Ministerie van LNV Dr.Ir. H. Paul Postbus EK DEN HAAG. Geachte heer Paul,

Ministerie van LNV Dr.Ir. H. Paul Postbus 20401 2500 EK DEN HAAG

onderwerp

Blackhead bij kalkoenen

datum 27 oktober 2003 ons kenmerk

Geachte heer Paul, auteur

Op 24 oktober 2003 heeft u schriftelijk een adviesverzoek ingediend bij de VWA betreffende de (on)mogelijkheid van de inzet van een preventief en/of curatief middel tegen de ziekte Blackhead bij kalkoenen. Na telefonisch overleg met uw directie is uw oorspronkelijke verzoek aangescherpt tot de vraag ‘is er een middel /stof beschikbaar dat op korte termijn kan worden ingezet tegen de ziekte Blackhead bij kalkoenen als alternatief voor Nifursol?’ en antwoord ik u als volgt. In de Verenigde Staten is het middel Histostat- 50 toegelaten als diervoederadditief en Histostat BMD als diergeneesmiddel. Beide middelen bevatten als werkzame stof, tegen Blackhead, de arseenverbinding 4-nitrofenyl-arsenylzuur (Nitarsone). De effectiviteit van deze stof tegen Histomonas meleagridis, de veroorzaker van Blackhead, is waarschijnlijk slechts gering. Om de werkzaamheid als preventief middel te vergroten is in Histostat BMD het antibioticum bacitracine als groeibevorderaar toegevoegd. Bacitracine als groeibevorderaar is in de EU niet toegestaan. Het gebruik van antibiotica als groeibevorderaar wordt in de EU per 01 januari 2006 uitgebannen. Uit de beschikbare gegevens van Nitarsone blijkt dat de stof niet is getest op carcinogeniteit. Van structureel verwante verbindingen is bekend dat ze in het lichaam kunnen worden omgezet tot mutagene verbindingen.

Dr. ir. W. de Wit pagina 1 \7 behandeld door dr. h.p.j.m. Noteborn/ drs.B.W. Ooms Telefoon (070) 448 40 85 [email protected]

Betreffende de eventuele toepassing van metronidazole (dat als humaan geneesmiddel is geregistreerd als Flagyl) als preventief dan wel curatief middel kan ik u zeggen dat het wel effectief is tegen Histomonas meleagridis. Prof. dr. J. Fink-Gremmels, hoogleraar veterinaire farmacie bij de faculteit Diergeneeskunde, is van mening dat dit middel ingezet zou moeten kunnen worden als middel tegen Histomonas vanwege de effectiviteit. Echter de toxicologische gegevens van metronidazol hebben er toe geleid dat het IARC (International Agency for Research on Cancer) en het CVMP de stof hebben geclassificeerd als mogelijk genotoxisch en kankerverwekkend bij de mens. Voedsel en Waren Autoriteit Dir. Onderzoek en Risicobeoordeling Prinses Beatrixlaan 2 2595 AL Den Haag Postbus 19506 2500 CM Den Haag Telefoon (070) 448 48 48 Fax (070) 448 47 47 www.vwa.nl

voedsel en waren autoriteit

Kortom, ik concludeer dat er geen goed alternatief middel voor handen is voor Nifursol tegen de ziekte Blackhead bij kalkoenen. Voor uw informatie heb ik de rapportages van de deskundigen die ik heb geraadpleegd, toegevoegd aan dit advies.

datum 27 oktober 2003 ons kenmerk pagina 2 \8

Hoogachtend,

ir. J.F. de Leeuw Directeur-Generaal Voedsel en Waren Autoriteit

Bijlage: Bestrijding van Blackhead disease bij kalkoenen (RIVM/RIKILT/CIDC) Therapie van Histomoniasis (Blackhead) bij kalkoenen (Prof. dr. J. Fink-Gremmels, RUU)

c.c. :

dr.ir. W. de Wit dhr. P.P. van der Wal dr. H.P.J.M. Noteborn (VWA) drs. B.W. Ooms (VWA) dr. M.J.B. Mengelers (VWA) dr. ir. L.A.P. Hoogenboom (Rikilt) dr. R.F.X. van Leeuwen (RIVM) dr. I.J.T.M. Claassen (CIDC) Prof. dr. J. Fink-Gremmels (UU)



Hoogachtend, Voedsel en Waren Autoriteit

pagina 3 \8

Ir. J.F. de Leeuw Directeur-Generaal Voedsel en Waren Autoriteit −

route

paraaf

datum

bijzonderheden

Ir. J.F. de Leeuw / DG VWA Dr.Ir. W. de Wit / Dir. O&R P. van der Wal / Dir. Toezicht Drs. B.W. Ooms / Dir. O&R Dr. H.P.J.M. Noteborn / Dir. O&R

Bestrijding van Blackhead disease bij kalkoenen

Beschrijving van de ziekte en de verspreiding Een van de grootste bedreigingen voor kalkoenen is de ziekte blackhead, veroorzaakt door een ééncellig organisme, Histomonas meleagridis. Dit organisme veroorzaakt beschadigingen aan de dikke darm wand en kan ook de lever aantasten. Als gevolg hiervan treedt er een gele verkleuring op van de feces. Door een gebrekkige zuurstofopname kan er een zwarte-blauwe verkleuring van de huid optreden die met name in de kop zichtbaar is. Histomonas meleagridis kan zich nestelen in regenwormen, waarin het gedurende lange tijd kan overleven. Door consumptie van regenwormen kan een kalkoen dus besmet raken. In de kalkoen kan het organisme ook een type worm (Heterakis Gallinarum) infecteren dat zich in de darm van kalkoenen ophoudt. Deze worm kan grote aantallen geïnfecteerde eieren produceren die uiteindelijk in de feces terechtkomen. Deze eitjes zijn zeer resistent tegen verhitting, kou en vele desinfectantia, waardoor een éénmaal besmet bedrijf gedurende zeer lange tijd besmet kan blijven. Om deze reden lijkt preventie de belangrijkste factor in de bestrijding van blackhead. Zonder gastheer kan Histomonas meleagridis slechts gedurende enkele minuten overleven. Dit geldt overigens ook voor de kleine spoelworm Heterakis Gallinarum. Derhalve moeten preventieve maatregelen ook gericht zijn op bestrijding van de gastheer. De bestrijding van het contact met wormen kan op een aantal manieren plaatsvinden. Allereerst zou het contact met feces en regenwormen gereduceerd worden door het fokken op roosters of het aanbrengen van een “grindlaag” waardoor regenwormen niet aan de oppervlakte kunnen komen. Mest moet


regelmatig worden verwijderd. Het behandelen van de dieren met anthelmintica tegen spoelwormen biedt ook een oplossing (b.v. albendazol). Aangezien ook kippen als gastheer van darmwormen kunnen optreden, maar zelf niet gevoelig zijn voor de besmetting, moet de combinatie kip en kalkoen vermeden worden. Dit betekent ook dat een kippenbedrijf niet zonder meer op kalkoenen moet overschakelen. Of deze preventieve maatregelen voldoende bescherming bieden is echter onduidelijk.

Beschikbare diergeneesmiddelen voor behandeling en preventie Een aantal in het verleden gebruikte diergeneesmiddelen zijn inmiddels in zowel de EU als de VS op de lijst van verboden stoffen beland. Het betreft hier onder meer de nitroimidazol dimetridazol en de nitrofuraan nifursol. Daardoor zijn er geen middelen meer voorhanden voor de behandeling van blackhead. In de VS is het middel Histostat BMD toegelaten (NADA 141-088). Dit is een combinatie- middel van de arseenverbinding rotarsone met daaraan toegevoegd een antibioticum. De arseenverbinding 4-nitrofenyl-arsenylzuur is van oorsprong een groeibevorderaar. Het middel is naar alle waarschijnlijkheid in geringe mate werkzaam tegen blackhead. Het gebruik van dit middel is verdrongen toen ander meer effectieve middelen beschikbaar kwamen. In het verleden zijn er in Nederland ook arseenverbindingen toegelaten geweest met een eveneens matige werkzaamheid. Het antibioticum in Histostat BMD is Bacitracine. Om blackhead adequat te bestrijden is dit vereist om de anaerobe intestinale flora in toom te houden. Het gebruik van bacitracine is echter binnen de EU alleen toegestaan bij konijnen en intramammair bij runderen. Hoewel Histostat BMD naar alle waarschijnlijkheid beter werkzaam is dan Histostat- 50 zou gebruik hiervan illegaal zijn. Wel zou het gebruik van Histostat- 50 met een ander toegelaten antibioticum te overwegen zijn als nitarsone alleen te weinig effectief zou zijn. Na behandeling moeten de dieren gedurende minstens 5 dagen op schoon voer worden gezet om ervoor te zorgen dat de residuen van arseen in vlees en organen afnemen tot onder de in de VS vastgestelde MRLs van 0,5 ppm en 2 ppm arseen uit nitarsone. In NADA 141088 is een residustudie in kalkoenen samengevat. De studie is gerapporteerd in 1984. Vierentwintig kalkoenen (13 weken oud, 12 m + 12 v) kregen gedurende 4 weken het middel door het voer (nitarsone 187,5 ppm, bacitracine 100 g/ton). Vier groepen van 6 dieren (3 v + 3 m) werden respectievelijk 0, 1, 4 en 5 dagen na stopzetten van de behandeling geslacht. Verzamelde weefsels werden onderzocht op totaal arseen gehalte (methode niet vermeld). Gemiddeld in weefsels gevonden gehalten zijn vermeld in tabel 1. Tabel 1: gehalten totaal arseen in ppm wachttijd 0 dagen

Lever 1,83

nier 1,07

spier 0,39

huid/vet 0,23

4 dagen 5 dagen

0,48 0,39

0,34 0,29

0,18 0,15

0,11 0,12

De resultaten van de metingen op dag 1 worden niet vermeld. Individuele gehalten ontbreken. De studie is niet uitgevoerd met het middel Histostat BMD, daar de bacitracin dosering hoger is dan



de voor het middel gebruikelijke. Over de afbraak is eveneens weinig bekend. In het dier kan nitarsone worden geacetyleerd. Geacetyleerd roxarsone maar ook arsanilate waren echter toxischer dan de ongeacetyleerde verbindingen. De capaciteit tot acetylering is sterk onderhevig aan polymorfisme (Bayse G.S.et al. 2000).


Vanuit de nu beschikbare data uit de VS valt niet op te maken in hoeverre de stof nitarsone een risico vormt voor de volksgezondheid. De NADA 7-616, waarin de MRLs zouden zijn onderbouwd, is niet beschikbaar via internet. Vanuit de wel beschikbare “material safety data sheet (MSDS)”, geleverd door de leverancier Alpharma, valt op te maken dat met name bij verhitting arseen vrij zou kunnen komen uit de stof en mogelijk ook de metabolieten. Verder blijkt uit deze data dat de stof in elk geval niet getest is op carcinogeniteit. Ook zijn er geen data beschikbaar over de mogelijke genotoxiciteit. Nit arsone, roxarsone, acetarsone, arsanilic acid en 4-acetyl arsanilic acid behoren tot de groep van benzeenarsonaten. De benzeenarsonaten zijn chemisch reactieve verbindingen met een phenolische, aromatische amine of aromatische nitro groep in het molecuul (nitarsone bevat een aromatische nitro groep op de para positie). Van structureel verwante verbindingen is aangetoond dat ze kunnen worden gemetaboliseerd tot actieve electrofiele verbindingen die reageren met eiwit en DNA. M.a.w. dat ze worden omgezet in mutagene verbindingen. In mannelijke ratten die chronisch waren blootgesteld aan roxarsone (4-hydroxy3-nitro benzene arsonic acid) werden enige tumoren in de pancreas gevonden (NTP-studie), roxarsone was tevens positief in de mouse lymfoma test, een mutageniteitstest met zoogdiercellen. Samenvattend betekent dit dat er net als bij dimetridazol en nifursol geen uitspraak kan worden gedaan over een voor de mens veilige dosis.

5 \8

Op basis van de beschikbare gegevens verwachten we geen problemen voor de veiligheid van het doeldier.Een belangrijk nadeel is echter de hoge toxiciteit voor andere vogels als eenden en ganzen. Ook lijkt dit middel standaard te moeten worden toegepast gedurende bijna het hele leven van de dieren, omdat een vroegtijdige onderkenning van de ziekte niet mogelijk is.

Verbod op dimetridazol en nifursol Dimetridazol is in het verleden veelvuldig gebruikt voor behandeling van blackhead disease. Het middel kwam ter discussie te staan door mutagene effecten in bacterietesten en het optreden van goedaardige borsttumoren bij ratten, blootgesteld aan hoge dosis. Alhoewel de mutageniteit in eerste instantie beperkt bleek tot en ook specifiek leek voor bacteriën kwamen er uit een aantal testen toch aanwijzingen dat het middel als mogelijk genotoxisch moest worden beschouwd. De carcinogene effecten in de rat konden daarentegen mogelijk worden toegeschreven aan een effect op de progesteronspiegels. Doordat er geen NOAEL en daarmee ook geen MRL waardes konden worden vastgesteld is het middel uiteindelijk op Annex IV geplaatst. In de VS speelde bij het verbod ook het sterke vermoeden dat het middel op grote

pagina


schaal werd misbruikt voor de behandeling van dysentery in varkens. Een andere stof uit deze klasse is metronidazol maar deze stof is zowel genotoxisch als carcinogeen bevonden en wordt door het IARC (International Agency for Research on Cancer) geclassificeerd als mogelijk kankerverwekkend bij de mens. Nifursol werd tot begin 2003 toegepast maar is sinds maart 2003 verboden. Op de eerste plaats is er gerede twijfel aan de veiligheid van dit middel doordat de beschikbare data onvoldoende duidelijkheid geven over de in vivo genotoxiciteit van de stof. Een wat oudere carcinogeniteitsstudie wijst erop dat de stof niet- carcinogeen is maar deze studie is gebrekkig uitgevoerd en voldoet zeker niet aan de huidige richtlijnen. Daarnaast oordeelde de Scientific Committee on Animal Nutrition dat de fabrikant onvoldoende data heeft aangeleverd over de metabolieten van de stof bij kalkoenen, waaronder een mogelijke markermetaboliet voor de residuen. Nifursol behoort qua structuur tot dezelfde categorie stoffen als furazolidon, furaltadon, niitrofurazon en nitrofurantoine. Deze nitrofuranen worden gekenmerkt door een nitrofuraanring, die via een azomethine-band is gekoppeld aan een zijketen. Deze zijketen kan onder zure omstandigheden worden vrijgemaakt waardoor er hydrazine-achtige verbindingen ontstaan. Dit geldt ook voor de zogenaamde eiwitgebonden residuen, die ontstaan door metabole activatie van de nitrofuraanring, gevolgd door een reactie met eiwitten. Daarnaast is bij een aantal stoffen aangetoond dat ook de hydrazine- zijketens kunnen binden aan eiwitten. Als gevolg van de eiwitbinding zijn deze residuen relatief stabiel en kunnen zij in de maag van de consument worden gehydrolyseerd tot de respectievelijke zijketens.Voor furazolidon zijn er daarbij sterke aanwijzingen dat de zijketen genotoxische eigenschappen heeft en mogelijk betrokken is bij de carcinogene werking van de stof. Of dit voor nifursol ook geldt is dus onbekend en onvoldoende onderzocht. Wel zou voor deze stof, net als bij andere nitrofuranen, de zijketen als een marker voor de eiwitgebonden residuen gebruikt kunnen worden, waardoor de toepassing in elk geval wel gecontroleerd kan worden. Conclusie Blackhead disease lijkt met name via preventieve maatregelen te moeten worden bestreden. Middelen om zieke dieren te behandelen zijn niet langer voorhanden, doordat er twijfel is gerezen aan de veiligheid van het middel nifursol. In de VS is het middel nitarsone in combinatie met bacitracine toegelaten voor preventieve behandeling. Er zijn echter onvoldoende data voorhanden omtrent de eigenschappen van nitarsone om deze toepassing ook in Nederland en de EU zonder meer toe te staan. Bovendien is het gebruik van bacitracine als veevoederadditief verboden en speelt de vraag of het gebruik van een ander antibioticum als veevoederadditief past in de huidige EU-aanpak van antibioticagebruik. Over de effectiviteit van nitarsone alleen bestaat grote twijfel (zie commentaar CIDC).

Literatuur Bayse G.S., Jinadu L.A., Shaw, K.L. and Wiley, K.L. (2000). The Nacetylation of arsanilic acid in vitro by mammalian enzymes. Drug Metabolism and Disposition 28 (4), 487-492.



Auteurs Ron Hoogenboom, Maryvon Noordam (RIKILT) Rolaf van Leeuwen, Bert- Jan Baars (RIVM) Ivo Claassen (CIDC)


27-10-2003

Notitie: Therapie van Histomoniasis (Black Head) bij kalkoenen.

Voor de behandeling van blackhead/histomonias bij kalkoenen is op dit moment geen geregistreerd diergeneesmiddel beschikbaar. Volgens de internationale literatuur zouden voor noodmaatregelen een aantal middelen in aanmerking komen – die vroeger hun werkzaamheid tegen histomoniasis hebben bewezen. Tot deze middelen behoren: Histostat® (Nitarsone (4-nitrophenylarsonic acid) & bacitracine methylene disalicylate) NADA 141-088. Van Nitarsone is aangetoond dat het effectief is in de preventie van histomoniasis, het succesvol gebruik in de curatieve behandeling is wisselend. Een verbetering van de werkzaamheid door toevoeging van bacitracine is niet onderbouwd. Bacitracine is binnen de EU als therapeuticum in de diergeneeskunde niet geregistreerd voor systemische toepassing en als veevoederadditief recent verboden. Voor de analyse van mogelijke residuen van Nitarsone zijn geen gevalideerde methoden beschreven. Nitrofuranen (Nitarsone, Nifursone e.a.). Deze middelen zijn op Annex IV van EU2377/90 geplaatst en mogen bij voedselproducerende dieren niet worden gebruikt. De effectiviteit van nitrofuranen tegen blackhead wisselt per product. Nitro-imidazolen (Ipronidazole, Metronidazole). Deze middelen hebben een bewezen werkzaamheid in de preventie en therapie van histomoniasis. Vanwegen hun toxicologische eigenschappen zijn ze echter eveneens op Annex IV van EU 2377/90 geplaatst (sinds 1995) en mogen bij voedselproducerende dieren niet toegediend worden. In een “position paper on availability of veterinary medicines of 17.03.1999” vermeldt het CVMP dat voor de behandeling van blackhead geen alternatieven bestaan, en het verbod van de 5-nitroimidazolen tot een therapeutisch probleem kan leiden. Het gebruik van Metronidazole voor de preventie van blackhead werd daarom wel tot Mei


2002 toegestaan, ook nadat het CVMP in zijn toxicologische evaluatie op de genotoxiciteit en potentiële carcinogeniteit heeft gewezen.


Tevens is Metronidazole in gebruik (ook in Nederland) als humaan geneesmiddel (Flagyl®).

pagina

Als noodmaatregel zou dus overwogen kunnen worden, metronidazole alsnog voor de behandeling van acute gevallen van histomoniasis te gebruiken: de therapeutische dosis is 60 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 5 dagen (oraal) – hetgeen overeenkomt met de in de humane geneeskunde geadviseerde dosis voor kinderen voor b.v. amoebiasis (dysenterie). Tevens zal het gebruik van levamisole of fenbendazole ter bestrijding van Heterakis en Ascardia (die als vectoren fungeren) gestimuleerd moeten worden om verdere ziekteuitbraken te voorkomen. De motivatie, om als noodmaatregel metronidazole dat volgens EU normen (2377/90) niet bij voedselproducerende dieren mag worden gebruik, alsnog tijdelijk ter bestrijding van een acuut uitbraak van histomoniasis bij kalkoenen gebruiken, kan als volgt samengevat worden: • Het middel is van bewezen werkzaamheid tegen histomoniasis bij kalkoenen. • Het middel is in de humane geneeskunde geaccepteerd (en zodoende ook in Nederland beschikbaar). • Voor het aantonen van ongewenste residuen staan recent ontwikkelde analytische methoden ter beschikking (u.a. Daeseleire, E. et al: http:// allserv.rug.ac.be; of The Analyst 2000, 125, 1533-1535), waardoor een controle van het gebruik mogelijk wordt.

Utrecht, dd. 27-10-2003 Prof.dr.J.Fink-Gremmels Faculteit Diergeneeskunde Afd. Veterinaraire Farmacologie, Farmacie en Toxicologie Yalelaan 16 3508TD Utrecht

8 \8

Ministerie van LNV Dr.Ir. H. Paul Postbus EK DEN HAAG. Geachte heer Paul,

Recommend Documents