Dr. med. habil. Bajnok László
[email protected] PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika „Hetényi Géza” Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály Anyagcsere Szakprofil
Diszlipidémiásdi
1
Michael S. Brown
Joseph L. Goldstein
Michael S. Brown
Joseph L. Goldstein
Prospective Studies Collaboration; Lancet 2007; 370:1829-
Az LDL-koleszterin és az 5 éves major koszorúér események kockázatának kapcsolata 30
4S - Placebo
Eseményráta (%)
25
Rx - Statin kezelés PRA – pravastatin ATV - atorvastatin
Szekunder prevenció 4S - Rx
20
LIPID - Placebo 15
10
5
0
CARE - Placebo CARE Rx LIPID - Rx IDEAL – SIM HPS - Placebo HPS - Rx TNT – ATV10 IDEAL – ATV PROVE-IT WOSCOPS – Placebo PRA AFCAPS - Placebo PROVE-IT – ATV TNT – 6 Primer Prevenció ATV80 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo JUPITER ASCOT Placebo Rx JUPITER - Rx 40 (1.0)
60 (1.6)
80 (2.1)
100 (2.6)
120 (3.1)
140 (3.6)
160 (4.1)
180 (4.7)
Elért LDL-C mg/dL (mmol/L) Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version, Ridker PM, N Engl J Med 2008;359:2195- alapján
200 (5.2)
A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláris eseményekre általában -25-35% kardiovaszkularis esemény
Relatív rizikó
Placebo Statin (standard)
0
1
2
3 Évek
4
5
6
A statin kezelés hatása a kardiovaszkuláris eseményekre a (szekunder?) prevenció során -25-35% kardiovaszkularis esemény
Relatív rizikó
Placebo Statin (standard) Statin (intenzív)
-3,6-25% további kardiovaszkuláris esemény*
0 *Prove-IT TNT A-Z IDEAL SEARCH
1
2
3 Évek
4
5
6
SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENT by LDL & TOTAL CHOLESTEROL Lipid levels at entry
SIMVASTATIN PLACEBO (10269) (10267)
Rate ratio & 95% CI STATIN better PLACEBO better
LDL cholesterol (mmol/l) < 3.0 (116 mg/dl)
598 (17.6%)
756 (22.2%)
≥ 3.0 < 3.5
484 (19.0%)
646 (25.7%)
≥ 3.5 (135 mg/dl)
951 (22.0%) 1183 (27.2%)
Total cholesterol (mmol/l) < 5.0 (193 mg/dl)
360 (17.7%)
472 (23.1%)
≥ 5.0 < 6.0
744 (18.9%)
964 (24.5%)
> 6.0 (323 mg/dl)
929 (21.6%) 1149 (26.8%)
ALL PATIENTS
2033 (19.8%) 2585 (25.2%)
0.4
Heart Protection Study Lancet. 2002 360:7-
24% SE 3 reduction (2P<0.00001) 0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Epébıl származó koleszterin
Táplálékkal felvett koleszterin
MÁJ
Intestinalis koleszterin EZETROL
Micelláris koleszterin
Koleszterintranszporter
Chylomicron
EZETROL
ENTEROCYTA
NYIROKÉR
BÉLCSATORNA
Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150. alapján
Van Kell
5,6
Koleszterin mM
Acetyl-CoA HMG-CoA Mevalonate Geranyl-PP Farnesyl-PP Squalene Cholesterol
Protein prenylation
LDL
AGE (diabetes) Shear stress (hypertonia, bifurkációk) Dohányzás Citokinek, kórokozók, AT-II immun komplexek
ARB
oxLDL Statin
ACEgátló
AT1R SR B1 Protein preniláció
Aktiválódás: Ras, Rho
NFκB
In zu 0 lin
Idegrendszer Glükóz
1 LDLR RLP Chylomikron LPL
Glükóz GLUT-4
FA izo m
Apo B-48
C, epesav TG
Ad
In
0
zu
Idegrendszer Glükóz
lin :0
LXRα 1
C
BA
PPARα
SREBPk
M TP
HM G-
CO AR
ABCG 5/8 Apo B100
LDLR HL
TG
LDL
CETP
CE
C
PL
TG
Ap o
E, C
C, BA
RLP
sHDL
mmLDL
HL
VLDL HL
sLDL
PON
LPL c. s u M
C Atheroscl. C
PLTP
HDL Intest. ezetimib
FFA
Ad
LCAT: C--CE
oxLDL
ABCA Apo A, PL
In s 0 ulin :
0
1
C
BA
ABCG 5/8 Peripheral cell
LDLR HL
CETP
CE
,C
PL
Ap oE
HL
LDL
RLP
TG
C, BA
VLDL
C
LPL c. s u M
C
PLTP
Intest.
LCAT: C---CE
ABCA-1 HDL Apo A, PL
In s 0 ulin :
1
LCAT
1 LXRα SREBP-1c
oxysterol
HL PLTP CETP Apo E
FA synth. SREBP-2 ABCG 5/8 ApoB-100 LDLR TG MTP C FA oxyd. statins LDL FA VLDL PPARα Apo A Apo C III LPL fibrates VLDL/HDL
HDL antiox., pleiotrop effect RCT (reverse choleszterol transport) C bile excretion
A lipid anyagcsere vizsgálata Vizsgálat
Megjegyzés
Alternatíva
LDL-C
Friedewald képlet: LDL-C = =TC – HDL-C – (Tg/2,2)
Direkt mérés
Vizuális
Chylomikron
Total koleszterin (TC)
Triglicerid (Tg) (éhgyomorra!) HDL-C
Elfo Apo B; Apo B/A-1 Lipoprotein-a [Lp(a)]
Tg dús remnant („broad beta”) kimutatás Korszerő LDL marker, atherogén index Járulékos kockázat, ha ≥300 mg/l
S. Bansal, et al. JAMA. 2007;298:309-
Normális: LDL-Ch: Triglicerid: HDL-Ch:
<3,0 mmol/l <1,7 mmol/l >1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nı)
LDL-Ch (mM): Határérték emelkedett: Emelkedett: Jelentısen emelkedett
3,4-4,1 4,2-4,9 >4,9 (gyógyszeres kezelés feltétlenül indokolt)
Triglicerid (mM): Határérték emelkedett: Emelkedett: Gyógyszeres kezelés:
1,7-2,3 >2,3 >4,5
A hiperlipoproteinaemiák felosztása Fredrickson szerint Fenotípus
Kol
Tg
Chyl
I
+
+++
++
IIa
++
normál
normál
IIb
++
++
++
Normál/ +
++
III
++
++
+
++
alacsony
IV
+
++
V
+
++
+
++
VLDL
IDL
LDL alacsony ++
++
Normál/ alacsony
++
alacsony
A primer dyslipidaemiák újabb felosztása Betegség
WHO fenotípus
Döntıen hypercholesterinaemia Kombinált emelkedés
IIa (LDL↑↓)
Triglicerid: 2-10 mM
IIb (LDL, VLDL↑)
Fam/spordikus komb. hyperlipo
10%+
Triglicerid: 5-20 mM
III (IDL↑)
Remnant bet.
<0,02%
Triglicerid: >10 mM
I, V (chylom.)
LPL deficiencia
10-3-10-6
IV
Fam/ spordikus hypertrigl.
1%
-
Hypoalphalipop.
10-25%
Izolált triglicerid emelkedés Alacsony HDL Durrington, Lancet 362: 717-
Diagnózis Monogénes Poligénes
Prevalencia 0,2 % 20-80%
Gyógyszerek hatása a lipidszintekre Gyógyszer Antikoncipiens
Koleszterin
Tg
LDL
HDL
↑
↑
↑
↑
→/↑
↓
Androgén, gesztagen Kortikosteroid
→/↑
↑
→/↑
↓
Béta blokkoló
→
↑
→/↑
↓
Thiazid diureticum
→
↑
↑
→/↑
Szekunder hiperlipoproteinaemiák Betegség Elhízás/diabetes mell.
Koleszterin
Tg
HDL
→/↑
↑
↓
Alkoholizmus
↑
Hypothyreosis
↑
→/↑
Nephrosis sy.
↑
↑
→/↑
↑
Idült veseelégtelenség Cholestasis (primer biliaris cirrhosis)
↑
↑
↓
(Atherogen) dyslipidaemia: d i r e c i l g i r T C L D H
M m 7 ≥ 1,
M m 3 , 1 / 1 <
Posztprandiális hyperlipoproteinaemia Triglicerid dús maradékok ↑ Kis, denz LDL ↑ (B LDL fenotípus) HDL (2/3) ↓
In zu 0 lin
1 Inzulin rezisztencia sLDL HL
TG FFA
VLDL Chylomikron
Ad
mmLDL
RLP oxLDL
LPL c. s u M
C Atheroscl.
HDL Intest.
Prospective Studies Collaboration; Lancet 2007; 370:1829-
Improved cardiovascular risk reduction: the evidence for raising HDL cholesterol. Br J Cardiol 2004;11:S1-S20.
HDL pozitív hatásai: • • • • •
Reverz koleszterin transzport Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes Direkt antiinflammatorikus Antithrombotikus Antiinfektív
HDL pozitív hatásai: • Reverz koleszterin transzport • Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes
HDL pozitív hatásai: • Reverz koleszterin transzport • Antioxidáns, lipid peroxidáció ellenes • Direkt antiinflammatorikus
Hemosztázis tényezık: Thrombocita:
Koaguláció:
vWF, PAF
TF / TFPI,TM, PS, heparan
Vazoaktív tényezık: ET-1, PGG2, H2, AT-II / NO, PGI2, ANC, EDHF
Fibrinolízis: PAI-1 / tPA
Gyulladásos tényezık Adhéziós molekulák: P, E szelektin, ICAM-1, VCAM-1
ROS, RAGE
Növekedési faktorok: PDGF, VEGF, TGFß
Citokinek, kemokinek: MCP-1, MCSF, IL-6, TNF-α
HDL-C ≠ HDL-C
Egyéb laboratóriumi kockázati tényezık: • • • • • •
ApoB LDL fenotipus Non-HDL-C Lp (a) hsCRP (egyebek, pl. apo E fenotipus, apo CIII, PLPLA2, stb)
R S. Rosenson, Am Heart J 2006;151: 556-
E. Ingelsson, et al. JAMA. 2007;298:776-.
LDL fenotípus A és B a trigliceridszint- emelkedés függvényében
Cumulative Percent Frequency
Phenotype A Phenotype B Small dense LDL
Triglycerid (mg/dL)
Austin M, et al. Circulation. 1990;82:495-506.
Atherogenicity of small dense LDL
Kis denz LDL
HDL3
LDL
24,5 nm
HDL
Lipid célértékek az ATP-III szerint
Kockázat
LDL-C (mM) 2,6
Non-HDL-C (mM) 3,4
ApoB (g/l) 0,9
Közepes
3,4
4,2
1,1
Alacsony
4,2
5
1,3
Nagy
CV RR
Magas Lp(a)
normál
LDLC
-C LDL
Kardiovaszkuláris kockázat
HDL-C
-C LDL
Kardiovaszkuláris kockázat
HDL-C
P R C
-C LDL
Kardiovaszkuláris kockázat
2. Kardiovaszkuláris kockázat
HDL-C
P R C
-C LDL
1. Kardiovaszkuláris kockázat
-
+
Posttest probability
Posttest probability Posttest probability
+
+ Pretest probability
-
+
Pretest probability
+
Pretest probability
-
+
+
+
CRP és a TC:HDL-C arány prediktív értéke Az elsı MI relatív kockázata egészséges férfiakban 4.4 3.4
ar án y
2.8 2.5
Magas
1.2 1.0
1.3
1.1
>5.01
Közepes 3.78-5.01
<0.72
Közepes 0.72-1.69
Magas >1.69
C- reaktív protein Ridker PM, et al. Circulation. 1998;97:2007-2011.
<3.78
Ös sz ko
Alacsony Alacsony
les zte rin :H DL -C
2.8
Az atheroma térfogat százalékos változása(%)
A CRP és LDC-C szintek csökkenése vs. a progressziós ráta 2
P=0,001 LDL-C és CRP csökkenései mindkettı < median
1,5
LDL-C csökkenés > median CRP csökkenés < median LDL-C csökkenés < median CRP csökkenés > median
1
LDL-C és CRP csökkenései mindkettı > median
0,5
0
n=141
n=106
n=108
n=141
A legalacsonyabb progressziós rátákat azokban a beteg alcsoportokban észlelték, akiknél mind az LDL-C, mind a CRP szint a medián alá csökkent Nissen et al. N Engl J Med. 2005;352:29-38.
S Kinlay, JACC 2007; 49/2003-
Bogaty P, et al. Arch Intern Med. 2005;165:221-
♠ Triglycerid, alacsony HDL-C, obesitas, apo B, Lp/a, C-reaktív protein (CRP), csökkent glükóz tolerancia (IGT), fibrinogén, homocystein ♣ Pozitív familiáris kardiovaszkuláris anamnézis ♥ Preklinikus atherosclerosis (UH, MSCT vizsgálattal igazolva)
Melyik laborvizsgálat nem tartozik az életkorhoz kötött kötelezı vizsgálatok közé? A. HDL-koleszterin B. triglicerid C. kreatinin D. CRP
Energiadús táplálkozás Mozgásszegény életmód Stressz Alkat
Hyperinsulinaemia Ectopiás lipid accumulatio Endothel dysfunctio
Insulin rezistancia
Proinflammatio
Dyslipidaemia
Energiadús táplálkozás Mozgásszegény életmód Stressz Alkat subcutan Hyperinsulinaemia Ectopiás lipid accumulatio
visceral
Endothel dysfunctio
Insulin rezistancia
Proinflammatio
Dyslipidaemia
Globalis kardiometabolikus kockázat RF: 2 X
RF: 5 X
Gelfand EV et al, 2006; Vasudevan AR et al, 2005
Melyik eltérés nem jellemzı a metabolikus szindrómára? A. HDL-koleszterin csökkenés B. triglicerid emelkedés C. LDL-C emelkedés D. Magasabb apoB
Összefoglalás: • • • • • • • •
Lipoprotein anyagcsere áttekintése Lipoprotein vizsgálatok Primer és szekunder hyperlipoproteinaemiák LDL Pleiotrop hatások HDL és atherogen dyslipidaemia Egyéb labor biomarkerek Kardiometabolikus univerzum
ApoE
ApoC
HDL
VLDL
ApoA
LDL
ApoB100
IDL
ApoB48
Chylomicron
