MÉRGEK HATÁSA A SZERVEZETRE
ELŐADÓ DR. LEHEL JÓZSEF 2006.09.13.
1
TOXIKODINÁMIA TOXIKODINÁMIA MÉREG
SZERVEZET TOXIKOKINETIKA
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA D hatás jellege D támadáspont D károsítás módja D sejtszintű mechanizmusok D speciális (rejtett) méreghatások 2006.09.13.
2
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
1
HATÁS JELLEGE ¾ Minden vagy semmi (küszöbérték) D maximális reakció ¾ Fokozatos – dózisfüggő D NOEL (No Observable Effect Level) DØ (genotoxikus karcinogének)
2006.09.13.
3
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
2
HATÁS JELLEGE
¾ ADI (peszticidek) TLV (ipari kemikáliák) NOEL mg/ttkg/nap ADI = SF
2006.09.13.
4
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
3
TÁMADÁSPONT ¾ Általános sejtméreg (sav, lúg, As, Hg) ¾ Sejt- és szövetspecifitás D vérméreg (CO - Hb) D idegméreg (Cl-CH - idegsejt) ¾ BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK D Xenobiotikum fizikai-kémiai tulajdonságai D Szervezet szövet/szerv vérellátás specifikus receptorok/enzimek/biokémiaa reakciók 9 aktiváló/méregtelenítő folyamatok aránya specifitás foka 2006.09.13.
5
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
4
KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Fizikai kölcsönhatás Ø finom szerkezet, nem fajspecifikus általában reverzibilis D közvetlen károsítás savak, lúgok – bőr, nyálkahártya D tulajdonság megváltoztatása szerves oldószerek – lipoidfázis D oxigén kiszorítása gázok – fulladás
2006.09.13.
6
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
5
KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Kémiai xenobiotikum + szervezet komponense = specifikus reakció (nehézfémek – SH-csoport)
2006.09.13.
7
TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA
6
KÁROSÍTÁS MÓDJA ¾ Biokémiai xenobiotikum + enzim finom szerkezet, fajspecifikus ¾ Fiziológiai élőszervezet élettani funkciói (ingerületvezetés, testhőmérséklet, vérnyomás)
2006.09.13.
8
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
1
Makromolekulák (sejtfelszín, belseje) D specifikus RECEPTOROK D sejtalkotórészek (fehérje, lipid, nukleinsav) RECEPTOR ¾ glikoprotein, membránenzim, makromolekula ¾ endogén ligand ¾ kémiai kötés (kovalens, ionos, hidrogén, van der Waals) erős – irreverzibilis lazább – komplex kötés
2006.09.13.
9
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
2
RECEPTOR ¾ xenobiotikum szerkezeti hasonlóság D biokémiai folyamat beindítása/gátlása
2006.09.13.
10
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
3
RECEPTOR ¾ szolubilis enzim (acetilkolin-észteráz) D nem receptor D kapcsolódás – szerkezeti hasonlóság D biokémiai folyamat nem indul be Ø ENZIMGÁTLÁS ª reverzibilis , transzmitter felhalmozódás hatás ª irreverzibilis , enzim tönkretétele (fehérje denaturáció, SH-megkötés: As, Hg) 2006.09.13.
11
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
4
RECEPTOR , KÖTŐDÉS , HATÁS ¾ AGONISTA , kötődés , sejttevékenység indukálása D membrán permeabilitás változása D messenger rendszer aktivitás ×/Ø D fehérjeszintézis változása ¾ ANTAGONISTA , kötődés , Ø hatás D gátolja endogén ligand hatását atropin acetilkolin dikumarol K-vitamin D kompetitív antagonizmus azonos receptorért versengés reverzibilis - irreverzibilis 2006.09.13.
12
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
5
SEJTMEMBRÁN-KÁROSODÁS ¾ NEM SPECIFIKUS D sejtpusztulás detergensek, alkoholok D membránlipidek-fehérjék oxidációja paraquat, tetraklór-metán, Cu-ionok
2006.09.13.
13
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
6
SEJTMEMBRÁN-KÁROSODÁS ¾ SPECIFIKUS
, szelektív károsítás
, IONCSATORNA kötődés membránpotenciál változása D nikotin-típusú Ach-receptor (Ach, nikotin) Na-K-Ca-permeabilitás × depolarizáció D aminosav-receptor (GABA, glicin, glutamát) Cl-permeabilitás változása × GABA-agonista (avermektin) petyhüdt bénulás Ø GABA-antagonista (Cl-CH) görcs 2006.09.13.
Ø glicin-antagonista (sztrichnin) görcs
14
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
7
SEJTANYAGCSERE-KÁROSODÁS ¾ ELEKTRONTRANSZPORT károsítása (mitokondrium) 1D NAD-NADH-rendszer elektronáramlás megszakítása (cianid-ion) sejtlégzés gátlása , citotoxikus anoxia
2006.09.13.
15
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
8
SEJTANYAGCSERE-KÁROSODÁS ¾ ELEKTRONTRANSZPORT károsítása (mitokondrium) 2D ATP-szintézis uncoupling oxidatív foszforiláció gátlása (nitro-fenolok)
2006.09.13.
16
SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK
9
SEJTMAG-KÁROSODÁS
¾ DNS-károsítás D mutáció , mutagén hatás D daganatképződés , karcinogén hatás GENOTOXIKUS vegyületek alkiláló szerek, N-nitrózó vegyületek, PAH
2006.09.13.
17
SPECIÁLIS (REJTETT) MÉREGHATÁSOK
TERATOGENITÁS MUTAGENITÁS KARCINOGENITÁS (ALLERGIZÁLÓ HATÁS)
2006.09.13.
18
TERATOGENITÁS TÁRGYA ¾ fejlődési rendellenességek, torzképződés ¾ örökletes - nem örökletes ¾
makroszkópos - mikroszkópos morfológiai - biokémiai
2006.09.13.
19
1
TERATOGENITÁS OKTAN ¾ ENDOGÉN GENETIKAI 20% kromoszóma rendellenesség 3-5% enzimműködési zavar, Rh-inkompatibilitás ¾ EXOGÉN KÖRNYEZETI ÁRTALOM 3-9% D fertőző btg (rubeola, toxoplasmosis, parvovírus) 2-3% D anyai anyagcserezavar (diabetes, fehérje) 1-2% D ionizáló sugárzás (röntgen, scintigráfia) < 1% D gyógyszerek és környezeti anyagok (thalidomid, Pb, Cd, szerves Hg) 2-5% ISMERETLEN EREDETŰ D multifaktoriális 66-74% 2006.09.13.
20
2
TERATOGENITÁS
3
, több tényező együtt
KIALAKULÁS
¾ GENETIKAI HAJLAM - faji érzékenység fajok között, törzsek között/belül GYÓGYSZER
ÁLLATFAJ egér
patkány nyúl sertés kutya majom juh
Thalidomid
+
-
+
+
+
+
-
Albendazol
+
+
-
-
+
+
+
2006.09.13.
21
TERATOGENITÁS KIALAKULÁS
, több tényező együtt
¾ FEJLŐDÉSI SZAKASZ - behatás időpontja PREIMPLANTÁCIÓ elpusztulás, reorganizáció ORGANOGENEZIS + kritikus periódus morfológiai rendellenességek FÖTOGENEZIS szöveti differenciálódás D funkcionális csökkentértékűség
2006.09.13.
22
4
TERATOGENITÁS KIALAKULÁS
, több tényező együtt
¾ FEJLŐDÉSI SZAKASZ - behatás időpontja ÁLATFAJI KÜLÖNBSÉGEK Állatfaj Egér Patkány Nyúl Ember
Preimplantáció Organogenezis Fötogenezis (nap) (nap) (nap) 4-5 7-8 4-5 5-6 8-9 6-8 (7-16.) 5-6 12-14 13-15 (7-19.) 6-8 50-60 200-220
¾ BEHATÁS IDŐTARTAMA D a szakaszoknak megfelelően D összegződő 2006.09.13.
23
5
TERATOGENITÁS KIALAKULÁS
, több tényező együtt
¾ ANYAGSPECIFIKUSSÁG D különböző célszerv, támadáspont thalidomid , végtag-rendellenesség érzéstelenítők , csontelváltozás (csigolya, végtag) A-vitamin × korai organogenezis , velőcső záródási zavar , szem-rendellenesség késői organogenesis , szájpadhasadék norszteroidok , masculinisatio
2006.09.13.
24
6
TERATOGENITÁS KIALAKULÁS , több tényező együtt ¾ ALKALMAZOTT DÓZIS DÓZISFÜGGŐ D hatástalan D teratogén, malformáció, növekedési zavar D halálos az embrióra D halálos az anyára
2006.09.13.
25
7
TERATOGENITÁS KIALAKULÁS
, több tényező együtt
¾ ALKALMAZOTT DÓZIS VEGYÜLETFÜGGŐ Gyógyszer
Max. tolerált adag/ Embrióletaális adag anyajuh (mg/kg) 50%/patkány (mg/kg) Parbendazol 1000 20 Mebendazol
400
12
Albendazol
40
10
2006.09.13.
26
8
TERATOGENITÁS ¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE I. EGY (TÖBB) GENERÁCIÓS VIZSGÁLAT
2006.09.13.
27
9
TERATOGENITÁS
10
¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE II. TERATOLÓGIAI VIZSGÁLAT
2006.09.13.
28
TERATOGENITÁS
11
¾ TERATOLÓGIAI VIZSGÁLATOK RENDSZERE III. PERI- és POSTNATÁLIS VIZSGÁLAT
2006.09.13.
29
MUTAGENITÁS MUTÁCIÓ
genetikai információ rendszer öröklődő, tartós megváltozása
TÍPUSA ¾ SEJTSZINTŰ GAMETIKUS D ivarsejtekben keletkezik D utódokba átadódik (testi + ivarsejt) D szétszóródik – nagy állatpopuláció SZOMATIKUS D testi sejtekben jön létre D testen belül adódik át daganatképződés D halállal megszűnik 2006.09.13.
30
1
MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZERKEZETI D kromatid típusú (egyik kar) törés, kicserélődés, szubkromatid törés
2006.09.13.
31
2
MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZERKEZETI D kromoszóma (egész) deléció, addíció, transzlokáció, gyűrűképződés
2006.09.13.
32
3
MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZÁMBELI D (euploid – 2n) , poliploid (3n, 4n, …..) D aneuploid nulliszómia (2n-2) monoszómia (2n-1) triszómia (2n+1) tetraszómia (2n+2) (gén/pont mutáció: báziscsere, deléció, addíció)
2006.09.13.
33
4
MUTAGENITÁS TÍPUSA ¾ KROMOSZÓMA-SZINTŰ (ABERRÁCIÓK) SZÁMBELI triszómia (2n+1)
2006.09.13.
34
5
MUTAGENITÁS KÖVETKEZMÉNY SZÁMBELI VÁLTOZÁS D intrauterin halálozás STRUKTÚRÁLIS VÁLTOZÁS D függ a kromoszómarésztől PONTMUTÁCIÓ D csökkent funkció, funkcióvesztés új tulajdonság megjelenése
2006.09.13.
35
6
MUTAGENITÁS HATÁSMÓD ¾ DIREKT (közvetlenül a DNS-re hat) alkilálás (epoxidok, nitrózó vegyületek) bázis-analógok beépülése (5-brómuracil) bázis-hidroxilezés bázis betoldás DNS-szál törés (röntgen, radioaktív sugárzás) ¾ INDIREKT oxigéngyökökkel szembeni celluláris védelem károsítása szabadgyököket generáló mechanizmusok fokozott működése (lipid-metabolizmust ×) húzóorsóra hat (kolchicin) fehérje/nukleinsav bioszintézis módosítása (aminosav-analógok) 2006.09.13.
36
7
MUTAGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK Tesztrendszer
Génmutáció Kromoszóma-károsodás szerkezeti számszerű
MIKROORGANIZMUS
Salmonella typhimurium Escherichia coli EMLŐS SEJTTENYÉSZET
+ + +
+
+
+ + + +
KÍSÉRLETI ÁLLATOK
Mikronukleusz teszt Csontvelő citogenetika Domináns letális teszt Drosophila teszt 2006.09.13.
+ + + 37
8
KARCINOGENITÁS Nukleinsav-szintézis , genetikai változás , daganatképződés , nagyrészt szomatikus mutációk felelősek CSOPORTOSÍTÁS ¾ GENOTOXIKUS (közvetlen DNS hatás) D direkt hatású – anyamolekula (alkilező szerek) D metabolikus aktivációt követően (PAH) TULAJDONSÁGOK
D öröklődő elváltozás D irreverzibilis hatás D dózis-hatás lineáris - dózisfüggőség D küszöbdózis Ø 2006.09.13.
38
1
KARCINOGENITÁS CSOPORTOSÍTÁS ¾ EPIGENETIKUS (közvetett úton hat) D nukleinsav-szintézis gátlása D mitózisgátlás D immunszuppresszorok TULAJDONSÁGOK
D reverzibilis hatás D nem dózisfüggő D küszöbdózis van (feltételezett)
2006.09.13.
39
2
KARCINOGENITÁS KÁROSÍTÓ HATÁS ¾ FIZIKAI D ionizáló sugárzás, azbeszt ¾ KÉMIAI D PAH, As, nikkel, Cd, festék-gumigyártás ¾ BIOLÓGIAI D paraziták, baktériumok, vírusok
2006.09.13.
40
3
KARCINOGENITÁS MECHANIZMUS ¾ ELMÉLET EGYTALÁLATOS D egyetlen DNS, pillanatszerű megváltozása Cohnheim - kiiktatódás Virchow-féle irritáció radioaktív sugárzás, genotoxikus TÖBBTALÁLATOS D több változás eredménye onkogén mutációja + szuppresszor (gátló) gén károsodása
2006.09.13.
41
4
KARCINOGENITÁS MECHANIZMUS ¾ 3 FÁZIS INICIÁCIÓ (beindítás, bejelölés) D kovalens kötődés a DNS-hez D szomatikus mutáció létrejötte D mutáció stabilizációja PROMÓCIÓ (elősegítés) D mutáció kifejeződése D változás a sejtműködésben D daganatos transzformáció D sejtszaporodás, növekvő tumor PROGRESSZIÓ (kifejlődés) D morfológiailag jól észlelhető D irreverzibilis daganat D áttétek képződése 2006.09.13.
42
5
KARCINOGENITÁS PROGNÓZIS BENIGNUS D lassú növekedés D áttét Ø D körülírt MALIGNUS D gyors növekedés D áttét-képződés D infiltratív
2006.09.13.
43
6
KARCINOGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK előszűrés , MUTAGENITÁSI TESZTEK Tesztrendszer Génmutáció Kromoszóma-károsodás szerkezeti számszerű MIKROORGANIZMUS
Salmonella typhimurium Escherichia coli EMLŐS SEJTTENYÉSZET
+ + +
+
+
+ + + +
KÍSÉRLETI ÁLLATOK
Mikronukleusz teszt Csontvelő citogenetika Domináns letális teszt Drosophila teszt 2006.09.13.
+ + + 44
7
KARCINOGENITÁS VIZSGÁLÓMÓDSZEREK , KARCINOGENITÁSI VIZSGÁLATOK Nemzetközi előírások - OECD Faj Egér (hörcsög), patkány Állatszám
50 hím, 50 nőstény
Kezelés
Orális, dermális, inhaláció (heti 7 vagy 5 nap) Egér: 18 hónap Patkány: 24 hónap Klinikai tünetek, vérkép, daganatos elváltozások, kórbonctan
Időtartam Paraméterek
2006.09.13.
45
7
ALLERGIZÁLÓ HATÁS XENOBIOTIKUM D IMMUNRENDSZER ¾ IMMUNTEVÉKENYSÉG MEGVÁLTOZTATÁSA gátlás , IMMUNSZUPRESSZÍV hatás szénhidrogének, foszforsavészterek nehézfémek, alkiláló szerek stimuláció , TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ (allergia)
2006.09.13.
46
1
ALLERGIZÁLÓ HATÁS MECHANIZMUS D dózistól független D korábbi (első) talákozás kémiai anyag (haptén) + fehérje kötődés , ellenanyag-képződés (7-14 nap) D ismételt találkozás kémiai anyag + ellenanyag , allergiás reakció csalánkiütés, bőrgyulladás ödémaképződés, légzési zavarok Kifejezett allergizáló anyagok D gyógyszerek: prokain, szalicilátok, penicillinek D egyéb: peszticidek, takarmány-kiegészítők 2006.09.13.
47
2
