Mély agyi stimuláció szerepe a mozgászavarok kezelésében
PhD értekezés
Dr. Deli Gabriella Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Klinikai Idegtudományi Doktori Iskola vezetője: Prof. Komoly Sámuel Programvezető: Prof. Janszky József Témavezető: Dr. Kovács Norbert Pécs, 2015
TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK ......................................................................................................................................... 2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE .................................................................................................................................... 4 BEVEZETÉS ....................................................................................................................................................... 6 MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ .............................................................................................................................. 6 TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS ............................................................................................................................... 6 MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ MŰKÖDÉSI ELVE ........................................................................................................ 7 A mély agyi stimulátor szerkezeti felépítése .................................................................................... 8 A stimuláció paramétereinek beállítása .......................................................................................... 9 Műtéti célpontok ............................................................................................................................ 10 MŰTÉTI KIVIZSGÁLÁS ................................................................................................................................ 11 MŰTÉTI INDIKÁCIÓK ÉS HATÉKONYSÁG ......................................................................................................... 12 Parkinson-kór ................................................................................................................................. 12 Esszenciális tremor ......................................................................................................................... 18 Disztónia ........................................................................................................................................ 19 MŰTÉT .................................................................................................................................................. 20 MŰTÉT UTÁNI GONDOZÁS ......................................................................................................................... 21 CÉLKITŰZÉSEK .................................................................................................................................................23 BILATERÁLIS SZUBTALAMIKUS MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ HATÁSA PARKINSON-KÓRBAN JELENTKEZŐ ALVÁSZAVARRA ..............................................................................................................................................25 MÓDSZERTAN ......................................................................................................................................... 27 Betegek .......................................................................................................................................... 27 A tanulmányban használt pontozó skálák ..................................................................................... 28 Statisztikai analízis ......................................................................................................................... 29 EREDMÉNYEK .......................................................................................................................................... 30 Parkinson-kórral kapcsolatos klinikai adatok ................................................................................ 30 PK súlyossága ................................................................................................................................. 30 Nem-motoros tünetek .................................................................................................................... 31 MEGBESZÉLÉS ......................................................................................................................................... 36 ÖSSZEGZÉS ............................................................................................................................................. 38 KÉTOLDALI MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ SZEREPE A MUNKAKÉPESSÉG MEGŐRZÉSÉBEN ......................................39 MÓDSZEREK ........................................................................................................................................... 41 Betegek .......................................................................................................................................... 41 A vizsgálatban alkalmazott tesztek ............................................................................................... 43 Statisztika....................................................................................................................................... 44 EREDMÉNYEK .......................................................................................................................................... 45 Betegpopuláció jellegzetességei .................................................................................................... 45 MEGBESZÉLÉS ......................................................................................................................................... 50 2. oldal
AZ UNIPOLÁRIS ÉS A BIPOLÁRIS STIMULÁCIÓS MÓDOK HATÉKONYSÁGÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÁSA PARKINSON-KÓRBAN ......................................................................................................................................52 MÓDSZERTAN ......................................................................................................................................... 53 Betegek .......................................................................................................................................... 53 Vizsgálat menete ........................................................................................................................... 54 Statisztikai analízis ......................................................................................................................... 55 EREDMÉNYEK .......................................................................................................................................... 55 Tartós stimulációval kapcsolatos mellékhatások előfordulása ...................................................... 55 Rigiditás ......................................................................................................................................... 55 Bradikinézia.................................................................................................................................... 57 Nyugalmi tremor ............................................................................................................................ 58 MEGBESZÉLÉS ......................................................................................................................................... 59 MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ HATÉKONYSÁGA DISZTÓNIÁBAN .............................................................................63 MÓDSZERTAN ......................................................................................................................................... 65 Betegek .......................................................................................................................................... 65 Műtéti célpont kiválasztása ........................................................................................................... 68 Stimulátor típusának kiválasztása ................................................................................................. 69 Alkalmazott skálák ......................................................................................................................... 69 Statisztika....................................................................................................................................... 72 EREDMÉNYEK .......................................................................................................................................... 72 Kiindulási állapot összehasonlítása ................................................................................................ 72 Disztónia súlyossága ...................................................................................................................... 73 Életminőség.................................................................................................................................... 74 Terápiás válasz meghatározása ..................................................................................................... 75 Klinikai prognosztikai faktorok vizsgálata ..................................................................................... 76 Tremor mértékének változása ....................................................................................................... 76 DBS mellékhatások......................................................................................................................... 76 MEGBESZÉLÉS ......................................................................................................................................... 78 Disztónia súlyossága ...................................................................................................................... 78 Etiológia szerepének vizsgálata ..................................................................................................... 80 Egyéb prognosztikai faktorok jelentősége ..................................................................................... 81 Gyermekkori DBS kezelés szükségessége ....................................................................................... 82 ÖSSZEFOGLALÁS ...................................................................................................................................... 83 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS .................................................................................................................................84 PUBLIKÁCIÓS JEGYZÉK ....................................................................................................................................85 A TÉZISEK ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ FOLYÓIRATCIKKEK ........................................................................................... 85 A TÉZISEKHEZ NEM KAPCSOLÓDÓ PUBLIKÁCIÓK .............................................................................................. 86 A TÉZISEKHEZ KAPCSOLÓDÓ PREZENTÁCIÓK ................................................................................................... 88 A TÉZISEKHEZ NEM KAPCSOLÓDÓ PREZENTÁCIÓK ............................................................................................ 89 IRODALOMJEGYZÉK ........................................................................................................................................95 3. oldal
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ACE
Addenbrooke Cognitive Examination (Addenbrooke Kognitív Értékelés)
ADL
Activity of Daily Living (mindennapi aktivitás)
BDI
Beck Depression Inventory (Beck Depresszió Kérdőív)
BFMDRS
Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale (Burke-Fahn-Marsden Disztónia Pontozó Skála)
CAPSIT-PD
Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson's Disease
CGI-I
Clinical Global Impression-Improvement (Klinikai Globális ÖsszbenyomásJavulás szempontjából)
CGI-S
Clinical Global Impression–Severity (Klinikai Globális Összbenyomás-Súlyosság szempontjából)
DBS
Deep brain stimulation (mély agyi stimuláció)
DDON
Dystonia Deafness Optic Neuropathy Syndrome
EQ-5D
EuroQol teszt
ESS
Epworth Sleepiness Scale (Epworth Álmosságérzet Értékelő Skála)
FTMRS
Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale (Fahn-Tolosa-Marin Tremor Pontozó Skála)
GPi
Globus pallidus pars internus
h
óra
HYS
Hoehn-Yahr Scale (Hoehn-Yahr Skála)
HRQol
Health-Related Quality of Life (Egészséggel Összefüggő Életminőség)
Hz
Hertz
IPG
impulzus generátor
IQR
Interquartile range (interquartil tartomány)
JCP
Juvenile Cerebral Palsy
LED
Levodopa ekvivalens dózis
MADRS
Montgomery-Asberg
Depression
Rating
Scale
(Montgomery-Asberg
Depresszió Pontozó Skála) MDRS
Mattis Dementia Rating Scale (Mattis Demencia Pontozó Skála)
MDS
Movement Disorders Society (Mozgászavar Társaság) 4. oldal
MDS-UPDRS Movement Disorders Society–sponsored Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Mozgászavar Társaság által kifejlesztett Egyesített Parkinson-kór Pontozó Skála) MMSE
Mini Mental State Examination (Mini Mentál Státusz Vizsgálat)
MOCA
Montreal Cognitive Assessment (Montreal Kognitív Felmérés)
MRI
Magnetic Resonance Imaging (mágneses-rezonancia képalkotás)
NBIA
Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (Agyi vaslerakódással járó neurodegeneráció)
NMS
Non-motor symptoms (nem-motoros tünetek)
NMSS
Non-Motor Symptoms Scale (Nem-Motoros Tüneteket Pontozó Skála)
PDQ-39
Parkinson’s Disease Quality of Life (Parkinson-kór Életminőség Pontozó Skála)
PDSS
Parkinson’s Disease Sleep Scale (Parkinson-kór Alvás Skála)
PDSS-2
Parkinson’s Disease Sleep Scale 2nd version (Parkinson-kór Alvás Skála 2. verzió)
PK
Parkinson-kór
RLS
Restless Legs Syndrome (nyugtalan lábak szindróma)
STN
Subthalamic nucleus (szubtalamikus mag)
SES
Schwab England Scale (Schwab England Skála)
V
Volt
VAS
Visual Analog Scale (Vizuális Analóg Skála)
Vim
Nucleus ventralis intermedius thalami
Voa
Nucleus ventralis oralis anterior thalami
Vop
Nucleus ventralis oralis posterior thalami
UPDRS
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Egységesített Parkinson-kór Pontozó Skála
µs
microsecundum
5. oldal
BEVEZETÉS
Mély agyi stimuláció Mély agyi stimuláció (deep brain stimulation, DBS), az elmúlt 28 évben áttörést hozott a különböző gyógyszer-rezisztens mozgászavarok kezelésében. Most, hogy már világszerte több mint százezer beültetés történt és számos randomizált, multicentrikus, nemzetközi tanulmány is alátámasztotta a módszer hatékonyságát, elmondhatjuk, hogy a mély agyi stimuláció a megfelelő indikációs elvek és műtéti technika betartása mellett biztonságos, hatásos és költség-hatékony eljárás a gyógyszeresen nem kezelhető esszenciális tremor, Parkinson-kór (PK) és primer disztónia kezelésében. A beavatkozás biztonságossága és hatékonysága magyarázza, hogy a műtétek száma folyamatosan növekszik és az indikációs terület is állandóan bővül. A Pécsi Tudományegyetem Idegsebészeti Klinikáján 2001 óta több mint 250 beteg részesült DBS kezelésben. 2004 óta a Neurológiai Klinikával integrált protokollok alapján történik a betegszelekció és gondozás.
Történeti áttekintés A roncsolásos (ablatív műtétek) megjelenéséig, számos, többnyire sikertelen, műtéti technikát dolgoztak ki a Parkinson-kór kezelésére [1]. A korszerű sztereotaxiás eszközök kifejlesztése [2], a bazális ganglionok patofiziológiájának jobb megismerése [3, 4], a mágneses-rezonancia képalkotás (MRI) és a műtéti tervezéshez szükséges nagy pontosságú szoftverek megjelenése vezetett a műtéti kezelés széles körű elterjedéséhez. Annak ellenére, hogy az ablatív műtétekkel jelentős fokú, több évig tartó [5], tüneti javulás érhető el, a közel 10-15%-os sikertelenségi arány [6, 7] és a kétoldali műtéteknél jelentkező magas morbiditás (nyelészavar,
diszartria,
paresztézia
és
ataxia)
alkalmazhatóságukat. 6. oldal
[8]
jelentősen
korlátozza
az
Az ablatív műtétek kiváltására 1987-ben Benabid a féloldali talamotómiát ellenoldali mély
agyi
stimulációval
egészítette
ki
[9].
A
módszer
hatékonyságának
és
biztonságosságának köszönhetően az 1990-es évek közepére a mély agyi stimuláció már elsőként választandó idegsebészeti eljárássá vált [10]. A DBS indikációs területe folyamatosan bővül, az Európai Unió területén a gyógyszeresen nem megfelelően kezelhető esszenciális tremor és Parkinson-kór mellett a primer disztónia [11], obszesszív-kompulzív megbetegedések [12, 13] és a rezektív műtétre nem alkalmas gyógyszer-rezisztens fokális epilepszia [14] kezelésére is engedélyezett. A DBS ígéretes, de egyenlőre még kísérleti stádiumban levő, módszernek tűnik bizonyos fejfájás típusok [15], Gilles de la Tourette szindróma [16], neuropátiás fájdalom [17] és tardív diszkinéziák [18] kezelésére is.
Mély agyi stimuláció működési elve Szemben a szívbe ültetett pacemakerrel (ami egy hiányzó működést pótol), a magas frekvenciájú mély agyi stimuláció funkcionális gátlást hoz létre, ami a betegség bizonyos tüneteinek javulásában nyilvánul meg. Attól függően, hogy hova ültetjük be a stimuláló elektródát és melyik kórosan hiperaktív központ működését gátoljuk, különböző tüneteket tudunk csillapítani. A mély agyi stimuláció flexibilis alkalmazási lehetőségeit tovább bővíti, hogy nemcsak magas,
hanem
igencsak
széles
tartományban
alacsony
ingerlési
frekvenciát
is
alkalmazhatunk. Az alacsony frekvenciájú stimulációs segítségével pedig egy csökkent mértékű vagy akár teljes mértékben kiesett funkciót tudunk pótolni. (1. ábra)
7. oldal
1. ábra. Mély agyi stimuláció a leadott elektromos áram frekvenciájának függvényében egyaránt képes funkcionális gátlás (magas frekvenciájú, >50 Hz stimuláció) és serkentés (alacsony frekvenciájú, <30 Hz) létrehozására
A bevezető fejezetben említett ablatív (roncsolásos) műtétekkel szemben a mély agyi stimulátor alkalmazása sokkal korszerűbb, azonban jelentősen drágább, de hosszútávon költséghatékony [19-21] megoldás. Mivel a stimuláció az idegsejteket működésükben gátolja, és nem okoz destrukciót, ezért a gátlás a stimuláció kikapcsolásával bármikor felfüggeszthető (azaz reverzibilis), miközben a tünetek súlyosságától függően a stimulációs feszültség, így a gátlás mértéke adaptálható. A kétoldali stimuláció biztonságosabb a kétoldali roncsolásnál és a legtöbb mellékhatás a stimulációs paraméterek állításával megszűntethető [1]. Fontos kihangsúlyozni, hogy a DBS csak tüneti kezelés; a mai ismereteink szerint nem tudja megállítani a betegség progresszióját és nem is képes meggyógyítani azt!
A mély agyi stimulátor szerkezeti felépítése A stimulációs rendszer alapvetően három részből áll (2. ábra):
Elektróda. Mély agyi stimulációnál négypólusú elektródákat alkalmazunk, ami lehetővé teszi a stimulációs paraméterek igen változatos kombinálását. (3. 8. oldal
ábra) Az elektródákat a koponyacsonthoz egy speciálisan kiképzett műanyag „kupak” rögzíti megakadályozva az elmozdulást.
Impulzusgenerátor (IPG). A DBS rendszer legfontosabb része, ami általában a kulcscsont alatti árokba kerül beültetésre. Mivel az impulzusgenerátor akkumulátora egyszer használatos, ezért a stimulációs értékektől függően 3-5 évente kimerül. Ilyen esetben csak az impulzusgenerátort kell cserélni, az elektródákat viszont nem.
Összekötő kábel. Az összekötő kábel teremti meg a kapcsolatot az impulzusgenerátor és az elektróda között, ami általában a fül mögött egy bőr alatti alagútban halad.
2. ábra. A mély agyi stimulációs rendszer alapvetően három fő komponensből áll: 1. impulzus generátorból, 2. összekötő kábelből és 3. agyi stimulációs elektródából.
A stimuláció paramétereinek beállítása Jelenleg a klinikai gyakorlatban négy pólusú elektródák terjedtek el. Alapvetően négy paramétert állíthatunk be a stimulációhoz. A polaritás (pozitív és negatív kontaktok) beállítását követően nagy frekvenciájú, általában 130 Hz, 60 µs pulzushosszú, 1-3,5 Volt feszültségű szakított egyenáramot használunk a stimulálásra. (1. ábra) Bizonyos készülékek nem állandó feszültség, hanem állandó áramerősségű ingereket adnak le. Ezen készülékeknél értelemszerűen nem a feszültséget, hanem az áramerősséget tudjuk szabályozni (stimuláció amplitúdója). A polaritást, a frekvenciát és a pulzushosszt a gondozó 9. oldal
neurológus állítja be, azonban a stimuláció feszültségét kellő gyakorlást követően a beteg vagy családtagja is képes a tünetek függvényében megváltoztatni.
3. ábra. Jelenleg 4 pólusú elektródákat alkalmazunk a mély agyi stimuláció során. Az elektromos áramot leadó kontaktok 1,5 mm hosszúak, míg a kontaktok között 0,5 vagy 1,5 mm távolság található.
Műtéti célpontok Különböző magok stimulációja más- és más tüneteket képesek csillapítani. Rutinszerűen jelenleg három műtéti célpontot használunk a mozgászavarok kezelésére. (4. ábra)
Szubtalamikus mag (STN: subthalamic nucleus) stimulációja PK esetében a mozgással
kapcsolatos
legtöbb
tünetet
enyhíti:
A
meglassultság,
a
végtagmerevség, a remegés, a mozgásindítási nehezítettség, a mozgás hirtelen leállása (lefagyás) és a gyógyszeres kezelés által kiváltott túlmozgások esetében számíthatunk jelentős javulásra. További előnye, hogy általában csökkenthető a korábban szedett gyógyszerek mennyisége is.
Pallidális stimulációt a primer disztóniák kezelésére használjuk, kedvező hatása több hónappal később alakul ki. PK-ban a diszkinézia súlyosságát aktívan csökkenti, de a meglassultságra érdemben nem hat.
A talamikus stimulációt leggyakrabban esszenciális tremor esetében alkalmazzuk.
10. oldal
4. ábra. Eltérő célpontok esetén a Parkinson-kór más-más tüneteit tudjuk kezelni.
Műtéti kivizsgálás A műtéti kivizsgálás célja, hogy minden esetben, egyénre szabva meghatározzuk a várható műtéti eredmények, mellékhatások és szövődmények nagyságát. A műtétet az orvosi szakma szabályai szerint csak abban az esetben szabad elvégezni, ha a várható haszon meghaladja a szövődmények kockázatát. 2007-től jelentős változás történt Magyarországon a mély agyi stimulátor műtéti kivizsgálásában. A négy orvostudományi egyetem képviselői a Parkinson-kór kivizsgálására egy egységes, országos hatáskörű protokollt (szakmai irányelvet) dolgoztak ki, ami irányt mutat, hogy hogyan kell a műtétre váró beteget kivizsgálni. A műtéti javallat felállítása, a műtét utáni programozás, a gyógyszeres kezelés és a gondozás neurológus feladata. Nemzetközi ajánlások alapján meghatározták azokat a feltételeket, amiknek a teljesülése esetén biztonságosnak, és hatékonynak ítélhető a mély agyi stimulátor beültetése. Pontosan definiálták, hogy mely betegségekben, milyen súlyosságú tünetek fennállása esetén indokolt a műtét elvégzése, illetve milyen tünetek jelenléte esetében nem szabad a beteget kitenni a műtéttel járó kockázatoknak [22-25]. 11. oldal
A műtéti kivizsgálás az alábbi lépésekből áll:
Előjegyzés. A legelső lépés, hogy a kezelőorvos gondoljon a műtéti kezelésre, illetve, hogy megfelelő centrumba irányítsa a beteget. A műtéti kivizsgálást a kezelőorvos (háziorvos) kezdeményezheti előzetes megbeszélés alapján.
A betegség diagnózisának megerősítése. Számos olyan betegség létezik, ami képes a PK-t utánozni, ezért a klinikai diagnózis megállapítása az egyik legfontosabb célja a kivizsgálásnak.
Az indikáció felállítása. A műtét elvégzése jelenleg csak azokban az esetekben javasolt, amikor az optimális gyógyszeres kezelés mellett is az életminőséget zavaró mértékű tünetek észlelhetők.
A műtéti alkalmasság elbírálása. A vizsgálati eredmények, a kórtörténet, a neurológiai tünetek és a megfigyelési időszak alapján egy többtagú orvosi bizottság bírálja el a műtét szükségességét, a várható klinikai hasznot és kockázatot.
A műtét típusának meghatározása. A műtéti célpont kiválasztása a klinikai kép alapján lehetséges.
Teljes körű tájékoztatás. Részletesen megbeszéljük a beteggel, hogy, melyek azok a tünetek, amikben javulás várható és melyek azok, melyekre a készülék hatástalan.
A
műtét
kivitelezésével
és
az
esetlegesen
előforduló
szövődményekkel kapcsolatban is teljes körűen tájékoztatjuk a beteget, aki ezek után eldönti, hogy vállalja-e a műtétet.
Műtéti indikációk és hatékonyság Világszerte a mozgászavarok kezelése képezi a mély agyi stimuláció fő indikációs területét. A bevezetőben említett egyéb betegségek (pl. fejfájás, Tourette szindróma) esetében a stimuláció hatékonyságának megítélése további vizsgálatokat igényel, ezért egyenlőre nem tekinthetők rutin eljárásnak.
Parkinson-kór Leggyakoribb műtéti javallat a gyógyszeres kezeléssel már nehezen befolyásolható PK. A PK kialakulásának oka ismeretlen, patológiailag a substantia nigra dopamin termelő 12. oldal
sejtjeinek pusztulása és az agyvelő különböző részeiben az α-synuclein tartalmú Lewy-testek megjelenése jellemzi. Általánosságban elmondható, hogy a betegség kevés kivétellel a 40. életév után indul. Leggyakrabban valamelyik felső végtag ügyetlensége, merevsége, esetleg remegése az első tünet. Évek alatt a tünetek lassan, de folyamatosan rosszabbodnak: a meglassultság, a végtagmerevség és a remegés fokozódik és a többi végtagon is megjelenik. Több évvel a betegség megjelenését követően olyan tünetek is kialakulhatnak, amelyek nem függnek össze a mozgásteljesítménnyel, mint például a testhelyzet megtartásának zavara, a fokozott nyál- és verejték-képzés, esetleg a szellemi képességek csökkenése. A több éves levodopa kezelést követőn késői mellékhatások, mint például gyógyszer hatástartamának rövidülése (wearing off), a jó és az elégtelen mozgásteljesítmény váltakozása (on-off fluktuáció), akaratlan túlmozgások (ON diszkinézia), vagy elhúzódó ON (delayed ON), bifázisos diszkinézia jelenhetnek meg, amik a betegség tüneteivel együtt jelentős életvitelbeli korlátot eredményeznek. Diagnózis felállítása Fontos tudni, hogy nem csak az PK képes PK-ra jellemző tüneteket előidézni. A műtét előtti kivizsgálás egyik legfontosabb feladata, hogy megállapítsuk, vajon a beteg tüneteit PK okozza-e vagy pedig olyan egyéb neurológiai betegség, ami csak utánozza azt (pl. multiszisztémás atrófia, progresszív szupranukleáris paresis, kortikobazális szindróma vagy Lewy-testes demencia). Mivel a PK-t utánzó betegségek esetében a mély agyi stimuláció hatástalan [26], ezért ilyen esetekben a műtétet nem szabad elvégezni. Az PK diagnózisa jelenleg teljes biztonsággal csak szövettani vizsgálattal felállítható, azonban a klinikai tünetek gondos elemzése alapján megfelelő pontossággal megerősíthető a diagnózis. A kivizsgálás során a nemzetközi Mozgászavar Társaság (Movement Disorders Society, MDS) ajánlását követjük [27, 28]. Az ajánlás lényege, hogy a PK diagnózisának kimondásához a PK-ra jellemző tüneteknek (pl. tartós oldal-aszimmetria) fenn kell állniuk, 13. oldal
miközben a PK-t utánzó betegségekre jellemző tüneteknek nem szabad jelen lenniük. Amennyiben a PK-t utánzó betegségekre jellemző tünetek közül akár egy is észlelhető, nagy a valószínűsége annak, hogy a beteg nem PK-ban szenved, hanem egy Parkinson betegséget utánzó kórképben. (1. táblázat)
14. oldal
1. táblázat. A PK diagnózisának felállításához a bradikinézia mellett legalább egy másik fő kritérium és három támogató kritérium jelenléte szükséges. Amennyiben akár egy kizáró kritérium is igazolható, nagy a valószínűsége, hogy PK-t utánzó betegséggel állunk szemben.
Fő kritériumok Bradikinézia
Kizáró kritériumok Korábbi gyakori, ismételt fejsérülés (pl. bokszolás) Stroke, amit lépcsőzetesen romló parkinsonos tünetek követtek Korábbi encephalitis
Progresszív tünettan
4-6 Hz-es nyugalmi remegés Rigiditás
Aszimmetrikus kezdet
Tartósan fennálló oldalaszimmetria
Más neurológiai betegséggel nem magyarázható testtartási instabilitás
Nyugalmi remegés jelenléte (frekvenciájától függetlenül) Legalább 10 éves betegségtartam Jó levodopa hatékonyság
Levodopa-indukált túlmozgások Levodopa a tüneteket a betegség kezdetétől számított ötödik év után is javítja
és legalább egy másik kritérium az alábbiak közül
Támogató kritériumok Legalább 3 jelenléte szükséges a diagnózishoz
Ha több mint 1 érintett vérszerinti rokon PK-s Ha 3 év után is csak egyoldali tünetek észlelhetők Oculogyriás krízis
Szupranukleáris tekintés zavar
Kisagyi tünetek jelenléte Hydrocephalus vagy agydaganat jelenléte Nagy dózisú levodopa tartalmú gyógyszeres kezelés mellett sem javuló tünetek MPTP expozíció Alsó végtagi piramis jelek jelenléte Korán megjelenő demencia vagy gnosztikus zavar Korán megjelenő urológiai okkal nem magyarázható vizelési zavar vagy ortosztatikus hipotenzió
15. oldal
Neuroleptikus kezelés alkalmazása a tünetek megjelenésekor Tartós tüneti javulás jelentkezik gyógyszeres kezelés nélkül is
Az indikáció felállítása A műtét elvégzése jelenleg csak azokban az esetekben javasolt, amikor az optimális gyógyszeres kezelés mellett az életminőséget zavaró mértékű tünetek rontják: • Gyógyszeresen nem kezelhető, az életvitelt zavaró mértékű tremor (IA evidencia) • Gyógyszeresen nem kezelhető, súlyos fokú fluktuáció amennyiben a Parkinson-kór legalább 5 éve fennáll és a levodopa teszten legalább 30%os javulás észlelhető az Egyesített Parkinson-kór Pontozó Skála (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) motoros részében (IA evidencia) • Munkaképességet vagy az életvitelt zavaró mértékű (UPDRS-II > 6pont) korai fluktuáció (< 3 év) esetében 60 évnél fiatalabb, aktív életvitelt folytató, Hoehn-Yahr (H-Y) <3 stádiumú betegeknél amennyiben a PK legalább 4 éve fennáll és a levodopa teszten legalább 50%-os javulás észlelhető a UPDRS motoros részében (IB evidencia) A műtét optimális idejének meghatározása a DBS centrumok feladata. Jelenlegi irányelvek szerint nem szabad túl korán elvégezni a műtétet, amikor még gyógyszeres kezelés módosításával javíthatunk az életminőségen, illetve túl későn sem, amikor már súlyos DBS rezisztens tünetek (pl. kognitív zavar, vegetatív zavar, gyakori elesések) észlelhetők. Kontraindikációk vizsgálata Mint
minden
orvosi
beavatkozásnak,
a
DBS
implantációnak
is
vannak
kontraindikációi, amikor a szövődmények és mellékhatások előfordulási aránya jelentősen meghaladja a várható haszon mértékét. A műtéti szövődmények minimalizálásra az Európai Unió 1996-ban, a Biomed 2 program keretei között, egy nemzetközileg elfogadott 16. oldal
kivizsgálási, nyomon követési rendszert dolgozott ki („Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson's Disease”, CAPSIT-PD) [29]. Lényegében a Mozgászavar Társaság ajánlása is a CAPSIT-PD kritériumokra épül, amit a 2. táblázatban foglaltunk össze. A protokoll betartásával a szövődmények előfordulási valószínűsége minimalizálható. 2. táblázat. A mély agyi stimuláció beültetésének relatív és abszolút kontraindikációi.
Relatív kontraindikációk Koagulopátia Terhesség 75 év feletti életkor
Abszolút kontraindikációk Major neurokognitív zavar jelenléte Súlyos depresszió Életkilátást jelentősen csökkentő súlyos
Enyhe neurokognitív zavar jelenléte
Enyhe fokú depresszió
Korábbi gyakori koponyasérülés
Szívritmus-szabályzó jelenléte
Irreális (túlzó) elvárások a műtéttel szemben
Gyógyszeres kezelés által kiváltott pszichotikus tünetek
kísérőbetegség Koponya MRI-n észlelhető, a műtétet zavaró agyállományi eltérés, sorvadás Pszichotikus tünetek melyeket nem gyógyszerek indukáltak Sikertelen teszt-stimuláció vagy intraoperatív stimuláció Diatermiás kezelés szükségessége a mély agyi stimulátor beültetését követően A beteg és a közvetlen környezete nem képes a betegprogramozó készülék kezelésére Nem megfelelő együttműködés
Parkinson-kórra specifikus kontraindikációk Betegségtartam kevesebb 5 évnél Levodopa tartalmú gyógyszerek nem javítják a tüneteket
Várható hatékonyság A szubtalamikus mag stimuláció során reálisan olyan állapot elérését várjuk, mint ami a jól beállított gyógyszeres kezeléssel érhető el a motoros szövődmények (diszkinézia, fluktuáció, stb.) nélkül [30]. Általánosságban a következő eredmények várhatók:
A műtétet követően átlagosan napi 6 órával nő az „ON” (hasznos mozgással töltött) időtartam.
Közel a felére csökken a diszkinéziával járó „ON” állapot hossza.
17. oldal
Az „OFF” állapot, vagyis a meglassultsággal járó állapot, időtartama is közel 60%-kal csökken.
Az életminőség is javul, a Parkinson-kór Életminőség pontozó (PDQ-39) skálán [31] mérve 25%-kal.
Nem mellékes, hogy az esetek egy jelentős részében a szükséges gyógyszermennyiség csökkenthető (az úgynevezett levodopa egyenérték dózisban kifejezve átlagosan 50-60%-kal), ami a módszer hosszú távú költséghatékonyságának egyik alapját képezi.
Mivel a DBS a levodopa hatását „utánozza”, ezért a levodopa kezelésre nem reagáló tünetek, úgymint a beszédzavar, nyálfolyás, testtartási zavar, gyakori elesések, a legtöbb esetben nem javulnak számottevő mértékben a műtét után.
Esszenciális tremor Az esszenciális tremor esetében a domináns neurológiai tünet a remegés, ami főként a kéz használatakor (evés, öltözködés, tisztálkodás) jelenik meg. A betegség elsősorban a felső végtagokat érinti (többnyire szimmetrikusan), azonban a fej- és a hangszálak remegése is megjelenhet. A tünetek néha fiatalon (a 20-30-as években), jellemzően azonban idősebb korban (az 50-60-as években) kezdődnek és az évek alatt egyre kifejezettebbé válnak. Jellemző példa, hogy a remegés már a második évtizedben megjelenik, azonban ekkor még csak pszichés feszültség, exponált helyzet (pl. vizsga, nyilvános szereplés) esetén válik zavaró mértékűvé és orvoshoz is csak idősebb korban fordulnak a betegek, amikorra már a tremor zavaró mértékben felerősödik. Gyakran megfigyelhető, hogy az alkohol hatására a remegés jelentősen javul. A betegség néha családi halmozódást, öröklődést mutat, amit familiáris tremornak is nevezünk. A talamusz stimulálásával a tremor intenzitása jelentősen csökkenthető, ami az életminőség javulásában mutatkozik meg [32]. Természetesen itt is követendő a szabály, hogy csak a gyógyszeresen nem kezelhető esetekben jön szóba a műtét, hiszen propranolollal, primidonnal a remegés a betegek egy részében jól csökkenthető. 18. oldal
Disztónia Disztónia alatt kóros, akaratlan izom-összehúzódások által kiváltott kóros testtartással, végtagtartással járó állapotokat értünk. A disztónia ritka szindróma, amely leggyakrabban vagy gyermekkorban, vagy idősebb korban jelenik meg. A betegség eredete alapján három csoportra oszthatjuk: Primer disztóniák esetében kizárólag a disztónia észlelhető tünetként, más megbetegedés nem mutatható ki etiológiaként. Szekunder disztóniák esetében más megbetegedés okozza a disztóniát. Leggyakrabban anyagcserében bekövetkező genetikai hiba (pl. rézanyagcsere zavar, M. Wilson), illetve agykárosodás (pl. agyi infarktus, vérzés) vezethet szekunder disztónia kialakulásához. Átmenetet képeznek a primer és szekunder disztóniák között a Disztónia Plusz Szindrómák, ahol a disztónia és tremor mellett mioklónus vagy parkinsonismus is észlelhető. A mioklónus disztónia és a dopa-reszponzív disztónia tartozik ebbe a csoportba. Általánosságban elmondható, hogy a primer disztóniák műtéti kezelése sokkal hatékonyabb, mint a szekunder disztóniáké [33]. A generalizált primer disztóniák egyik leggyakoribb oka egy mutáció (DYT-1). Kimutatták, ha valaki ilyen génhibával születik, akkor a mély agyi stimuláció eredményessége még az átlagosnál is jobb [34]. Disztónia indikációval 7 éves kornál idősebb gyermekek esetében már elvégezhető a DBS beültetés, ugyanis a koponya növekedése ekkor már eléri a felnőttkori nagyság 90%-át és nagy valószínűséggel a későbbiekben már nem lesz szükség az elektróda helyzetének korrekciójára. Lehetőleg minél korábban kell a műtétet elvégezni, hogy a következményes ortopédiai szövődményeket (pl. ízületi deformitásokat) és a pszichoszociális károsodásokat megelőzhessük [35, 36]. A legtöbb esetben a disztónia tüneti enyhülése nem mindig alakul ki azonnal; gyakran több hónappal, akár évvel a műtétet követően jelentkezik számottevő javulás. Egyik legátfogóbb nemzetközi tanulmány szerint [11] a disztónia súlyossága közel 40%-kal 19. oldal
csökkenthető a stimulációs kezeléssel, míg a disztónia által okozott korlátozottság mértéke 41%-kal. Ezzel párhuzamosan a fájdalom (59%-kal), a depresszív tünetek (30%-kal) is csökkennek, miközben az életminőség (30%-kal) javítható [11, 36, 37]
Műtét A mély agyi stimulátor beültetése hosszadalmas, nagy pontosságot igénylő beavatkozás, ami feltételezi a beteg és az idegsebészből és neurológusból álló team közötti szoros együttműködést. A beavatkozás jól tolerálható annak ellenére, hogy a műtét gyógyszermentes állapotban történik és esetenként akár 4-6 órát is igénybe vehet. Miután a sztereotaxiás keretet felhelyeztük a beteg fejére, speciális MRI felvétel készül. Navigációs szoftver segítségével az idegsebész a szubtalamikus mag esetében például a 4-6 mm átmérőjű célterületet azonosítja és olyan elektróda behatolási útvonalat tervez, ami elkerüli az elokvens áreákat, az oldalkamrákat és a szulkuszokat. A beavatkozás minimálisan invazív, mind két oldalon 14 mm átmérőjű furat lyukon keresztül történik. Mivel a radiomorfológiai célpont és a funkcionális célpont nem mindig esik egybe, a műtét során mikroelektródás regisztrációval pontosítjuk a célpont helyzetét. (5. ábra) Ezt követően tesztstimuláció segítségével határozzuk meg a hatékonyságot és a stimulációs-mellékhatásokat, majd a stimuláló elektróda végső pozícióját. Amíg az elektróda beültetés lokális anesztéziában, addig az összekötő kábel és az impulzusgenerátor beültetése már altatásban történik.
20. oldal
5. ábra. Mikroelektródás regisztrációval a műtéti célterület nagy pontossággal azonosítható. A 0-s magasság jelenti a tervezett célpontot, a negatív magasság a célponttól proximális, míg a pozitív értékek disztális helyzetre utalnak. Típusos fehérállományi jelmenet észlelhető a -6 és a -4 magasságban. A -3 és a +2 magasságban a szubtalamikus magra jellegzetes aktivitás, míg +4 és a +6 közötti magasságban a szubsztancia nigrára jellegzetes elektromos tevékenység látható.
Műtét utáni gondozás Általában 4-5 héttel a műtét után kerül sor a Neurológiai Klinikán egy hosszabb osztályos kezelésre. Legelőször a stimulátor tesztelését végezzük el. Minden elektródán 4-4 elektromos kontakt található (3. ábra), melyek mindegyike képes az ingerlésre. A tesztelés célja, hogy kiválasszuk a legmegfelelőbb ingerlési pontot és konfigurációt. Ezért minden kontaktot végig tesztelünk 0 és 4,5 Volt feszültség tartományban és megkeressük azt a beállítást, aminek a használata mellett a lehető legnagyobb klinikai javulás érhető el. A javulás mértékét figyelembe véve a gyógyszerelést is megváltoztatjuk. A műtét előtt a legtöbb PK-os beteg 4-5 típusú gyógyszert szed. Kétoldali szubtalamikus stimuláció alkalmazása esetén bizonyos gyógyszercsoportokat megpróbálunk teljesen elhagyni (pl. antikolinerg gyógyszerek, MAO inhibitorok), mások dózisát pedig csökkenteni (levodopa tartalmú gyógyszerek és dopaminagonisták).
21. oldal
Ha a beteg mozgásteljesítménye stabil, akkor megtanítjuk a betegprogramozó készülék használatára. A betegprogramozó segítségével a betegség tüneteinek kisebbnagyobb hullámzását lehet kezelni az otthoni körülmények között a stimulációs amplitúdó (feszültség vagy áramerősség) megfelelő állításával. Hasonlóan a szívritmus-szabályzókhoz, a DBS esetében is szükség van néhány óvintézkedésre. A legjelentősebb környezeti hatások, amik bizonyos esetekben képesek a DBS működését befolyásolni, az elektromágneses terek. Kerülendő a hegesztő, fúrókészülékek használata és a rádió adó-vevő tornyok megközelítése. Mivel stimulátor artefaktok megjelenését okozza, minden esetben ki kell kapcsolni az EEG és EKG regisztrátum készítése során. Műtéti beavatkozás során elektromos szike használata nem ajánlott. Defibrillátor, sugárterápia, elektrosokk, diatermia, vesekőzúzás és a nem speciális módon elvégzett MRI vizsgálat bizonyos esetekben akár maradandó károsodást is okozhat a betegnek [1, 38].
22. oldal
CÉLKITŰZÉSEK
A dolgozatban a mozgászavarok mély agyi stimulációs kezelésével kapcsolatban az alábbi kutatásokat végeztük el: Az első részben a szubtalamikus mély agyi stimuláció hatékonyságát vizsgáltuk a Parkinson-kórban jelentkező alvászavarban. Az elmúlt időszakban felismerésre került, hogy PK-os betegek esetén igen nagy szerepet játszanak a motoros tünetek mellett, a nemmotoros tünetek is, mint életminőséget befolyásoló tényezők. Nem-motoros tünetként az alvással kapcsolatos problémák a PK-os betegek 90%-ában is jelen lehet, ennek ellenére ez idáig csak néhány tanulmány foglalkozott a PK-ban használatos terápiás lehetőségek alvásminőséget javító hatásával. 2011-től rendelkezésre áll egy új skála (a Parkinson-kór Alvás Skála 2. verziója, PDSS-2), mely alapján adekvát módon felmérhetőek a PK-os betegek alvásminőségével kapcsolatos problémái, továbbá az időbeli változások is jól nyomon követhetővé váltak. Ezen skálát korábban még nem alkalmazták PK-os betegek alvásminőség felmérésére bilaterális szubtalamikus mély agyi stimulációs kezelés esetén. A dolgozat első részében azt vizsgáltuk, hogy a bilaterális szubtalamikus mély agyi stimuláció milyen módon képes befolyásolni a PK-os betegek alvásminőségét. A dolgozat második részében a bilaterális szubtalamikus mély agyi stimulációs kezelés munkaképesség megőrző hatásáról értekezünk Parkinson-kóros betegek esetén. Az aktuális irányelvek szerint csak a gyógyszer-rezisztens tremoros betegeknél és a gyógyszerekkel már nem kezelhető motoros fluktuáció estén indikált az STN DBS implantáció. Így az átlagos betegségtartam a műtétre kerülés idején hozzávetőlegesen 15 év. Mivel a hosszabb betegségtartammal együtt jár a levodopa rezisztens tünetek megjelenése is, ezért előrehaladott esetekben gyakrabban találkozunk a DBS által már nem befolyásolható
23. oldal
tünetekkel. Ráadásul a betegségtartammal párhuzamosan, a betegek munkaképessége is drasztikusan csökken.
Ezért a beteg szelekció egyik legfontosabb kérdése a sebészeti
beavatkozás megfelelő időzítése. Egy multicentrikus vizsgálatban (az EarlyStim vizsgálatban) igazolták, hogy a megfelelően szelektált esetekben a „korán” alkalmazott STN DBS kezelés hatékonyabb lehet mivel az életminőségben (HRQoL) szignifikánsan nagyobb javulás észlelhető STN DBS kezelés esetén, mint az „optimális” gyógyszeres kezelés mellett. Így az EarlyStim eredményeit alapul véve, a dolgozat második részében azt vizsgáltuk, hogy a PTE Klinikai Központban gondozott PK-os betegek esetében a STN DBS milyen módon befolyásolta a munkaképességet. Célunk az volt, hogy bebizonyítsuk, az STN DBS kezelés megőrizheti azoknak a betegeinknek a munkaképességét, akik a műtét időpontjában még aktívan dolgoztak. A dolgozat harmadik részében a bilaterális szubtalamikus mély agyi stimulációnál alkalmazott unipoláris és a bipoláris stimulációs módok hatékonyságát hasonlítottuk össze. Az STN DBS stimuláció által kiváltott mellékhatásokat és a klinikai tüneteket alapul véve, két stimulációs mód alkalmazható a megfelelő terápiás effektus elérése érdekében (bipoláris és unipoláris stimulációs mód). A klinikai gyakorlatban jól ismert tény, hogy ugyanazon klinikai hatás eléréséhez magasabb stimulációs intenzitás szükséges bipoláris módban, mint unipoláris stimulációkor. Ezúttal célkitűzésünk az volt, hogy számszerűsítsük a két ingerlési mód közötti különbséget, és meghatározzunk egy irányvonalat, hogy miként lehet váltani a két ingerlési mód között. A negyedik részében a mély agyi stimuláció hatékonyságát vizsgáltuk disztóniás betegek esetén. A mély agyi stimuláció Pécsi Tudományegyetem Idegsebészeti Klinikáján 2001 óta zajlik. A negyedik részben az elmúlt 14 év disztóniával kapcsolatos tapasztalatai kerültek összefoglalásra.
24. oldal
BILATERÁLIS SZUBTALAMIKUS MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ HATÁSA PARKINSON-KÓRBAN JELENTKEZŐ ALVÁSZAVARRA
Az utóbbi időben a Parkinson-kór nem-motoros tüneteinek (NMS, non-motor symptoms) egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak, mint az egészséggel kapcsolatos életminőséget (Health-related Quality of Life, HRQoL) befolyásoló tényezőnek [39, 40]. A nem-motoros tünetek közül az alvászavarral kapcsolatos problémák igen fontosak, és nagymértékben befolyásolhatják az életminőséget. Annak ellenére, hogy alvászavar a PKos betegek több mint 90%-ánál jelen lehet, csak néhány tanulmány foglalkozott a PK-ban használatos terápiás lehetőségek alvásminőséget javító hatásával. A szubtalamikus mag mély agyi stimulációja jó eredményekkel alkalmazható kezelési forma előrehaladott motoros tünetekkel bíró PK-os betegek esetén. Korábbi elektrofiziológiai tanulmányok és a betegek által kitöltött kérdőívek alapján történő felmérések kimutatták az STN DBS alvásminőségre gyakorolt kedvező hatását PK-os betegeknél [41-44]. Mivel az alvással kapcsolatos problémák több tényezőre vezethetőek vissza, ezért szükség van olyan eszközök használatára, melyekkel több alvást befolyásoló paraméter mérhető a klinikai gyakorlatban. Alapul véve a Mozgászavar Társaság (MDS) Task Force alvásminőséget felmérő skálákkal kapcsolatos áttekintését [45], csak néhány pontozó skála alkalmas a PK-os betegek alvással kapcsolatos problémáinak felméréséhez. Az első PK-os betegekre alkalmazható alvási skálát (Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS) 2002ben tették közzé [46], mely 15 vizuális analóg skálán alapuló kiértékelési pontot tartalmaz. Ez volt az első kifejezetten PK-os betegek alvásminőség felmérésére tervezett 25. oldal
skála. Minél magasabb a PDSS-ben elért pontszám értéke, annál jobb a beteg alvásminősége. A PDSS skála hosszabb távú alkalmazása során fényderült néhány gyenge pontjára, például ezen skála alapján nehezen meghatározható és mérhető az alvási apnoéhoz, a REM (rapid eye movements) magatartászavarhoz és a nyugtalan lábak szindrómához (restless legs syndrome, RLS) kapcsolódó tünetek tényleges jelenléte és súlyossága. Annak érdekében, hogy sikerüljön áthidalni ezen hátrányosságokat, 2011-ben kifejlesztésre és bemutatásra került a Parkinson-kór Alvás Skála 2. verziója (Parkinson’s Disease Sleep Scale 2nd version, PDSS-2) [47]. A PDSS-2 skála 15 kérdésből áll, és három a PK-os betegek alvását leggyakrabban befolyásoló területet vizsgál. Minden kérdés egy 5 pontos Likert-típusú skála segítségével értékelendő, mely 0 (“Soha”) ponttól 4 (“Nagyon gyakran”) pontig terjed, kivéve az első kérdést, ahol az értékelés fordított. Minden vizsgált terület 5 kérdés csoportból áll, az első az éjszakai motoros tüneteket, a második az éjszakai PK-ral kapcsolatos tüneteket, a harmadik az általános alvászavarral kapcsolatos tüneteket értékeli [47]. A 15 kérdésre adott válasz pontjainak összértéke adja meg a PDSS-2 összpontszámát. A PDSS-2 esetében 60 pont a maximum, és minél magasabb az elért pontszám, annál súlyosabb a vizsgált beteg alvászavara. A teszt megbízhatósága, pontossága és rekonstruálhatósága igen jó [47, 48], ez lehetővé teszi a betegek hosszú távú követését, és az időközben bekövetkező változások felmérését. Összehasonlítva az eredeti PDSS skálát a PDSS-2-vel, a PDSS-2 jobb klinimetrikus tulajdonságokkal rendelkezik és az időbeni változások pontosabban nyomon követhetőek, mint az eredeti PDSS-szel [49]. Az előbb bemutatott előnyei ellenére, az STN DBS kezelés során bekövetkező változások detektálására eddig a PDSS-2 skálát még nem alkalmazták. Jelen tanulmány célja, hogy megvizsgálja a bilaterális szubtalamikus mély agyi stimuláció milyen módon képes befolyásolni a PK-os betegek alvásminőségét a PDSS-2, a Nem-Motoros Tüneteket 26. oldal
Pontozó Skála (Non-Motor Symptoms Scale, NMSS) és Mozgászavar Társaság által kifejlesztett Egységesített Parkinson-kór Pontozó Skála (Movement Disorders Society– sponsored Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS) használata segítségével.
Módszertan Betegek Egy prospektív tanulmány keretei között 25 beteg került bevonásra, akik a Pécsi Tudományegyetemen kétoldali STN DBS beültetésen estek át. Minden beteg teljesítette az Egyesült Királyság Agybank PK-ra vonatkozó kritériumait [27]. (1. táblázat) A Regionális Etikai Bizottság által jóváhagyott (3617.316-24983/KK41/2009) módon minden beteg írásban is kifejezte a vizsgálatban való részvételi szándékát. Mivel a major neurokognitív zavar (demencia) jelenléte a mély agyi stimulátor beültetés egyik abszolút kizárási kritériuma [50], azon betegek nem kerülhettek be a vizsgálatba, akik a Mattis Demencia Pontozó Skála (Mattis Dementia Rating Scale, MDRS) Magyarországon validált verziójával [51] 125 vagy annál kevesebb pontot értek el, és/vagy a Montreal Kognitív Értékelő Skálán (Montreal Cognitive Assessment MOCA) [52] 22, vagy annál kevesebb pontot értek el, és/vagy teljesítették a demencia DSM-IV-TR szerinti kritériumait. A betegeket „ON” állapotban értékeltük a szokásos antiparkinson gyógyszerelés mellett. A dopaminerg gyógyszerelés mennyiségét levodopa ekvivalens dózisban (LED) fejeztük ki [53].
27. oldal
A tanulmányban használt pontozó skálák A betegeket két alkalommal vizsgáltuk meg: egy héttel a DBS beültetés előtt (kiindulási helyzet) és 12 hónappal a műtét után. A PK-os tünetek globális felmérése az MDS-UPDRS Magyarországon validált verziója alapján történt [54].
A nemrégiben
közzétett MDS-UPDRS egy validált skála, mely alkalmas a nem-motoros tünetek (1. rész) és a mindennapi
tevékenységekkel kapcsolatos motoros tünetek (2. rész) okozta
életvitelbeli korlátozottság felmérése mellett a PK-ral kapcsolatos motoros tünetek (3. rész) súlyosságának és a motoros komplikációk (4. rész) megítélésére is [55]. Az első nemmotoros rész két kérdése is foglakozik az alvással kapcsolatos problémák meglétének és súlyosságának értékelésével: 1.17-es kérdés éjszakai alvászavarok és az 1.18-as kérdés a napközbeni aluszékonyság felmérésére szolgál.
Az MDS-UPDRS ezen két kérdését
alapvetően szűrési eszköznek fejlesztették ki [56]. Az MDS-UPDRS részeként a Hoehn-Yahr Skála (HYS) is felvételre került a PK súlyosságának felmérése céljából. A Hoenh-Yahr Skála alapján 1-5 stádium között jelzi a parkinsonos betegek tüneteinek súlyosságát, az 1. stádium a legenyhébb, az 5. stádium a legsúlyosabb. Emellett a Klinikai Globális Összbenyomás (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skálát is alkalmaztuk a betegség súlyosságának átfogó meghatározásához. Ez egy Likert típusú 7 pontos skála (1: nem beteg, 2: csekély fokban talán/éppen csak beteg, 3: enyhe fokban beteg, 4: közepes fokban beteg, 5: jelentős fokban beteg, 6: súlyos fokban beteg, 7: extrém súlyos fokban beteg). A nem-motoros tünetek értékeléséhez a Nem Motoros Tünetek Skálát (Non-Motor Symptoms Scale, NMSS) használtuk.
Az NMSS a PK-ra jellegzetes 30 nem-motoros
tünetet mér fel, melyek 9 téma körül csoportosulnak. Minden egyes kérdés egyszerre vizsgálja az adott tünet súlyosságát és előfordulási gyakoriságát. Az alvás problémák mellett az NMSS értékeli a kardiovaszkuláris, gasztrointesztinális, a vegetatív funkciók, a 28. oldal
kognitív és az egyéb hangulattal kapcsolatos problémakört is. Az alvás zavarok meglétét és súlyosságát PDSS-2-vel határoztuk meg. Az alvásproblémát jelző küszöbérték a PDSS-2 Magyarországon validált verziójában 11 pont [57]. A nappali álmosságérzet foka az Epworth Álmosságérzet Értékelő Skála (Epworth Sleepiness Scale, ESS) [58] alapján került meghatározásra, ennek határértéke 8 pontban lett megszabva [57, 59]. Neuropszichológiai szempontból a depresszió mértékét a Beck Depresszió Kérdőív (Beck Depression Inventory, BDI) és Montgomery-Asberg Depresszió Pontozó Skála (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) használatával vizsgáltuk. A kognitív teljesítményt a Montreal Kognitív Felmérés (Montreal Cognitive Assessment, MOCA) [52], a Mattis Demencia Pontozó Skála (Mattis Dementia Rating Scale, MDRS) [51] és az Addenbrooke Kognitív Vizsgálat (Addenbrooke Cognitive Examination, ACE) [51] segítségével értékeltük. Az egészséggel kapcsolatos életminőség a Parkinson-kórra specifikus PDQ-39 Magyarországon validált verziója [60] segítségével került felmérésre.
Statisztikai analízis A statisztikai analízis az IBM SPSS szoftvercsomag (22.0.1-es verzió, IBM Inc, Armonk, NY, USA) felhasználásával történt. Mivel a legtöbb vizsgált paraméter nem követte a normál eloszlást, ezért nem-parametrikus módszereket használtunk. Az adatok leírása medián és az interkvartil tartomány (interquartile range, IQR, a 25-75 percentil értékek közötti tartomány) segítségével történt. Wilcoxon előjel tesztet alkalmaztunk a kiindulási érték és az 1 éves nyomon követés közötti különbségek összehasonlításához. A többszörös összehasonlításból fakadó hibák kiküszöbölése miatt Bonferroni-korrekciót használtunk. McNemar teszt segítségével vizsgáltuk a dichotom változókban (pl. az alvás problémák hiánya vagy jelenléte, illetve a levodopa használata vagy nem használata) 29. oldal
bekövetkező változásokat miközben a kategorikus változókhoz Chi-négyzet próbát használtunk. A statisztika próbák szignifikancia szintjének az 5%-os értéket tekintettük
Eredmények Parkinson-kórral kapcsolatos klinikai adatok A vizsgált populáció 25 nem demens PK-os páciensből állt (18 férfi, életkor: 55,9 ± 8,7 év, betegségtartam: 11,0 ± 4,8 év). 9 betegnél rigid-akinetikus tünetek domináltak, 6 beteg tremor-domináns volt és 10 betegnél kevert típusú tünetek voltak jellemzőek. Hoehn-Yahr Skálán elért pontszámok, a gyógyszer használat és a levodopa ekvivalens dózisok a 3. táblázatban kerültek feltüntetésre.
PK súlyossága Miközben a műtétet követően az antiparkinson gyógyszerek mennyisége szignifikánsan csökkent 814 mg-ról (medián, IQR: 564-914 mg) 420mg-ra (IQR: 250-594 mg, p=0,001), az MDS-UPDRS összpontszáma 81 pontról (medián, IQR: 63-103 pont) 55 pontra (medián, IQR: 46-75 pont, p<0,001) javult. Az MDS-UPDRS minden részében szignifikáns mértékű javulás volt megfigyelhető 12 hónappal a DBS kezelés elkezdését követően. (3. táblázat) Bár a Hoehn-Yahr Skálán mért értékek is javulást mutattak, mégsem érték el statisztikailag a szignifikáns szintet (p=0,095). Azonban ennek ellenére szignifikánsan több beteg (9/25) jelezte a CGI-S skála alapján, hogy nem érzi vagy pedig csak minimálisan érzi magát betegnek (3/25, p=0,047, Chi-négyzet teszt) 12 hónappal a műtét után. Az egészséggel kapcsolatos életminőség (Health-Related Quality of Life, HRQoL) is javult 29 (IQR: 18-40) pontról 15 (IQR: 9-28) pontra (p=0,002) a PDQ-39 Összesítő Index (PDQ-39 Summary Index) alapján. (3. táblázat)
30. oldal
Nem-motoros tünetek Az NMSS alapján a hallucináción és a szexuális diszfunkción kívül minden nemmotoros tünet javulást mutatott 12 hónappal a DBS műtét után. Az NMSS összpontszáma 68 (IQR: 46-85) pontról 40 (IQR: 16-52, p=0,001) pontra csökkent, az NMSS-en belül az alvásra vonatkozó területen pedig 19 (IQR: 14-27) pontról 9 (IQR: 6-16, p=0,002) pontra való javulást lehetett megfigyelni. (3. táblázat) Kiinduláskor 13 beteg jelzett alvással kapcsolatos problémát (a PDSS-2 összpontszáma ≥11), a DBS beültetés után egy évvel már csak 3 (p=0,012, McNemar teszt). Eközben a PDSS-2 összpontszáma 24 (IQR: 17-32) pontról 10 (IQR: 7-18) pontra csökkent (p<0,001) annak ellenére, hogy a PDSS-2 15 kérdése közül szignifikáns javulás csak 6 pontban mutatkozott. Az éjszakai általános alvásminőségében, a karokban, lábakban éjszaka jelentkező nyugtalanságban, az éjszaka előforduló karokban, lábakban jelentkező mozgatási kényszerben, az éjszakai mozgásképtelenség miatti kényelmetlen érzetben, éjszakai izomgörcsök jelenlétében, és az ébredési tremor jelenlétének fokában volt megfigyelhető szignifikáns javulás Bonferroni-korrekció után. (4. táblázat) Az alvásminőségbeli javulást az MDS-UPDRS 1.7-es pontja is rögzítette. (Alvással kapcsolatos problémák, 3. táblázat) A DBS implantáció előtt 15 beteg jelzett napközbeni álmosságérzetet (ESS összpontszám értéke ≥8), ez a betegszám 9-re csökkent egy évvel az operáció után (p=0.032, McNemar teszt). Annak ellenére, hogy az ESS összesített pontszáma 9 (IQR: 613) pontról, 5 (IQR: 4-11) pontra javult (p=0,003) (3. táblázat), az MDS-UPDRS 1.8-as pontjában vizsgált nappali aluszékonyság fokában csak minimális javulást lehetett megfigyelni. Mindkét depressziót mérő skála (BDI és MADRS) esetén szignifikáns javulás volt 31. oldal
kimutatható a műtét után. Várakozásainknak megfelelően a neurokognitív funkciókat mérő neuropszichológiai tesztek (MDRS, ACE és MOCA) eredményei nem mutattak változást az operáció után a kiindulási helyzethez képest. (3. táblázat)
32. oldal
3. táblázat. A mély agyi stimulációs kezelést megelőzően és ez azt követően alkalmazott antiparkinson gyógyszerelés összehasonlítása, illetve a klinikai tünetekben bekövetkező változások bemutatása. Preoperatív Standard Átlag vagy szám Medián Deviáció 755,7 418,9 780
Levodopa dózis (LED)
Gyógyszerek
Nemmotoros tünetek
75. percentil 1000,0
Átlag vagy szám 282,9
25. percentil 0
75. percentil 455,0
pérték
Teszt
,000
W
Dopaminagonista dózis (LED)
260,3
196,3
300
150
374,0
213,4
159,6
300
0
320,0
,382
W
Antiparkinson gyógyszerek (LED)
848,9
545,8
814
564
914,0
480,2
245,0
420
250
594,0
,001
W
Dopamin agonista használat
19 (76%)
18 (72%)
1,000 McN
2 (8%)
1 (4%)
,125 McN
Levodopa használat
25 (100%)
14 (56%)
,001 McN
COMTI használat Hoehn-Yahr Skála 1/2/3/4/5) CGI-S (1/2/3/4/5/6/7) MDS-UPDRS 1. rész
15 (60%)
6 (24%)
,002 McN
0/20/2/3/0
0/18/5/2/0
,095
Chi
0/3/7/5/6/2/2 15,3
5,3
15
12
18
2/7/10/3/3/0/0 11,1
7,0
10
7
12
,001 ,004
Chi W
2,4
1,3
3
2
3
1,3
1,5
1
0
3
,003
W
MAOI használat
MDS-UPDRS
25. percentil 520
Posztoperatív Standard Medián Deviáció 316,4 250
(beosztás
1.7, kérdés Alvási problémák 1.8, kérdés Napközbeni aluszékonyság MDS-UPDRS 2. rész
1,8
,8
2
2
2
1,2
1,1
1
0
2
,063
W
19,8
9,0
22
12
27
12,4
5,9
12
9
16
,000
W
MDS-UPDRS 3. rész
41,3
17,3
39
29
53
31,8
11,2
29
24
40
,012
W
MDS-UPDRS 4. rész
6,7
3,6
6
5
9
3,5
2,9
3
2
5
,000
W
MDS-UPDRS összpontszám NMSS (1. rész, Kardiovaszkuláris problémák) NMSS (2. rész, Alvási problémák)
83,1
27,3
81
63
103
58,8
20,2
55
46
75
,000
W
4,3
4,1
4
0
6
2,5
3,1
1
0
4
,049
W
19,3
9,4
19
14
27
12,2
10,2
9
6
16
,002
W
NMSS (3. rész, Hangulatzavar)
12,3
10,0
10
4
22
8,9
13,7
3
1
10
,038
W
NMSS (4. rész, Hallucinációk)
,3
1,2
0
0
0
,4
1,6
0
0
0
1,000
W
NMSS (5. rész, Memória problémák)
6,3
6,3
6
1
8
3,4
4,1
2
0
6
,004
W
33. oldal
Preoperatív Standard Átlag vagy szám Medián Deviáció NMSS (6. rész, Gasztrointesztinális problémák) NMSS (7. rész, Vizeléssel kapcsolatos problémák) NMSS (8. rész, Szexuális problémák)
25. percentil
75. percentil
Átlag vagy szám
Posztoperatív Standard Medián Deviáció
25. percentil
75. percentil
pérték
Teszt
5,9
6,7
4
2
8
3,6
4,8
2
0
5
,041
W
9,8
9,6
6
3
14
5,4
5,5
4
1
8
,042
W
4,3
6,2
0
0
8
4,8
7,7
0
0
8
,937
W
NMSS (9. rész, Egyéb problémák)
8,1
6,9
8
2
12
4,2
5,5
2
0
7
,004
W
NMSS összpontszám Alvás problémák (igen/nem) PDSS-2 összpontszám Nappali aluszékonyság (igen/nem) ESS összpontszám
70,7
32,3
68
46
85
45,6
38,8
40
16
52
,001
W
jelenléte
13/12 24,8
jelenléte
3/22 9,9
24
17
32
15/10
14,2
,012 McN 11,4
10
7
18
9/16
,000
W
,031 McN
9,3
5,2
9
6
13
7,1
5,2
5
4
11
,003
W
PDQ-39 SI
29,5
11,5
29
18
40
19,8
16,2
15
9
28
,002
W
BDI összpontszám
12,2
5,9
11
7
16
9,5
8,1
7
5
11
,039
W
11,8
5,9
12
8
15
9,3
8,4
6
5
12
,033
W
23,1
3,5
23
20
26
25,9
3,0
27
24
28
,220
W
138,2
5,4
140
137
141
140,9
4,1
142
141
144
,407
W
ACE összpontszám 86,4 7,1 87 81 91 86,8 6,5 89 86 90 ,423 Az éjszakai alvásminőség meghatározása során PDSS-2 esetén a küszöbérték ≥11 pont, a napközbeni aluszékonyság meghatározása során az ESS skálán a küszöbérték ≥8 pont. Rövidítések: ACE= Addenbrooke Kognitív Értékelés; BDI= Beck Depresszió Kérdőív; CGI-S= Klinikai Globális Összbenyomás-Súlyosság; COMTI= catechol-O-methyl transferase inhibitor; ESS= Epworth Álmosságérzet Skála; HRQoL = Health-related Quality of Life – egészséggel kapcsolatos életminőség; LED = levodopa ekvivalens dózis; MADRS= Montgomery-Asberg Depresszió Pontozó Skála; MAOI= monoamine-oxidase inhibitor; MDS-UPDRS= Mozgászavar Társaság által kifejlesztett Egyesített Parkinson-kór Pontozó Skála; MOCA= Montreal Kognitív Értékelés; NMSS= Nem-motoros Tüneti Skála; PDSS-2 =Parkinson-kór Alvás Skála 2. verzió, PDQ-39 SI=PDQ-39 Összegző Érték Alkalmazott statisztikai tesztek: Chi= Chi-négyzet; Mc= McNemar teszt; W= Wilcoxon teszt
W
HRQoL
MADRS összpontszám Neuropszicho MOCA összpontszám lógia Mattis összpontszám
34. oldal
4. táblázat. A PDSS-2 skálában kétoldali szubtalamikus mély agyi stimulációs kezelés hatására bekövetkező változások.
Elemek Az elem neve
Átlag
Preoperatív Standard Medián 25. Deviáció Érték percentil 1,2 2 1
75. percentil 3
Átlag
75. percentil 2
p-érték
1
Éjszakai alvás minőség
2,2
2
Elalvási nehezítettség
1,7
1,3
2
1
3
1,0
1,3
0
0
2
,280
3
Átalvási nehezítettség
2,5
1,3
3
2
4
1,9
1,7
2
0
4
,445
4
A karok és lábak éjszakai nyugtalansága
1,7
1,2
2
0
3
,9
1,1
0
0
2
,044
5
A karok és lábak mozgatási kényszere
1,6
1,4
2
0
3
,7
1,1
0
0
1
,043
6
Nyugtalanító éjszakai álmok
,8
,9
1
0
2
,5
1,1
0
0
0
1,000
7
Nyugtalanító éjszakai hallucinációk
,2
,5
0
0
0
,1
,4
0
0
0
1,000
8
2,7
1,1
3
2
4
1,8
1,5
1
1
3
,137
2,1
1,4
2
1
3
,8
1,1
0
0
1
,008
10
Éjszakai vizelés Kényelmetlen érzet mozgásképtelenség miatt Fájdalom a karokban és a lábakban
1,6
1,5
1
0
3
,9
1,1
0
0
2
,597
11
Izomgörcsök a karokban és a lábakban
1,6
1,3
1
1
2
,8
1,2
0
0
2
,042
12
Ébredés után fájdalmas kényszertartás
1,3
1,4
1
0
2
,8
1,2
0
0
1
,183
13
Tremor ébredéskor
2,1
1,3
2
1
3
,8
1,4
0
0
1
,005
14
Ébredés utáni fáradtságérzet
1,9
1,0
2
1
3
1,4
1,1
1
1
2
,383
15
Éjszakai horkolás vagy nehézlégzés
,9
1,2
0
0
2
,2
,7
0
0
0
,166
Éjszakai motoros tünetek alskála
7,5
4,1
7
5
10
3,6
4,0
3
0
5
,001
Éjszakai parkinsonos tünetek alskála
6,3
3,6
6
4
9
3,0
3,7
2
0
4
,002
Alvászavar alskála
11,0
4,5
11
8
14
7,6
5,3
7
3
12
,001
11,4
10
7
18
,000
9
1,5
Posztoperatív Standard Medián 25. Deviáció Érték percentil 1,4 1 0
PDSS-2 összpontszám 24,8 9,9 24 17 32 14,2 Rövidítések: PDSS-2 =Parkinson-kór Alvás Skála 2. verzió; a p-érték Bonferroni-korrekció után (Wilcoxon teszt alapján).
35. oldal
,047
Megbeszélés Tanulmányunk
célja
a
bilaterális
szubtalamikus
mély
agyi
stimuláció
alvásminőségre gyakorolt kedvező hatásának felmérése volt a PDSS-2 kérdőív felhasználásával. Ismereteink szerint jelen vizsgálat volt az első prospektív tanulmány, mely a PDSS-2 és az MDS-UPDRS skálák segítségével mérte fel az alvászavarokban bekövetkezett változásokat. Mivel a PDSS-2 segítségével el lehet különíteni a PK-ra specifikus alvásminőséget befolyásoló tényezőket, így meg tudtuk határozni, hogy különkülön mely komponensekre gyakorolt pozitív terápiás effektust a mély agyi stimulációs kezelés. A legtöbb nem-motoros tünet javult STN DBS implantáció után az NMSS, az MDSUPDRS, a BDI és a MADRS skálák alapján. Az NMSS alvással foglalkozó részében és PDSS-2 összpontszámában is egyértelmű javulás volt megfigyelhető az éjszakai alvásminőség tekintetében. PDSS-2-ben vizsgált különböző alvást befolyásoló tényezők csak néhány esetében észlelhető szignifikáns javulás a posztoperativ tesztekben. Eredményeink szerint a következő komponensek mutattak egyértelmű javulást: RLS-hez csatlakozó problémák (4es és 5-ös pont: éjszaka a karokban és lábakban jelentkező nyugtalanság, a karokban és lábakban éjszaka jelentkező kényszermozgások), az éjszakai „OFF” tünetek (9-es és 11-es pont: kényelmetlenséget okozó éjszakai mozgásképtelenség, a karokban és lábakban jelentkező izomgörcsök), az ébredéskori tremor (13-as pont), és az általános alvásminőség (1-es pont). Ismereteink szerint korábban csak egyetlen tanulmányban használták az MDSUPDRS skálát az STN DBS implantációhoz köthető változások kimutatására (Pubmed kulcsszavak: MDS-UPDRS és DBS, keresés: 2015. január 4.). Chou és munkatársai az MDS 36. oldal
UPDRS segítségével a motoros és a nem-motoros tünetek változását mérték fel hat hónappal az STN DBS beültetést követően [61]. Annak ellenére, hogy mind a motoros és mind a nem-motoros tünetek tekintetében javulást észleltek a műtét előtti állapothoz képest [61], külön megvizsgálva az MDS-UPDRS alvásproblémákkal foglakozó részét (1.7es pont) már nem igazoltak szignifikáns javulást. Ezzel ellentétben a jelen tanulmányban 12 hónappal a stimuláció elkezdését követően az MDS-UPDRS segítségével is egyértelmű javulást mutattunk ki mind az éjszakai alvásminőség mind a nappali aluszékonyság tekintetében a Bonferroni-korrekció után is. A két vizsgálat különböző eredményei azzal magyarázhatóak, hogy különböző volt a két vizsgálatba bevont betegszám (20 beteg vs. 25 beteg) és a követési idő (6 hónap vs. 12 hónap), illetve a kiértékeléshez is más statisztikai tesztek kerültek felhasználásra (parametrikus vs. non-parametrikus). Feltehetőleg a hosszabb követési időnek köszönhető, hogy tanulmányunkban markánsabb javulást láttunk az MDRS-UPDRS 1. részét vizsgálva (5 pont-medián vs. 3,1 pont-átlag). Tudomásunk szerint ez idáig egyetlen DBS tanulmány sem használta a PDSS-2-t a mély agyi stimulációt követő alvásminőségbeli változás felmérésére. Habár a mintánk elemszáma kicsinek mondhatót, a motoros tünetek javulásának mértéke egy korábban közölt nagy elemszámú randomizált vizsgálattal összevetve hasonló. Ezen vizsgálatok még az eredeti UPDRS skálát használták [30, 62]. Annak ellenére, hogy az eredeti PDSS klinimetrikus tulajdonságai eltérnek a PDSS2-étől (15 vizuális analóg skála vs. 15 Likert-típusú skála, mely 3 csoportra oszlik, a PDSSben magasabb pontszám jelez jobb alvásminőséget vs. a PDSS-2-ben alacsonyabb pontszám jelez jobb alvásminőséget), a DBS implantáció kapcsán bekövetkezett a különböző skálák által jelzett változásokat össze lehet hasonlítani. Hjort és munkatársai 37. oldal
10 STN DBS beültetésen átesett PK-os beteget vizsgált. Eredményeik 31,9%-os javulást igazoltak a PDSS skálán (79,8 pontról 105,3 pontra javult) [63]. Chahine és munkatársai 17 beteget vizsgáltak (12 unilaterális és 5 bilaterális DBS beültetésen esett át). Hat hónappal a DBS beültetés után 30,5% javulást észleltek a PDSS-en (94,2 pontról 122,9 pontra) [44]. Jelen vizsgálatunkban a PDSS-2 pontszám 24-ről 10 pontra javult (medián), ami 58,3%-os javulást jelent. A fent említett PDSS és PDSS-2 közötti különbségek ellenére elmondható, hogy a kétoldali STN DBS kedvező hatást gyakorol az éjszakai alvásminőségre.
Összegzés A szubtalamikus mély agyi stimuláció nemcsak a klinikailag releváns alvási problémákat képes befolyásolni, de javítja az általános alvásminőséget is. A javulás konzekvensen kimutatható a PDSS-2, az NMSS és az MDS-UPDRS segítségével. Az irodalmi adatokhoz hasonlóan a megfigyeléseink szerint is az STN DBS kezelés mellett a legtöbb nem-motoros tünet és a HRQoL is jelentős javulást mutat.
38. oldal
KÉTOLDALI MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ SZEREPE A MUNKAKÉPESSÉG MEGŐRZÉSÉBEN
A mély agyi stimulációs kezelés forradalmasította a mozgászavarok kezelését [30, 64] [65]. Mivel a módszernek igen magas a hatékonysága és viszonylag alacsony a mellékhatás profilja, így világszerte eddig több mint 100,000 beteg esett át DBS implantáción [66]. A stimulátor beültetések közel 80%-a a gyógyszeresen már nem megfelelően kezelhető PK miatt történik [65, 67]. PK-ban a leggyakoribb sebészi célpont a szubtalamikus mag bilaterális stimulációja, mivel ennek a célpontnak a használatával a PK vezető tünetei javíthatók. Ráadásul a kardinális tünetek (bradikinézia, tremor, rigor) javulása mellett az STN-DBS drámaian és tartósan meg tudja nyújtani az „ON” időt [68, 69] és az egészséggel összefüggő életminőséget is javítja (HRQoL)[70, 71]. Az aktuális irányelvek szerint csak a gyógyszer-rezisztens tremoros betegeknél és a gyógyszerekkel már nem kezelhető motoros fluktuáció estén indikált az STN DBS kezelés. ezért nem meglepő, hogy az átlagos betegségtartam a műtétre kerülés idején hozzávetőlegesen 15 év [67]. Ekkorra a betegek életminősége (HRQoL) és szociokulturális működése a legtöbb esetben már nagy mértékben és nehezen visszafordítható módon károsodott [72]. Általánosságban elmondható, hogy a hosszabb betegségtartammal együtt jár a levodopa rezisztens tünetek megjelenése is és így gyakrabban találkozunk a DBS által már nem befolyásolható tünetekkel. A betegségtartammal párhuzamosan, nemcsak a motoros és a nem-motoros tünetek mutatnak progressziót, hanem a betegek munkaképessége is drasztikusan lecsökken. Ezért a beteg szelekció egyik legfontosabb kérdése a sebészeti beavatkozás megfelelő időzítése [64, 73]. Ha a DBS implantáció túl későn történik, a DBS-rezisztens tünetek (pl. poszturális instabilitás, neurokognitív deficit, 39. oldal
diszartria) megjelenhetnek és súlyossá válhatnak, melyek ronthatják a műtét végkimenetelét. Ezzel szemben, ha a műtét túl korán történik, akkor olyan betegek is műtétre kerülhetnek, akiknél a parkinsonos tünetek ideálisan beállított gyógyszeres terápiával még jól kezelhetőek lennének, és akiket ezért kiteszünk egy felesleges műtéti kockázatnak. Továbbá túl korai műtét esetén nem idiopátiás esetek is bekerülhetnek a műtéti programba, mert az atípusos tünetek a betegség korai fázisában még akár rejtve is maradhatnak. Az EarlyStim egy olyan multicentrikus vizsgálat [25, 74, 75] volt, mely a jelenleginél korábbi fázisában alkalmazott a STN DBS kezelés hatékonyságát vizsgálta Parkinsonkórban. Eredményeik szerint a kétoldali STN DBS hatékonyabbnak bizonyult az „optimális” gyógyszeres kezelésnél [76]. Ebben a prospektív vizsgálatban a bevont PK-os betegeket STN DBS és optimális per os gyógyszeres kezelési ágra randomizálták. Eredményeik szerint az STN DBS kezelésben részesült betegek életminőségében (HRQoL) szignifikánsan nagyobb mértékű javulás volt igazolható (-7,8 pontos javulás PDQ-39 skálán), mint az optimális gyógyszeres kezelésben részesülő csoportnál (+0,2 pontos rosszabbodás, p=0,002) [76]. Az EarlyStim vizsgálat kutatócsoportja azt állítja, hogy a jól szelektált esetekben, ahol a korai fluktuáció befolyásolja az életminőséget (HRQoL) és a szociokulturális funkciókat, az STN DBS hatékonyabb lehet az optimális gyógyszeres kezelésnél [76-78]. A fent ismertetett eredmények ellenére heves vita bontakozott ki szakmai berkekben a mély agyi stimuláció „korai” alkalmazását illetően, ugyanis egyes vélemények szerint a jelentős különbséget a per os gyógyszeres kezelésben részesülő csoportnál felmerülő nocebo effektus is eredményezhette [79, 80]. Az EarlyStim eredményeit alapul véve, jelen vizsgálatunkban azt próbáltuk megállapítani, hogy az STN DBS kezelésnek van-e kihatása a PK-os betegek munkaképességére. Az elsődleges felvetésünk az volt, hogy az STN DBS kezelés 40. oldal
megőrizheti azoknak a betegeknek a munkaképességét, akik a műtét időpontjában még aktívan dolgoznak.
Módszerek Betegek Jelen
vizsgálatunkba
olyan
betegek
kerültek
bevonásra,
akik
a
Pécsi
Tudományegyetemen estek át STN DBS beültetésen és szerepeltek a PTE KK Neurológiai Klinika prospektív DBS regiszterében. Minden beteg aláírta a Pécsi Tudományegyetem Regionális Etikai Bizottsága által engedélyezett beleegyező nyilatkozatot. A betegek STN DBS műtétre való alkalmasságának megállapítása a következők szerint történt:
teljesítették az Egyesült Királyság Agyban PK-ra vonatkozó diagnosztikus kritériumait [27];
minimum 5 éves dokumentált betegségtartammal rendelkeztek;
75 év alattiak voltak;
az optimális gyógyszeres kezelés mellett is jelen volt olyan mértékű parkinsonos tünet vagy diszkinézia, mely a mindennapi aktivitást korlátozta;
nem állt fenn demencia vagy más gyógyszeresen nem megfelelően kezelhető major pszichiátriai betegség a betegeknél;
nem volt észlelhető olyan tényező, mely a sebészeti beavatkozást ellenjavallta volna.
A demencia felmérése a Mattis Demencia Pontozó Skála (MDRS) Magyarországon is validált verziója [81] alapján történt. Az MDRS pontjai 0-144-ig terjednek, az alacsonyabb pontszám a demencia súlyosabb fokát jelzi. Ha az MDRS-ben ≤125 pontot ért el a beteg 41. oldal
[81], és/vagy ha a beteg teljesítette a DSM IV-TR demenciára vonatkozó kritériumait, akkor az STN DBS kezelést szakmailag kontraindikáltnak tekintettük. Elsőként azokat a betegeket választottuk ki regiszterünkből, akiknél minimum 2 év nyomon követés állt rendelkezésünkre a DBS műtét után, és a műtét idején aktívan dolgoztak. A betegek életkora az EarlyStim tanulmányhoz hasonlóan 18-60 év volt [78]. Annak megállapítása, hogy a betegek a műtét időpontjában aktívan végeztek munkát, direkt rákérdezés alapján történt. Aktív munkavégzésként csak a rendszeres (>1 alkalom/hét), vagy rész, vagy teljes időben végzett munkát tekintettük. A munkaképességet a következő csoportokba osztottuk be:
Teljes idejű munkavégzés (rendszeres munkavégzés, 5 nap/hét és 8 óra/nap)
Munkavégzés részidőben (rendszeres munkavégzés, 1-5 nap/hét, 4-8 óra/nap)
Nem dolgozó, nyugdíjazva betegség miatt
Nem dolgozó, nyugdíjazva nem a betegség miatt
Soha nem dolgozott
Azokat a betegeket nem tekintettük aktív munkavégzőknek, akik csak házimunkát végeztek, hobbiszerű, nem fizetett, vagy rendszertelen munkát végeztek. Összesen 20 PKos beteget találtunk regiszterünkben, akik megfeleltek a fent említett kritériumoknak. Ezeket a betegeket az ‘aktív dolgozó’ csoportba soroltuk. Az összehasonlítás érdekében további 20 beteget választottunk ki regiszterünkből egy egyedi fejlesztésű program segítségével, akik a műtéti beavatkozás időpontjában nem végeztek aktív munkát (‘nem dolgozó’ csoport). A használt program minden ‘aktív dolgozó’ csoportba tartozó beteg mellé választott egy párt, akinél az életkor, a betegségtartam és a fluktuáció időtartama is hasonló volt (±2 év), továbbá a betegség 42. oldal
típusa is megegyezett (tremor-domináns vs. rigid-akinetikus típus). Az így kiválasztott betegek a ‘nem dolgozó’ csoportba kerültek. Tehát az automatikus párkiválasztó program segítségével automatikusan, előre nem szelektált módon, képeztünk egy ‘nem dolgozó’ csoportot, melynek tagjai jól összehasonlíthatóak az ‘aktív dolgozó’ csoport alanyaival.
A vizsgálatban alkalmazott tesztek A munkaképességbeli és az egészséggel összefüggő életminőségbeli változások voltak az elsődleges végpontok. A fő célkitűzésünk az volt, hogy felmérjük, hogy 2 évvel a DBS kezelést követően milyen arányban tartották meg munkaképességüket azok a betegek, akik műtét időpontjában aktív munkát végeztek. Továbbá azt is vizsgáltuk, hogy hány beteg tért vissza a munka világába, akik a műtét időpontjában aktív munkát már nem végeztek. Az életminőség (HRQoL) meghatározásához az EuroQol tesztet (EQ-5D) alkalmaztuk. Azért választottuk ezt a skálát (és nem a PDQ-39-et), mert az EQ-5D kitöltése mindössze 2 percet vesz igénybe, és elérhető volt a Magyarországon validált formája is [82] amikor elindítottuk a DBS regiszterünket. Az EQ-5D Parkinson-kórban használható [83-85], illetve alkalmas a terápiás válasz mérésére [86, 87]. Továbbá az EQ-5D alkalmas az egészséggel kapcsolatos közgazdasági számítások elvégzésére is [88]. Az EQ-5D két fő részből áll: egy öt pontos kérdőívből és egy vizuális analóg skálából (VAS). Az első rész az életminőség 5 fő tényezőjét térképezi fel: a mobilitást, az önellátást, a szokásos tevékenységet, a fájdalmat/rosszközérzetet, és a hangulatot (szorongást, depressziót) [82]. A kérdésekre adott válasz alapján egy az adott populációra jellegzetes index érték számítható. Ez az EQ-5D index Magyarországon -0,52-től +1-ig terjedhet. Az előbbi érték (0,52) reprezentálja a lehető legrosszabb egészségi állapotot, míg a maximális (+1) érték a lehető legjobb egészségi állapotot jelzi [82]. A magyar populációt tekintve 0,075 pontnál nagyobb változás klinikailag jelentős különbséget jelent [89]. A vizuális analóg skála 43. oldal
beosztása 0-tól 100 pontig terjed, a magasabb érték jobb életminőséget jelez [82]. A PK-os tünetek súlyossága Hoehn-Yahr Skála (HYS) és az Egységesített Parkinsonkór Pontozó Skála (UPDRS) alapján került felmérésre [90]. A Mozgászavar Társaság ajánlása alapján [91] az eredeti (és nem a módosított) HYS-t alkalmaztuk. Így tanulmányunkban a módosított HYS szerinti 2,5-ös stádium 3-as stádiumként értékelendő (az eredeti HYS kritériumrendszere szerint). Tanulmányunkban másodlagos kimenetelként vizsgált egyik legfontosabb tényező a UPDRS 3. része (motoros tünetek vizsgálata) volt [90]. További másodlagos végpont a napi aktivitásban bekövetkezett változás volt, melyet a UPDRS 2. része, és a Schwab England Skála (SES) segítségével vizsgáltunk [92]. A UPDRS 2. részének pontozóskálája 0-52 pontig terjed, a magasabb pontszám rosszabb állapotot jelez [90]. A SES pontozó skálája 0-100 pontig terjed, itt a magasabb pontszám jobb funkcionális állapotot jelez. A betegek neuropszichológiai státusza az MDRS és a MADRS segítségével került felmérésre. A MADRS pontjai 0-60-ig terjednek, magasabb érték súlyosabb fokú depressziót jelez. Minden a vizsgálatban használt értékelő skálát három alkalommal vettünk fel, (kiindulási állapot: a műtét előtt 1 héttel, majd 12 és 24 hónappal a műtétet követően). Mind a 3 alkalommal a betegekről videó felvétel is készült, mely alapján a UPDRS 3. része (kivéve a rigorra vonatkozó rész) és a HYS ismételten kiértékelésre került egy a betegekre és a vizsgálati időzítésre vonatkozóan vak vizsgáló segítségével. Az antiparkinsonos gyógyszerek mennyiségére vonatkozóan levodopa ekvivalens dózist számoltunk [53].
Statisztika Minden statisztikai analízist IBM SPSS szoftvercsomag (IBM Inc, USA, 22.0.1-es verzió) segítségével kiviteleztünk. A statisztikai szignifikancia szintet 0.05-ben határoztuk meg. Mivel a legtöbb paraméter nem követte a normáleloszlást, így non-parametrikus teszteket alkalmaztunk, a medián értéket interkvartil (IQR: 25-75 percentil közötti) 44. oldal
tartomány felhasználásával határoztuk meg. A csoportokban bekövetkező változások kiértékeléséhez (kiindulási állapot vs. 12 vs. 24 hónapos után követés) a Friedman-tesztet használtunk. A csoportok közötti analízist (pl. ‘aktívan dolgozó vs. ‘nem dolgozó’ csoport) Mann-Withney teszt segítségével kiviteleztük. A dichotom változók értékeléséhez McNemar-tesztet alkalmaztunk. Annak érdekében, hogy csökkentsük a többszöri összehasonlítás okozta pontatlanságokat, kevert-modelles kétutas ANOVA tesztet is használtunk. A modell első faktora 2. szintű és független (a vizsgált alanynak vagy van, vagy pedig nincs munkája), míg a második faktor 3. szintű és ismétlődő (kiindulási állapot, 12 hónapos és 24 hónapos nyomon követés).
Eredmények Betegpopuláció jellegzetességei A végső analízishez 20 betegpár adatait használtuk fel. A korábban részletezett betegpárosításon alapuló módszernek köszönhetően a legfőbb PK-t jellemző adatok jól összevethetőek voltak (pl. életkor, nem, betegségtartam, betegség típus és a HYS stádium). (5. táblázat) Habár szignifikáns különbség nem volt a két csoport között a HYS értékelés során, mégis a ‘nem dolgozó’ csoport HY értékei kissé jobbak voltak, mint az ‘aktív dolgozó’ csoporté kiinduláskor, mivel a ’nem dolgozó’ csoport több HY 2-es stádiumú beteget tartalmazott. Az antiparkinsonos gyógyszerek dózisa, a parkinsonos motoros tünetek súlyossága (UPDRS-3), a major neuropszichiátriai tünetek jelenléte (MADRS, MDRS) és a HRQoL (EQ5D és VAS) is hasonló volt a kiinduláskor a két csoportot összevetve. (6. táblázat) Munkaképesség Az ‘aktív dolgozó’ csoportban kiinduláskor 18 beteg teljes munkaidőben végzett 45. oldal
munkát és 2 beteg részmunkaidőben. Két évvel a DBS beültetés után az ‘aktív dolgozó’ csoportból 16 beteg (80%) volt még mindig aktív (teljes munkaidő: 8 beteg, részmunkaidő: 8 beteg). A munkaviszony megszakításának okai a nyugdíjkorhatár elérése (n=1), és a PK-ral összefüggő problémák voltak (pl. fáradékonyság, fokozódó fluktuáció n=3), melyek a DBS kezelés ellenére is negatívan befolyásolták a betegek munkaképességét. Annak ellenére, hogy kiinduláskor vizsgálva a betegek motoros tünetei, a műtét utáni tüneti javulás, és a mindennapi aktivitás foka hasonló volt a két csoportot összevetve, a ‘nem dolgozó’ csoportból csak egyetlen beteg (5%) tért vissza az aktív munka világába (McNemar teszt; p<0,01). HRQoL Mindkét csoport hasonló HRQoL értékkel rendelkezett kiinduláskor (EQ-5D index érték: 0,477 és 0,429, medián érték, p>0,05). Ezek az értékek a magyar populáció 25. percentil értéke alattinak tekinthetők [82], ugyanis a 45-54 és 55-64 éves korcsoportban meghatározott 25 percentil népességi norma értékek a következők: 0,69 és 0,62. A bilaterális STN DBS implantáció után az EQ-5D index szignifikáns javulást mutatott mindkét csoportban (6. táblázat, Friedman teszt) egyértelműen meghaladva a klinikai szempontból jelentőséggel bíró javulás határértékét (0,075-t) [89]. Mindemellett 2 évvel az operációt követően az ‘aktív dolgozó’ csoporttagok életminősége szignifikánsan jobb volt, mint a ‘nem dolgozó’ csoporttagoké (Mann-Whitney teszt, p<0,001, 6. táblázat), és ez a különbség klinikailag is jelentős mértékű. Tehát a két csoportot összehasonlítva az elsődleges végpont (HRQoL) tekintetében nagyobb mértékű javulás figyelhető meg az ‘aktív dolgozó’ csoport esetén. Bonferroni korrekció után az ANOVA alkalmazása még inkább alátámasztotta, hogy 2 évvel az operáció után a HRQoL kedvezőbb az ‘aktív dolgozó’ csoportban, mint a ‘nem dolgozó’ csoportban. 46. oldal
Másodlagos végpontok A motoros tüneteket UPDRS-3 szerint vizsgálva mindkét csoportban hasonló eredményeket kaptunk a kiindulásnál, és hasonló javulást tapasztaltunk 2 évvel az operációt követően. Így két évvel a sebészi beavatkozás után a motoros tünetek súlyossága továbbra is hasonló és összehasonlítható volt az ’aktív dolgozó’ és a ’nem dolgozó’ csoport között. Továbbá a két vizsgált csoportban a mindennapi aktivitás fokát (SES, UPDRS-2), és az antiparkinsonos szerek szedését tekintve is hasonló adatokat kaptunk. A MADRS skála értékelése (Friedman-teszt) során találtunk szignifikáns különbséget a két csoportot összevetve, a MADRS értékek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak az ‘aktív dolgozó’ csoportban, mint a ‘nem dolgozó’ csoport esetében. Azonban a Bonferroni-korrekció után és az ANOVA alkalmazásával már nem volt meghatározható különbség a depresszió mértékében (MADRS) a két csoport között, ezért ezt nem tekintettük statisztikailag relevánsnak.
47. oldal
5. táblázat. A betegek mély agyi stimulátor beültetést megelőző jellegzetességei. ‘Aktív dolgozó’ csoport (a műtét idején) Medián Kor
25. percentil
53
Nem
75. percentil
50
Átlag
56
52.6
‘Nem dolgozó’ csoport (a műtét idején) SD 4.4
15M/5F
Betegségtartam –év Levodopa felhasználás – év Fluktuáció-év
Medián
25. percentil
53
75. percentil
50
Átlag
57
53.1
SD
p érték
4.3
15M/5F
.735 NA
8
7
10
8.2
1.8
8
7
10
8.2
1.6
.934
6
5
8
6.8
2.1
7
6
8
6.9
1.5
.619
4
3
6
4.8
2.1
5
4
6
4.9
1.5
.619
PK típus (tremor/rigid- 9T/11RA akinetikus) HYS – 1 0 HYS – 2 7 HYS – 3 13
9T/11RA
NA
0 9 11
.519
Minden statisztikai analízishez Mann-Whitney tesztet használtunk, kivéve a HYS értékelését, ahol Chi-négyzet próbát alkalmaztuk. Rövidítések: HYS = Hoehn-Yahr Skála; NA= nem alkalmazható; PK =Parkinson-kór; SD=standard deviáció
6. táblázat. Az ’aktív dolgozó' és a ’nem dolgozó’ csoportokban elért változások összehasonlítása az életminőség (HRQoL) és a fő parkinsonos tünetek figyelembevételével STN DBS implantáció után 2 évvel ‘Aktív dolgozó’ csoport (a műtét idején)
EQ-5D EQ-5D VAS
Kiindulás 1 év 2 év Kiindulás
Medián érték
25. percentil
75. percentil
Átlag
SD
0,477 0,660 0,687 70
0,116 0,530 0,620 55
0,605 0,770 0,811 80
0,391 0,661 0,710 68,1
0,307 0,163 0,138 14,0
48. oldal
‘Nem dolgozó’ csoport (a műtét idején) FriedmanMedián teszt érték (p-érték) <0,001 <0,001
0,429 0,507 0,587 67
25. percentil
75. percentil
0,255 0,439 0,482 50
0,666 0,691 0,742 79
Átlag 0,411 0,543 0,606 64,4
SD 0,308 0,183 0,191 17,7
Friedmanteszt (p-érték) <0,001 <0,001
Csoportok között (MannWhitney) ,779 ,035 ,045 ,495
‘Aktív dolgozó’ csoport (a műtét idején) Medián érték
25. percentil
75. percentil
Átlag
SD
‘Nem dolgozó’ csoport (a műtét idején) FriedmanMedián teszt érték (p-érték)
25. percentil
75. percentil
Átlag
SD
Friedmanteszt (p-érték)
Csoportok között (MannWhitney)
1 év 84 71 93 80,4 14,9 70 60 82 69,4 16,2 ,037 2 év 88 77 90 81,2 15,0 73 60 80 71,5 14,9 ,021 Kiindulás 70 60 80 71,5 11,8 70 65 80 71,0 15,5 ,845 SES 1 év 80 75 90 82,0 11,5 <0,001 80 70 80 76,5 11,8 0,002 ,153 2 év 80 80 90 81,5 11,4 70 59 80 68,9 11,9 ,001 Kiindulás 25 22 29 25,6 6,3 24 19 30 23,9 7,2 ,506 UPDRS-III <0,001 <0,001 1 év 22 18 26 22,1 5,3 22 18 27 22,0 6,3 ,839 2 év 22 17 24 20,8 5,0 20 17 26 20,8 6,4 ,860 Kiindulás 15 14 19 15,4 4,7 15 12 19 14,9 5,3 ,724 UPDRS-II 1 év 13 10 17 12,9 4,3 <0,001 16 10 19 14,8 6,3 <0,001 ,243 2 év 12 9 16 12,2 4,9 15 11 19 15,1 6,9 ,116 Kiindulás 7 6 10 7,9 3,8 8 5 9 7,9 3,2 ,744 MADRS 1 év 6 5 9 6,8 2,6 0,020 7 5 10 7,4 3,5 0,590 ,395 2 év 5 5 7 5,7 1,6 7 5 10 7,4 3,2 ,066 Kiindulás 135 130 139 134,5 5,6 136 130 143 136,1 6,2 ,342 MDRS 1 év 134 128 136 133,1 5,8 0,246 133 127 140 133,1 6,2 0,215 ,903 2 év 134 130 137 132,7 6,3 133 127 140 133,2 6,2 ,839 Kiindulás 905,0 780,0 1060,0 972,9 379,2 950 750 1000 925,0 265,3 ,903 1 év 475,0 325,0 700,0 535,1 315,0 509,0 400,0 678,5 559,7 216,6 ,447 LED <0,001 <0,001 2 év 500,0 375,0 700,0 552,5 250,5 525,0 406,0 700,0 575,0 186,5 ,463 A Friedman-tesztet a csoportokon belüli változások értékeléséhez használtuk (a kiindulási állapot az 1. és a 2. évi után követés összevetése). A Mann-Whitney tesztet használtunk a csoportok közötti különbségek értékeléséhez (pl. az ’aktív dolgozó’ vs. ‘nem dolgozó’ csoport között). Bonferroni-korrekció utáni p értékek kerültek bemutatásra. Rövidítések: HYS = Hoehn-Yahr Skála; LED = Levodopa ekvivalens dózis; MADRS = Montgomery-Asberg Depresszió Pontozó Skála; MDRS = Mattis Demencia Pontozó Skála; SES = SchwabEngland Skála; UPDRS-II = Aktivitás a mindennapi életben (UPDRS 2. része); UPDRS-III = motoros tünetek vizsgálata (UPDRS 3. része);
49. oldal
Megbeszélés Elsődleges célunk az volt, hogy bizonyítsuk a kétoldali szubtalamikus mély agyi stimuláció
munkaképesség
megőrzésére
gyakorolt
pozitív
hatását
PK-ban.
A
tanulmányunkban azokat a fiatal betegeket (<60 év) válogattuk be, akik legalább két éve estek át STN DBS implantáción. Az ‘aktív dolgozó’ csoportban résztvevő betegek a műtét idején aktív munkát végeztek, de munkaképességüket a motoros tünetek (pl. tremor, motoros fluktuáció) már befolyásolták. A ‘nem dolgozó’ csoportba olyan betegeket választottunk be, akik hasonló kiindulási paraméterekkel rendelkeztek, mint az ‘aktív dolgozó’ csoport betegei, így megbízhatóan tudtuk a két csoportot összehasonlítani. Célunk az volt, hogy felmérjük az STN DBS hatékonyságát azoknál a betegeknél, akiknek a műtét időpontjában aktív munkájuk volt, és azoknál, akik a műtét időpontjában már nem végeztek aktív munkát. A tremor-domináns esetekben a gyógyszeres kezeléssel már nem uralható remegés, a rigid-akinetikus esetekben a kifejezett motoros fluktuáció képezte a műtéti indikációt. Az automatikus párképzésen alapuló módszernek köszönhetően a két vizsgált csoportban azonos volt a rigid-akinetikus és a tremordomináns esetek száma, így azt gondoljuk, hogy a kapott eredmények alapján megbízhatóan vonhatunk le következtetéseket. A tanulmányunk egyik legfontosabb eredménye az volt, hogy a műtét időpontjában még aktívan dolgozó betegek 80%-a 2 évvel a műtétet követően is még megőrizték a munkaképességüket. Azonban a ‘nem dolgozó’ csoportból csak egyetlen beteg tért vissza a munka világába a sikeres beavatkozás ellenére. Így levonhatjuk azt a következtetést, hogy a DBS kezelés szerepet játszhat a munkaképesség megőrzésben, ha a műtét időpontjában a beteg még aktívan munkát végez. Ellenben, ha a DBS beültetésre a munkaképesség elvesztése után kerül sor, ekkor a DBS kezelés már nem feltétlenül 50. oldal
elégséges ahhoz, hogy segítsen a betegeknek visszatérni a munka világába. További elsődleges végpontnak az életminőségben bekövetkező változást tekintettük. Az ‘aktív dolgozó’ csoport betegei esetén magasabb életminőségbeli javulást tapasztaltunk, mint a ‘nem dolgozó ‘csoport betegei esetén, annak ellenére, hogy mindkét csoportban hasonló javulás volt észlehető a motoros és a főbb nem-motoros tünetek terén. Ez az adat arra utalhat, hogy a DBS műtét idején meglévő munkaképesség pozitív prediktív faktorként szerepelhet a hosszú távú műtéti kimenetel szempontjából. A másodlagosan vizsgált tényezők közül különbséget csak a MADRS skála értékeiben találtunk a két csoport között, az ‘aktív dolgozó’ csoportban szignifikáns javulás észlelhető, de mivel ezt az ANOVA nem erősítette meg, így ezen eredményünket klinikailag és statisztikailag irrelevánsnak tekintjük. Tisztában vagyunk tanulmányunk korlátaival: a relatíve kis mintaszám, a nem prospektív jelleg, és a nem placebo kontrollált, kettősvak, randomizált multicentrikus felépítés okozta limitációkkal. Azonban adataink jól illeszkednek az EarlyStim tanulmány eredményeihez. Az EarlyStim alapján feltételezhető, hogy a „korai” DBS implantáció kedvező hatást gyakorolhat betegek szociokulturális működésének megőrzésére. Tanulmányunk alapján a korán elvégzett DBS implantáció az aktív munkát végző betegek esetén segíthet megóvni a munkaképességet és a szociokulturális működésre is pozitív hatással lehet, továbbá a még munkaképes betegek esetén az életminőségben is markánsabb javulást hozhat. Azok a betegek viszont, akik munkaképességük elvesztése után esnek át a beavatkozáson, annak ellenére, hogy a klinikai tünetekben hasonló mértékű javulás tapasztalható, ritkán térnek vissza a munka világába. Véleményünk szerint műtét időpontjában fennálló munkaképesség pozitív prediktív faktorként szerepelhet, és jó műtéti kimenetelt jelezhet, azonban a hipotézisünk igazolására nagyobb esetszámú megfelelően felépített prospektív vizsgálat szükséges. 51. oldal
AZ UNIPOLÁRIS ÉS A BIPOLÁRIS STIMULÁCIÓS MÓDOK HATÉKONYSÁGÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÁSA PARKINSON-KÓRBAN
A bilaterális szubtalamikus mély agyi stimuláció hatékonyságát a gyógyszeresen már nem kezelhető Parkinson-kór esetében már számos randomizált kontrolált tanulmány [30, 93] és meta-analízis bizonyította [67]. A stimuláció által kiváltott mellékhatásokat és a klinikai tüneteket alapul véve, két stimulációs mód alkalmazható a megfelelő terápiás effektus elérése érdekében [94, 95]. Az unipoláris stimuláció esetén az agyba beültetett elektródán egy vagy több kontaktot programozunk katódként (negatív pólusként), miközben a beültetett impulzus generátor (IPG) borítása a pozitív kontakt. Ezzel szemben bipoláris stimuláció esetén a pozitív és a negatív kontakt is a beültetett elektródán található. Az áram által ingerelt terület eloszlása eltérő a két stimulációs mód esetén: Az unipoláris stimuláció radiális (sugárirányú) áramterjedést eredményez, és az elektróda körül egy megközelítőleg kör alakú területen relatíve nagy mennyiségű agyszövet aktiválódik a stimuláció alatt [96]. Ezzel ellentétben a bipoláris módban kisebb, jobban fókuszált területet stimulálunk, aminek a hatás maximuma szintén a katód közelében van [97]. (6. ábra)
6. ábra. A bipoláris (felső sor) és az unipoláris stimulációs mód (alsó sor) sematikus összehasonlítása 52. oldal
A klinikai gyakorlatban jól ismert tény, hogy ugyanazon klinikai hatás eléréséhez magasabb stimulációs intenzitás szükséges bipoláris módban, mint unipoláris stimulációkor [95]. Jelen vizsgálat célkitűzése az volt, hogy számszerűsítse a két ingerlési mód közötti különbséget és hogy meghatározzuk miként lehet váltani a két ingerlési mód között.
Módszertan Betegek A vizsgálatba 21 idiopátiás PK-os beteg került bevonásra (12 férfi, átlagéletkor 61,8 ± 7,1 év). Mindegyik beteg teljesítette az Egyesült Királyság Agybank PK-ra vonatkozó kritériumait [27], a betegek átlagosan 3,3 ± 1,5 évvel a vizsgálat kezdete előtt estek át bilaterális STN DBS beültetésen. (7. táblázat) A Pécsi Tudományegyetem Regionális Etikai Bizottságának engedélyével összhangban minden alany írásos belegyező nyilatkozat aláírását követően vett részt a vizsgálatunkba. Az STN DBS kezelés minden beteg esetében stabil és jelentős mértékű javulást eredményezett. A stimulációs paraméterek >1 éven keresztül változatlanok maradtak, és a posztoperativ elvégzett MRI vizsgálat igazolta az elektródák megfelelő pozícióját. 7. táblázat. A tanulmányba beválogatott Parkinson-kóros betegek alapadatai.
Életkor (év) Parkinson-kór típusa (T/R/K) Nem (f/n) Betegségtartam (év) A vizsgálat és az operáció között eltelt idő (év) ADL („ON” gyógyszerelésben, „ON” stimulációban) UPDRS-III („ON”gyógyszerelésben, „ON” stimulációban) UPDRS-III („OFF” gyógyszerelésben, „ON” stimulációban)
Jellemzők 61,8 ± 7,1 2/7/12 12/9 14,8 ± 5,5 3,3 ± 1,5 86,1% ± 7,1% 16,6 ± 6,5 25,8 ± 7,7
A PK típusa lehet tremor domináns (T), rigid-akinetikus (R) és kevert (K) forma. A minden napi életben az aktivitás (ADL) fokát Schwab és England Skálával mértük le. A UPDRS-III a motoros tünetek vizsgálatára alkalmas (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part 3). 53. oldal
Vizsgálat menete A DBS klinikai hatásosságának megítélése éjszakai gyógyszermegvonás (>12 h) után praktikusan „OFF” állapotban történt [98]. A tremor, a bradikinézia és a rigiditás súlyossága a felső végtagon került felmérésre a UPDRS 20, 22, és 23-as kérdései alapján. Minimum 30 perccel a beteg vizsgálat megkezdése előtt mindkét elektródon a feszültséget 0 Voltra csökkentettük, a frekvenciát 130 Hz-re, és az impulzushosszt 60 µs-ra állítottuk. Ilyen módon 30 perces várakozást követően értük el a „praktikus” gyógyszermentes és kikapcsolt stimulációs állapotot. A 0 Volttal történő stimulációt tekintettük a kiindulási állapotnak. A vizsgálatot random módon meghatározott bipoláris vagy unipoláris stimulációval kezdtük a súlyosabb parkinsonos tüneteket mutató oldallal ellentétes elektródán.
Az
unipoláris stimuláció esetén a legjobb terápiás effektust mutató (a krónikus stimuláció alatt alkalmazott) kontakt volt a katód, anódként a generátor borítása szolgált, míg bipoláris stimuláció esetén anódként általában a proximális kontaktot állítottuk be, a katód helyzete változatlan maradt. A stimuláció amplitúdóját 0 és 3,6 V között változtattuk, 0,2 Voltos lépésenként felfelé haladva, az impulzushossz és a frekvencia változatlan maradt. Minden amplitúdó emelésnél 15 másodpercet vártunk mielőtt a UPDRS segítségével felmértük a parkinsonos tünetek súlyosságát. Ha a stimulációs feszültség emelése során tartós és súlyos mellékhatások léptek fel, nem emeltük tovább a stimulációs feszültséget. Az első stimulációs mód tesztelésének befejeződése után, szünet következett mielőtt a másik stimulációs módra váltottunk volna. A UPDRS kiértékelés megbízhatóságának érdekében minden betegnél ugyan az a vizsgáló mérte fel a hatásosságot. A DBS hatékonyságának felméréséhez minden tesztelt feszültség érték esetén összehasonlítottuk az így kapott UPDRS pontszámokat a kiindulási UPDRS pontszámokkal. Így az uni-, és bipoláris stimulációs módok hatékonysága összevethetővé vált. 54. oldal
Statisztikai analízis A statisztikai analízishez az SPSS szoftvercsomagot (SPSS Inc. 17-es verziója) használtuk. Mivel az adataink nem követték a normál eloszlást, így nem-parametrikus teszteket alkalmaztunk (Mann-Whitney, Wilcoxon, Kruskal-Wallis teszt). Korreláció analízis során Spearman rho értékét határoztuk meg. A szignifikancia szintjét 0,05-ben határoztuk meg.
Eredmények Tartós stimulációval kapcsolatos mellékhatások előfordulása A stimulációs beállítások vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy az unipoláris stimuláció alkalmazása során gyakrabban fordul elő tartós stimulációval kapcsolatos mellékhatás, mint bipoláris stimuláció esetén (p<0,05). A bipoláris stimuláció alkalmazása során 3,6 V-ig tudtuk emelni a stimuláció feszültségértékét anélkül, hogy tartós stimulációval kapcsolatos mellékhatást idéztünk volna elő. Míg az unipoláris stimulációs mód tesztelése során 4 betegnél tapasztaltunk súlyos stimulációval kapcsolatos mellékhatásokat (pl. kettős látás, kapszuláris mellékhatás) mielőtt elértük volna a 3,6 Voltos feszültségértéket. Ennél a négy betegnél nem tudtuk megállapítani az unipoláris stimuláció hatékonyságát a melléhatást kiváltó feszültségértékek küszöbe felett (2,8 V, 3,0 V, 3,2 V, és 3,2 V). Az enyhe, átmenetileg jelentkező paresztéziák nem befolyásolták a hatékonyság felmérését.
Rigiditás A rigiditás foka és a stimulációs feszültség közötti összefüggés a 7. ábra segítségével kerül bemutatásra. A rigiditás fokában a kiindulási értékhez képest csak 1,0 V, vagy annál magasabb feszültség alkalmazása esetén észlelhető szignifikáns javulás. A rigiditás foka és az
55. oldal
alkalmazott stimulációs feszültség értékei között szignifikáns negatív korreláció mutatkozik (rho=-0,926, p<0,001).
7. ábra. A feszültség értékek (Voltban kifejezve) és a rigiditás súlyossága (UPDRS 22-es pontja) közötti összefüggés unipoláris (folytonos vonal) és bipoláris (pontozott vonal) stimuláció esetében (medián érték). A kiindulási állapothoz képest észlelhető szignifikáns javulást a megfelelő ábrán bejelölt szignifikancia szintek jelölik. Az unipoláris és a bipoláris stimulációs módok hatékonysága közötti szignifikáns különbséget a függőleges nyilak jelölik (p<0,05).
Az unipoláris és a bipoláris stimuláció esetén hasonló rigiditás csökkenés volt lemérhető 3,0 Voltig vagy az alatt. Magasabb feszültségérték alkalmazása esetén azonban az unipoláris stimuláció hatékonyabbnak bizonyult (p<0,056). (7. ábra) A bipoláris 3,6 Voltos stimuláció során sem volt elérhető olyan mértékű terápiás effektus, mint a 3,2 Voltos unipoláris stimulációnál. A feszültség értékek összehasonlításánál látható, hogy a rigiditás fok 2-ről 1-re, majd 1-ről 0-ra történő javulása érdekében magasabb feszültség értékre volt szükség bipoláris üzemmódban, mint unipoláris üzemmód alkalmazásánál. (8. táblázat)
56. oldal
8. táblázat. A feszültségértékekhez tartozó rigiditás, bradikinézia és nyugalmi tremor, fokában bekövetkezett változás a UPDRS 22-es, 23-as, és 20-as pontja alapján.
Rigiditás UPDRS skála 43 32 21 10
Bradikinézia
Nyugalmi tremor
Unipoláris
Bipoláris
Unipoláris
Bipoláris
Unipoláris
Bipoláris
0,89 ± 0,47 1,05 ± 0,63 1,97 ± 0,60 2,41 ± 0,52
1,05 ± 0,76 1,37 ± 0,74 2,43 ± 0,47* 2,97 ± 0,32*
N/A 1,55 ± 0,87 1,87 ± 0,84 2,67 ± 0,45
N/A 1,87 ± 1,13 2.21 ± 0.87 3.13 ± 0.55*
N/A 1,45 ± 0,57 2,35 ± 0,86 2,63 ± 0,90
N/A 1,70 ± 0,75 2,55 ± 0,41 3,05 ± 0,28*
A feszültségértékek Voltban vannak megadva (átlag ± standard deviáció). Unipoláris és bipoláris kifejezés az unipoláris és bipoláris stimuláció aktuális használatát jelzi. N/A azt jelzi, hogy ezekben az esetekben a vizsgált tünet nem volt 4 pontos súlyosságú. A * szignifikáns különbséget jelöl az unipoláris stimuláció esetén
Bradikinézia A bradikinézia fokában, melyet a UPDRS 23. pontja alapján mértünk le, sem a bipoláris sem az unipoláris módban nem mérhető statisztikailag szignifikáns változás 1,4 V-ig a kiindulási értékhez képest. Ezen érték felett az amplitúdó növelésével párhuzamosan egyre nagyobb fokú klinikai javulás volt detektálható. A stimulációs feszültség és a bradikinézia foka között szignifikáns negatív korrelációt észleltünk (r=-0,908, p<0,001). (8. ábra)
57. oldal
8. ábra. A feszültség értékek (Voltban kifejezve), és a bradikinézia súlyossága (UPDRS 23-as pontja) közötti összefüggés unipoláris (folytonos vonal) és bipoláris (pontozott vonal) stimuláció esetében (medián érték). A kiindulási állapothoz képest észlelhető szignifikáns javulást a megfelelő ábrán bejelölt szignifikancia szintek jelölik. Az unipoláris és a bipoláris stimulációs módok hatékonysága közötti szignifikáns különbséget a függőleges nyilak jelölik (p<0,05).
A 2,6 Voltos vagy ennél magasabb feszültség esetén a bipoláris és unipoláris stimuláció bradikinéziára gyakorolt hatékonysága szignifikáns különbséget mutat (p<0,05). A bipoláris stimulációs módot használva a fenti feszültség határon belül körülbelül 0,3-0,4 Volttal magasabb feszültségértékek beállítása szükséges ugyanazon hatás eléréshez, mint unipoláris stimulációnál. Hasonlóan a rigiditás vizsgálatához, ebben az esetben sem lehetett bipoláris stimulációnál a maximális 3,6 Voltnál sem elérni azt a hatást, mint unipoláris stimulációnál már 3,0 Voltnál. Unipoláris stimulációnál 0,46 Volttal kisebb feszültségérték is elég volt ahhoz, hogy a bradikinézia mértékét a UPDRS 23. pontja alapján 1-ről 0-ra csökkentsük. (8. táblázat)
Nyugalmi tremor A kiindulási állapothoz képest 1,4 Voltos feszültségérték alatt alkalmazott stimuláció esetén nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns javulás a nyugalmi remegés mértékében. Az 1,4 Voltnál magasabb mély agyi stimuláció már szignifikáns javulást okoz a nyugalmi 58. oldal
remegés fokában, így arra következtethetünk, hogy a feszültségérték és a remegés súlyossága között erős negatív korreláció van (r=-0,879, p<0,001). (9. ábra)
9. ábra. A feszültség értékek (Voltban kifejezve), és a nyugalmi tremor súlyossága (UPDRS 20-as pontja) közötti összefüggés unipoláris (folytonos vonal) és bipoláris (pontozott vonal) stimuláció esetében (medián érték). A kiindulási állapothoz képest észlelhető szignifikáns javulást a megfelelő ábrán bejelölt szignifikancia szintek jelölik. Az unipoláris és a bipoláris stimulációs módok hatékonysága közötti szignifikáns különbséget a függőleges nyilak jelölik (p<0,05).
A tremor redukciót tekintve nincs statisztikailag szignifikáns különbség az uni-, és bipoláris stimuláció effektivitásában 0-2,6 Voltos feszültségtartományban. Azonban 2,8 V felett szignifikánsan nagyobb mértékű javulás észlelhető a nyugalmi tremor fokában unipoláris stimulációnál, mint a bipoláris ingerlési mód esetén. A bipoláris stimulációt alkalmazva 2,8-3,6 V között sem lehetett a nyugalmi tremor fokában olyan szintű javulást elérni, mint unipoláris stimuláció esetén 2,8 Voltnál.
Megbeszélés Habár már számos tanulmány született, mely az unipoláris STN DBS stimuláció hatását vizsgálta a parkinsonos tünetekre [99], és kimutatta, hogy a stimulációs paraméterek változtatása milyen hatást gyakorol a klinikai kimenetelre [94, 95, 99, 100], kognitív 59. oldal
teljesítményre [101, 102], a járásban bekövetkező lefagyásra [103, 104] és a szemnyitási apraxiára [105], ismeretink szerint mégis ez az első tanulmány, mely szisztematikus összehasonlítást végez az uni- és a bipoláris stimulációs módok hatékonysága között. Tanulmányunkban ezúttal a stimulációs feszültség változtatás fő parkinsonos tünetekre gyakorolt hatását vizsgáltuk uni- és bipoláris stimulációs üzemmódban. Az esetek 80-90%-ban unipoláris stimulációs módot alkalmazunk krónikus stimuláció alatt, mert kisebb stimulációs intenzitás szükséges ugyanazon hatás eléréshez, és ennél fogva a generátor töltöttsége hosszabb ideig tart, mint bipoláris stimuláció esetén [95]. Azokban az esetekben, amikor unipoláris stimuláció mellett szubtalamikus maghoz közeli neuron csoportok stimulációja által kiváltott mellékhatásokat (stimulációval kapcsolatos mellékhatások) tapasztalunk, az unipolárisról bipoláris stimulációra váltás megoldást jelenthet [94, 95]. Elvárásainknak megfelelően az unipoláris stimuláció nagyobb mértékben javította a nyugalmi tremor, a bradikinézia és a rigiditás fokát, mint a bipoláris stimuláció. A két stimulációs mód hatékonysága között bizonyos feszültségérték alatt nincs szignifikáns különbség. A küszöb feszültség,- ahol a két ingerlési mód között már különbség van- a vizsgált parkinsonos tünet típusától függ (bradikinézia esetén 2,6 V, tremor esetén 2,8 V és rigiditás esetén 3,2 V). Amellett, hogy a bipoláris és az unipoláris stimuláció terápiás effektusa közötti különbségeket meghatározzuk, tanulmányunk elsődleges célja az is volt, hogy egy klinikai gyakorlatban jól használható szabályt alkossunk, mely alapján tájékozódni lehet, mikor kell váltani a két üzemmód között. Tanulmányuk alapján levonható, hogy nincs egy általános érték, mely minden lehetséges körülmény mellett alkalmazható lenne. Mivel 2,6 V alatti értéken a két stimulációs mód hatásossága között nincs különbség, így ekkor teoretikusan a két üzemmód között lehet váltani anélkül, hogy a stimulációs feszültséget megváltoztatnánk. 60. oldal
Azonban magasabb feszültségértékek használata esetén, bipoláris stimulációs mód alkalmazásakor ugyanazon tüneti javulás elérése érdekében 0,3-0,5 Volttal magasabb feszültségérték beállítására van szükség, mint unipoláris üzemmódban. Továbbá megjegyzendő, hogy 2,8-3,6 Voltos feszültségtartományban sem lehetett azt a terápiás effektust elérni a nyugalmi tremor csökkentésében bipoláris stimuláció esetén, mint unipoláris stimuláció esetén 2,8 Voltos feszültségértéken. Hasonló eredményeket kaptunk a másik két vizsgált parkinsonos tünet esetén is, ugyan más küszöbértékekkel: 3,6 Voltos feszültségértéken történő bipoláris stimuláció esetén sem lehetet olyan fokú javulást elérni, mint unipoláris üzemmódban rigiditás esetén 3,2 Voltos stimulációval és a bradikinézia esetén 3,0 Voltos stimulációval. Azt azonban ebben a tanulmányban sem vizsgáltuk meg, hogy bipoláris stimuláció során tovább növelt feszültségérték (>3,6 V) további javulást eredményez-e a vizsgált tünetekben. Az unipoláris és bipoláris stimulációs mód hatékonysága közötti különbségek feltételezhetően a környező szövetekre gyakorolt különböző áramerősség eloszlásából adódhatnak. Mivel a negatív kontakt mindkét stimulációs mód használatánál azonos volt, így arra lehet következtetni, hogy a különböző terápiás kimenetelben az aktivált szöveti térfogat különbségéből adódó eltérés játszik jelentős szerepet. Az elektródák eltérő helyzetéből adódó hibák minimalizálása érdekében, a vizsgálatba olyan betegek kerültek beválasztásra, akiknél a tünetbeli javulás stabil volt még 3 évvel a DBS implantációt követően is, és a jó elektróda pozíciót posztoperativ MRI segítségével igazoltuk. A tanulmány egyik korlátja, hogy csak szűk spektrumát vizsgáltuk meg a lehetséges stimulációs paramétereknek. A vizsgálatban 130 Hz-es frekvenciát és 60 µs-os impulzushosszt alkalmaztunk figyelembe véve, hogy a vizsgálatokat csak limitált ideig tudtuk végezni. A vizsgálatunkban betegenként 36 különböző stimulációs paramétert használtunk, melynek tesztelése 60-70 percet vett igénybe a vizsgált beteg fizikai státuszától és 61. oldal
együttműködésétől függően. Így úgy gondoltuk, hogy különböző impulzushossz és frekvencia értékekkel való további tesztelés jelentősen növelte volna a betegek leterheltségét, ami kevésbé megbízható értékeket eredményezett volna a betegek csökkent együttműködési készsége miatt. Tanulmányunk másik nagy hátránya, hogy 3,6 V feletti feszültségértékekkel nem történt tesztelés. Mivel minden betegünknél 3,6 Voltnál alacsonyabb feszültségértéket használtunk a krónikus stimulációhoz, és az ennél magasabb feszültségértékek tesztelése tovább növelte volna a betegek leterheltségét, csökkentette volna együttműködését, emiatt úgy döntöttünk, hogy 0-3,6 V közötti értékeket használunk a stimulációs módok hatásosságának felméréshez, azonban így a teljes terápiás ablak nem került felmérésre tanulmányunkban. Ezért további vizsgálatok szükségesek az unipoláris és bipoláris stimuláció hatékonyságának összehasonlításához különböző feszültségértékek, impulzushossz és frekvencia értékek kombinációja mellett.
62. oldal
MÉLY AGYI STIMULÁCIÓ HATÉKONYSÁGA DISZTÓNIÁBAN
A
mozgászavarok
közül
a
disztóniák
jelentik
az
egyik
legkorlátozóbb
megbetegedés-csoportot. A disztónia nem egy jól definiálható entitás, hanem szindróma, melyet akaratlan, fázisos mozgásformák vagy tartós izom kontrakcióhoz társuló kóros testtartás jellemez [106]. Az etiológiától függően gyakran tremor, mioklónus, bradikinézia vagy spaszticitás is észlelhető a disztóniás tünetek mellett. A mozgáskorlátozottság és a fájdalom a beteg életvitelét jelentősen károsíthatja, nemritkán intakt kognitív funkciók mellett. A kombinált gyógyszeres kezelés ellenére csak a betegek kis részében érhető el az életminőségben elfogadható mértékű javulás, ezért jelentett áttörést a különböző funkcionális idegsebészeti beavatkozások megjelenése [107]. A disztónia kezelésében a funkcionális idegsebészeti kezelések egyre nagyobb teret nyernek. Már az 1950-es évek során végeztek kisebb betegcsoporton talamotómiát, azonban a nem megfelelő célpontválasztás és a pontatlan célzási technika miatt a kimenetel kérdéses volt [108]. A lényegi áttörést a bazális ganglionok patofiziológiájának pontosabb megismerése, a modern in vivo agyi képalkotás megjelenése, és a sztereotaxiás technika elterjedése hozta meg. Kezdetben a kórosan túlműködő területek roncsolását, ablációját végezték el. Már az 1960-as években egy svéd munkacsoport megfigyelte, hogy a poszteroventrális pallidotómia (a globus pallidus belső szegmensének ablációja) a Parkinson-kór számos kardinális tünetére, beleértve az OFF-fázisú disztóniára is, kedvező hatással bír [109, 110]. Munkásságuk a levodopa klinikai bevezetése mellett észrevétlen maradt egészen az 1990-es évekig, amíg Laitinen újra leírta a poszteroventrális pallidotómia módszerét [111, 112]. Ezzel párhuzamosan a pallidotómia 63. oldal
a disztónia kezelésében is jelentős sikereket ért el [113-118]. Annak ellenére, hogy az elvégzett vizsgálatok és meta-analízisek a bilaterális pallidotómiát elfogadható hatékonyságú és mellékhatás-profilú eljárásnak írták le [119, 120], a közel 10-20%-os sikertelenségi arány [6, 7] és a kétoldali műtéteknél jelentkező magas morbiditás (nyelészavar, diszartria, paresztézia és ataxia) [8] jelentősen korlátozza az alkalmazhatóságát. Az ablatív műtétek kiváltására 1987 óta áll rendelkezésünkre a mély agyi stimuláció [9]. A módszer hatékonyságának és biztonságosságának köszönhetően az 1990-es évek közepére a DBS már elsőként választandó eljárássá vált [10]. Mivel nem okoz irreverzibilis károsodást, ezért a gyermekkori alkalmazása is előtérbe került. A klinikai gyakorlatban jelenleg négy műtéti célpontot használhatunk a disztónia kezelésére:
Pallidális stimuláció (globus pallidus belső szegmense, GPi)
Talamikus stimuláció (n. ventralis oralis anterior et posterior thalami – Voa és Vop komplexum, illetve n. ventralis intermedius thalami - Vim)
Szubtalamikus mag (STN) stimuláció
A disztónia neuromodulációs kezelése során a legtöbb tapasztalat a pallidális stimulációval gyűlt össze. Több multicentrikus [11, 35, 36, 121], kontrollált tanulmány, valamint egyéb prospektív vizsgálat [122] bizonyította hatékonyságát. A mély agyi stimuláció Pécsi Tudományegyetem Idegsebészeti Klinikáján 2001 óta társadalombiztosítási támogatás mellett elérhető; azóta közel 350 beteg esetében végeztünk már DBS beültetést. Jelen tanulmányunkban, az elmúlt 14 év disztóniával kapcsolatos tapasztalatait foglaltuk össze.
64. oldal
Módszertan Betegek Részben
retrospektív,
részben
prospektív
vizsgálatunkban
a
Pécsi
Tudományegyetemen 40 egymást követő mély agyi stimulátor beültetésben részesülő disztóniás beteg (életkor: 43,7 ± 17,7 év; nem: 22 férfi és 18 nő; betegségtartam: 16,1 ± 9,3 év; etiológia: 24 primer és 16 szekunder disztónia; topográfia: 24 generalizált, 12 szegmentális és 4 hemidisztónia) műtéti eredményességét vizsgáltuk. A betegek részletes demográfiai adatait a 9. táblázat ismerteti.
65. oldal
9. táblázat. A betegek demográfiai és klinikai adatainak, illetve a műtéttel kapcsolatos információk bemutatása.
Disztónia jellemzése Beteg
Kor
Nem
1 2
48 28
Nő Ffi
Betegség tartam 12 25
3
48
Nő
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
22 25 26 22 67 16 76 61 51 49 35 46 50 67 36 32 17 62 54 61 28 19 27 51 68
Ffi Nő Nő Ffi Nő Nő Ffi Ffi Ffi Nő Ffi Ffi Nő Ffi Ffi Nő Nő Ffi Nő Ffi Ffi Ffi Nő Nő Nő
Kezdet1
Topográfia2
Etiológia3
Tünet4
Egyéb5
F Gy
G G
P Sec (MD)
Mob Mob
Trem Trem
11
F
Hemi
Sec (PS)
Fix
MR-L
21 25 18 6 11 13 15 6 18 9 34
Gy Gy Gy Gy F Gy F F F F Gy Gy F F Gy Gy Gy F F F Gy Gy Gy F F
G Hemi G Seg Seg G G G G Hemi G G G G Seg G Hemi Seg G Seg G G G G Seg
Sec (JCP) Sec (PS) P P P P P P Sec (JCP) Sec (PS) Sec (JCP) P P P P P Sec (PS) P P Sec (cav) P Sec (T) P Sec (JCP) P
Mob Fix Mob Mob Mob Mob Mob Fix Fix Fix Fix Mob Fix Mob Mob Mob Fix Mob Mob Mob Mob Mob Fix Fix Mob
32
10 12
16 24
17 8 23 5 8 2 12 48 12
66. oldal
MR-L
MR-L MR-L Trem
MR-L
MR-L*
Műtét6
Készülék
Követés
GPi GPi J VoaVop és J STN GPi B GPi GPi GPi GPi GPi B GPi GPi GPi B GPi GPi Vim STN GPi GPi GPi GPi GPi B GPi GPi GPi GPi GPi GPi GPi
Activa RC Activa RC
6 hó 1 év
Kinetra
4 év
Activa RC Kinetra Kinetra Activa RC Kinetra Activa RC Soletra Kinetra Kinetra Kinetra Kinetra Kinetra Kinetra Kinetra Activa RC Kinetra Kinetra Activa RC Activa RC Kinetra Activa RC Kinetra Kinetra Kinetra Kinetra
1 év 4 év 4 év 1 év 6 hó 2 év 4 év 1 év 2 év 4 év 3 év 4 év 2 év 1 év 1 év 8 év 2 év 3 év 3 év 1 év 1 év 1 év 3 év 3 év 5 év
BFMDRS + +
Terápiás válasz7 “Tökéletes EQ-5D egészség”
CGI-I + +
+ +
+ + + + + +
+ + + + + + + +
+
+
+
+ + +
+
+ + +
+ +
+ + + + + +
+ + + + + +
+
+
+
+ + +
+
+ +
+ + + + +
+
+
29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
52 44 50 19 25 62 37 33 67 74
Nő Ffi Ffi Nő Ffi Nő Ffi Ffi Ffi Ffi
8 10 11 18
32
Ffi
40
62
Nő
31
F F F Gy Gy F Gy Gy F F Gy
G Seg Seg G G Seg G G G Seg Seg
Sec (T) P P Sec (NBIA) Sec (NBIA) P P Sec (DDON) P P Sec (JCP)
Mob Mob Mob Fix Mob Fix Mob Fix Mob Mob Mob
7
F
Seg
P
Mob
17 12
18 26 11 22
MR-L MR-L
MR-L Trem
GPi GPi GPi GPi GPi GPi GPi GPi Vim GPi GPi
Kinetra Activa RC Activa RC Kinetra Kinetra Kinetra Activa RC Kinetra Kinetra Kinetra Kinetra
GPi
Kinetra
1 év 6 hó 1 év 3 év 4 év 2 év 2 év 3 év 3 év 3 év 5 év 6 hó
+ + +
+ + + + +
+ +
+ + + +
+ + +
+
+ + + + +
Az életkor és betegségtartam években került megadásra. 1 Disztónia kezdete: Gy = gyermekkori/fiatalkori (≤20 év); F= Felnőttkori (>20 év) 2 Topográfia: G = generalizált disztónia; Hemi= hemidisztónia; Seg = szegmentális disztónia; 3 Etiológia: P = Primer; Sec = Szekunder; Cav = agytörzsi cavernoma mellett kialakult másodlagos disztónia; DDON = deafness-dystonia-optic neuropathy syndrome; JCP = juvenile cerebral palsy; MD = myoclonus dystonia; NBIA = neurodegeneration with brain iron accumulation; PS = post-stroke disztónia; T= tardív disztónia 4 Tünettan: Fix = döntően fix disztónia (többnyire szkeletomuszkuláris deformitásokkal); Mob = döntően mobilis disztónia 5 Egyéb klinikai információ: MR-L= agyi MR vizsgálaton a disztóniás tünetekért egyértelműen összefüggésbe okozható lézió detektálható; Trem=Disztónia mellett tremor is észlelhető; 6 Műtét típusa: A betegek túlnyomó többségében kétoldali műtét történt, kivéve 5 betegnél, akiknél a „J” jelzés jobboldali, míg a „B” bal oldali unilaterális beavatkozásra utal. GPi = globus pallidus belső szegmensének stimulációja (pallidális stimuláció); STN= szubtalamikus mag stimuláció; Vim= n. ventralis intermedius thalami stimuláció (talamikus stimuláció); Voa-Vop= n. oralis anterior et posterior thalami stimuláció 7 Terápiás válasz definíciója a metodikai részben található. „+” = pozitív terápiás válasz az adott szempont szerint
67. oldal
Másodlagos disztónia miatt kezelt betegeink esetében születéskori agykárosodás (juvenile cerebral palsy, JCP, n=5), post-stroke disztónia (n=4), tardív disztónia (n=2), Hallervoden-Spatz betegség (neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA, n=2), mioklónus disztónia (n=1) és örökletes süketséggel járó disztónia (dystonia, deafness, optic neuropathy syndrome, DDON, n=1) szerepelt etiológiaként. Egyik betegünknél (23. számú, 9. táblázat) a gyógyszer-rezisztens cervicofaciális szegmentális disztónia hátterében az elvégzett agyi MR vizsgálat agytörzsi cavernosus hemangiomát igazolt, mely esettanulmányok alapján oki tényezőként is felmerülhet (másodlagos disztónia) [123-125].
Műtéti célpont kiválasztása A betegek túlnyomó többségénél propofol altatásban mikroelektródás regisztráció mellett kétoldali pallidális stimulátor beültetést végeztünk (Medtronic 3389-es elektróda), mivel a disztónia kezelésére vonatkozóan ezen célpont stimulációjának hatékonyságára vonatkozóan áll rendelkezésünkre a legtöbb evidencia. Négy betegnél a disztónia mellett klinikailag releváns mértékű tremor volt észlelhető (1, 2, 15, 37. számú betegek, 9. táblázat). Esetükben a betegekkel történő konzultáció alapján döntöttünk a műtéti célpontok kiválasztásánál: Amennyiben a betegnél döntően a disztónia okozott funkcionális károsodást, úgy a jelentős disztónia- és a mérsékelt tremor-csökkentő hatással rendelkező pallidális stimulációt választottuk. Amennyiben a tremor okozott a betegnek jelentősebb problémát, úgy a jelentős tremor-csökkentő, de a feltehetőleg kisebb mértékű disztónia-csökkentő hatással bíró talamikus (Vim) stimuláció mellett döntöttünk (n=2). Post-stroke hemidisztónia esetében féloldali stimulációt alkalmaztunk (3, 5, 13, 20. számú betegek). Egyik hemidisztóniás (3. számú) betegünknél a patológiás lézió a teljes GPi területét érintette, ezért esetében kombinált jobb oldali STN és Voa-Vop stimuláció mellett döntöttünk. A többi másodlagos disztóniás betegünknél szintén 68. oldal
kétoldali pallidális stimulációt alkalmaztunk. Egy felnőttkori generalizált, primer disztóniás (10. számú) betegünk esetében a magas életkor és az akkori szűkös anyagi lehetőségek miatt megfelelő kompromisszumnak tűnő jobb oldali pallidotómia és bal oldali pallidális stimulátor beültetés kombinációját végeztük el.
Stimulátor típusának kiválasztása A betegek jelentős részénél Kinetra típusú generátor került beültetésre, mely kétoldali stimulációt tesz lehetővé. Egy esetben azonban az egyoldali stimulációra alkalmas Soletra készüléket alkalmaztunk (10. számú beteg). Amíg Parkinson-kór kezelése során a Kinetra és Soletra készülékek élettartama átlagosan 5-6 év, addig a disztónia kezelése során rendszerint olyan stimulációs paramétereket használunk, melyek a beültetett stimulátor korai lemerüléséhez vezethet. 2008-óta elérhető az újratölthető Activa RC stimulátor, mely disztónia kezelésében költséghatékony alternatívát jelent. Tíz beteg esetében alkalmaztunk Activa RC generátort, döntően azon betegeknél, akiknek a kognitív állapota lehetővé tette a megbízható és rendszeres újratöltés elvégzését.
Alkalmazott skálák A disztónia súlyosságát, a betegek életminőségét és a terápiás választ a nemzetközi ajánlásokon alapuló intézeti protokoll alapján értékeltük [107]. A preoperatív állapotot maximum két héttel a műtét előtt rögzítettük, majd rendszeres időközönként (3-6 hónappal, 9-12 hónappal, illetve 2, 3, 4, 5, 6, 7 és 8 évvel) vizsgáltuk a betegeket a beavatkozás után. Bár törekedtünk a betegek rendszeres visszahívására, 3 beteg esetében csak részleges nyomon követésre volt lehetőségünk. A kiértékelés elvégzésekor a betegeket átlagosan 2,5 évig követtük: 1 betegnél 8 évig, 2 betegnél 5 évig, 7 betegnél 4 évig, 9 betegnél 3 évig, 6 betegnél 2 évig, 11 betegnél 1 évig, míg további 4 esetben fél évig tartó nyomon követés állt rendelkezésünkre. Minden vizsgálat során videofelvételre 69. oldal
rögzítettük a betegek neurológiai státuszát [107], majd az életminőséget és életvitelt mérő skálák felvétele történt meg. A rendelkezésünkre álló adatok alapján érdemi statisztikai összehasonlítást azonban csak 4 éves időtávlatig tudtunk végezni (n=10). Disztónia súlyosságának megítélése A disztónia súlyosságának meghatározására a Burke-Fahn-Marsden Disztónia Pontozó Skálát (Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale, BFMDRS) [126] alkalmaztuk. A skálát úgy fejlesztették ki, hogy speciális protokoll alapján elvégzett videofelvétel alapján is kiértékelhető legyen. A BFMDRS 0-120 pont közötti értékkel a disztónia klinikai súlyosságát 9 testrész tüneteinek értékelésével határozza meg. A disztónia súlyosságának objektív méréséhez minden betegünk esetében a digitalizált videofelvételek alapján újraértékeltük a BFMDRS pontszámokat olyan módon, hogy az újraértékelés során a vizsgáló nem ismerte a vizsgálat jellegét (preoperatív vagy posztoperativ kontroll, illetve melyik kontroll vizsgálat során készült a felvétel). Életminőség vizsgálata A betegek életminőségének meghatározására a mozgászavarok esetében gyakran alkalmazott [84-87, 127, 128] és magyar nyelven is validált EQ-5D skálát használtuk [82, 129], ami alapvetően két részből áll: Az EQ-5D első része az egészséggel kapcsolatos életminőség öt területét térképezi fel, a mozgékonyságot, az önellátást, a szokásos tevékenységek kivitelezését, a fájdalom vagy rossz közérzet jelenlétét, illetve a szorongás vagy lehangoltság mértékét. Ezen válaszok alapján a betegek életminőségét egy -0,520 és +1,000 közötti pontszámmal jellemeztük (EQ-5D); az előbbi a lehetséges legrosszabb, míg az utóbbi a lehető legjobb életminőséget jelenti. A skála második része egy vizuális analóg skálát tartalmaz, amin a betegnek az egészségügyi állapotát kellett jellemeznie (EQ-VAS skála: 0-100% értékkel, ahol 100% jelenti a tökéletes állapotot).
70. oldal
Terápiás válasz vizsgálata A pallidális stimulációra adott terápiás választ négy egymástól eltérő metodika alkalmazásával határoztuk meg. 1.
A disztónia pontozó skálák esetében eddig nem történt meg a klinikailag jelentős fokú változás mértékének meghatározása. Ezért az eddig publikált mély agyi stimuláció hatékonyságát vizsgáló multicentrikus tanulmányok a disztónia pontozó skálákon elért legalább 25%-os javulás esetén tekintették eredményesnek a beavatkozást [11, 121]. Vizsgálatunkban meghatároztuk azon betegek számát, akiknél BFMDRS-n legalább 25%-os javulást észleltünk, náluk
tekintettük
a
pallidális
stimulációt
a
disztónia
súlyossága
szempontjából eredményesnek. 2. Az általunk alkalmazott életminőség pontozó skála (EQ-5D) esetében ismert az a mérték, aminek az elérése már a betegek életminősége szempontjából egyértelmű javulást jelez [130]. Életminőség szempontjából akkor tekintettük a pallidális stimulációt hatékonynak amennyiben az EQ-5D skálán legalább 0,075 pontos javulás következett be. 3. Emellett kiszámoltuk azon betegek arányát is, akiknél a műtétet követően a tökéletes (EQ-5D = 1) egészségi állapot alakult ki. 4. A műtéti hatékonyság átfogó felmérésére a Klinikai Globális Összbenyomás - Javulás (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) skálát is alkalmaztuk [131]. A CGI-I alapján akkor tekintettük a kezelést hatékonynak, amennyiben a posztoperativ CGI-I pontszám háromnál kisebb volt. Tremor mértékének meghatározása Négy betegünk esetében klinikailag jelentős fokú tremor is párosult a disztóniához. 71. oldal
A tremor mértékét a Fahn-Tolosa-Marin Tremor Pontozó Skála (FTMTRS) alkalmazásával határoztuk meg [132], melyet speciális protokoll alapján szintén videofelvételre rögzítettünk és utólagosan újraértékeltünk.
Statisztika A statisztikai számításokat az IBM SPSS szoftvercsomag 19-es verziója segítségével végeztük el (SPSS Inc, Chicago, IL). A statisztikai szignifikancia szintjét 0,05-nek határoztuk meg. Mivel a legtöbb vizsgált paraméter nem követte a normál eloszlást, ezért nemparametrikus módszereket használtunk: Mann-Whitney próbával hasonlítottuk össze a kiindulási demográfiai adatokat, Kruskal-Wallis teszt segítségével ítéltük meg a stimuláció mellett a disztónia pontozó és az életminőséget mérő skálák pontértékeiben bekövetkező változásokat. McNemar teszt alkalmazásával vizsgáltuk a dichotom változókban (pl. primer vs. szekunder disztóniában észlelt terápiás válaszok) bekövetkező változásokat, miközben a vizsgált változók közötti korreláció meghatározására a Kendall-féle tau próbát használtuk.
Eredmények Kiindulási állapot összehasonlítása A primer és szekunder disztóniás betegek preoperatív adatainak összehasonlítása során számos szignifikáns eltérést észleltünk: A szekunder disztóniás csoportban a disztónia fiatalabb életkorban jelent meg (34,4 vs. 51,6 év), gyakrabban észleltünk fix tünettant (56,2% vs. 16,7%) és hemidisztóniát (25% vs. 0%), illetve ennek megfelelően a kiindulási BFMDRS (40 vs. 31 pont), EQ-5D (0,110 vs. 0,378) és EQ-VAS (30 vs. 45) értékek is jelentősen rosszabbak voltak (p<0,05). Azonban a betegségtartamban, a tremor jelenlétében,
valamint
a
szegmentális
vs.
generalizált
topográfiai
gyakoriságában nem sikerült különbségeket kimutatnunk a két csoport között. 72. oldal
megjelenés
Disztónia súlyossága Primer disztónia esetében a disztónia súlyossága statisztikailag szignifikáns mértékben javult a kiindulási (31,0 pont, medián) értékhez képest: Fél évvel a műtét után a BFMDRS 9,0 pontra csökkent (70,9%-os javulás a műtét előtti állapothoz viszonyítva, p<0,01). Annak ellenére, hogy a fél éves kontroll állapothoz képest az egy éves követésnél kis fokú, de nem szignifikáns mértékű rosszabbodást észleltünk, a kiindulási állapothoz mért javulás tartósnak bizonyult: A BFMDRS értékek 1 éves követésnél 10,0 pont (68,2% javulás), 2 éves kontrollnál 15,5 pont (50,0%-os javulás), a 3 éves követésnél 10,25 pont (66,9%-os javulás), míg a négy éves kontrollnál 13,5 pont (57,1%-os javulás) voltak. (10. ábra)
10. ábra. A disztónia súlyossága (BFMDRS pontszám), illetve a preoperatív állapothoz képes történő változás mértéke százalékban kifejezve primer disztóniában (világos szürke színnel jelölve) és szekunder disztóniában (sötét szürke színnel jelölve). A javulás ábrázolásakor a pozitív értékek a kiindulási állapothoz viszonyított javulás mértékét ábrázolja százalékban kifejezve, míg a negatív számok a rosszabbodás mértékét szintén százalékban kifejezve. A boxplot grafikonokon a medián értéket vastag fekete vonal jelöli, miközben a 25. és 75. percentil értékeket a téglalap alsó és felső éle reprezentálja. *-gal jelöltük, amennyiben a műtét előtti preoperatív értékhez képes statisztikailag szignifikáns (p<0,05) változás következett be, miközben **-gal amennyiben az adott vizsgálati időpontban a primer és szekunder disztóniás betegek eredményei között is szignifikáns különbség volt észlelhető.
A szekunder disztónia esetében észlelt változások kisebb mértékűnek bizonyultak és csoportszinten nem bizonyultak szignifikánsnak a preoperatív állapothoz képest. A 40,0 pontos kiindulási BFMDRS értékről a disztónia súlyossága 25,5, 31,5, 35,0, 31,0 és 35,0 pontra mérséklődött a követések során (p>0,05). (10. ábra) Szekunder disztónia esetében 73. oldal
mért súlyosság minden vizsgálati időpontban szignifikánsan rosszabb volt a primer disztóniás csoporthoz viszonyítva. (10. ábra) Szekunder disztóniák közül a tardív disztónia (n=2), a mioklónus disztónia és az örökletes süketséggel és optikus neuropátiával társuló disztóniás betegeink esetében észleltünk klinikailag jelentős fokú (82%-os, 62,5% és 51,3%-os) tüneti javulást. Azonban a többi szekunder etiológia esetében a csak klinikailag nem jelentős fokú (<25%-os) változást észleltünk (JCP: 18,5%, post-stroke disztónia: 5,2%, NBIA: 13,5%). A JCP-s betegcsoporton belül az MR lézióval nem rendelkező betegek esetében a javulás mértéke tendenciózusabban jobbnak bizonyult (21,1%), mint az MR léziós JCP-s betegeknél (4,8%). Az alacsony betegszám miatt a különböző szekunder etiológiák esetében alcsoport szinten statisztikai próbákat nem alkalmaztunk. Amíg a műtét előtt a betegek 80,0%-a részesült gyógyszeres (antikolinerg, benzodiazepine, izomrelaxáns, botulinum toxin) kezelésben, addig ez az arány a követési időszak végére 40%-ra mérséklődött.
Életminőség Primer disztónia esetében az egészséggel kapcsolatos életminőség (EQ-5D pontszám) a kiindulási 0,378 pontról (0,110-0,788, medián valamint IQR értékek) szignifikáns mértékű javulást mutatott fél évvel a műtétet követően (0,880 pont, 0,7010,999, p<0,001). Ez a javulás tartósnak bizonyult a statisztikai próbák elvégzését lehetővé tevő követési időszak végéig (4 évig). Szekunder disztónia esetében szintén statisztikailag szignifikáns mértékű javulás volt detektálható a kiindulási értékhez képest (0,110-ról 0,515-re, medián), amely a követési időszakban szintén tartósnak bizonyult (p<0,01). A kiindulási és az összes követési időszakban az EQ-5D értékek szignifikánsan magasabbak voltak a primer disztóniás betegeinknél a szekunder disztóniás csoporthoz viszonyítva (p<0,05). (11. ábra) 74. oldal
11. ábra. Az egészséggel kapcsolatos életminőséget mérő EQ-5D és EQ-VAS pontszám változás áttekintése primer disztóniában (világos szürke színnel jelölve) és szekunder disztóniában (sötét szürke színnel jelölve). A boxplot grafikonokon a medián értéket vastag fekete vonal jelöli, miközben a 25. és 75. percentil értékeket a téglalap alsó és felső éle reprezentálja. *-gal jelöltük, amennyiben a műtét előtti preoperatív értékhez képes statisztikailag szignifikáns (p<0,05) változás következett be, miközben **-gal amennyiben az adott vizsgálati időpontban a primer és szekunder disztóniás betegek eredményei között is szignifikáns különbség volt észlelhető.
Az egészséget reprezentáló EQ-VAS érték primer disztónia esetében szintén tartós javulást mutatott a kiindulási értékhez képest (preoperatív 45 pontról az első év végére 80 pontra emelkedett, medián, p<0,01). Szekunder disztóniában a primer disztóniához képest kisebb mértékű, de a kiindulási értékhez képest szintén szignifikáns mértékű és tartós javulás volt észlelhető (30 pontról 54 pontra, medián, p<0,05). (11. ábra)
Terápiás válasz meghatározása A disztónia súlyossága szempontjából akkor tekintettük a stimulációt hatásosnak, amennyiben a BFMDRS-n legalább 25%-os javulás volt detektálható. Primer disztónia esetében az esetek 83,3%-ban (21/24), míg szekunder disztónia esetében már csak 37,5%-ban (6/16) tekintettük a DBS kezelést hatásosnak. (9. táblázat) A szekunder csoportban a tardív disztóniás, a mioklónus disztóniás, DDON és az MR lézióval nem járó JCP-s betegek esetében tűnt a DBS kezelés hatékonynak. 75. oldal
CGI-I skálán észlelt terápiás válasz (CGI-I pontszám <3) a BFMDRS-n elért eredménnyel kiváló korrelációt mutatott (Kendall-féle tau= 0,760, p<0,001). A primer és szekunder disztóniákban észlelt terápiás válasz nagysága McNemar-teszt alapján szignifikáns mértékben különbözött (p<0,01). Az EQ-5D pontszámon elért javulás alapján primer disztónia esetében a betegek 70,8%-ban, míg szekunder disztónia esetében az esetek 50,0%-ban detektáltunk olyan mértékű javulást, ami a betegek egészségével kapcsolatos életminőség szempontjából klinikailag relevánsnak tekinthető. Négy beteg esetében (3 primer és 1 tardív disztóniás beteg esetében) az EQ-5D skálán „tökéletes egészségi állapotot” értünk el. Az életminőség (EQ-5D) alapján
meghatározott terápiás válasz
esetében
szintén
statisztikailag szignifikáns különbség volt kimutatható a primer és szekunder disztóniás betegek között (p<0,05). (9. táblázat)
Klinikai prognosztikai faktorok vizsgálata A disztónia etiológiáján (primer vs. szekunder) egyéb klinikai tényező hatását is vizsgáltuk a műtéti kimenetelre. Primer disztónia esetében a gyermekkori és felnőttkori megjelenési formák kimenetelét hasonlítottuk össze, azonban statisztikailag szignifikáns különbséget egyik változó esetében sem sikerült kimutatnunk. Primer disztónia esetében a mobilis és a fix tünettannal rendelkező alcsoport összevetésével sem sikerült szignifikáns eltérést kimutatnunk.
Tremor mértékének változása Mind a négy disztóniás tremoros betegünk esetében jelentős tremor csökkentést értünk el, átlagosan 34,5 pontról 9,7 pontra mérséklődött FTMTRS alapján (p<0,001).
DBS mellékhatások A vizsgált beteganyagban intraoperatív szövődményt (pl. intracranialis vérzést, 76. oldal
elektróda malpositiot, intraoperatív fertőzést) nem észleltünk. Egy betegünk esetében több hónappal a műtét után a szubklavikulárisan beültetett stimulátor körül szeroma alakult ki, mely sebészi beavatkozást nem igényelt és spontán megszűnt. Három beteg számolt be az intracranialisan beültetett elektróda és a szubklavikuláris stimulátor közötti összekötő kábel okozta diszkomfort érzésről, ami azonban terápiás beavatkozást nem igényelt. Huszonkét beteg esetében bizonyos stimulációs paraméterek alkalmazásával foszfének (felvillanás észlelések) voltak kiválthatók, melyek pozitív prognosztikai jelként értelmezhetők és a paraméterek megváltoztatásával teljesen eliminálhatók voltak. Stimuláció-függő mellékhatásként két betegnél észleltünk kis fokú bradikinézia kialakulását [133, 134], melynek a mértéke a stimulációs paraméterek változtatásával szintén csökkenthető volt. Egy beteg esetében bizonyos stimulációs paraméterek esetében deja vu érzés volt ki váltható, amit stimuláció-függő mellékhatásnak gondoltunk [135]. Több
esetben
szembesültünk
azzal
a
problémával,
hogy
a
korábban
munkaképtelen betegek munkaképessé váltak és ezt a megváltozott állapotot a család és a beteg csak nagyon nehezen tudta feldolgozni. Így fordulhatott elő, hogy akár 70%-nál nagyobb javulást mutató betegek egy részében (főleg a pszichés problémák, úgymint depresszió, szorongás) felerősödése miatt az életminőségbeli (EQ-5D pontszámban mért) javulás nem érte el a klinikailag releváns mértéket. Egy esetben klinikailag egyértelműen pszichogénnek tartható kéz tremor jelent meg a 6 hónapos kontroll során annak ellenére, hogy a disztóniás tünetek jelentős (>50%-os) regressziót mutattak.
77. oldal
Megbeszélés Disztónia súlyossága A bilaterális GPi DBS primer disztóniákra kifejtett hatását több multicentrikus vizsgálat is igazolta. 2005-ben publikálták a Marie Vidailhet által vezetett francia multicentrikus vizsgálatot 22 primer disztóniás beteg bevonásával [121]. Beválasztási kritériumok között szerepelt a szekunder etiológiák kizárása, a disztóniától eltekintve negatív neurológiai státusz, a normális koponya MRI lelet, a pszichiátriai tünetek hiánya, a Mini Mentál vizsgálaton (MMSE) legalább 24 pont elérése és a gyógyszeres kezelés ellenére is jelentős fokú funkcionális korlátozottság jelenléte. A betegek státuszát standardizált protokoll szerint videóra rögzítették; a preoperatív állapotot a 3, 6, és 12 hónapos posztoperatív állapottal hasonlították össze független vizsgálók a videófelvételek alapján. A 22 beválasztott beteg közül 14-nél észleltek több mint 50%-os javulást a BFMDRS értékben, míg 4 esetben a kiindulási értékhez képest minimális (<25%-os) javulást vagy esetleg romlást detektáltak. Mind a két romlást mutató beteg esetében fixált, tónusos disztóniás tünetek uralták a klinikai képet. Összességében egy évvel a műtét után 51%-kal csökkent a disztónia súlyossága (BFMDRS). A vizsgálat a depresszió mértékében (Beck) és a kognitív funkciók (MMSE) tekintetében nem mutatott szignifikáns változást. A francia multicentrikus vizsgálat egyik legnagyobb hiányossága, hogy önkontrollos vizsgálat, nem veszi számításba a placebo-effektust, ami egy sztereotaxiás műtéti beavatkozásnál igencsak jelentős mértékű lehet. Ezt a kérdést tisztázza a Kupsch által vezetett német-osztrák-norvég centrumokban végzett multicentrikus vizsgálat [11]. Negyven primer szegmentális vagy generalizált disztóniás beteget randomizáltak. A stimuláló elektródát mind a 40 betegnél a GPi-be ültették be, azonban csak 20 betegnél kapcsolták be a stimulációt azonnal, a maradék 20 betegnél pszeudostimulációt végeztek 78. oldal
3 hónapig (randomizált fázis). A primer végpont a 3 hónapos státuszbeli különbség volt a két csoport között. Ezt követően nyílt fázisúvá vált a vizsgálat, és meghatározták a betegek állapotát 6 hónapos valódi stimulációt követően. A vizsgálat kizárási kritériumai között szerepelt 5 évnél rövidebb betegségtartam, szekunder etiológia kizárása, korábban elvégzett agysebészeti beavatkozás, demencia (<120 pont a Mattis Demencia Pontozó Skálán), közepes vagy súlyos depresszió (>25 pont a Beck Depresszió Kérdőíven), az MRI vizsgálaton észlelhető markáns agyi atrófia és egyéb a „műtétet zavaró” orvosi vagy pszichiátriai állapot, illetve megbetegedés jelenléte. A randomizált 3 hónapos vizsgálat során kiderült, hogy a stimulációban részesülők közül 15-nél volt észlelhető >25% javulás a BFMDRS-n, míg a pszeudostimulációs csoportban csak 3 betegnél volt észlelhető tüneti javulás. A két csoportot tekintve a javulás 39,3% vs. 4,2% (p<0,001) volt, azaz a stimuláció a placebo stimulációval szemben is hatékony kezelésnek bizonyult. Hat hónapos nyíltfázisú vizsgálattal határozták meg a műtét eredményességét: Eredményesnek akkor tekintették a beavatkozást, ha több mint 25%-os javulást észleltek a BFMDRS-n. A beszéd és nyelés kivételével minden vizsgált disztóniás tünet, illetve az életvitelt pontozó skálák is szignifikáns javulást mutattak a kiindulási állapothoz képest. A nyílt fázist 36 beteg fejezte be, közülük 18 betegnél észleltek 50%-nál nagyobb, 5 betegnél 75%-nál nagyobb mértékű javulást. Hat betegnél (közülük 1 DYT-1 pozitív volt) megfelelő elektróda lokalizáció ellenére sem jelentkezett érdemi javulás. Összességében a hat hónapos stimulációt követően a klinikai tünetek (BFMDRS) 46%-kal, a fájdalom 48%-kal, a depresszió mértéke 31%-kal [11] és az életminőség 30%-kal javult [37]. A 2010-ben ismertetett spanyol multicentrikus tanulmány [136] szintén megerősítette, hogy a kétoldali pallidális stimuláció nem minden betegnél képes az elvárt hatékonyságot produkálni: A 12 hónapig tartó vizsgálatot befejező 22 beteg közül 5 79. oldal
esetben nem észleltek érdemi klinikai javulást (<25% a BFMDRS-en). Mivel a mély agyi stimulációs kezelés nem oki, hanem tüneti kezelés, felmerül a kérdés, hogy évekkel a műtétet követően a stimuláció hatékonysága a betegség progressziójával párhuzamosan csökkenést mutathat [137]. Azonban több tanulmány a stimuláció tartós hatásáról számolt be akár 8-10 évvel az elektróda beültetését követően is [138-141]. Eredményeink a nemzetközileg elvárható mértékű javulást meghaladó eredményt mutattak primer disztónia esetében. Csupán a betegeink 12,5%-ban észleltünk 25%-nál kisebb mértékű javulást. Vizsgálataink során a fél éves kontrollhoz képest kis fokú, de nem szignifikáns mértékű romlást detektáltunk a BFMDRS értékekben, azonban a műtéti hatékonyság négy éves távlatban is stabilnak volt mondható.
Etiológia szerepének vizsgálata Fontos kihangsúlyozni, hogy a disztóniák esetében nem létezik olyan preoperatív teszt, ami egyértelműen képes lenne a műtéti eredményesség előrejelzésére. A multicentrikus vizsgálatok adatai szerint a bilaterális stimuláció csak a betegek 70-80%ban hatásos, tehát a primer disztóniások közel 20-30%-ában a megfelelő elektróda pozíció ellenére sem detektálható >25%-os javulás a pontozó skálák szerint [11, 35, 36, 121]. Azonban számos olyan tényezőt ismerünk, melyek indirekt módon utalhatnak a műtéti kimenetelre. A legfontosabb prognosztikai faktor a disztóniás tünetek hátterében meghúzódó etiológia. Már a kezdeti esettanulmányok kimutatták, hogy a mély agyi stimuláció primer disztóniák esetében látványosan jobb eredmény elérésére képes, mint szekunder disztóniákban [33, 142-144]. A szekunder disztóniás csoportban azon betegnél észleltünk tendenciózusan jelentősebb mértékű javulást, akiknél az agyi MR vizsgálat nem utalt strukturális károsodásra, úgymint a tardív vagy mioklónus disztóniás betegek és a JCP-s 80. oldal
betegcsoport egy részénél. Irodalmi adatok is a szekunder disztóniák közül kiemelik a tardív disztóniások [145, 146] és a strukturális lézióval nem járó JCP csoportját [147], mint a DBS kezelésre relatíve jól reagáló alcsoportot. Annak ellenére, hogy szekunder disztóniás betegeink 62,5%-nál nem észleltünk 25%-nál nagyobb javulást a disztónia súlyosságában, a betegek felénél klinikailag jelentős mértékű életminőségbeli javulást sikerült elérnünk. Feltételezéseink szerint ennek a jelenségnek a magyarázata a DBS kezelés fájdalomcsillapító hatásában keresendő.
Egyéb prognosztikai faktorok jelentősége Régebbi tanulmányok azt sugallták, hogy a DYT-1 génhiba által kiváltott primer disztónia műtéti eredményessége valószínűleg jobb, mint, a nem DYT-1 pozitív primer disztóniáké [11, 34, 36, 148, 149]. Azonban az újabb tanulmányok [150] és a multicentrikus vizsgálatok [11, 121] már nem tudták igazolni a DYT-1 génhiba jelenlétének pozitív prognosztikai szerepét. Isaias és munkatársai [150] 39 primer disztóniában szenvedő beteg kapcsán kimutatták, hogy a betegségtartam szintén jelentős mértékben befolyásolja a műtéti kimenetelt. Coubes és munkatársai 31 beteg eredményességének analíziséből arra a következtetésre jutottak, hogy a gyermekkorban elvégzett műtétek hosszú távon eredményesebbek a későbbi életkorban elvégzett beavatkozásoknál [36]. Mivel a szkeletomuszkuláris deformitások jelenléte a műtéti prognózist kedvezőtlenül befolyásolja [150], ezért még a maradandó deformitások kialakulása előtt, a betegség korai szakaszában célszerű a stimulátor beültetése. Multicentrikus vizsgálatok eredményei arra is rámutattak, hogy azoknál a betegeknél várható jelentősebb mértékű javulás, akiknél „mobilis” disztónia volt észlelhető [121], míg a fixált, tónusos disztóniák esetében a stimuláció kevésbé hatékonyan javítja a tüneteket [121]. Valószínűleg ezzel függ össze, hogy amennyiben a 81. oldal
felületes EMG regisztrátumon dominálóan bursting aktivitás észlelhető, gyorsabb és nagyobb mértékű javulás várható a stimulációtól [151, 152]. DYT-1 pozitív primer disztóniás betegeknél gyakran észlelhetők T2/FLAIR szekvencián hiperintenz területek, melyek jelenléte a betegségtartammal korrelációt mutat. Ez a stimulátor beültetését nem kontraindikálja, de az ilyen MR abnormalitások jelenlétekor a műtéti kimenetel rosszabb [153]. A relatíve alacsony betegszám és a nagyfokú heterogenitás miatt az etiológián kívül egyéb prognosztikai faktor hatását nem állt módunkban vizsgálni. Eredményeink alapján azon betegek esetében, akiknél a fix tünettan, illetve az agyi MR vizsgálaton definitív abnormalitás ábrázolódott a műtéti kimenetel tendenciózusan rosszabb volt, mint azoknál akiknél mobilis disztónia volt észlelhető negatív agyi MR mellett. Azonban a szekunder és a primer betegcsoport összevetésénél az életkorban, a disztónia megjelenésében is jelentős különbségek voltak a műtét előtti állapot során is, ezért beteganyagunk alapján nem tudunk ezen prognosztikai faktorok független hatásairól érdemben nyilatkozni.
Gyermekkori DBS kezelés szükségessége Hét éves kornál idősebb gyermekek esetében disztónia indikációval már elvégezhető a DBS beültetés, mivel a koponya növekedése ekkor már eléri a felnőttkori nagyság 90%-át és nagy valószínűséggel a későbbiekben már nem lesz szükség az elektróda helyzetének korrekciójára. Lehetőleg minél korábban kell a műtétet elvégezni, hogy a következményes szociális izolációt és ortopédiai szövődményeket (pl. ízületi deformitásokat) megelőzhessük [35, 36, 154-156]. Beteganyagunkban is észleltünk olyan eseteket, ahol a korai gyermekkorban kifejlődött súlyos generalizált disztónia 2. vagy 3. évtizedben történő DBS kezelése mellett kialakult drámai tüneti javulás nem párosult az életminőség hasonlóan jelentős fokú javulásával. Ezen jelenség hátterében a korai 82. oldal
fejlődés során bekövetkezett szociális izoláció, az érzelmi és értelmi fejlődés megrekedése állhatott.
Összefoglalás A mély agyi stimuláció egy funkcionális gátláson alapuló, korszerű és biztonságos eljárás, ami képes a gyógyszeresen nem, vagy alig kezelhető disztónia tüneteinek mérséklésére. A módszer a primer disztóniák kezelésében jelent áttörést, azonban a szekunder disztóniák esetében is jelentős életminőségbeli javulás érhető el. A stimuláció már hét éves kortól alkalmazható a szekunder ortopédiai deformitások és a szociokulturális izoláció minimalizálására.
83. oldal
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Hálás köszönetemet szeretném kifejezni témavezetőmnek Dr. Kovács Norbert egyetemi adjunktusnak, aki rezidens korom óta szakmai tapasztalatával, folyamatos támogatásával felmérhetetlen segítséget nyújtott értekezésem és publikációim elkészültében. Szeretnék köszönetet mondani Doktori Iskolánk Vezetőjének Prof. Dr. Komoly Sámuelnek a lehetőségért, a tanításért, az iránymutatásért és a maximális támogatásáért. Köszönöm tudományos diákköri munkám témavezetőjének, és későbbi tudományos munkám programvezetőjének Prof. Janszky Józsefnek, aki nagymértékben hozzájárult, hogy pályakezdésemkor a neurológiai szakirányt választottam. Köszönettel tartozom Dr. Pfund Zoltán egyetemi docensnek, aki időt és fáradtságot nem kímélve megtanított a tudományos munkámhoz elengedhetetlenül szükséges klinikai elektrofiziológia alapjaira. Továbbá köszönetemet szeretném kifejezni Dr. Balás Istvánnak, az Idegsebészeti Klinika egyetemi docensének, segítségéért és türelméért, mely nélkül nem sajátíthattam volna el az
intraoperatív
mikroelektródás
regisztráció
technikáját.
Hálásan
köszönöm
publikációimhoz szükséges neuropszichológiai tesztek kivitelezését, és értékelését Dr. Karádi Kázmérnak és Lucza Tivadarnak. Köszönettel tartozom Parkinson nővéreinknek, Balázs Évának és Takács Katalinnak. Pontos és lelkiismeretes munkájuk nagy segítséget nyújtott publikációim és értekezésem elkészítéséhez szükséges adatok feldolgozásában. Továbbá köszönöm a Neurológia Klinika és az Idegsebészeti Klinika minden kedves dolgozójának, akik a munkám elvégzésében segítségemre voltak. Végül, de nem utolsó sorban szeretném megköszönni családomnak a támogatást, akik a munkám során mindvégig mellettem álltak.
84. oldal
PUBLIKÁCIÓS JEGYZÉK
A tézisek alapjául szolgáló folyóiratcikkek 1. Deli Gabriella, Aschermann Zsuzsanna, Ács Péter, Bosnyák Edit, Janszky József, Faludi Béla, Makkos Attila, Kovács Márton, Komoly Sámuel, Balás István, Dóczi Tamás, Kovács Norbert (2015) Bilateral subthalamic stimulation can improve sleep quality in Parkinson's disease. JOURNAL OF PARKINSONS DISEASE 67(7-8):245-50 IF:1,910 2. Deli Gabriella, Balás István, Komoly Sámuel, Dóczi Tamás, Janszky József, Aschermann Zsuzsanna, Nagy Ferenc, Bosnyák Edit, Kovács Norbert (2015) Korábban és hatékonyabban: A mély agyi stimuláció szerepe a munkaképesség megőrzésében. IDEGGYÓGYÁSZATI SZEMLE / CLINICAL NEUROSCIENCE 67 (megjelenés alatt) IF:0.386 3. Deli Gabriella, Balás István, Komoly Sámuel, Dóczi Tamás, Janszky József, Illés Zsolt, Aschermann Zsuzsanna, Tasnádi Emese, Nagy Ferenc, Pfund Zoltán, Bóné Beáta, Bosnyák Edit, Kuliffay Zsolt, Szijjártó Gábor, Kovács Norbert (2012) Dystonia kezelése mély agyi stimulációval: 40 eset tapasztalatainak összefoglalása. IDEGGYÓGYÁSZATI SZEMLE / CLINICAL NEUROSCIENCE 65:(7-8) 249-260. IF:0,386, Független idéző:2 4. Deli G, Balas I, Nagy F, Balazs E, Janszky J, Komoly S, Kovacs N (2011) Comparison of the efficacy of unipolar and bipolar electrode configuration during subthalamic deep brain stimulation PARKINSONISM & RELATED DISORDERS 17:(1) 50-54. IF:3,972, Független idéző: 2 5. Deli G, Balás I, Dóczi T, Janszky J, Karádi K, Aschermann Zs, Nagy F, Makkos A, Kovács M, Bosnyák E, Kovácy N, Komoly S (2015) Deep brain stimulation can preserve working status in Parkinson’s Disease PARKINSON’S DISEASE Article ID 936865 (megjelenés alatt) IF:2,010 85. oldal
Összesített impakt faktor: 8.664 Független idézetek száma: 4
A tézisekhez nem kapcsolódó publikációk
1. Karádi K, Lucza T, Aschermann Zs, Komoly S, Deli G, Bosnyák E, Ács P, Horváth R, Janszky J, Kovács N, (2015) Visuospatial impairment in Parkinson's disease: The role of laterality, LATERALITY 20:(1) 112-127. IF: 1.356 Független idézetek:1
2. Horváth Krisztina, Aschermann Zsuzsanna, Ács Péter, Bosnyák Edit, Deli Gabriella, Pál Endre, Késmárki Ildikó, Horváth Réka, Takács Katalin, Balázs Éva, Komoly Sámuel, Bokor Magdolna, Rigó Eszter, Lajtos Júlia, Takáts Annamária, Tóth Adrián, Klivényi Péter, Dibó György, Vécsei László, Hidasi Eszter, Nagy Ferenc, Herceg Mihály, Imre Piroska, Kovács Norbert (2015) Az egyesített diszkinézia pontozó skála magyar nyelvi validációja, IDEGGYÓGYÁSZATI SZEMLE / CLINICAL NEUROSCIENCE 68: 68 (5-6):183-8 IF: 0,386
3. Lucza Tivadar, Karádi Kázmér, Komoly Sámuel, Janszky Jószef, Kállai János, Makkos Attila, Kovács Márton, Weintraut Rita, Deli Gabriella, Aschermann Zsuzsanna, Kovács Norbert (2015) Neurokognitív zavarok diagnosztizálási és kezelési lehetőségei Parkinson-kórban ORVOSI HETILAP 156(23):915-26
4. Horváth Krisztina, Aschermann Zsuzsanna, Ács Péter, Bosnyák Edit, Deli Gabriella, Pál Endre, Késmárki Ildikó, Horváth Réka, Takács Katalin, Komoly Sámuel, Bokor Magdolna, Rigó Eszter, Lajtos Júlia, Klivényi Péter, Dibó György, Vécsei László, Takáts 86. oldal
Annamária, Tóth Adrián, Imre Piroska, Nagy Ferenc, Herceg Mihály, Hidasi Eszter, Kovács Norbert (2014) Az MDS-UPDRS magyar validációja: miért szükséges újabb Parkinson-pontozóskála? IDEGGYÓGYÁSZATI SZEMLE / CLINICAL NEUROSCIENCE 67:(3-4) 129-134. IF: 0.386
5. Horváth Krisztina, Aschermann Zsuzsanna, Ács Péter, Deli Gabriella, Janszky József, Karádi Kázmér, Komoly Sámuel, Faludi Béla, Kovács Norbert (2014) Test-retest valididty of Parkinson's Disease Sleep Scale 2nd version (PDSS-2) JOURNAL OF PARKINSONS DISEASE 4:(4) 687-691. IF: 1.910
6. Kovács N, Aschermann Z, Ács P, Bosnyák E, Deli G, Janszky J, Komoly S (2014) Levodopa/carbidopa intestinalis gél kezelés hatása az életminőségre IDEGGYÓGYÁSZATI SZEMLE / CLINICAL NEUROSCIENCE 67:(7-8) 245-
IF: 0.386 Független idéző:1 7. Szapary L, Feher G, Bosnyak E, Deli G, Csecsei P (2013) Hatékony, biztonságos stroke-
prevenció pitvarfibrilláció esetén új típusú orális antikoagulánsokkal. Fókuszban a dabigatran IDEGGYÓGYÁSZATI SZEMLE / CLINICAL NEUROSCIENCE 66:(5-6)165-17 IF:0,386 8. Deli G, Bosnyák E, Pusch G, Komoly S, Feher G (2013), Diabetic Neuropathies: Diagnosis and managment NEUROENDOCRINOLOGY 98:(4) 267-280. IF:4.373 Független idézők: 11
Összesített impakt faktor: 9.183 Független idézetek száma: 13
87. oldal
A tézisekhez kapcsolódó prezentációk
1. N Kovács, Z Aschermann, P Ács, E Bosnyák, G Deli, E Pál, J Janszky, B Faludi, S Komoly, M Bokor, E Rigó, J Lajtos, P Klivényi, G Dibó, L Vécsi, A Takáts, A Tóth, P Imre, F Nagy, K Horváth (2014) Is the MDS-UPDRS a good screening tool for detecting sleep problems and daytime sleepiness in PD 10th International Congress on Non-Motor Dysfunctions in Parkinson’s disease and Related Disorders (now renamed NMDPD), Nice, France, December 4-7, 2014
2. Kovács Norbert, Balás István, Aschermann Zsuzsa, Deli Gabriella, Bosnyák Edit (2013) Korábban és hatékonyabban: Pécsi tapasztalatok a DBS kezeléssel. In: Magyar Tudományos Parkinson Társaság Kongresszusa. Budapest, Magyarország, 2013.05.31-2013.06.01. Paper 3.
3.
Bosnyák E, Kovács N, Deli G, Aschermann Z, Balás I (2012) Comparison of the efficacy of unipolar and bipolar electrode configuration during subthalamic deep brain stimulation, III. Neuromodulációs Szimpóziuam, Pécs, 2012
4. Deli Gabriella , Balás István, Komoly Sámuel, Dóczi Tamás, Janszky József, Illés Zsolt, Aschermann Zsuzsanna, Tasnádi Emese, Nagy Ferenc, Pfund Zoltán, Bóné Beáta, Bosnyák Edit, Kovács Norbert (2012), Disztónia kezelése mély agyi stimulációval: 40 beteg tapasztalatainak összefoglalása, Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája (2012)
5. Deli Gabriella, Kovács Norbert (2010) Az unipoláris és bipoláris szubtalamikus mély agyi stimuláció összehasonlítása, Fiatal Neurológusok Fóruma (2010)
6. Kovacs N, Nagy F, Balas I, Balazs E, Komoly S, Janszky J, Deli G (2010) Comparision of the unipolar and bipolar subthalamic deep brain stimulation in idiopathic Parkinson’s disease MOVMENT DISORDERS 25: (Suppl.2)p. S448. (2010) Fourteenth International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Buenos Aires, Argentina, 2010 88. oldal
7. Kovacs N, Nagy F, Balas I, Balazs E, Komoly S, Janszky J, Deli G (2010) Comparison of the efficacy of unipolar and bipolar subthalamic deep brain stimulation in idiopathic Parkinson’s disease. EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY 17:(Suppl 3) p. 128. (2010) 14th Congress of the EFNS, Geneva, Switzerland, 2010
A tézisekhez nem kapcsolódó prezentációk 1. Karádi Kázmér, Lucza Tivadar, Aschermann Zsuzsanna, Deli Gabriella, Bosnyák Edit, Ács Péter, Horváth Réka, Kovács Norbert (2014) Vizuo-térbeli memória romlása Parkinson-kórban: A lateralitás szerepe, Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája (Budapest, 2014.05.23-24.)
2. Horváth K, Balás I, Hernádi I, Deli G, Kovács N (2014) The way how various cognitive tasks on activity of subthalamic nuclei and upper limb tremor 9th FENS Forum of Neuroscience, Milan, Italy, July 5-9, 2014 3. Kovács N, Deli G, Lucza T, Bosnyák E, Komoly S, Janszky J, Aschermann Z, Horváth R, Ács P, Karádi K (2014) Relationship betwen side of onset and number of spatial errors measured by Rey-Osterriech complex figure test in Parkinson’s disease, Joint Congress of European Neurology, Isztanbul, Törökország, 2014. május 31-2014. június 3
4. I Balás, M Nagy, G Deli, B. Bone, E Bosnyak, Z Aschermann, J Janszky, S Komoly T Doczi, N Kovacs (2014) Impact of globus pallidus stimulation on health-related qualitiy of life in primary and secondary dystonia, single-center study of 44 cases p.P2094. p. European Association of Neurosurgical Societies EARNS Prague-15th European Congress of Neurosurgery, prague Czech Republic October 17. 2014
5. Lucza Tivadar, Kovács Norbert, Ascherman Zsuzsanna, Deli Gabriella, Bosnyák Edit, Ács Péter, Horváth Réka, Karádi Kázmér (2014) Montreál Kognitív Felmérés teszt (MOCA) érzékenységének és specificitásának vizsgálata Parkinson-kórban fellépô demencia szûrésében Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája (Budapest, 2014.05.23-24.) 89. oldal
6. M Nagy, N Kovács, E Bosnyák, S Komoly, Z Aschermann, J Janszky, G Deli, I Balás (2014) The impact of microelectrode recording on selecting the most optimal trajectories for electrode implantation, European Association of Neurosurgical Societies EANS Prague – 15th European Congress of Neurosurgery , Prague Czech Republic October 12-17 2014
7. R Weintraut, N Kovács, Z Aschermann, P Ács, G Deli, R Horváth, T Lucza, J Kállai, S Komoly, K Karádi (2014) Cognitive profile in PD: tha association between motor subtypes and cognitive performance , 10th International Congress on Non-Motor Dysfunctions in Parkinson’s disease and Related Disorders (now renamed NMDPD), Nice, France, December 4-7, 2014
8. Balás I, Deli G, Aschermann Z, Kovács N (2013) Globus palidus stimulation for primary and secondary dystonia: effects on health-related quality of life and symptom severity, a single center study of 44 cases, BRITISH JOURNAL OF NEUROSURGERY 23:(3) pp. 272-306. 2013 Spring meeting of the Society of British Neurological Surgeons WP1-6
9. Balás I, Deli G, Komoly S, Dóczi T, Aschermann Zs, Kovács N (2013) Globus pallidus stimulation for primary and secondary dystonia: effects on health-related quality of life and symptom severity, a single center study of 44 cases , BRITISH JOURNAL OF NEUROSURGERY 27:(3) p. 279 2013 Spring meeting of the Society of British Neurological Surgeons WP1-6
10. Deli Gabriella, Bosnyák Edit, Ács Péter, Balás István, Aschermann Zsuzsanna, Komoly Sámuel, Dóczi Tamás, Kovács Norbert (2013) Mély agyi stimuláció tremorok kezelésében , In: Magyar Tudományos Parkinson Társaság Kongresszusa. Konferencia helye, ideje: Budapest, Magyarország, 2013.05.31-013.06.01. Paper 21.
11. N Kovács, E Bosnyák, G Deli, I Balás S komoly, J Janszky (2013) Comparassiosn of double monopolar and interleaving stimulation modes in the treatment of primary
90. oldal
generalized and segmental dystonia, World Congress of Neurology, Vienna Austria, 2013
12. Kovacs N, Deli G, Bosnyak E, Balas I, Komoly S, Janszky J (2013) Comparison of double monopolar and interleaving stimulation modes in the treatment of primary generalized and segmental dystonia, MOVEMENT DISORDERS 28: p. S430. 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Sydney, Australia 13. Kovács N, Bosnyák E, Deli G, Balás I, Komoly S, Janszky J (2013) Comparison of double monopolar and interleaving stimulation modes in the treatment of primary generalized and segmental dystonia, JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES 333: p. e139. World Congress of Neurology, Vienna, 2013
14. Balás I, Deli G, Aschermann Z, Kovács N (2013) Globus palidus stimulation for primary and secondary dystonia: effects on health-related quality of life and symptom severity, a single center study of 44 cases, BRITISH JOURNAL OF NEUROSURGERY 23:(3) pp. 272-306. 2013 Spring meeting of the Society of British Neurological Surgeons WP1-6
15. Balás I, Deli G, Komoly S, Dóczi T, Aschermann Zs, Kovács N (2013) Globus pallidus stimulation for primary and secondary dystonia: effects on health-related quality of life and symptom severity, a single center study of 44 cases , BRITISH JOURNAL OF NEUROSURGERY 27:(3) p. 279 2013 Spring meeting of the Society of British Neurological Surgeons WP1-6
16. Deli Gabriella, Bosnyák Edit, Ács Péter, Balás István, Aschermann Zsuzsanna, Komoly Sámuel, Dóczi Tamás, Kovács Norbert (2013) Mély agyi stimuláció tremorok kezelésében In: Magyar Tudományos Parkinson Társaság Kongresszusa. Konferencia helye, ideje: Budapest, Magyarország, 2013.05.31-013.06.01. Paper 21.
17. N Kovács, E Bosnyák, G Deli, I Balás S komoly, J Janszky (2013) Comparassiosn of double monopolar and interleaving stimulation modes in the treatment of primary 91. oldal
generalized and segmental dystonia World Congress of Neurology, Vienna Austria, 2013
18. Kovacs N, Deli G, Bosnyak E, Balas I, Komoly S, Janszky J (2013) Comparison of double monopolar and interleaving stimulation modes in the treatment of primary generalized and segmental dystonia,MOVEMENT DISORDERS 28: p. S430. 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Sydney, Australia 19. Kovács N, Bosnyák E, Deli G, Balás I, Komoly S, Janszky J (2013) Comparison of double monopolar and interleaving stimulation modes in the treatment of primary generalized and segmental dystonia, JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES 333: p. e139. World Congress of Neurology, Vienna, 2013
20. Balás I, DeliG, Komoly S, Dóczi T, Janszki J, Illés Z, Aschermann Z, Tasnádi E, Pfund Z, Bóné B, Bosnyák E, Kuliffay Z, Szijjártó G, Kovács N (2012) DBS for dystonia, axperiences of 40 cases, Stereotactic and Functional Neurosurgery: XXth Congress of ESSFN, Portugal, Cascais. Konferencia helye, ideje: Lisszabon, Portugália, 2012.09.262012.09.29. Basel: Karger, 2012. p. 60.
21. Kovacs N, Bóné B, Deli G, Bosnyák E, Nagy F, Janszky J, Komoly S, Dóczi T, Illés Z, Aschermann Z, Tasnádi E, Pfund Z, Balás I (2012) Health-related quality of life after pallidal deep brain stimulation in primary and secondary dystonia EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY 19: (Suppl 1) p. 659. 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Stockholm, Sweden, September 8-11, 2012.
22. Kovacs N, Gasparics E, Bosnyák E, Nagy F, Janszky J, Balás I, Deli G (2012) The impact of microelectrode recording on selecting the most optimal trajectories for electrode implantation EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY 19:(Suppl 1) p. 296. (2012) 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Stockholm, Sweden, September 8-11, 2012.
92. oldal
23. Kovacs N, Hernádi I, Deli G, Bosnyák E, Nagy F, Janszky J, Balás I (2012) The way how various cognitive tasks impair the activity of subthalamic nuclei and upper limb tremor EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY 19:(Suppl 1) p. 215. (2012) 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Stockholm, Sweden, September 8-11, 2012.
24. Kovacs N, Hernadi I, Deli G, Bosnyak E, Nagy F, Balas I, Janszky J (2012) The impact of various cognitive tasks on the activity of subthalamic nuclei and upper limb tremor MOVEMENT DISORDERS 27:(1) p. S414. 1 p. CT 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders CY JUN 17-21, 2012 CL Dublin, IRELAND
25. Kovacs N, Gasparics E, Bosnyak E, Nagy F, Janszky J, Balas I, Hernadi I, Deli G (2012) Selecting the most optimal trajectories for deep brain stimulation based on microelectrode recording signals MOVEMENT DISORDERS 27:(1) pp. S162-S163. CT 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders CY JUN 17-21, 2012 CL Dublin, IRELAND SU 1
26. Kovacs N, Bone B, Deli G, Bosnyak E, Nagy F, Janszky J, Komoly S, Doczi T, Illes Z, Aschermann Z, Tasnadi E, Pfund Z, Balas I (2012) Health-related quality of life in primary and secondary dystonia after pallidal deep brain stimulation MOVEMENT DISORDERS 27:(1) p. S347. 1 p. CT 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders CY JUN 2012 17-21, CL Dublin, IRELAND SU 1
27. Kovacs N, Bone B, Deli G, Bosnyak E, Nagy F, Janszky J, Komoly S, Doczi T, Illes Z, Aschermann Z, Tasnadi E, Pfund Z, Balas I (2012) Health-related quality of life in primary and secondary dystonia after pallidal deep brain stimulation MOVEMENT DISORDERS 27:(1) p. S347. 1 p. CT 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders CY JUN 2012 17-21, CL Dublin, IRELAND SU 1
93. oldal
28. Kovács N, Deli G, Tasnádi E, Aschermann Z, Komoly S, Dóczi T, Balás I (2012) Tardív disztóniák DBS kezelése III. Neuromodulációs Szimpózium, Pécs, 2012
29. Kovács Norbert, Deli Gabriella, Komoly Sámuel, Dóczi Tamás, Janszky József, Aschermann Zsuzsanna, Bosnyák Edit, Balás István (2012) Mély agyi stimuláció hatása a Parkinson-kór nem motoros tüneteire Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2012
94. oldal
IRODALOMJEGYZÉK
[1] Kovács N, Balás I, Janszky J, Aschermann Z, Nagy F, Dóczi T, et al. Mélyagyi stimulátor beültetést követő beteggondozás speciális kérdései. Ideggyogy Sz. 2008;61:4-15. [2] Spiegel EA, Wycis HT, Marks MJ, Lee AJ. Stereotactic apparatus for operations on the human brain. Science. 1947;106:349-50. [3] Hassler R. Zur Normal Anatomie der Substantia Nigra, Versuch einer architektonisenchen Gliederung. J Psychol Neurol. 1937;48:1-55. [4] Albin RJ, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci. 1989;12:336-75. [5] Pal PK, Samii A, Kishore A, Schulzer M, Mak E, Yardley S, et al. Long term outcome of unilateral pallidotomy: follow up of 15 patients for 3 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;69:337-44. [6] Kovacs N, Balas I, Illes Z, Kellenyi L, Doczi TP, Czopf J, et al. Uniform qualitative electrophysiological changes in postoperative rest tremor. Mov Disord. 2006;21:318-24. [7] Kovács N, Balás I, Illés Z, Kellényi L, Nagy F. Tremorometria szerepe az ablatív műtétek eredményességének előrejelzésében. Ideggyogy Sz. 2006;59:438-40. [8] Loher TJ, Pohle T, Krauss JK. Functional stereotactic surgery for treatment of cervical dystonia: review of the experience from the lesional era. Stereotact Funct Neurosurg. 2004;82:1-13. [9] Benabid AL, Pollak P, Louveau A, Henry S, de Rougemont J. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol. 1987;50:344-6. [10] Benabid AL, Pollak P, Gervason C, Hoffmann D, Gao DM, Hommel M, et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet. 1991;337:403-6. [11] Kupsch A, Benecke R, Muller J, Trottenberg T, Schneider GH, Poewe W, et al. Pallidal deep-brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia. N Engl J Med. 2006;355:1978-90. [12]
Larson PS. Deep brain stimulation Neurotherapeutics. 2008;5:50-8.
for
psychiatric
disorders.
[13] Greenberg BD, Malone DA, Friehs GM, Rezai AR, Kubu CS, Malloy PF, et al. Three-year outcomes in deep brain stimulation for highly resistant obsessivecompulsive disorder. Neuropsychopharmacology. 2006;31:2384-93. [14] Janszky J, Balás I, Kovács N. Mély agyi stimuláció szerepe az epilepszia kezelésében. Ideggyogy Sz. 2011;64:317-20. [15] Bartsch T, Pinsker MO, Rasche D, Kinfe T, Hertel F, Diener HC, et al. Hypothalamic deep brain stimulation for cluster headache: experience from a new multicase series. Cephalalgia. 2008;28:285-95. [16] Servello D, Porta M, Sassi M, Brambilla A, Robertson MM. Deep brain 95. oldal
stimulation in 18 patients with severe Gilles de la Tourette syndrome refractory to treatment: the surgery and stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79:136-42. [17] Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L, Hansson P, Jensen TS, Lefaucheur JP, et al. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol. 2007;14:952-70. [18] Damier P, Thobois S, Witjas T, Cuny E, Derost P, Raoul S, et al. Bilateral deep brain stimulation of the globus pallidus to treat tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:170-6. [19] Valldeoriola F, Morsi O, Tolosa E, Rumia J, Marti MJ, Martinez-Martin P. Prospective comparative study on cost-effectiveness of subthalamic stimulation and best medical treatment in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2007;22:2183-91. [20] Meissner W, Schreiter D, Volkmann J, Trottenberg T, Schneider GH, Sturm V, et al. Deep brain stimulation in late stage Parkinson's disease: a retrospective cost analysis in Germany. J Neurol. 2005;252:218-23. [21] Tomaszewski KJ, Holloway RG. Deep brain stimulation in the treatment of Parkinson's disease: a cost-effectiveness analysis. Neurology. 2001;57:66371. [22] Pillon B. Neuropsychological assessment for management of patients with deep brain stimulation. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S116-22. [23] Volkmann J, Benecke R. Deep brain stimulation for dystonia: patient selection and evaluation. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S112-5. [24] Deuschl G, Bain P. Deep brain stimulation for tremor: patient selection and evaluation. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S102-11. [25] Lang AE, Houeto JL, Krack P, Kubu C, Lyons KE, Moro E, et al. Deep brain stimulation: preoperative issues. Mov Disord. 2006;21 Suppl 14:S171-96. [26] Chou KL, Forman MS, Trojanowski JQ, Hurtig HI, Baltuch GH. Subthalamic nucleus deep brain stimulation in a patient with levodopa-responsive multiple system atrophy. Case report. J Neurosurg. 2004;100:553-6. [27] Litvan I, Bhatia KP, Burn DJ, Goetz CG, Lang AE, McKeith I, et al. Movement Disorders Society Scientific Issues Committee report: SIC Task Force appraisal of clinical diagnostic criteria for Parkinsonian disorders. Mov Disord. 2003;18:467-86. [28] Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol. 1999;56:33-9. [29] Defer GL, Widner H, Marie RM, Remy P, Levivier M. Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkinson's disease (CAPSIT-PD). Mov Disord. 1999;14:572-84. [30] Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schafer H, Botzel K, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med. 2006;355:896-908. [31] Jenkinson C, Fitzpatrick R, Peto V, Greenhall R, Hyman N. The Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-39): development and validation of a Parkinson's disease summary index score. Age Ageing. 1997;26:353-7. 96. oldal
[32] Bryant JA, De Salles A, Cabatan C, Frysinger R, Behnke E, Bronstein J. The impact of thalamic stimulation on activities of daily living for essential tremor. Surg Neurol. 2003;59:479-84; discussion 84-5. [33] Zhang JG, Zhang K, Wang ZC, Ge M, Ma Y. Deep brain stimulation in the treatment of secondary dystonia. Chin Med J (Engl). 2006;119:2069-74. [34] Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP, Fernandez-Alvarez E, Filippini G, Gasser T, et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDSES Task Force. Eur J Neurol. 2006;13:433-44. [35] Cif L, El Fertit H, Vayssiere N, Hemm S, Hardouin E, Gannau A, et al. Treatment of dystonic syndromes by chronic electrical stimulation of the internal globus pallidus. J Neurosurg Sci. 2003;47:52-5. [36] Coubes P, Cif L, El Fertit H, Hemm S, Vayssiere N, Serrat S, et al. Electrical stimulation of the globus pallidus internus in patients with primary generalized dystonia: long-term results. J Neurosurg. 2004;101:189-94. [37] Mueller J, Skogseid IM, Benecke R, Kupsch A, Trottenberg T, Poewe W, et al. Pallidal deep brain stimulation improves quality of life in segmental and generalized dystonia: results from a prospective, randomized shamcontrolled trial. Mov Disord. 2008;23:131-4. [38] Kovacs N, Nagy F, Kover F, Feldmann A, Llumiguano C, Janszky J, et al. Implanted deep brain stimulator and 1.0-Tesla magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging. 2006;24:1409-12. [39] Santos-Garcia D, de la Fuente-Fernandez R. Impact of non-motor symptoms on health-related and perceived quality of life in Parkinson's disease. J Neurol Sci. 2013;332:136-40. [40] Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Kurtis MM, Chaudhuri KR. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson's disease. Mov Disord. 2011;26:399-406. [41] Monaca C, Ozsancak C, Jacquesson JM, Poirot I, Blond S, Destee A, et al. Effects of bilateral subthalamic stimulation on sleep in Parkinson's disease. J Neurol. 2004;251:214-8. [42] Antonini A, Landi A, Mariani C, DeNotaris R, Pezzoli G. Deep brain stimulation and its effect on sleep in Parkinson's disease. Sleep Med. 2004;5:211-4. [43] Lyons KE, Pahwa R. Effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on sleep, daytime sleepiness, and early morning dystonia in patients with Parkinson disease. J Neurosurg. 2006;104:502-5. [44] Chahine LM, Ahmed A, Sun Z. Effects of STN DBS for Parkinson's disease on restless legs syndrome and other sleep-related measures. Parkinsonism Relat Disord. 2011;17:208-11. [45] Hogl B, Arnulf I, Comella C, Ferreira J, Iranzo A, Tilley B, et al. Scales to assess sleep impairment in Parkinson's disease: critique and recommendations. Mov Disord. 2010;25:2704-16. [46] Chaudhuri KR, Pal S, DiMarco A, Whately-Smith C, Bridgman K, Mathew R, et al. The Parkinson's disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg 97. oldal
Psychiatry. 2002;73:629-35. [47] Trenkwalder C, Kohnen R, Hogl B, Metta V, Sixel-Doring F, Frauscher B, et al. Parkinson's disease sleep scale--validation of the revised version PDSS2. Mov Disord. 2011;26:644-52. [48] Horvath K, Aschermann Z, Acs P, Deli G, Janszky J, Karadi K, et al. Testretest validity of Parkinson's disease sleep scale 2nd version (PDSS-2). J Parkinsons Dis. 2014;4:687-91. [49] Zea-Sevilla MA, Martinez-Martin P. Rating scales and questionnaires for assessment of sleep disorders in Parkinson's disease: what they inform about? J Neural Transm. 2014;121 Suppl 1:33-40. [50] Kovacs N, Balas I, Janszky J, Aschermann Z, Nagy F, Doczi T, et al. [Special aspects of patient care after implantation of deep-brain-stimulator]. Ideggyogy Sz. 2008;61:4-15. [51] Kaszas B, Kovacs N, Balas I, Kallai J, Aschermann Z, Kerekes Z, et al. Sensitivity and specificity of Addenbrooke's Cognitive Examination, Mattis Dementia Rating Scale, Frontal Assessment Battery and Mini Mental State Examination for diagnosing dementia in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:553-6. [52] Volosin M, Janacsek K, Nemeth D. [Hungarian version of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) for screening mild cognitive impairment]. Psychiatr Hung. 2013;28:370-92. [53] Tomlinson CL, Stowe R, Patel S, Rick C, Gray R, Clarke CE. Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease. Mov Disord. 2010;25:2649-53. [54] Horváth K, Aschermann Z, Ács P, Bosnyák E, Deli G, Pál E, et al. Validation of the Hungarian MDS-UPDRS: Why do we need a new Parkinson scale? Ideggyogy Sz. 2014;67:129–34. [55] Goetz CG, Fahn S, Martinez-Martin P, Poewe W, Sampaio C, Stebbins GT, et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Process, format, and clinimetric testing plan. Mov Disord. 2007;22:41-7. [56] Horváth K, Aschermann Z, Ács P, Bosnyák E, Deli G, Pál E, et al. Is the MDSUPDRS a good screening tool for detecting sleep problems and daytime sleepiness in Parkinson's disease? Parkinsons Dis. 2014;2014:806169. [57] Kovács N, Pál E, Janszky J, Bosnyák E, Ács P, Aschermann Z, et al. Parkinson's disease Sleep Scale-2 and Epworth Sleep Scale. J Neurol Sci. 2013;333:e139. [58] Hagell P, Broman JE. Measurement properties and hierarchical item structure of the Epworth Sleepiness Scale in Parkinson's disease. J Sleep Res. 2007;16:102-9. [59] Pál E, Nagy F, Aschermann Z, Balázs É, Kovács N. The impact of left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation on depression in Parkinson's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Movement Disorders. 2010;25:2311-7. [60] Fazekas G, Kulmann L. Parkinsonos betegek életminőségét vizsgáló kérdőív (PDQ-39) magyarországi adaptációja [Hungarian adaption of the PDQ-39 in 98. oldal
Parkinson's disease]. Ideggyogy Sz. 2001;54:42-4. [61] Chou KL, Taylor JL, Patil PG. The MDS-UPDRS tracks motor and non-motor improvement due to subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:966-9. [62] Follett KA, Weaver FM, Stern M, Hur K, Harris CL, Luo P, et al. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med. 2010;362:2077-91. [63] Hjort N, Ostergaard K, Dupont E. Improvement of sleep quality in patients with advanced Parkinson's disease treated with deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. Mov Disord. 2004;19:196-9. [64] Kovacs N, Balas I, Janszky J, Aschermann Z, Nagy F, Doczi T, et al. Mélyagyi stimulátor beültetést követő beteggondozás speciális kérdései. [Special aspects of patient care after implantation of deep-brain-stimulator]. Ideggyogy Sz. 2008;61:4-15. [65] Deli G, Balas I, Komoly S, Doczi T, Janszky J, Illes Z, et al. [Treatment of dystonia by deep brain stimulation: a summary of 40 cases]. Ideggyogy Sz. 2012;65:249-60. [66] Aschermann Z, Kovacs N, Komoly S. Folyamatos dopaminerg stimuláció Parkinson-kórban: Lehetőségek 2013-ban [Continuous dopaminergic stimulation in Parkinson disease: possibilities in 2013]. Ideggyogy Sz. 2013;66:209-10. [67] Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN, Tamma F, Lyons KE, Pahwa R, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and meta-analysis of outcomes. Mov Disord. 2006;21 Suppl 14:S290-304. [68] Fehér G, Balás I, Komoly S, Dóczi T, Janszky J, Aschermann Z, et al. A kétoldali szubtalamikus stimuláció hatékonysága az antiparkinson gyógyszerelés változtatásának tükrében. Ideggyogy Sz. 2010;63:314-9. [69] Tamás G, Takáts A, Radics P, Rózsa I, Csibri É, Rudas G, et al. A mély agyi stimuláció hatékonysága Parkinson-kóros betegeink kezelésében. Ideggyogy Sz. 2013;66:115-20. [70] Rodriguez-Oroz MC, Moro E, Krack P. Long-term outcomes of surgical therapies for Parkinson's disease. Mov Disord. 2012;27:1718-28. [71] Fasano A, Romito LM, Daniele A, Piano C, Zinno M, Bentivoglio AR, et al. Motor and cognitive outcome in patients with Parkinson's disease 8 years after subthalamic implants. Brain. 2010;133:2664-76. [72] Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, et al. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1170-85. [73] Kovács N, Balás I, Llumiguano C, Aschermann Z, Nagy F, Janszky J, et al. Mély agyi stimuláció: egy új perspektíva a mozgászavarok kezelésében. [Deep brain stimulation: a new perspective in the treatment of movement disorders] Lege artis medicinae. 2009;19:119-26. [74] Schupbach WM, Maltete D, Houeto JL, du Montcel ST, Mallet L, Welter ML, et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, 99. oldal
controlled trial. Neurology. 2007;68:267-71. [75] Lang AE. Subthalamic stimulation for Parkinson's disease--living better electrically? N Engl J Med. 2003;349:1888-91. [76] Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P, Timmermann L, et al. Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013;368:610-22. [77] Schupbach WM, Rau J, Houeto JL, Krack P, Schnitzler A, Schade-Brittinger C, et al. Myths and facts about the EARLYSTIM study. Mov Disord. 2014;29:1742-50. [78] Deuschl G, Schupbach M, Knudsen K, Pinsker MO, Cornu P, Rau J, et al. Stimulation of the subthalamic nucleus at an earlier disease stage of Parkinson's disease: concept and standards of the EARLYSTIM-study. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:56-61. [79] Mestre TA, Espay AJ, Marras C, Eckman MH, Pollak P, Lang AE. Subthalamic nucleus-deep brain stimulation for early motor complications in Parkinson's disease-the EARLYSTIM trial: Early is not always better. Mov Disord. 2014;29:1751-6. [80] Keitel A, Ferrea S, Sudmeyer M, Schnitzler A, Wojtecki L. Expectation modulates the effect of deep brain stimulation on motor and cognitive function in tremor-dominant Parkinson's disease. PLoS ONE. 2013;8:e81878. [81] Kaszás B, Kovács N, Balás I, Kállai J, Aschermann Z, Kerekes Z, et al. Sensitivity and specificity of Addenbrooke’s Cognitive Examination, Mattis Dementia Rating Scale, Frontal Assessment Battery and Mini Mental State Examination for diagnosing dementia in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18:553-6. [82] Szende A, Nemeth R. [Health-related quality of life of the Hungarian population]. Orv Hetil. 2003;144:1667-74. [83] Dams J, Klotsche J, Bornschein B, Reese JP, Balzer-Geldsetzer M, Winter Y, et al. Mapping the EQ-5D index by UPDRS and PDQ-8 in patients with Parkinson's disease. Health Qual Life Outcomes. 2013;11:35. [84] Luo N, Ng WY, Lau PN, Au WL, Tan LC. Responsiveness of the EQ-5D and 8-item Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-8) in a 4-year follow-up study. Qual Life Res. 2010;19:565-9. [85] Schrag A, Selai C, Jahanshahi M, Quinn NP. The EQ-5D--a generic quality of life measure-is a useful instrument to measure quality of life in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;69:67-73. [86] Bokor M, Szentesi A. [The effect of Stalevo-dosing on quality of life of Parkinsonian patients with wearing-off]. Ideggyogy Sz. 2010;63:247-51. [87] Klivenyi P, Vecsei L. [The use of Stalevo in Hungary for patients with Parkinson disease and its effect on the quality of life]. Ideggyogy Sz. 2008;61:42-8. [88] Dams J, Siebert U, Bornschein B, Volkmann J, Deuschl G, Oertel WH, et al. Cost-effectiveness of deep brain stimulation in patients with Parkinson's disease. Mov Disord. 2013;28:763-71. [89] Kovacs N, Aschermann Z, Acs P, Bosnyak E, Deli G, Janszky J, et al. [The 100. oldal
impact of levodopa-carbidopa intestinal gel on health-related quality of life in Parkinson's disease]. Ideggyogy Sz. 2014;67:245-50. [90] Fahn S, Elton R, UPDRS program members. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. In: Fahn S, Marsden C, Goldstein M, Calne D, editors. Recent Developments in Parkinson’s Disease. Florham Park, NJ: Macmillan Healthcare Information; 1987. p. 153–63 and 293–304. [91] Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Stebbins GT, Counsell C, et al. Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord. 2004;19:1020-8. [92] Schwab J, England A. Projection technique for evaluating surgery in Parkinson’s disease. In: Gillingham F, Donaldson M, editors. Third Symposium on Parkinson’s Disease. Edinburgh, Scotland: E & S Livingston; 1969. p. 152-7. [93] Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ, Jr., et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. Jama. 2009;301:63-73. [94] Volkmann J, Herzog J, Kopper F, Deuschl G. Introduction to the programming of deep brain stimulators. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S181-7. [95] Volkmann J, Moro E, Pahwa R. Basic algorithms for the programming of deep brain stimulation in Parkinson's disease. Mov Disord. 2006;21 Suppl 14:S284-9. [96] Butson CR, Cooper SE, Henderson JM, McIntyre CC. Patient-specific analysis of the volume of tissue activated during deep brain stimulation. Neuroimage. 2007;34:661-70. [97] McIntyre CC, Mori S, Sherman DL, Thakor NV, Vitek JL. Electric field and stimulating influence generated by deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. Clin Neurophysiol. 2004;115:589-95. [98] Albanese A, Bonuccelli U, Brefel C, Chaudhuri KR, Colosimo C, Eichhorn T, et al. Consensus statement on the role of acute dopaminergic challenge in Parkinson's disease. Mov Disord. 2001;16:197-201. [99] Moro E, Esselink RJ, Xie J, Hommel M, Benabid AL, Pollak P. The impact on Parkinson's disease of electrical parameter settings in STN stimulation. Neurology. 2002;59:706-13. [100] Moro E, Poon YY, Lozano AM, Saint-Cyr JA, Lang AE. Subthalamic nucleus stimulation: improvements in outcome with reprogramming. Arch Neurol. 2006;63:1266-72. [101] Schoenberg MR, Mash KM, Bharucha KJ, Francel PC, Scott JG. Deep brain stimulation parameters associated with neuropsychological changes in subthalamic nucleus stimulation for refractory Parkinson's disease. Stereotact Funct Neurosurg. 2008;86:337-44. [102] Francel P, Ryder K, Wetmore J, Stevens A, Bharucha K, Beatty WW, et al. Deep brain stimulation for Parkinson's disease: association between stimulation parameters and cognitive performance. Stereotact Funct Neurosurg. 2004;82:191-3. [103] Moreau C, Defebvre L, Destee A, Bleuse S, Clement F, Blatt JL, et al. STNDBS frequency effects on freezing of gait in advanced Parkinson disease. 101. oldal
Neurology. 2008;71:80-4. [104] Brozova H, Barnaure I, Alterman RL, Tagliati M. STN-DBS frequency effects on freezing of gait in advanced Parkinson disease. Neurology. 2009;72:770; author reply -1. [105] Strecker K, Meixensberger J, Schwarz J, Winkler D. Increase of frequency in deep brain stimulation relieves apraxia of eyelid opening in patients with Parkinson's disease: case report. Neurosurgery. 2008;63:E1204; discussion E. [106] Jankovic J. Treatment of dystonia. Lancet Neurol. 2006;5:864-72. [107] Kovács N, Balás I, Llumiguano C, Aschermann Z, Boné B, Tasnádi E, et al. Mély agyi stimuláció - a disztónia kezelésének egy új perspektívája [Deep brain stimulation: a new perspective on the treatment of drug-resistant dystonia]. Gyermekorvos Továbbképzés. 2008;7:1-20. [108] Krack P, Vercueil L. Review of the functional surgical treatment of dystonia. Eur J Neurol. 2001;8:389-99. [109] Svennilson E, Torvik A, Lowe R, Leksell L. Treatment of parkinsonism by stereotactic thermolesions in the pallidal region. Acta Psychiatr Neurol Scand. 1960;35:358-77. [110] Gross CE, Boraud T, Guehl D, Bioulac B, Bezard E. From experimentation to the surgical treatment of Parkinson's disease: prelude or suite in basal ganglia research? Prog Neurobiol. 1999;59:509-32. [111] Laitinen LV, Bergenheim AT, Hariz MI. Leksell's posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson's disease. J Neurosurg. 1992;76:53-61. [112] Laitinen LV, Bergenheim AT, Hariz MI. Ventroposterolateral pallidotomy can abolish all parkinsonian symptoms. Stereotact Funct Neurosurg. 1992;58:1421. [113] Bertrand C, Molina-Negro P, Martinez SN. Combined stereotactic and peripheral surgical approach for spasmodic torticollis. Appl Neurophysiol. 1978;41:122-33. [114] Alkhani A, Bohlega S. Unilateral pallidotomy for hemidystonia. Mov Disord. 2006;21:852-5. [115] Iacono RP, Kuniyoshi SM, Lonser RR, Maeda G, Inae AM, Ashwal S. Simultaneous bilateral pallidoansotomy for idiopathic dystonia musculorum deformans. Pediatr Neurol. 1996;14:145-8. [116] Teive HA, Sa DS, Grande CV, Antoniuk A, Werneck LC. Bilateral pallidotomy for generalized dystonia. Arq Neuropsiquiatr. 2001;59:353-7. [117] Lozano AM, Kumar R, Gross RE, Giladi N, Hutchison WD, Dostrovsky JO, et al. Globus pallidus internus pallidotomy for generalized dystonia. Mov Disord. 1997;12:865-70. [118] Ondo WG, Desaloms JM, Jankovic J, Grossman RG. Pallidotomy for generalized dystonia. Mov Disord. 1998;13:693-8. [119] Imer M, Ozeren B, Karadereler S, Yapici Z, Omay B, Hanagasi H, et al. Destructive stereotactic surgery for treatment of dystonia. Surg Neurol. 2005;64 Suppl 2:S89-94; discussion S-5. [120] Lin JJ, Lin GY, Shih C, Lin SZ, Chang DC, Lee CC. Benefit of bilateral 102. oldal
pallidotomy in the treatment of generalized dystonia. Case report. J Neurosurg. 1999;90:974-6. [121] Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, Krystkowiak P, Benabid AL, Cornu P, et al. Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia. N Engl J Med. 2005;352:459-67. [122] Tisch S, Zrinzo L, Limousin P, Bhatia KP, Quinn N, Ashkan K, et al. Effect of electrode contact location on clinical efficacy of pallidal deep brain stimulation in primary generalised dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:1314-9. [123] Seet RC, Lim EC. Symptomatic segmental dystonia from a cavernous angioma in the centrum semiovale. Parkinsonism Relat Disord. 2005;11:657. [124] LeDoux MS, Lorden JF. Focal dystonia secondary to cavernous angioma of the basal ganglia: case report and review of the literature. Neurosurgery. 1993;32:1056. [125] Agrawal A, Cincu R, Joharapurkar SR, Bhake A, Hiwale KM. Hemorrhage in brain stem cavernoma presenting with torticollis. Pediatr Neurosurg. 2009;45:49-52. [126] Burke RE, Fahn S, Marsden CD, Bressman SB, Moskowitz C, Friedman J. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology. 1985;35:73-7. [127] Cheung YB, Tan LC, Lau PN, Au WL, Luo N. Mapping the eight-item Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-8) to the EQ-5D utility index. Qual Life Res. 2008;17:1173-81. [128] Luo N, Low S, Lau PN, Au WL, Tan LC. Is EQ-5D a valid quality of life instrument in patients with Parkinson's disease? A study in Singapore. Ann Acad Med Singapore. 2009;38:521-8. [129] Szende A, Williams A. Measuring self-reported population health: An international perspective based on EQ-5D: Springmed Publishing Ltd; 2004. [130] Walters SJ, Brazier JE. Comparison of the minimally important difference for two health state utility measures: EQ-5D and SF-6D. Qual Life Res. 2005;14:1523-32. [131] Ellis TM, Foote KD, Fernandez HH, Sudhyadhom A, Rodriguez RL, Zeilman P, et al. Reoperation for suboptimal outcomes after deep brain stimulation surgery. Neurosurgery. 2008;63:754-60; discussion 60-1. [132] Stacy MA, Elble RJ, Ondo WG, Wu SC, Hulihan J. Assessment of interrater and intrarater reliability of the Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale in essential tremor. Mov Disord. 2007;22:833-8. [133] Berman BD, Starr PA, Marks WJ, Jr., Ostrem JL. Induction of bradykinesia with pallidal deep brain stimulation in patients with cranial-cervical dystonia. Stereotact Funct Neurosurg. 2009;87:37-44. [134] Schrader C, Capelle HH, Kinfe TM, Blahak C, Bazner H, Lutjens G, et al. GPi-DBS may induce a hypokinetic gait disorder with freezing of gait in patients with dystonia. Neurology. 2011. [135] Kovacs N, Auer T, Balas I, Karadi K, Zambo K, Schwarcz A, et al. Neuroimaging and cognitive changes during déją vu. Epilepsy & Behavior. 103. oldal
2009;14:190-6. [136] Valldeoriola F, Regidor I, Minguez-Castellanos A, Lezcano E, Garcia-Ruiz P, Rojo A, et al. Efficacy and safety of pallidal stimulation in primary dystonia: results of the Spanish multicentric study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:65-9. [137] Cersosimo MG, Raina GB, Piedimonte F, Antico J, Graff P, Micheli FE. Pallidal surgery for the treatment of primary generalized dystonia: long-term follow-up. Clin Neurol Neurosurg. 2008;110:145-50. [138] Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, Krystkowiak P, Lagrange C, Yelnik J, et al. Bilateral, pallidal, deep-brain stimulation in primary generalised dystonia: a prospective 3 year follow-up study. Lancet Neurol. 2007;6:223-9. [139] Sobstyl M, Zabek M, Koziara H, Dzierzecki S. Chronic bilateral pallidal stimulation in a patient with DYT-1 positive primary generalized dystonia. A long-term follow-up study. Neurol Neurochir Pol. 2008;42:50-4. [140] Loher TJ, Capelle HH, Kaelin-Lang A, Weber S, Weigel R, Burgunder JM, et al. Deep brain stimulation for dystonia: outcome at long-term follow-up. J Neurol. 2008;255:881-4. [141] Isaias IU, Alterman RL, Tagliati M. Deep brain stimulation for primary generalized dystonia: long-term outcomes. Arch Neurol. 2009;66:465-70. [142] Alterman RL, Snyder BJ. Deep brain stimulation for torsion dystonia. Acta Neurochir Suppl. 2007;97:191-9. [143] Lee JY, Deogaonkar M, Rezai A. Deep brain stimulation of globus pallidus internus for dystonia. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13:261-5. [144] Eltahawy HA, Saint-Cyr J, Giladi N, Lang AE, Lozano AM. Primary dystonia is more responsive than secondary dystonia to pallidal interventions: outcome after pallidotomy or pallidal deep brain stimulation. Neurosurgery. 2004;54:613-19; discussion 9-21. [145] Gruber D, Trottenberg T, Kivi A, Schoenecker T, Kopp UA, Hoffmann KT, et al. Long-term effects of pallidal deep brain stimulation in tardive dystonia. Neurology. 2009;73:53-8. [146] Trottenberg T, Volkmann J, Deuschl G, Kuhn AA, Schneider GH, Muller J, et al. Treatment of severe tardive dystonia with pallidal deep brain stimulation. Neurology. 2005;64:344-6. [147] Vidailhet M, Yelnik J, Lagrange C, Fraix V, Grabli D, Thobois S, et al. Bilateral pallidal deep brain stimulation for the treatment of patients with dystonia-choreoathetosis cerebral palsy: a prospective pilot study. Lancet Neurol. 2009;8:709-17. [148] Egidi M, Franzini A, Marras C, Cavallo M, Mondani M, Lavano A, et al. A survey of Italian cases of dystonia treated by deep brain stimulation. J Neurosurg Sci. 2007;51:153-8. [149] Krause M, Fogel W, Kloss M, Rasche D, Volkmann J, Tronnier V. Pallidal stimulation for dystonia. Neurosurgery. 2004;55:1361-8; discussion 8-70. [150] Isaias IU, Alterman RL, Tagliati M. Outcome predictors of pallidal stimulation in patients with primary dystonia: the role of disease duration. Brain. 2008;131:1895-902. 104. oldal
[151] Yianni J, Wang SY, Liu X, Bain PG, Nandi D, Gregory R, et al. A dominant bursting electromyograph pattern in dystonic conditions predicts an early response to pallidal stimulation. J Clin Neurosci. 2006;13:738-46. [152] Wang S, Liu X, Yianni J, Green AL, Joint C, Stein JF, et al. Use of surface electromyography to assess and select patients with idiopathic dystonia for bilateral pallidal stimulation. J Neurosurg. 2006;105:21-5. [153] Gavarini S, Vayssiere N, Delort P, Cif L, Biolsi B, Tancu C, et al. Stereotactic MRI in dyt1 dystonia: focal signal abnormalities in the basal ganglia do not contraindicate deep brain stimulation. Stereotact Funct Neurosurg. 2008;86:245-52. [154] Hinson VK, Goetz CG. Torsion Dystonia in Children. Curr Treat Options Neurol. 2003;5:291-7. [155] Parr JR, Green AL, Joint C, Andrew M, Gregory RP, Scott RB, et al. Deep brain stimulation in childhood: an effective treatment for early onset idiopathic generalised dystonia. Arch Dis Child. 2007;92:708-11. [156] Alterman RL, Tagliati M. Deep brain stimulation for torsion dystonia in children. Childs Nerv Syst. 2007;23:1033-40.
105. oldal
