MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY IRÁNTI KÉRELEM ELUTASÍTÁSÁNAK INDOKLÁSA
A CVMP VERAFLOXRA VONATKOZÓ, 2006. MÁJUS 17-I VÉLEMÉNYÉNEK FELÜLVIZSGÁLATA A CVMP 2006 májusában megtartott ülésén a Verafloxra vonatkozó forgalomba hozatali engedély megvitatását követően a CVMP arra a következtetésre jutott, hogy a Veraflox összesített haszon/kockázat aránya negatív. A Verafloxra vonatkozó negatív véleményben az elutasítás indokaként a következőket jelölték meg: •
A CVMP arra a következtetésre jutott, hogy a pradofloxacin DNS-re kifejtett közvetlen hatása in vivo nem zárható ki.
•
A javasolt adagolás mellett a klasztogenitást illetően akkor sem biztosítható megfelelő biztonsági korlát, ha a hatással kapcsolatban küszöbértéket fogadnának el.
•
A rákkeltő hatásra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.
•
A minden kétséget kizáróan igazolt biztonságosság hiányában a pradofloxacin klasztogén, potenciálisan mutagén és potenciálisan rákkeltő profilja mind a célfajok, mind pedig a felhasználók szempontjából aggodalomra ad okot.
A kérelmező 2006. június 2-án írásban felülvizsgálatot kért, és a felülvizsgálati kérelem részletes indokolását 2006. július 17-én nyújtotta be. A CVMP 2006. szeptember 12–14-i ülésének előkészítése érdekében az ad hoc szakértői csoport ülésére 2006. szeptember 6-án került sor. A kérelmező mind az ad hoc szakértői csoport ülésén (2006. szeptember 6.), mind a CVMP ülésén (2006. szeptember 12.) további szóbeli magyarázattal szolgált. Az elutasítás 1. indokolása: A CVMP arra a következtetésre jutott, hogy a pradofloxacin DNS-re kifejtett közvetlen hatása in vivo nem zárható ki. A kérelmező álláspontja: A kérelmező azzal érvelt, hogy a pradofloxacin DNS-t érintő hatásmechanizmusa nem igazolt, mivel: • A szerkezeti elemzés arra utal, hogy nem képes a DNS-hez kötődni (elektrofil képlet kialakulása) • Az egyetlen biológiai átalakulás a konjugáció (ami kiválasztódáshoz vezet) • A DNS károsodására (üstökös elektroforézis [comet assay]), javítására (UDS) vagy a domináns letális tesztre in vivo nem gyakorolt hatást. • A pozitív mikronukleusz teszt oka a pradofloxacin in vivo klasztogenitása, a topoizomeráz II. gátlása miatt. • In vitro 33P izotópos utójelölés teszt V79 sejteken – az egyetlen pozitív eredmény rendkívül toxikus koncentrációk alkalmazásával született, amelyek in vivo nem érhetők el. • 32P izotópos utójelölés teszt egér csontvelőn és májon – még a mikronukleuszokat indukáló legalacsonyabb pozitív adagot meghaladó adagoknál sem tapasztalták a DNS módosulását. A kérelmező egyetértett (az ad hoc szakértői csoporttal) abban, hogy: • csak kevés publikáció áll rendelkezésre a fluorokinolonok DNS-reaktivitásáról, és ezért a pradofloxacinnal kapcsolatos eredmények értelmezése nem könnyű • a V79 sejteken végzett in vitro vizsgálat tulajdonképpen egyáltalán nem járult hozzá a genotoxikus hatás megértéséhez (a fent említett okok miatt), és nem volt hasznos vizsgálat A CVMP álláspontja:
2/81
A pradofloxacinnal és az adenozinnal kapcsolatban végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a pradofloxacin nem bír erős elektrofil tulajdonságokkal, de a bizottság tagjai nem tudták kizárni a DNS-sel egyéb módokon kialakuló kölcsönhatásokat. A CVMP egyetértett abban, hogy az eredeti adatkészlet nem utal egyértelműen a pradofloxacin közvetlen DNS-reaktivitására (ahogy más giráz- és topoizomeráz-inhibitorok esetében is ez a helyzet), és elismerte, hogy kevés közölt adat áll rendelkezésre a más fluorokinolonokkal (FK-k) és topoizomeráz-inhibitorokkal kialakuló adduktképződésről. Úgy ítélte meg, hogy az in vitro 33P izotópos utójelöléssel kapcsolatban benyújtott adatok nem segítik a pradofloxacin genotoxikus hatásának értékelését. Ennek oka elsősorban: - az egyéb FK-k és topoizomeráz II inhibitorok adduktképzésére vonatkozó adatok hiánya - az in vitro vizsgálatban alkalmazott nem szabványos technikák (különösen a 4 dimenziós TLC helyett alkalmazott PAGE) - a nem egyértelmű eredmények ismételhetőségét nem vizsgálták - a módszer inkább minőségi volt, mint mennyiségi. A in vivo 32P izotópos utójelöléssel kapcsolatos adatoknál nem merülnek fel ugyanazok a technikai hiányosságok, mint az in vitro vizsgálat esetében, de az FK-k adduktképzésével kapcsolatos egyéb közölt adatok hiánya azt jelenti, hogy ezek az adatok nem segítik ennek az FK-nak a más FK-khoz és emlős topoizomeráz-inhibitorokhoz viszonyított jellemzését. A CVMP úgy ítélte meg, hogy az UDS és az üstökös elektroforézis nem segítette a genotoxicitás értékelését, mivel: - az UV besugárzás nélkül végzett üstökös elektroforézis esetében túl korán történt a mintavétel (az ajánlott 2–4 órához, illetve 12–16 órához viszonyítva), ami abban az esetben elfogadható, ha azt az UV-vel nem besugárzott állatok kontrolljaként alkalmazzák, de szabványos tesztként történő alkalmazása túl korai - általánosan elfogadott, hogy az UDS teszt a klasztogének esetében nem érzékeny, mivel a DNS nagymértékű károsodásának javítása várhatóan egyéb folyamatok révén történik (pl. rekombinációs javítás), és túlnyomórészt nem kivágásos javítással. A CVMP véleménye az volt, hogy a pradofloxacin a jelek szerint nem a DNS-sel kialakuló közvetlen kölcsönhatás útján fejti ki genotoxikus hatásait. A CVMP azonban továbbra is aggodalmát fejezte ki amiatt, hogy függetlenül attól, hogy mi/melyek a nem DNS célpont/célpontok, a következmény egy sor DNS-károsodás, ami bizonyos genotoxikus változásokhoz vezet, a génmutációtól a kromoszómák szerkezeti aberrációjáig. A DNS-t másodlagos hatásuk révén károsító anyagok akkor is genotoxikus kockázatot jelentenek, ha a szöveteket az ilyen hatás kiváltásához elegendő mértékű expozíció éri. A pradofloxacin in vivo olyan plazmakoncentráció mellett is genotoxikus, amely a várt terápiás expozíciónak kevesebb mint tízszerese. A fajok közötti változatosságot figyelembe véve a CVMP úgy véli, hogy a genotoxikus hatásokat a célfajok esetében ezért nem lehet kizárni. Az elutasítás 2. indokolása: A javasolt adagolás mellett a klasztogenitást illetően akkor sem biztosítható megfelelő biztonsági korlát, ha a hatással kapcsolatban küszöbértéket fogadnának el. A kérelmező álláspontja: A kérelmező megítélése szerint a pradofloxacin nem jár jelentős genotoxikus/rákkeltő veszélyekkel, mivel: • Hatásmechanizmusának lényege a topoizomeráz II gátlása, és mindenfajta genotoxikus hatásért ez okolható • Hatásmechanizmusa lehetővé teszi küszöbérték megállapítását 3/81
•
• • • • •
A mikronukleusz teszt esetében a referenciaadag mellett megfigyelt expozíció a 95%-os konfidencia-intervallum alsó határán a kutyáknál 3 hónapig, macskáknál 3 hétig a terápiás adag ötszörösét alkalmazó biztonsági vizsgálatok során a célállatfajoknál megfigyelt expozícióval megegyező tartományban volt. A célállatfajokon végzett biztonsági vizsgálatokban nem figyeltek meg csontvelőre vagy herére gyakorolt citotoxikus hatást. 3 hónap elteltével egereknél, patkányoknál és kutyáknál nem alakultak ki preneoplasztikus változások. Az EU-ban forgalmazott fluorokinolonok nem rendelkeznek aggodalomra okot adó karcinogén potenciával Az adagok aránya (a rákkeltő hatásokra vonatkozó vizsgálatok nagy adagjai/terápiás adag) 0,4–48, a mg/m2 egység alapján összevetve A termék rövid távú alkalmazása javasolt
A CVMP álláspontja: A CVMP elfogadta, hogy a pradofloxacin fokozott genotoxicitásának mechanizmusában/mechanizmusaiban valószínűleg szerepet játszott a topoizomeráz(ok) gátlása, és valószínűleg küszöbértékkel rendelkezik, de nem egyértelmű, hogy egy vagy több topoizomeráz gátlásáról van-e szó, és mindegyik ugyanazzal a küszöbbel rendelkezik-e. A csoport azonban aggodalmát fejezte ki a tekintetben, hogy a pozitív in vivo MN válasz miatt a pradofloxacin biztonsági korlátja még a fajok közötti és fajon belüli változatosságra vonatkozó további biztonsági tényezőket figyelmen kívül hagyva is csupán 3–6. Bár a kezelés időtartama a célállatfajoknál rövid, az ajánlott adagok túlléphetők (pl. kisebb állatoknál), és a kezelések megismételhetők. Így nem zárható ki annak valószínűsége, hogy a célállatfajokban a DNS-t károsító szintű expozícióra kerül sor. A biztonsági korlátokat az egér MN teszt alapján számították ki. Míg a fajok között a minőségi eltérések nem valószínűek, lehetnek mennyiségi különbségek, mivel nem ismert, hogy a genotoxicitás in vivo meghatározását tekintve az egér-e a legérzékenyebb faj (így más fajok, pl. patkány esetében talán alacsonyabb expozíció mellett is pozitív MN választ figyelhettek volna meg). A pradofloxacin továbbá in vitro génmutációkat indukál, és ezt in vivo nem vizsgálták. Így, még ha rendelkezésre állnak is küszöbértékek más in vivo genotoxikus végpontokkal kapcsolatban, nem ismert, hogyan viszonyulnak ezek a célállatfajok expozíciójához. Az üstökös elektroforézis nem megfelelő volta, illetve az UDS teszt relevanciájának hiánya e tekintetben nem jelent segítséget. Mivel a pradofloxacin genotoxicitási profilja eltér a többi forgalmazott FK-étól, és annak genotoxikus profilját a topoizomeráz II gátlása nem magyarázza teljes mértékben, a mechanizmus ismeretének ez a hiánya arra utal, hogy a célállatfajok esetében nem zárható ki a genotoxikus hatások kialakulása. Következésképpen a CVMP aggodalmát fejezte ki amiatt, hogy a pradofloxacint úgy lehet tekinteni, hogy az a genotoxicitás szempontjából az erősebb hatást kifejtő FK-k közé tartozik, és in vivo csontvelő-toxicitást nem okozó adagokban is genotoxikus, továbbá a 3–6-os biztonsági korlátokat túl alacsonynak tekintik ahhoz, hogy a célállatfajok esetében az esetleges genotoxikus hatások kizárhatók legyenek. A fentiek alapján a célállatfajokat érintő potenciális következmények közé tartozhatnak a genetikai hibák, amelyek rákkeltő hatást, csírasejt-defektusokat és egyéb mutációkat okozhatnak. Az elutasítás 3. indokolása: A rákkeltő hatásra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. A kérelmező álláspontja:
4/81
A kérelmező úgy ítélte meg, hogy a pradofloxacin kutyáknál és macskáknál a terápiás koncentrációk mellett nem jár daganatképző kockázattal. A kérelmező azzal érvelt, hogy a forgalmazott FK-k között nincs ismert rákkeltő anyag. Néhány rövid távú iniciátor/promoter vizsgálatot végeztek, és ezek sem vezettek daganatképződéshez, de elismerték, hogy egyes emlős topoizomeráz inhibitorok, mint például az amszakrin és a genisztein valóban daganatok kialakulását idézik elő. A rákkeltő hatásra vonatkozó adatok hiánya ezért nem teszi lehetővé annak megértését, hogy a pradofloxacin inkább a hagyományos giráz-inhibitorokra, vagy inkább az emlős topoizomeráz II inhibitorokra hasonlít. A CVMP álláspontja: A rákkeltő hatásra vonatkozó adatok hiánya hozzájárult a pradofloxacin toxikológiai profiljában mutatkozó hiányosságokhoz, a CVMP azonban egyetértett abban, hogy az FK-k toxikus hatásai megnehezítenék a rákkeltő hatásra vonatkozó vizsgálat precíz elvégzését, és ezáltal azt, hogy az elfogadható biztonsági korlátok kiszámításához elegendően magas expozíciókról adatokkal szolgáljanak. A kérelmező azon érvelése, miszerint a forgalmazott FK-k között nincs ismert rákkeltő anyag, nem jelenti azt, hogy a később nem forgalmazott fluorokinolonok esetében soha nem kaptak pozitív eredményeket. Lehet, hogy a pozitív eredmények meg is akadályozták volna az ilyen forgalomba hozatali engedély iránti kérelem benyújtását. A bizottság tagjai megállapították, hogy a patkányokra és egerekre vonatkozó 90 napos toxicitási adatok, illetve a kutyákon végzett 90 napos célállatfaj-biztonsági vizsgálat a preneoplasztikus elváltozások semmilyen jelére nem utaltak, de egyetértettek abban, hogy ez az expozíciós időtartam a legerősebb rákkeltő anyagok kivételével minden anyagra nézve túl rövid, különösen a kutyák esetében, és az állatok csoportjainak kis mérete miatt a legerősebb hatások kivételével nem volna lehetséges a hatásokat kimutatni. Az elutasítás 4. indokolása: A minden kétséget kizáróan igazolt biztonságosság hiányában a pradofloxacin klasztogén, potenciálisan mutagén és potenciálisan rákkeltő profilja mind a célfajok, mind pedig a felhasználók szempontjából aggodalomra ad okot. A kérelmező álláspontja: A kérelmező kijelentette, hogy az állatgyógyászati célra forgalmazott FK-k egyikéről sem ismert, hogy in vivo genotoxikus. A kérelmező gemifloxacint használt (az EU-ban nincs forgalomban, de in vivo pozitívnak bizonyult) az MN-indukáló hatás, illetve a plazmakoncentrációk összehasonlításához. A kérelmező emellett a cégen belül végzett vizsgálatokból adatokat nyújtott be arra vonatkozóan, hogy a trovafloxacin és a klinafloxacin a pradofloxacinhoz hasonló plazmakoncentrációk mellett in vivo MN-indukáló hatású. MN indukálásáról kizárólag a csontvelőre nézve citotoxikus adagok mellett számoltak be. A CVMP által a HPRT mutációval kapcsolatos adatokkal kapcsolatban a kérelmezőhöz intézett kérdést illetően a kérelmező kijelentette, hogy a legtöbb FK előidéz HPRT mutációt. A kérelmező által felvetett fontos kérdés (amellyel az ad hoc szakértői csoport és a CVMP is egyetértett), hogy nagyon kevés összehasonlító adat áll rendelkezésre az ugyanazon állatokon vagy ugyanolyan sejtkultúra-rendszereken egymással összehasonlítva vizsgált FK-król. A felhasználók biztonságát illetően a kérelmezőnek az a véleménye, hogy mivel a pradofloxacin genotoxicitása a topoizomeráz II gátlásával áll összefüggésben, az emberek expozíciójával kapcsolatban nincs ok aggodalomra, illetve a célállatfajoknál a rákkeltő hatást illetően sincs ok aggodalomra, és a küszöbérték (az MNT NOEL értéke) a becslések szerint 4000-szerese a legrosszabb 5/81
esetben létrejövő emberi expozíciónak (az előadó számítása alapján, amely a kiemelt kérdések listájában szerepel). A CVMP álláspontja: Elfogadták, hogy az FK-k zöme vagy mindegyike előidézett mutációkat az Ames TA102 törzsnél, és az erre a törzsre vonatkozó adatok alapján az összesített kockázatot illetően nem lehet különbségeket megállapítani. A genotoxikus hatással kapcsolatos fenntartásokat figyelembe véve további aggályok nem merültek fel az UVA sugárzás jelenlétében kialakuló hatások által előidézett fotogenotoxicitással kapcsolatban. A CVMP úgy ítélte meg, hogy az alkalmazási előírásban szereplő figyelmeztetések elegendők. Az ismerten genotoxikus profilú FK-kat tekintve (beleértve azokat is, amelyek gyógyszerfejlesztés vagy termékengedélyezési folyamat során bizonyultak elfogadhatatlannak) a pradofloxacin egyértelműen a genotoxicitási spektrum erősebb végén helyezhető el. Az EU-ban jelenleg forgalmazott FK-kal összehasonlítva azonban egy sincs, amely in vivo pozitív* – ebben az értelemben a pradofloxacin más. A pradofloxacin sok esetben (HPRT mutációk, in vitro klasztogén hatás viszonylag alacsony koncentrációk mellett, in vivo mikronukleusz-képződés) olyan genotoxicitási profilt mutat, amely inkább a daganatellenes topoizomeráz II inhibitorokhoz hasonlít, és nem a jelenleg az EU-ban engedélyezett FK antibiotikumokhoz, így az erősebb FK-k közé sorolható. [*Megjegyzés: Úgy vélték, hogy Mukherjee publikációja, mely szerint a ciprofloxacin mikronukleuszok (MN) képződéséhez vezet, nem kellően alátámasztott, és a szigorú szabályok szerint végzett vizsgálatokban a ciprofloxacin MN-tesztje nagyfokú expozíció esetében negatív eredményt hozott.] Azt is megállapították, hogy az FK-k széles körét tekintve nincs egyértelmű korreláció a topoizomeráz gátlásával, az in vitro klasztogenitással és az in vivo MN-indukcióval kapcsolatos adatok között. Bár a pradofloxacin az acelluláris in vitro tesztekben gátolta az emlős topoizomeráz II-t, nem ismert, hogy gátol-e más topoizomerázokat, és ez hozzájárul-e a kifejezett genotoxikus profiljához. A szerkezeti elemzést illetően a CVMP aggodalmát fejezte ki a moxifloxacint és pradofloxacint vizsgáló emlős rendszerekben megfigyelt jelentősen eltérő genotoxicitási profilok miatt, figyelembe véve azok szerkezeti hasonlóságait, illetve a bakteriális DNS-giráz és emlős topoizomeráz II gátlásában mutatkozó hasonlóságot. E különbségek magyarázata nem volt egyértelmű. Ha a genotoxikus hatás szorosan összefügg a topoizomeráz II gátlásával, akkor a moxifloxacinra és a pradofloxacinra hasonló genotoxicitási profilok lettek volna várhatók. Nem lehetett adatokkal alátámasztani a csontvelő-expozícióban mutatkozó különbségeket, amelyek a kérelmező szerint megmagyarázzák az in vivo MN-indukcióban tapasztalt különbségeket. Valójában a más FK-kra vonatkozó adatok azt mutatták, hogy az in vitro erős klasztogén tulajdonságokat mutató anyagok in vivo még jelentős expozíciós szintek (amelyek egyértelműen meghaladták az in vitro klasztogenitásra vonatkozóan megfigyelt legalacsonyabb hatékony koncentrációt [LOEC]) mellett sem mutattak MNindukáló hatást. A mikronukleuszok vizsgálatát illetően a bizottság tagjai úgy ítélték meg, hogy a 320 és 640 mg/kg adag mellett nem jelentkezett egyértelmű toxicitás, ám az MN előfordulási gyakorisága mégis jelentősen megnőtt. A határozatot a következőkre alapozták: i) a 16 és 48 órás mintavételi időpontokra vonatkozó egyidejű ellenőrző adatok hiánya, ii) az a tény, hogy a kérelmező 24 órás mintavételi időre vonatkozó saját történeti ellenőrző PCE/NCE arányai kb. 0,75–1,5 között mozogtak, és ebbe beletartoznak a pradofloxacin 320 és 640 mg/kg adagja mellett 24 óra elteltével megfigyelt PCE/NCE arányok. A CVMP egyetértett abban, hogy a pradofloxacin a csontvelőre nézve nem citotoxikus adagok alkalmazásakor in vivo mikronukleuszok képződéséhez vezetett. A pradofloxacin ebben az értelemben különbözik a többi FK-tól, beleértve a gemifloxacint is (az EU-ban nem forgalmazzák), amely a csontvelőre nézve citotoxikus adagok alkalmazásakor MN-indukáló hatású. Azt is megállapították, 6/81
hogy a gemifloxacint az EU-ban nem forgalmazzák, és a kérelmező tájékoztatta az ad hoc szakértői csoportot (a szóbeli magyarázat során), hogy a gemifloxacin emberi felhasználására vonatkozó biztonsági korlát az Egyesült Államokban csupán 3. A HPRT mutációra vonatkozó adatokat illetően a CVMP úgy vélte, hogy azok elemzése alapján az EU-ban forgalmazott FK-k zöme nem okoz HPRT mutációkat. Haszon/kockázat arány: A kérelmező álláspontja: A kérelmező azt állította, hogy a pradofloxacin biztonsági profilja a többi fluorokinolonhoz képest igen kedvező, az alábbiakat tekintve: • biztonsági farmakológia – nincs görcsöket okozó potenciája/nem okoz alacsony vagy magas vércukorszintet/nem okozza a QT-szakasz megnyúlását • szubkrónikus toxicitási vizsgálatok (2 rágcsálófaj és viszonylag nagy adagok) – nem okozta citovagy organotoxicitás jeleit/3 hónapos kezelés után nem alakultak ki preneoplasztikus változások A célállatfajokon végzett vizsgálatokban a pradofloxacin 5-szörös túladagolás és 3-szor hosszabb kezelési időszak mellett nem vezetett az organotoxicitás klinikai jeleinek kialakulásához, macskáknál nem mutatkoztak a retinát érő toxikus hatások jelei, és szintén macskáknál nem tapasztalták a chondrotoxicitás jeleit. A Veraflox az expozíció tekintetében kielégítő biztonsági korláttal rendelkezik (5-szörös túladagolás és 3-szor hosszabb kezelési időszak mellett a célállatfajoknál semmilyen toxicitás nem jelentkezik). A célállatfajokra vonatkozó biztonsági vizsgálatok egyike sem azonosított túladagolási kockázatot. A CVMP álláspontja: A CVMP elismerte, hogy a pradofloxacin hatásos antibiotikum, és vannak bizonyos előnyei, de genotoxicitási profilja az EU-ban forgalmazott más fluorokinolonokhoz képest összességében véve kedvezőtlen, különösen a következők tekintetében: • a pradofloxacin nem rendelkezik a forgalomba hozott FK-k tipikus jellemvonásaival, és genotoxicitási profilja sokkal inkább a daganatellenes kezelésekben alkalmazott emlős topoizomeráz-inhibitorokéra hasonlít, nem pedig a forgalmazott fluorokinolon antibiotikumokéra • fokozott genotoxicitásának mechanizmusa – különösen szerkezeti analógjával, a moxifloxacinnal összehasonlítva – nem ismert, de annak oka lehet a topoizomeráz II egyéb izoformáira vagy más topoizomeráz enzimekre kifejtett hatás, azonban úgy vélték, hogy nem az okozza, hogy képes DNS-adduktok képződését indukálni • a csontvelőre nézve nem toxikus expozíciós szintek mellett tapasztalt pozitív in vivo MN eredmények a pradofloxacint az összes forgalomban lévő fluorokinolontól megkülönböztetik, beleértve a gemifloxacint is (amelyet az EU-ban nem forgalmaznak) • a fentieket figyelembe véve annak lehetősége alapján, hogy az egerek az in vivo genotoxicitás szempontjából esetleg nem a legérzékenyebb fajok, és az MN-indukció in vivo esetleg nem a legérzékenyebb végpont, az állatgyógyászati használatra vonatkozó biztonsági korlátokat túl alacsonynak tartották a célállatfajokban jelentkező genotoxikus hatások lehetőségének kizárásához.
A CVMP KÖVETKEZTETÉSEI A HASZON/KOCKÁZAT ARÁNNYAL KAPCSOLATBAN ÉS AZ AJÁNLÁS: Figyelembe véve a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemben benyújtott rendelkezésre álló adatokat, a kérelmező felülvizsgálatra vonatkozó részletes indokolását, a kérelmező által a CVMP kérelmezőnek címzett kérdéslistájára adott válaszokat, az ad hoc szakértői csoport ülésén a CVMP7/81
nek készített jelentést, valamint a kérelmező szóbeli magyarázatát, a CVMP a felülvizsgálat végén arra a következtetésre jutott, hogy a Veraflox haszon/kockázat aránya az engedélyeztetni kívánt javallatban továbbra is negatív, ezért nem ajánlhatja a Verafloxra vonatkozó forgalomba hozatali engedély kiadását.
Referenciák: •
Mukherjee A., Sens S. and Agarwal K. (1993) Mutation Research 301 (1993), 87-92. ID 29274
8/81
