MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1

Januari 2014

Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) Pada Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) dan Perannya dalam fungsi mitokondria

Tri Setyawati Departemen Biokimia, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Tadulako

ABSTRAK

Diabetes mellitus Tipe 2 (DMT2) adalah kondisi hiperglikemia kronis akibat penurunan sensitivitas jaringan terhadap aksi insulin atau resistensi insulin. Kondisi ini menyebabkan gangguan metabolism di mitokondria yang ditandai dengan penurunan ekspresi Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α). Gangguan fungsi mitokondria menyebabkan akumulasi lipid toksik di jaringan sehingga menghambat aksi insulin dalam metabolisme glukosa. Koaktivator transkripsional PGC-1α merupakan regulator fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi jaringan Peningkatan ekspresi gen PGC-1α di jaringan, dapat meningkatkan oksidasi dan biogenesis mitokondria yang mengarah pada perbaikan dan peningkatan sensitivitas insulin. Tinjauan sistematis ini dilakukan untuk menampilkan kajian terhadap gen Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMT2 dan Perannya dalam fungsi mitokondria. Mereview berbagai penelitian ilmiah dan artikel mengenai Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMT2 dan Perannya dalam fungsi mitokondria. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci spesifik melalui pubmed NCBI, dan google scholar. Gen Pgc-1α memiliki peran penting dalam fungsi mitokondria karena dapat mengkoaktivasi transkripsi enzim-enzim yang berperan dalam biogenesis mitokondria. Peningkatan ekspresi Pgc-1α dengan exercise, nutrisi dapat membantu memperbaiki resistensi insulin pada DMT2. Kata kunci: Diabetes mellitus Tipe 2, Pgc-1α, hiperglikemia, resistensi insulin.

54

Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...


A.

Januari 2014

pada anak-anak dan remaja. Diabetes tipe 1 ini

PENDAHULUAN

dibagi menjadi 2 yaitu: diabetes tipe 1 terkait Diabetes merupakan

melitus

sindrom

tipe

2

(DMT2)

metabolik

yang

disebabkan rendahnya sensitivitas jaringan terhadap

kerja

insulin

sehingga

terjadi

peningkatan glukosa darah. The International Diabetes Federation memperkirakan jumlah penderita

diabetes

melitus

tipe

2

akan

meningkat dari 240 juta di tahun 2007 menjadi 380 juta di tahun 2025. Data dari WHO diperkirakan terjadi peningkatan dari 176 juta di tahun 2000 menjadi 366 juta di tahun 2030. 60% dari jumlah ini diwakili oleh negara-

imun. Lebih dari 90% kasus diabetes tipe 1 dikaitkan dengan imunitas ini. Insidensi tertinggi di Skandinavia dan Eropa Utara. Diabetes tipe 1 idiopatik (tipe 1B). Jumlah kasusnya kurang dari 10% dari seluruh kasus diabetes

diabetes

melitus

di

Indonesia

menempati urutan ke 3 setelah India dan China. Diabetes melitus mampu membunuh 3,4 juta penduduk pada tahun 2004 dan 80% kematian akibat diabetes melitus terjadi di negara berkembang. Indonesia menduduki peringkat keempat negara dengan angka kejadian diabetes melitus tertinggi di dunia yaitu Amerika Serikat. Menurut Riskesdas tahun 2007, angka prevalensi diabetes melitus di Indonesia mencapai 5,7% dengan prevalensi toleransi glukosa darah terganggu sebesar 10,2%.

Pada

penderita

tidak

menyebabkan insulinopenia dan ketoasidosis. Namun dari penelitian dilaporkan bahwa ditemukan adanya mutasi homosigot pada PAX-4 (Arg133Trp) yaitu gen yang berperan dalam perkembangan sel islet pankreas. Klasifikasi kedua adalah DMT2, umumnya terjadi pada kelompok usia dewasa, meskipun kini telah ditemukan pada anak remaja. berperan

Faktor dalam

genetik

dan

menyebabkan

lingkungan resistensi

insulin dan rusaknya sel beta pankreas. Yang ketiga adalah diabetes melitus tipe lain. Terbagi menjadi 5 yaitu: 1)Maturity-Onset diabetes of the young (MODY): tipe ini jarang terjadi, ditandai dengan adanya faktor yang diturunkan secara autosom dominan. Biasanya terjadi pada usia 25 tahun atau kurang. Pasien tidak obes, namun hiperglikemia terjadi karena kurangnya sekresi insulin yang diinduksi

Menurut Mashrani, diabetes melitus diklasifikasikan menjadi tiga yaitu:2 Diabetes melitus

1.

ditemukan adanya kerusakan imunitas yang

negara di Asia. Di tingkat Asia, jumlah penderita

tipe

tipe

1,

merupakan

kondisi

hiperglikemi yang disebabkan karena kurang sekresi insulin oleh sel beta pankreas akibat autoimun yang menyebabkan kerusakan pada

glukosa. 2) Diabetes karena insulin mutan. Kasus ini sangat jarang terjadi. 3) Diabetes karena mutasi pada reseptor insulin. Kasus ini ditemukan pada lebih dari 40 penderita diabetes. 4) Diabetes melitus dengan mutasi pada DNA mitokondria. 5) Sindrom Wolfram,

sel beta. Pada umumnya lebih sering terjadi

55



merupakan

gangguan

neurodegeneratif

autosom resesif yang terjadi pada anak-anak.

sehingga terjadi penurunan aktivitas fosfolirasi oksidatif mitokondria hingga 30%.

Gennya disebut WFS1 berlokasi retikulum endoplasma.

Januari 2014

Peroxisome recepstor-coactivator

proliferator-activated 1α

(PGC-1α)

Diabetes melitus tipe 2 lebih banyak

menunjukkan peran dominan sebagai regulator

disebabkan oleh resistensi insulin. Resistensi

fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi

insulin adalah kondisi dimana insulin yang ada

jaringan.

dalam

bahwa butirat dapat meningkatkan ekspresi

darah

tidak

mampu

untuk

Hasil penelitian menunjukkan

memfosforilasi reseptor substrat di sel target

mRNA

sehingga terjadi penurunan input glukosa ke

receptor (PPAR)-γ, dan coactivator (PGC)-1α.

dalam sel. Resistensi insulin pada diabetes tipe

PGC-1α

2 yang diinduksi oleh diet tinggi lemak

dengan berinteraksi dengan gen lain seperti

berpotensi

Esterogen-related receptor α (ERRα), nuclear

dalam

penurunan

jumlah

mitokondria jaringan adiposa.

ME

(2003),

mengontrol

proliferator–activated metabolisme

energi

respiratory factor-1 dan -2 (NRF-1 dan 2),

Menurut Moota, VK dkk (2004) dan Patti,

peroksisome

gen-gen

PPAR-α dan δ, dan dengan thyroid hormone

OXPHOS

receptor yang semuanya merupakan faktor

mengalami penurunan ekspresi yaitu PGC-1α

transkripsi gen yang berperan langsung dalam

dan PGC-1β. Penurunan ekspresi PGC-1α di

biogenesis mitokondria dan respirasi.

mitokondria ini dapat mempengaruhi fungsi

Koaktivator

transkripsi

PGC-1α

mitokondria pada penderita diabetes tipe 2.

mengandung 797 asam amino pada tikus atau

Gen PGC-1α dapat mengaktifasi biogenesis

798 asam amino pada manusia (Li et al.,

mitokondria dan meningkatkan ekspresi gen

2011). Terdapat tiga isoform mRNA PGC-1α.

OXPHOS

Pertama, PGC-1α-a ditanskripsikan dari ekson

dengan

cara

meningkatkan

transkripsi dari enzim-enzim yang penting

1a,

bagi substrat oksidasi, transpor elektron dan

ditranskripsikan dari ekson alternatif 1b. PGC-

sintesis ATP.

1αa mengkode 795 asam amino yang berperan

Mitokondria dalam

oksidasi

dalam

biogenesis

dan

PGC-1αc

mitokondria

dan

angiogenesis di otot skeletal (Puigserver dan

mitokondria dapat menyebabkan akumulasi

Spiegelman, 2003; Tadaishi et al., 2011).

spesies lipid toksik di otot dan di tempat lain,

Enam belas asam amino pada terminus PGC-

mengganggu kerja insulin dalam metabolisme

1α-a menyebar dari PGC-1α-b dan PGC-1α-c,

glukosa. Peningkatan senyawa metabolit lipid

dan berperan pada faktor transkripsi yang

seperti acyl CoA dan diasilgliserol akan

memicu respon metabolik yang berbeda-beda.

56

lemak.

penting

PGC-1α-b

Gangguan

mengganggu

asam

berperan

sedangkan

metabolisme

asam

lemak



B.

Januari 2014

transkripsi seperti forkhead box O1 (FOXO1),

BAHAN DAN METODE

glucocorticoid receptor, dan hepatic nuclear Berbagai literatur tentang gen PGC1α baik berupa jurnal penelitian maupun artikel. Tinjauan dilakukan secara sistematis dengan mereview berbagai penelitian ilmiah dan artikel tentang PGC-1α menyangkut strukturnya, fungsinya, regulasinya, dan faktor

factor-4α (HNF-4α). Faktor transkripsi ini akan berikatan dengan regio promoter dari gen-gen

yang

mengkode

enzim

glukoneogenesis seperti phosphoenolpyruvate carboxikinase

(PEPCK)

dan

glucose-6-

phosphatase (G-6-Pase).

yang dapat menginduksi serta mengaktivasi Pencarian

dengan

Respon biologik yang melibatkan

menggunakan kata kunci spesifik PGC-1α,

koaktifator PGC-1α meliputi termogenesis

PGC-1α.

dan

PGC-1α

dilakukan

DMT2,

elektronik PubMed,

melalui

NCBI,

pencarian

adaptif, biogenesis mitokondria, metabolisme

googler

glukosa, metabolisme asam lemak, switching

dan

tipe serat dari otot skelet, dan perkembangan

scholar.

jantung. Proses metabolisme ini melibatkan C.

faktor-faktor

HASIL

related

transkripsi

receptor-α

seperti

estrogen-

(ERRα),

nuclear

Koaktivator transkripsional PGC-1α

respiratory factor (NRF)-1 dan 2, Peroxisome

memiliki peran penting dalam berbagai fungsi

proliferator activated receptor (PPAR)-α dan -

biologik. Peningkatan ekspresi PGC-1α akan

δ,

meningkatkan volume dan densitas krista

(mtTFA) dan reseptor hormon tiroid.

mitokondria.

PGC-1α

juga

mitochondrial

transcription

factor

A

mengaktifasi Induksi

program fiber-type switching pada otot skelet,

ekspresi

PGC-1α

dan

kandungan

peningkatan biogenesis mitokondria di otot

mitokondriadan ekspresi myofibrilar serabut

melibatkan aktivasi dari calmodulin protein

otot tipe 1 dan tipe 2. PGC-1β seperti PGC-1α

kinase (CaMK), p38 mitogen-activated protein

juga menunjukkan kemampuannya meregulasi

kinase (p38MAPK), atau AMP-dependent

biogenesis dan respirasi mitokondria sel dan

kinase

hewan transgenik.

dengan memfosforilasi PGC-1α pada posisi

termasuk

meningkatkan

(AMPK).

Enzim

AMPK

bekerja

Thr177 dan Ser538 yang dibutuhkan selama Pada

kondisi

peningkatan

aktivitas

glukoneogenesis

yaitu

lapar, dari glukagon

terjadi hormon

induksi PGC-1α pada promoter dan biogenesis mitokondria.

dan Termogenesis adaptif di jaringan

glukokotikoid. Pada kondisi ini ekspresi PGC1α meningkat dan mengkoaktifasi faktor

lemak

coklat

meningkatkan

57

dan

otot

oksidasi

skelet asam

akan lemak,



biogenesis

mitokondria

dan

oksidatif.

Peningkatan

PGC-1α

Januari 2014

fosforilasi

kebutuhan biologis. Kontraksi otot kronis

akan

(CCA) dapat meningkatkan kapasitas oksidasi

menginduksi nuclear respiratory factor-1

otot. Peningkatan ini diinduksi oleh biogenesis

(NRF-1) dan -2 (NRF2) yang memicu

mitokondria melalui aktivasi dari PGC-1α.

peningkatan

Translokasi

Oleh karena itu, ekspresi dari PGC-1α biasa

mtTFA ke mitokondria akan menstimulasi

dihubungkan dengan peningkatan metabolisme

biogenesis mitokondria.

oksidatif.

ekpresi

mtTFA.

Overekspresi

PGC-1α

mempengaruhi fenotip otot skelet. Pada

jaringan

lemak

menstimulasi

Ekspresi PGC-1α di otot skelet

termogenesis adaptif melalui upregulasi dari

meningkat pada tikus yang diinduksi latihan.

ekspresi uncoupling protein-1 (UCP-1). Faktor

Overekspresi PGC-1α dapat mempengaruhi

ini akan berinteraksi dengan nuclear hormone

fenotip otot skelet. Ekspresi PGC-1α akan

receptors lain seperti PPAR-α, retinoic acid

mengontrol promoter muscle creatine kinase

receptor, dan thyroid receptor yang akan

(MCK), yang akan menyebabkan konversi dari

meningkatkan

uncoupling

tipe IIb menjadi IIa dan tipe I. Selama latihan,

protein-1 (UCP-1). Protein uncoupling ini

peningkatan input neuromuskular dan aktivitas

akan memicu hilangnya gradien proton dan

kontraksi

melepaskan dari fosforilasi oksidatif sehingga

faktor transkripsi

meningkatkan produksi panas. Selain itu, di

enhancer factor (MEF)2 dan cAMP respon

jaringan lemak coklat, PGC-1α berikatan

binding

dengan PPAR-γ dan akan mengkoaktifasi

diperantarai oleh kalsineurin dan CaMK.

PPAR-γ untuk menstimulasi transkripsi gen-

Peningkatan

gen yang terlibat dalam proses diferensiasi

pengikatan MEF2 pada regio promoter dari

jaringan lemak coklat.

gen PGC-1α dan meningkatkan ekspresinya.

peningkatan

akan

coklat,

PGC-1α

ekspresi

dari

menginduksi

element

ekspresi

beberapa

seperti myocitic-specific

(CREB).

ekspresi

Proses

MEF2

ini

memicu

Gen ini akan berikatan secara langsung dengan Serat otot skelet terdiri atas tipe I, tipe IIa dan IIb. Tipe I atau tipe lambat dan tipe IIa (tipe

cepat)

mengandung

lebih

banyak

mitokondria dan metabolisme oksidatif yang lebih

tinggi

dibanding

tipe

IIb.

Selain

mengandung sedikit mitokondria, serat otot tipe IIb juga memiliki aktivitas glikolitik yang tinggi.

Otot

kemampuan

58

skelet dalam

tercatat beradaptasi

memiliki

MEF2 untuk mengkoaktivasi transkripsi dari gen-gen yang terlibat dalam penentuan serat otot tipe lambat dan metabolisme oksidatif mitokondria.

Di

otot

skelet,

selain

meningkatkan diferensiasi serat otot tipe juga berperan memediasi adaptasi mitokondria sebagai respon terhadap aktivitas kontraksi otot.

sesuai



Aktivitas mitokondria ini tidak lepas

D.

dari peran p38 MAPK. AMPK mampu menstimulasi

aktivitas

memperbaiki berperan

biogenesis penting

dalam

PGC-1α

mitokondria.

dalam

pengaturan

glukoneogenesis di hati ketika lapar dan kenyang.

Perannya

ini

penting

dalam

pengendalian glukosa darah dan ketersediaan energi dalam tubuh.

DISKUSI Peroxisome

proliferator-activated 1α

receptor-coactivator

(PGC-1α)

menunjukkan peran dominan sebagai regulator fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi Ekspresi PGC-1α pada sel lemak

jaringan.

putih meningkatkan respirasi seluler dan gen penting untuk fungsi mitokondria lain seperti uncoupling

Dalam penelitian oleh Sparks et al.

Januari 2014

protein

1,

sitokrom c,

sitokrom oxidase subunit

(COX

II). akan

(2005) pada mencit yang diberi diet tinggi

Peningkatan

lemak (HFD)

ditunjukkan bahwa terjadi

meningkatkan volume dan densitas krista

penurunan ekspresi gen PGC-1α dan PGC-1β

mitokondria. Koaktivator ini mengaktivasi

pada otot skelet hewan coba. Pemeriksaan

program fiber-type switching pada otot skelet,

mtDNA otot skelet juga mengalami penurunan

meningkatkan

dibanding control, meskipun tidak signifikan.

ekspresi miofibrilar serabut otot tipe 1 dan tipe

Dalam penelitian ini, penurunan PGC-1α 20%

2. Seperti PGC-1α, PGC-1β juga menunjukkan

menyebabkan

kemampuannya meregulasi biogenesis dan

penurunan

ekspresi

gen

OXPHOS sebesar 20%. Dalam penelitian juga

respirasi

ditunjukkan bahwa peningkatan asam lemak

transgenic.

melalui mitokondria menurunkan ekspresi PGC-1α dan mendown regulasi ekspresi gen OXPHOS.

meningkatkan

ekspresi

dari

glucose

PGC-1α

jumlah

mitokondria

mitokondria

sel

Berdasarkan

dan

dan

hewan

penelitian

yang

dilakukan oleh Gao et al., (2009) sodium butirat

Pada kondisi kenyang, PGC-1α akan

ekspresi

II

dan

dalam

difermentasi Peningkatan

keju

dan

menjadi asam

mentega asam

butirat

dapat butirat.

ini

akan

transporter 4 (GLUT4) di otot skelet. Otot

meningkatkan oksidasi

asam lemak dan

skelet akan akan mengambil glukosa melalui

biogenesis mitokondria melalui peningkatan

GLUT4 di membran sel yang diaktifkan oleh

ekspresi PGC-1α dan PPARs. Sodium butirat

insulin.

ini memiliki bioaktivitas untuk menginhibisi histone deacetylation (HDAC) klas I dan II. Deasetilasi histon ini meregulasi transkripsi gen melalui modifikasi struktur kromatin

59



Januari 2014

termasuk protein histon dan faktor-faktor

produk antiinflamasi sehingga menambah

transkripsi.

parah resistensi insulin.

Inhibisi HDAC dapat meningkatkan

Peran

PGC-1α

dalam

biogenesis

ekspresi mRNA dari PGC-1α, PPAR-δ dan

mitokondria juga dibuktikan dalam penelitian

carnitine

(CPT)1b.

yang dilakukan oleh Nisoli et al. (2003).

Inhibisi HDAC menaikkan ekspresi melalui

Dalam penelitiannya dibuktikan bahwa terapi

aktivitas transkripsi region promoter. Aktivasi

NO

promoter membutuhkan asetilasi histon, yang

penicillamine)

akan membuka kromatin DNA selama proses

meningkatakn biogenesis mitokondria melalui

inisiasi transkripsi dan elongasi

mRNA.

peningkatan ekspresi PGC-1α. SNAP sebagai

Deasetilasi histon akan menghambat aktivitas

sumber NO ini diberikan pada kultur sel-sel

gen promoter melalui deasetilasi protein histon

lemak coklat.

palmytoil

transferase

dengan

SNAP sebagai

(S-nitroacetyl

donor

NO

dapat

sehingga transkripsi gen target terhambat. Dalam penelitian Finck et al., (2002),

Butirat mampu menginhibisi HDAC sehingga inhibisi pada regio promoter dapat dicegah. Penekanan

HDAC

akan

meningkatkan

asetilasi histon. Modifikasi kromatin dapat terjadi pada regio promoter PGC-1α, PPAR – δ, dan CPT1b untuk upregulation transkripsi gen.

dikatakan bahwa pada tikus diabetes injeksi single

streptpzotocin

180

mg/kgBB

mengalami peningkatan ekspresi PGC-1α secara

signifikan

peningkatan

dan

PPARα

tidak

mengalami

secara

signifikan.

Overekspresi PPARα dalam penelitian tersebut dikatakan

memicu

terjadinya

hipertropi

Penurunan ekspresi PGC-1α bisa

jantung akibat peningkatan impor asam lemak

terjadi bila terdapat polimorfisme pada gen

akibat peningkatn aktivasi PDK4 (pyruvat

PGC-1α (Gly482Ser). Hal ini akan menambah

dehidrogenase kinase 4), karena dalam jangka

resiko DM tipe 2. Penurunan ekspresi PGC-

lama peningkatan ini akan memicu terjadinya

1α akan menyebabkan aktifasi reseptor NRF

transgenic lipoprotein lipase di jantung.

dan PPARγ terhambat sehingga menurunkan transkripsi gen metabolik dan mitokondrial. Akibatnya,

terjadi

penurunan

fosforilasi

oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan resistensi insulin. Penumpukan lemak di jaringan

akan

menyebabkan

peningkatan

Dalam penelitian lain pada sel line mencit yang defisiensi PGC-1α menunjukkan adanya penurunan biogenesis mitokondria. Selain itu, juga terjadi penurunan respirasi hingga 20% dibanding sel wild typenya. Terjadi penurunan konsumsi oksigen di sel yang ekspresi PGC-1α dan β, dan sel wild type mengalami peningkatan respirasi kira-kira

60



Januari 2014

57%. Penurunan ekspresi PGC-1α memicu

serat otot tipe I (tipe lambat). Serat otot tipe

terjadinya penurunan rata-rat respirasi total,

lambat merupakan serat otot yang ditandai

sementara itu sel yang kehilangan PGC-1α dan

dengan tingginya sensitivitas terhadap insulin,

β menunjukkan penurunan masiv rata-rata

massa mitokondria yang lebih banyak, dan

respirasi uncoupled dan respirasi total.

kapasitas oksidatif yang lebih tinggi (Wende et al., 2005; Liang dan Ward, 2006).

E.

KESIMPULAN Penurunan ekspresi PGC-1α akan

F.

DAFTAR PUSTAKA

menyebabkan aktifasi reseptor NRF dan PPARγ

terhambat

sehingga

menurunkan

1.

Bagattin, A., Hugendubler, L., Mueller E. 2010. Transcriptional coativator PGC-1α promotes peroxisomal remodelling and biogenesis. PNAS. 107 (47): 2037620381.

2.

Finck, B.N., Lehman, J.J., Leone, T.C., Welch, M.J., Bennet, M.J., Kovacs, A., Han, X., Gross, R.W., Kozak, R., Lopaschuk, G.D., Kelly, D.P. 2002. The cardiac phenotype induced by PPARα overexpression mimics that caused by diabetes melitus. J. Clin. Invest. 109: 121-130.

3.

Gao, Z., Yin, J., Zhang, J., Ward, R.E., Martin, R.J., Lefevre, M., Cefalu, W.T., Ye, J. 2009. Butyrate Improves Insulin Sensitivity and Increases Energy Expenditure in Mice. Diabetes. 58: 15091517.

4.

Wild, S., Roglic, G., Green, A., Sicree, R., King, H. 2004. Global prevalence of diabetes, estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes care. 27 (5): 1047-1053.

5.

Masharani, U. 2011. Diabetes melitus and hypoglycemia. In: S.J., McPhee, M.A., Papadakis (Ed.) Current Medical Diagnosis and Treatment. 5th ed. pp: 1140-72. McGrawHill, New York.

6.

Guyton, A.C., Hall, J.E. 2006. Inulin, glucagon and diabetes melitus. In: Guyton Textbook of Medical Physiology. 11th ed. pp: 961-977. Elsevier Saunders, Philadelphia.

transkripsi gen metabolik dan mitokondrial. Akibatnya,

terjadi

penurunan

fosforilasi

oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan resistensi insulin. Gen termogenesis,

ini

memiliki biogenesis

peran

dalam

mitokondria,

oksidasi asam lemak dan glukoneogenesis hepatik. Koaktivator PGC-1α dan isomernya PGC-1β

berperan

dalam

meningkatkan

biogenesis mitokondria melalui peningkatan ekspresi gen fosforilasi oksidatif (OXPHOS), mengkoaktivasi transkripsi dan translasi DNA mitokondria (mtDNA) (Mootha et al., 2005). Berbagai faktor transkripsi yang dikoaktivasi oleh PGC-1α meliputi peroxisome proliferator activated receptor  (PPAR), (PPARα), forkhead box 1 (FOXO1) dan estrogen-related receptor α (ERRα) (Gao et al., 2009) Over ekspresi PGC-1α di jaringan otot skelet menunjukkan adanya perubahan pada serat otot tipe II (tipe cepat) menjadi

61



7.

Kewalramani, G., Bilan, P.J., Klip, A. 2010. Muscle insulin resistance: assault by lipids, cytokines and local macrophages. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 13: 382-390.

8.

Kleiner, S., Mepani, R.J., Laznik, D., Jurczak, M.J., Jornayvaz, F.R., et al. 2012. Development of insulin resistance in mice lacking PGC-1α in adipose tissue. PNAS. 1: 1-6.

9.

Li, L., Pan, R., Niemann, B., Aurich, A.C., Chen, Y., Rohtbachs. 2011. Mitochondrial biogenesis and peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α) deacetlytion by physical activity. Diabetes. 60: 157-167.

10. Li, X., Monks, B., Ge, Q., Birnbaum, M.J. 2007. Akt/PKB regulates hepatic metabolism by directly inhibiting PGC1alpha transcription coactivator. Nature. 447: 1012-1016. 11. Liang, H., dan Ward, W.F. 2006. PGC1α: a key regulator of energy metabolism. Advan. in Physiol. Edu. 35:141-151. 12. Moota, et al. 2004. PGC-1alpharesponsive genes involved in oxidative phosphorylation and coordinately down regulates in human diabetes. Nat. Genet. 34: 267-273. 13. Murray, R.K., Bender, D.A., Botham, K.M., Kennelly, P.J., Rodwell, V.W., Weil, P.A. Mayes, P.A. 2009. Gluconeogenesis and the control of blood glucose. In: Harper’s illustrated biochemistry. 28thed. pp: 165-191. McGrawHill, New York. 14. Nisoli E., Clementi E., Paolucci C., Cozzi V., Tonello C., Scioratti C., Bracale R., Valerio Alessandro., Francolini M., Moncada S., Carruba M.O. 2003. Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide. Science. 299: 896-899.

Januari 2014

humans with insulin resistance and diabetes: potential role PGC-1 dan NRF1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100: 84668471. 16. Petersen, K.F., Dufou,r S., Befroy, D., Garcia, R., Shulman, G.I. 2004. Impaired mitochondrial activity in the insulinresistance offspring of patient with type 2 diabetes. N. Eng. J. Med. 350: 664-671. 17. Puigserver, P., Wu, Z., Park, C.W., Graves, R., Wright, M., Spiegelman, B.M. 1998. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell. 92: 829-839. 18. Puigserver, P., dan Spiegelman, B.M. 2003. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α): transcriptional coactivator and metabolic regulator. Endocrin. rev. 24 (1): 79-90. 19. Schmidt, S.F.,dan Mandrup, S. 2011. Gene program-specific regulation of PGC-1α activity. Genes Dev. 25: 14531458. 20. Sparks, L.M., Xie, H., Koza, R.A., Mynatt, R., Hulver, M.W., Bray, G.A., Smith, S.R. 2005. A high-fat diet coordinately downregulates genes required for mitochondrial oxidative phosphorylation in skeletal muscle. Diabetes. 54: 1926-1933. 21. Uggucioni, G., Hood, D.A. 2010. The importance of PGC-1α in contractile activity-induced mitochondrial adaptation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 300: 361-371. 22. Uldry, M., Yang, W., St-Pierre, J., Lin, J., Seale, P., Spiegelman, B.M. 2006. Complementary action of the PGC-1 coactivators in mitochondrial biogenesis and brown fat differentiation. Cell Metabolism. 3: 333-341.

15. Patti, et al. 2003. Coordinated reduction of genes of oxidative metabolism in

62


MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

Recommend Documents