MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.2 Mei 2014

MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.2

Mei 2014

POLIMORFISME GEN PADA PENDERITA ASMA BRONKIAL Oleh drg. Tri Setyawati Bagian Biokimia, Fakultas Kedokteran, Universitas Tadulako

Abstrak Latar belakang. Asma merupakan penyakit saluran pernafasan kronis yang paling banyak terjadi pada anak-anak terutama di negara berkembang. Namun, kini asma menjadi masalah serius karena bisa terjadi pada semua umur. Faktor genetik dan lingkungan sangat berperan terhadap peningkatan prevalensi asma. Beberapa regio pada kromosom yang mengandung gen-gen terkait asma telah diidentifikasi dan beberapa gen perannya telah diketahui. Identifikasi genetik pada penderita asma sangat penting untuk memahami patogenesis penyakit asma, Mereview berbagai penelitian ilmiah dan artikel mengenai penyakit asma bronkial pada anakanak dan polimorfismenya. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci spesifik melalui pubmed NCBI, dan google scholar. Beberapa gen yang telah berhasil diidentifikasi antara lain kromosom 17Q21, kromosom 5, kromosom 6, kromosom 7, kromosom 11q, kromosom 12, dan kromosom 13q14. Hal ini menjadi kajian baru dalam hal penanganan dengan pendekatan genetika dan biomolekuler dengan memperhatikan skrining genom polimorfisme asma bronkial pada anak. Kata kunci: asma bronkial, polimorfisme, kromosom, biomolekuler.

36

Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ...


Mei 2014

melalui dendrit kemudian dipresentesaikan ke

A. PENDAHULUAN Asma merupakan penyakit saluran

sel T berikatan dengan reseptor sel T (TCR)

pernafasan kronis yang paling banyak terjadi

CD4 dan CD8 yang kemudian melepaskan

pada

mediator inflamasi seperti IL-2, IL-3, IL-4, IL-

anak-anak

terutama

di

negara

berkembang. Namun, kini asma menjadi

13, TNF-α, dan TGF-β.

masalah serius karena bisa terjadi pada semua

Aspek

genetik

berperan

dalam

umur. Asma termasuk penyakit epidemik,

patofisiologi alergi dan asma. Identifikasi

karena menyerang lebih dari 155 juta orang di

genetik pada penderita asma sangat penting

dunia. 1:7 anak di United Kingdom menderita

untuk memahami patogenesis penyakit asma,

asma.

sejak

menentukan diagnosis dan terapi. Sejumlah

pertengahan abad ke 20. Asma merupakan

regio pada kromosom yang mengandung gen-

kombinasi

gen terkait asma telah diidentifikasi dan

Prevalensinya

antara

meningkat

faktor

genetik

dan

lingkungan. penelitian beberapa kandidat gen

beberapa

telah

meskipun

Menurut Li, dkk dikutip dari Ober and

perkembangan penelitian genetika penyakit

Hoffjan, 2006, terdapat lebih dari 100 gen

asma sangat pesat, namun tidak semua gen

terkait dengan asma, namun hanya beberapa

teridentifikasi dan diketahui mekanismenya

saja yang berhasil diidentifikasi dan jelas

secara pasti.

patofisiologinya. Beberapa lokus gen kandidat

dilakukan.

Namun

gen

perannya

telah

diketahui.

Patofisiologi Asma diawali ketika ada

terkait asma dengan fenotipnya masing-

suatu alergen seperti HDM yang merangsang

masing dapat dijelaskan lebih terperinci pada

pelepasan mediator inflamasi yang kemudian

skrining genom beberapa kromosom terutama

mengaktifasi sel imun di sel target di saluran

kromosom 4,5, 6, 7, 11, 12, 13, 16 dan 17

nafas,

menimbulkan

terutama pada lengan panjang (q), meskipun

seperti

ada beberapa pada lengan pendek seperti

yang

kemudian

bermacam-macam

efek

bronkokonstriksi, hipersekresi mukus, dan

kromosom 6.

stimulasi refleks saraf. Pada asma terjadi mekanisme

hiperresponsif

bronkus

dan

inflamasi, kerusakan sel epitel, kebocoran mikrovaskuler

kerusakan

Berbagai literatur tentang gen yang

saraf.

mengalami polimorfisme terkait asma bronkial

Hiperresponsif bronkus merupakan respon

pada anak-anak. Tinjauan dilakukan secara

bronkus yang berlebihan berupa penyempitan

sistematis

bronkus akibat suatu rangsangan. Limfosit t

penelitian ilmiah dan artikel tentang skrining

memiliki peran penting dalam patogenesis

genom terkait asma bronkial, apa saja yang

asma, karena adanya suatu alergen akan

dipengaruhi dan tanda-tanda untuk setiap

37

dan

B. Bahan dan Metode

dengan

mereview

berbagai



Mei 2014

polimorfisme gen asma bronkial tersebut.

12q, 13q, dan 14q. Skrining genom dua tahap

Pencarian dilakukan dengan menggunakan

pada keluarga Prancis ditemukan adanya

kata

asma-

keterkaitan antara lokus gen pada kromosom

elektronik

1p,12q, dan 17q dengan resiko asma. Li,dkk

kunci

bronkial,

spesifik

polimorfisme

melalui

pencarian

PubMed, NCBI, dan googler scholar.

meneliti pada populasi China, meenemukan

C. Hasil

bahwa gen-gen yang berlokus pada kromosom Skrining genom pertama merupakan

17q21

seperti

Orosomucoid-1(ORM1),

rangkaian kuantitatif untuk mendeteksi faktor

ORM1-like 3 (ORMDL3) dan gasdermin like

resiko

(GDSML)

asma

yang

secara

signifikan

diidentifikasi pada kromosom-kromosom: 4q,

berhubungan

dengan

penyakit

asma.

6 (dekat major histocompability complex

Berikut ini skrining pada beberapa

(MHC)), 7, 11q (mengandung FcRI-β), 13q,

kromosom yang berhubungan dengan asma

16 dan 17. Jadi, polimorfisme pada kromosom

dan polimorfismenya:

tersebut berhubungan dengan resiko asma

1.

KROMOSOM 17Q21

dimana bisa terjadi peningkatan resiko asma, atau

tidak

berhubungan

dan

bahkan

Li, dkk (2012), melakukan penelitian pada

populasi

Cina,

untuk

menjelaskan

polimorfisme beberapa kromosom seperti

hubungan polimrofisme pada lokus gen pada

kromosom 17 yang sebagian SNP justru

kromosom 17q21 dengan risiko penyakit

menyebabkan penurunan resiko asma.

asma. Ditemukan bahwa ada 6 lokus SNP

Beberapa Skrining ini dilakukan pada

pada kromosom 17q21. Dari 6 marker SNP

famili Huttirite, US, ditemukan ada keterkaitan

tersebut,

ada

2

polimorfisme

gen pada lokus kromosom 5q, 12q, 19q dan

berhubungan dengan resiko penyakit asma

21q dengan asma. Skrining famili di Jerman

yaitu rs8067738 dan rs2305480. 1 lokus,

juga mengidentifikasi adanya keterkaitan asma

rs8069176

pada kromosom 2q (dekat interleukin-1), 6p

lemah dengan penyakit asma. dan ketiga SNP

(dekat MHC), 9 dan 12q. Sebuah skrining

(single nukleotide polymorphism) yang lain

genom yang bertanggung jawab untuk alergen

yaitu rs4795400, rs12603332, dan rs11650680

HDM (house dust mite/tungau debu rumah)

tidak menunjukkan hubungan dengan asma.

yang diduga ditemukan pada kromosom 2q, 6p

Pada SNP rs2305480, genotip CT dan TT

(dekat MHC) dan 13 q.

memiliki faktor resiko terkena penyakit asma

menunjukkan

hubungan

yang

yang

Skrining genom pada keluarga di

lebih tinggi dibanding genotip CC. Kemudian

Amerika pada 3 kelompok ras ditemukan

untuk SNP rs8067738, genotip GG (carier

adanya hubungan

yang lemah antara asma

asma) memiliki resiko terkena asma lebih

dengan lokus gen pada kromosom 2q, 5q, 6p ,

tinggi dibanding genotip AA dan AG. SNP

38



Mei 2014

rs8069176 dengan genotip AA ternyata dapat

13, dan IL-5 dalam jumlah tinggi sebagai

menurunkan resiko terkena asma

respon imun terhadap antigen yang masuk.

secara

signifikan. Sedangkan 3 SNP lain yaitu

Sejumlah diidentifikasi

menunjukkan

meyakinkan dihubungkan dengan variasi pada

yang

signifikan

IL-13

telah

rs4795400, rs12603332, dan rs11650680 tidak hubungan

pada

polimorfisme dan

secara

dengan resiko terkena asma.

kadar IgE pada sampel populasi yang cukup

2.

besar. IL-13 meningkatkan sekresi mukus

KROMOSOM 5 Kromosom

5q31

diteliti

pada

bronkial dan meningkatkan produksi IgE.

beberapa kelompok yang dilanjutkan dengan

Variasi

observasi

polimorfisme kromosom 5 sekitar 1%-2% .

original

pada

linkage

genetic

(hubungan genetik) pada total IgE serum pada

kadar

IgE

Penelitian

dihubungkan

dengan

menunjukkan

bahwa

keturunan suku Amish dan konformasi terkait

polimorfisme pada IL-4 lebih berat fenotipnya

regio yang sama. Regio ini memiliki hubungan

dibanding IL-13. Hal ini didukung oleh hasil

dengan

resistensi

penelitian yang dilakukan oleh Yang,dkk

schistosomiasis. Regio pada kromosom ini

(2011) tentang polimorfisme TGF1-β, IL-4

mengandung beberapa gen yang memodulasi

dan IL-13 dengan resiko asma pada populasi

respon atopik, termasuk IL-4. IL-13, IL-5,

Cina.

kadar

eosinofil

dan

CD4 dan faktor stimulasi koloni makrofag granulosit

(Granulocyte

macrofag-colony

stimulating factor).

Tumor Growth Factor 1 (TGF1-β) merupakan

sitokin

mempengaruhi

asma

multifungsional dengan

yang

memodulasi

Makrofag banyak terdapat di saluran

alergi inflamasi jalan nafas dan perbaikan

nafas diaktifasi oleh antigen yang masuk dan

jaringan jalan nafas. IL-4 dan IL-13 seperti

juga oleh IgE. Makrofag melepaskan mediator

dijelaskan merupakan sitokin regulator imun

inflamasi seperti tromboksan A2, Interleukin-1

yang diproduksi melalui aktivasi sel T helper

(IL-1),

(TNF).

yang kemudian mengaktifkan sel B dan

Pelepasan mediator inflamasi makrofag dapat

produk yang dihasilkan adalah imunoglobulin

dihentikan dengan pemberian terapi steroid

E.

Tumor

Necrosis

Factor

tapi tidak dengan beta-2-agonis. Manusia

memperlihatkan

Penelitian Yang (2011), ditemukan adanya

bahwa

polimorfisme

pada

gen

TGF-β1,

respon imun seluler dan humoral, yang

genotip CT rs1800469 menurunkan resiko

dihubungkan dengan peran sitokin pada sel T-

asma

helper (Ths). Ths diklasifikasikan menjadi Th1

95%=0,35-0,9, P=0,016). Dan SNP TGF-β1

dan Th2. Th2 ditandai dengan sekresi IL-4, IL-

pada genotip GA rs2241712 menunjukkan resiko

39

secara

tinggi

signifikan

terhadap

(OR=0,56,

asma.

CI

Kemudian



polimorfisme

TT

kompleks, mengadung komponen-komponen

menunjukkan peningkatan resiko terhadap

alergi dan inflamatori. Sebuah investigasi pada

asma. Alel T rs20541 berpengaruh secara

efek MHC terhadap asma dan fenotip yang

signifikan terhadap peningkatan resiko asma.

muncul, mulai banyak dilakukan. Gen MHC

hasil ini sama dengan yang ditemukan di India

klas II dapat mempengaruhi pengenalan

dan

IL-4

terutama respon terhadap alergen. Peran IgE

menunjukkan bahwa SNP pada rs2070874

pada kromosm 7 sangat besar dan relevansinya

tidak ditemukan adanya hubungan dengan

dengan penyakit klinis. Selain pada kromosom

resiko asma. Ini berarti bahwa polimorfisme

7, IgE dengan melibatkan sel T reseptor juga

pada iL-4 tidak meningkatkan resiko penyakit

ditemukan pada kromosom 14q.

Meksiko.

gen

IL-13,

genotip

Mei 2014

Polimorfisme

gen

asma pada seseorang.

MHC klas I berperan penting pada

CD14 ditemukan pada pemukaan

respon atopik, tapi belum diinvestigasi secara

monosit dan makrofag sebagai bentuk yang

pasti. Sama dengan komplemen klas III, yang

larut. CD14 berperan sebagai ligan berafinitas

mengandung

tinggi untuk LPS bakteri dan memulai respon

dengan inflamasi atau penyakit umun tetap

imun innate nonspesifik terhadap infeksi

juga belum diujikan pada penderita asma. Gen

bakteri.

hulu

MHC nonklas juga berdampak pada asma

(upstream) dari daerah awal transkripsi untuk

melalui jalur non alergik. Polimorfisme sebgai

CD14 dihubungkan dengan tingginya kadar

kontrol

CD14 dan rendahnya kadar IgE. Prevalensi

reseptornya

asma berkorelasi terbalik dengan gaya hidup

fleksibilitas imunoregulatori. Tumor nekrosis

dan lingkungan yang tinggi LPS sehingga

faktor

disarankan bahwa interaksi CD14 dan LPS

ditemukan

dapat melindungi dari serangan alergi.

Polimorfisme kompleks TNF dihubungkan

3.

dengan variasi pada ekspresi TNF-alfa dan

Polimorfisme

pada

daerah

KROMOSOM 6 dan KROMOSOM 7 Regio MHC pada kromosom 6

menunjukkan fenotip

asma

adanya pada

keterkaitan beberapa

polimorfisme

elemen

sitokin

penting

sebagai

inflamasi

dalam

sitokin

berlebihan

berhubungan

mekanisme

inflamasi pada

dan

jalan

poten nafas.

dengan adanya asma.

dengan

Penelitian terkait peran kromosom 7

penelitian.

terhadap resiko asma dilakukan oleh Wei, dkk

Kemungkinan perlunya pertimbangan bahwa

(2012),

lokus utama mempengaruhi penyakit-penyakit

polimorfisme gen PAI (plasminogen activator

alergi. Dimana MHC mengandung beberapa

inhibitor) yang berlokasi di kromosom 7

molekul yang terlibat dalam respon imun

dengan peningkatan resiko asma. Hasilnya

innate (bawaan) dan spesifik (didapat). Pada

menunjukkan

waktu yang sama, fenotip asma sangat

menunjukkan resiko asma lebih tinggi. Jadi

40

untuk

melihat

bahwa

hubungan

genotip

antara

4G/5G



Mei 2014

polimorfisme pada promoter gen PAI -657

resiko penyakit asma yang parah pasien

4G/5G meningkatkan resiko penyakit asma

dewasa di populasi Uzbekistan. Polimorfisme

pada seseorang. Cho, dkk menemukan bahwa

Ile 181 Leu diidentifikasi oleh Shirakawa,et al,

polimorfisme gen PAI ini meningkatkan resiko

ditemukan ada hubungannnya dengan asma di

asma pada anak-anak.

kuawait Arab dan kulit hitam Afrika Selatan.

4.

Variasi pada gen ini menyebabkan efek gen ini

KROMOSOM 11q Hubungan Atopi pada polimorfisme

pada pasien dengan asma namun belum

VNTR (variable number tandem repeat) pada

sepenuhnya diidentifikasi.

kromosom 11q13 pertama dilaporkan pada

5.

KROMOSOM 12

tahun 1989 dan pertamakali diperdebatkan.

Telah Diijelaskan sebelumnya bahwa

Ranta beta dari reseptor berafinitas tinggi

keterkaitan

untuk

pada

kromosom 12q dilanjutkan dengan penelitian

kromosom ini. reseptor FceRI-B berperan

pada lokus tunggalnya dan mellalui beberapa

sebagai pemicu alergi pada sel mast dan sel

skrining

tipe yang lain, dan berperan sentral pada

tambahan, skrining genom pada model tikus

respon alergi. Rantai beta tidak esesnsial untuk

yang

fungsi FceRI tapi keduanya eksresi permukaan

hiperresponsif bronkial pada kromosom 10

stabil dari reseptor dan sebagai amplifikasi

tikus homolog dan pada kromosom 12q

elemen didalamnya. Beberapa variasi pada

manusia. Interferon gama tidak berhubungan

tingkat

dengan kromosm ini.

IgE

(FceRI-beta)

ekspresi

berlokasi

rantai

beta

dapat

memodifikasi fungsi reseptor.

6.

Polimorfisme dihubungkan

dengan

FceRI-beta

genom

asma

dari

asma

dengan

keseluruhan.

ditemukan

Sebagai

keterkaitan

KROMOSOM 13q14 Selain kromosom 7, keterkaitan total

asma,

IgE serum pada polimorfisme protein esterase

hiperresponsif bronkial dan dermatitis atopi

D juga ditemukan pada kromosm 13q14. Ini

yang parah. Polimorfisme pada gen ini juga

dilaporkan pada tahun 1985. Keterkaitan

dihubungkan dengan kadar IgE pada infeski

kromosom

parasit berat suku Aborigin Australia, untuk

melalui scaning genom dan melalui penelitian

melindungi dari cacing.

lokus tunggal pada keluarga jepang. Beberapa

Perubahan

pada

atopi,

genetik

regio

pengkode

penelitian

13q

dengan

potensial

dijelaskan

mengidentifikasi

(coding region) telah diidentifikasi pada

keterkaitan

FCER-1beta, namun belum terlihat adanya

penyakit dan D13S153. Dua tahap skrining

kemampuan

gen.

pada Suku Hutterite dari US ditemukan

Polimorfisme pada gen FCER -1beta pada

adanya keterkaitan antara asma pada kromosm

nukleotida 109 dengan genotip CT memiliki

13q21.3 pada keluarga tahap pertama tapi

41

mengubah

fungsi

tidak

atopi

seimbang

(LD)

antara



Mei 2014

tidak pada keluarga tahap kedua. Keterkaitan

disekresi oleh jaringan adiposa mempunyai

kromosom 13q14 pada alergi HDM pada

efek proinflamator dan dapat memodulasi

anak-anak dengan asma juga diobservasi pada

respon imun sel T berupa sel T helper 2.

anak dengan dermatitis atopik.

Orang dengan polimorfisme pada gen INSIG2

Hasilnya

menunjukkan

bahwa

(inflamasi

induced

gene

2)

rs7566605

kromosom 13q14 juga mengandung lokus

memiliki BMI yang lebih tinggi dibanding

atopi mayor. Rendahnya kadar IgA serum

orang tanpa polimorfisme gen ini. Ternyata

terjadi dengan frekuensi lebih banyak pada

bahwa orang dengan BMI yang lebih dari

anak atopi dibanding pada anak yang sehat.

normal dan orang dengan resistensi insulin

Dan defisiensi IgA saliva juga lebih banyak

memiliki

terjadi pada bayi dengan orang tua atopi.

dibanding orang normal.4

Produksi imunoglobulin A ini terjadi dibawah

resiko

asma

Polimorfisme

secara

signifikan

berbagai

Variasi

pengaruh gen yang dipetakan pada kromosom

genetik terkait obseitas seperti gen β2-

13q14.

adrenergik Receptor (ADRB2), β3-adrenergik

Gen

regulatori

ini

mengkode

komponen

imun

humoraldan

sistem

receptor

(ADRB3),

dan

mempengaruhi kadar IgA serta status atopi

peroksisom

dengan mempengaruhi kemampuan mukosa

berperan penting sebagai faktor resiko asma.

merespon adanya alergen. Kromosom 4, 16,

Dari penelitian yang dilakukan Su Ming, dkk

19, belum diungkapkan secara rinci namun

(2012), menunjukkan bahwa polimorfisme

dari literatur dikatakan kromosom tersebut

INSIG2,

berhubungan

meningkatkan

dengan

bertanggungjawab karena

asma

juga

ADRB2,

gamma

(PPARγ)

ADRB3,

resiko

PPARγ,

penyakit

asma.

imun,

Polimorfisme gen pparγ rs1801282 pada

fungsi MHC dan

kromosom 3p25 genotip C/G, polimorfisme

terhadap

mempengaruhi

karena

activator

proliferator

respon

FCER1B yang terkait dengan inflamasi.

ADRB2 rs10427135 kromosom 5q31-q32

D. Diskusi dan Pembahasan

genotip A/G, polimorfisme ADRB3 rs4994

Penelitian

menunjukkan

bahwa

kromosom 8p21 genotip C/T, memiliki resiko

polimorfisme gen tertentu pada orang obesitas

terkena penyakit asma. Namun yang paling

meningkatkan

signifikan adalah resiko penyakit asma pada

resiko

asma

lebih

tinggi

dibanding orang obes yang tidak memiliki

polimorfisme gen ADRB2.

polimorfisme tersebut. Beberapa penelitian

Selain

kegemukan,

peningkatan

dilakukan untuk melihat bagaimana hubungan

reaktan oksidasi (ROS) juga meningkatkan

antara

resiko

kondisi

misalnya

tertentu

obesitas

dengan

pada

seseorang

asma.Hal

ini

disebabkan bahwa ternyata adipokin yang

42

asma.

menunjukkan

Penelitian bahwa

pada

tikus

peningkatn

ROS

berhubungan dengan peningkatan resiko asma.



Mei 2014

untuk menangkal radikal bebas ini maka peran

Keterkaitan genetik dan hubungan

enzim Gluthatione Transferase (GsTs) sangat

dengan atopi pada kedua lokus ditentukan oleh

penting. enzim ini diatur oleh gen GSTP1.

efek maternal yang kuat dengan keterkaitan

Polimorfisme terkait gen ini belum ditemukan,

awal dan transmisi alel maternal pada anak-

namun peran enzim ini sangat penting untuk

anak yang terserang. efek maternal dikenali

menurunkan resiko asma.

pada gangguan alergi dan asma, eksim,

Mekanisme

meliputi

peningkatan konsentrasi IgE serum, tes kulit

sistem saraf simpatis, katekolamin yang

dengan jarum (skin prick test) positif pada

beredar dalam darah, reseptor alfa adrenergik,

anak-anak dengan peningkatan prevalensi

dan reseptor beta adrenergik. Pemberian obat

asma atau atopi pada ibu. Transmisi awal atau

agonis

linkage ke alel dari sisi paternal atau maternal

adrenergik

adrenergik

memperlihatkan

gejala

perbaikan penderita asma. saraf adrenergik

diobservasi

pada

lokus

tidak mengendalikan otot polos saluran nafas

mempengaruhi

secara langsung, tapi melalui katekolamin

identifikasi kromosom 13 dan 16.

penyakit

lain

alergi

yang

termasuk

yang beredar dalam darah. Berbagai variasi pada sekuens poly-C 3’-UTR (Untranslated Region) pada gen ADRB2 memberkan respon

E. Kesimpulan dan Saran

yang berbeda-beda terhadap β2-agonist seperti

Beberapa gen pada lokus tertentu

dengan pemberian terapi kombinasi Inhalated

kromosom memiliki resiko tinggi terhadap

Corticosteroids/Long-Acting Beta-Adrenergic

asma. Gen Kromosom yang memiliki gen

Agonist (ICS/LABA).

dengan polimorfisme adalah kromosom 5, 6,

Ambrosse,dkk

(2012)

melakukan

7, 11, 12, 13, 17.

Obesitas juga diketahui

penelitian apakah ada hubungan polimorfisme

memiliki hubungan dengan tingkat kejadian

pada gen ADRB2 dengan tingkat keparahan

asma pada anak-anak. Gen maternal juga

asma dan responnya terhadap terapi β2-

berperan penting dalam mewariskan kelainan

agonist. pasien dengan poli C memiliki resiko

ini pada anak-anak mereka. Oleh karena itu

mengalami serangan asma yang parah sekitar

perlu kajian lebih lanjut tentang apakah

5% sampai 9%. Sehingga perlu diberikan

polimorfisme gen yang terkait obesitas juga

terapi kombinasi agonist B2 (LABA) dengan

berkaitan dengan adanya polimorfisme gen

ICS. Namun dari penelitian yang dilakukan

terkait asma bronkial.

oleh Ambrosse, tidak ditemukan efek yang signifikan

pemberian

terapi

kombinasi

ICS/LABA pada pasien dengan polimorfisme gen ADRB2.

43



Aasthma:

F. DAFTAR PUSTAKA

Mei 2014

A

Meta-analysis.

PlosOne. volume 7 (3): 1-5. 1.

Ambrosse HJ, et al. 2012. Effect of β2Adrenergik

Receptor

Gene

6.

Yang XX, Li FX, Wu YS, Wu D, Tan

(ADRB2) 3’-Untranslated Region

YJ, and Lim. 2011. Association of

Polymorphism

TGF-β1, il-4, and IL-13 gene

on

Inhaled

Corticosteroids/Long-acting

Polymorphism With Asthma in A

Beta2-Adrenergik

Agonist

Chinese Population. Asian Pac. J.

Response. Respiratory Research.

Allergy Immunol. Vol. 29 : 273-7.

Vol. 13 (37): 1-20.

2.

Cookson WOC. 2002. Asthma Genetics. American

College

of

Chest

7.

Wei, S.M., et al. 2012. Gene-gene and Gene Environmental Interaction of

Physicians. Vol. 121: 7-13.

Chilhood

Asthma:

A

Multifactor Dimension Reduction 3.

Lee SH, Park JS, and Park CS. 2011. The Search for Genetic Variants and

Approach. PlosOne. Volume 7 (2): 1-9.

Epigenetics related to Asthma. The Korean Academy of Pediatric Allergi Asthma immunol Res. Volume 3 (4): 236-244.

4.

Li FX, Tan SY, Yang XX, Wu YS, Wu D, and Li M. 2012. Genetic Variants on 17q21 are Associated with Asthma in Han Chinese Population.

Genetic

and

Molecular Research. Volume 11 (1): 340-347.

5.

Nie W, Li B, and Xiu Q. 2012. The -675 4G/5G

Polymorphism

in

Plasminogen Activator Inhibitor-1 gene is Associated with Risk of

44


MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.2 Mei 2014

Recommend Documents