Másodlagos természetes anyagok – másodlagos metabolitok
Előadó: Dr. Juhász László egyetemi docens
Vegyész MSc (levelező tagozat)
Fontos tudnivalók • • • • • •
•
Elérhetőség: Iroda/: Kémia épület; E-423 Honlap: http://szerves.science.unideb.hu (előadás anyag) e-mail:
[email protected] Kötelező irodalom: –Tantermi előadás Ajánlott irodalom: – Paul M. Dewick: Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach; Wiley (2009) – Satyajit D. Sarker, Lutfun Nahar: Chemistry for Pharmacy Students; Wiley (2007) – Antus Sándor, Mátyus Péter: Szerves Kémia I.- III.; Tankönyvkiadó, (2005) Kollokvium: – A vizsgaidőszakban szóbeli kollokvium: 2 tétel
2
Természetes szerves vegyületek kémiája előadás célja A szerves vegyületek felépítésében résztvevő atomok: • Szén (C) • Hidrogén • Oxigén • Nitrogén • Kén • Egyéb elemek Miért van szükség külön tudományterületre: CA (Chemical abstract) adatázisban alapítása óta (1905) 64363185 vegyületet írtak le a mai napig, melyek közül körülbelül 500000 a szervetlen vegyületek száma. Mi a célja az előadásnak: Az élő szervezetek felépítésében, illetve az életfolyamataik során szereplő szerves vegyületek szerkezetének, funkciójának (a részletes biokémiai háttér nélkülözésével), bioszintézisének, fizikai és kémiai sajátságainak a megismerése, támaszkodva az első félévben hallgatott „Általános szerves és szervetlen kémia” kurzusban elhangzott ismeretekre, azonban részletes szerves kémiai megközelítéssel. 3
A természetes eredetű szerves vegyületekről beszélve („natural products”) legtöbbször valamely élő szervezetből (növény, mikróbák, állat, stb.) izolálható „másodlagos anyagcseretermékekre” gondolunk, melyek legfőbb jellemzői: •Fellehetőek akár ez egész organizmusban, vagy annak részében (pl: növényeknél virág, szár, stb;) • Lehetnek keverékek, vagy tiszta anyagok. • Általában 1500 ate-nél kisebb molekulatömegűek. • Az adott organizmusnak nem szükségesek az életben maradásukhoz. Elsődleges és másodlagos anyagcsere folyamatok – elsődleges és másodlagos természetes anyagok Élete során minden élő szervezet rengeteg szerves molekulát alakít át, amihez energiára van szüksége. Ezt az ATP-ből szerzik, és az energiát is ATP formájában képesek raktározni. Élőlénytől függetlenül vannak olyan vegyületek, melyek mindegyiknek szükségük van az életfolyamataikhoz, illetve magukhoz az élő szervezetek felépítéséhez. Ilyen vegyületek a szénhidrátok; fehérjék, zsírok, nukleinsavak Ezek a vegyületek általában egyszerűbb molekulákból épülnek fel (poliszacharidok – egyszerű cukrokból; fehérjék – aminosavakból; nukleinsavak – nukleitidokból, stb). Megfigyelték, hogy ezen biológiai szempontból nélkülözhetetlen vegyületek felépítése és lebontása organizmustól függetlenül hasonló módon játszódik le. (pl: glikolízis, citrátciklus; zsírsavak b-oxidációja, stb). Ezeket a folyamatokat nevezik elsődleges anyagcsere folyamatoknak, és a bennük szereplő anyagokat elsődleges anyagcseretermékeknek. A másodlagos anyagcseretermékek keletkezése nem létszükséglete az organizmusoknak, nem találhatóak meg minden organizmusban, vagyis erős specifitást mutatnak. Az ezek felépítésében/lebontásában résztvevő folyamatokat nevezzük másodlagos anyagcsere folyamatoknak. 4
Másodlagos metabolitok építőkövei
5
6
A természetes vegyületek építőelemei I. H3C
S
CO2H
X CH3
NH2
(X = O, N, S, C)
C1
L-metionin
SCoA vagy O
CO2H SCoA
C C
O
acetil-CoA
C2
malonil-CoA
OH SCoA 3x
CO2H
O
mevalonsav
acetil-CoA
OH
izoprén egység C5
OH OP
O
OH
OH
deoxixilulóz-5-foszfát
OP OH OH metileritritol-4-foszfát
7
A természetes vegyületek építőelemei II.
8
Építőkövek a természetes vegyületekben
OH OH
HO CO2H OH
O
Cukor
O
O H2C
O O
O
O
O O OH O
H3CO
OCH3 OCH3
orsellinsav 4 x C2
naringin C6C3 + 3 x C2 + cukor
parthelinide 3 x C5 H3CO
OH CO2H
HO2C
N
podophyllotoxin 2 x C6C3 + 4 x C1
CH3
N
H3CO H3CO
CO2CH3 NCH3
O tetrahidrokannabiolsav 6 x C2 + 2 x C5
O
NH
H3CO
O
papaverin C6C2N + (C6C2) + 4 x C1
C6C3
lizergsav indol-C2N + C5 + C1
kokain C4N + 2 x C2 + (C6C1) + 2 x C1
C6C3
9
Felépítési reakciók mechanizmusai I. Alkilezési reakciók: nukleofil szubsztitúció – O-, N-alkilezés SAM képződése
Alkilezés és SAM regenerálódása
Kitekintés: Williamson féle éterszintézis
10
Felépítési reakciók mechanizmusai II. C- alkilezés SAM-vel
O- alkilezés DMAPP-val
Kitekintés: • C-C kötés kialakításának laboratóriumi lehetőségei • Aromás elektrofil szubsztitúció • Elektrofil addíció
11
Felépítési reakciók mechanizmusai III. Alkilezés elektrofil addícióval – inter- és intramolekuláris addíció
Karbokationok generálása és megszüntetése • távozócsoport lehasadása • alkének protonálása • epoxidok protonálása • metilezés SAM-val
• proton lehasadás - alkén képződés • protonlehasadás - gyűrűzáródás • kvencselés nukleofillel
12
Wagner - Meerwein átrendeződés A karbokationok stabilitása a 1 < 2 < 3 irányba nő! De vannak egyéb tényezők is!
Azonos építőkövekből változatos szerkezetű és szubsztituáltságú vegyületek keletkezhetnek. Lásd: terpének, szteroidok
13
Aldol és Claisen kondenzáció O R H
O
O R
R
X H
X
X
rezonanciastabilizált karbanion
H
H
B
O R
O R
O
O
X R
X
X
RH
O
R
O
X
X = jóltávozó csoport Claisen addukt
X R H OH O
H R
X
X
X = rossz távozó csoport aldol addukt
RH
14
Ezen reakciók legtöbb esetben CoA észtereken játszódnak le NH2 O HS
N H
O N H
O OH
O P
O P
OH
O OH
O
N
O
HO O HO P O
Coenzim A HSCoA
N
Okai: tioészterek a-helyzetben savasabbak; tiolát jobb távozó csoport, mint az alkoholát
N
OH
O SCoA
H3C
N
H
+
H2C
O SCoA
H3C
O OEt
H3C
OEt
csökkenti a savasságot O H3C
SCoA Nu
O
O H3C
OEt Nu
H3C
O SCoA
H3C
SCoA
kevésbé kedvezõ
Az acil-nukleofil szubsztitúció az HSCoA- közreműködésével játszódik le.
15
A malonil-CoA- keresztül lejátszódó Claisen reakciók kedvezőbbek az Ac-CoA-nál, ezért az Ac-CoA enzimatikus úton malonil-CoA-vá alakul át.
O ATP + HCO3
CoAS
ADP +
O O P HO OH O OH
HN H
OH O
O
O
O
E1b
E1a HO
NH H
N
NH H
H CO Enz
S
O
CAoS
E1a
S
O
N
NH H
H
CO Enz
CO Enz
S E1b
biotin-enzim E1a: biotin-karboxiláz E1b: karboxyltranszferáz
O
O + biotin-enzim
CAoS
OH malonil-CoA
O O
SCoA SCoA O
-CO2
SCoA O CoAS
O H
O
O
SCoA acetoacetil-CoA
O
16
Zsírsavak b-oxidációja és a retro-aldol és retro-Claisen reakció
17
Imin képződés és Mannich-reakció
18
19
20
21
Aminosavak deaminálása és dekarboxilezése
22
23
24
25
26
27
Természetes vegyületek mint gyógyszerek A beteg azt mondja: Fáj a torkom! Erre az orvos: Kr.e. 2000: Tessék, edd meg ezt a gyökeret! Kr.u. 1000: Az a gyökér pogány dolog, mondj el egy imát! Kr. u. 1850: Az ima babonaság, idd meg ezt az elixírt! Kr. u. 1940: Az az elixír kígyóolaj, nem tesz jót, nyeld le ezt a pirulát! Kr. u. 1985: Az a pirula hatástalan, vedd be ezt az antibiotikumot! Kr. u. 2008: Az az antibiotikum nem természetes! Tessék itt egy gyökér…
• A gyógynövények alkalmazása az egészség megőrzésében, és a betegségek gyógyításában Kr. előtt harmadik évezredig nyúlik vissza. • Hipokratesz (Kr.e. 460 – 377) mint egy 400 a gyógyításban is használt természetes anyagot írt le. • A kínai és egyiptomi gyógyászat szerves részét képezte a gyógynövények, és egyéb természetes eredetű anyagok használata. • A fejlődő országok lakosainak a mai napig a gyógynövények alkalmazása az egyetlen elérhető lehetőség. • Kínában több mint 7000 növényt tartanak nyílván gyógynövényként • A természet által évezredek alatt kifejlesztett és előállított vegyületek jó kiindulási alapot adhatnak gyógyszerek fejlesztéséhez, illetve ők maguk is jó hatóanyagok lehetnek.
28
Rák ellenes szer (Vincarosea)
Narkotikum (Papaver somniferum)
Malária ellenes szer (Artemisia annua)
29
Rák ellenes szer (Taxus brevifolia)
Penicillin vázas antibiotikumok (Penicillium ssp)
30
Gyógyszer fejlesztés és természetes eredetű vegyületek I. „Thus,the term natural product has become almost synonymous with the concept of drug discovery. In modern drug discovery and development processes, natural products play an important role at the early stage of „lead”discovery, i.e. discovery of the active (determined by various bioassays) natural molecule, which it self or its structural analogues could be an ideal drug candidate.” • 1981 – 2002 között 877 új hatóanyagot vezettek be a piacra, ezek 61 %-a volt természetes anyag, vagy annak származéka, vagy mimetikuma. • Ebből 6% természetes anyag; 27% természetes vegyület származéka; 5% tartalmazott valamilyen természetes vegyületből származó farmakofórt, 23% pedig úgynevezett természetes vegyület mimetikum. • Vannak területek, ahol sokkal magasabb a természetes vegyületek aránya: antibakteriális vegyületek 78%-a rák ellenes gyógyszerjelölt (drug candidate) molekulák 72%-a természetes vegyület, vagy annak analogonja. • 2001-ben a 30 legnagyobb bevételt hozó gyógyszer közül 8 természetes eredetű: • simvastatin, pravastatin, amoxycillin, klavualsav, clarithromycin, azithromycin, ceftriaxone, cyclosporin, paclitaxel (16 milliárd US$)
31
Gyógyszer fejlesztés és természetes eredetű vegyületek II. •A közelmúltban a gyógyszergyárak elhanyagolták a természetes vegyületeken alapuló gyógyszer fejlesztést. • A 90-es években több ok is hozzájárult a terület „hanyatlásához”: kompatibilitás hiánya a „high throughput screening (HTS)” módszerekkel kis fokú automatizálhatóság izolálási és szerkezet meghatározási nehézségek kombinatorikus kémia kifejlődése • DE! A gyógyszerfejlesztés újból a természetes vegyületek felé fordult: kombinatorikus kémia nem jött be. az elválasztási és azonosítási módszerek fejlődése elképzelhetetlen diverzitás több mint 250 000 növény faj él a földön, de ezek alig 10 %-át vizsgálták. Új lelőhelyek: tengeri élőlények
32
33
Természetes vegyületek mint gyógyszer hatóanyagok I. Tradicionális út
• lassú, kevés molekula
34
Modern út:
• automatizált, nagy áteresztőképességű módszerek alkalmazása • kis anyagmennyiség • sok molekulát tartalmazó molekulakönyvtárak 35
Lipidek Lipidek csoportosítása Lipidek - kémiailag igen változatos vegyületcsoportok gyűjtőneve. Közös megkülönböztető jegyük, hogy vízben oldhatatlanok. Csoportosítás biológiai funkció alapján • energiatárolás, tápanyag raktározás (trigliceridek: zsírok, olajok) • biológiai membránok fő alkotórészei (foszfolipidek, glikolipidek, szterinek) • enzim kofaktorok, elektronszállítók, fényabszorbeáló molekulák, hidrofób horgonyok, emulzifikáló anyagok, hormonok, stb. Csoportosítás kémiai szerkezet alapján - Nem hidrolizálható (egyszerű) lipidek: • Terpének • Karotinoidok • Szteroidok • Eikozanoidok - Elszappanosítható/hidrolizálható (összetett) lipidek: • Triacilglicerinek (trigliceridek) • Viaszok • Foszfolipidek (foszfogliceridek, szfingolipidek) • Glikolipidek (galaktolipidek, szulfolipidek, glikoszfingolipidek 36
Izoprén vázas vegyületek csoportosítása, szerkezete és hatásuk A növényvilágban nagyon gyakoriak azok a szénvegyületek, amelyeknek szénváza két vagy több izoprén egységet foglal magában. Az öt szénatomos izoprénváz nagyszámú és igen változatos szerkezetű és biológiai hatású vegyület építőegysége. Ezek a vegyületek két csoportra oszthatók, mégpedig a terpenoidokra és a karotinoidokra.
Karotionidok
Terpenoidok • monoterpének : (C5H8)2 • szeszkviterpének: (C5H8)3 • diterpének: (C5H8)4 • szesterterpének: (C5H8)5 • triterpének: (C5H8)6 • tetraterpének: (C5H8)8 • politerpének (C5H8)n; n>8
• csak C és H atomot tartalmazó konjugált tetraterpének • heteroatomot is tartalmazó konjugált tetraterpének: xantofilek Leopold Ruzicka 1887-1976 Kémiai Nobel-díj (1939)
Otto Wallach 1847-1931 Kémiai Nobel-díj (1910)
Izoprén szabály: a terpénekben az izoprén egységek „fej-láb” módon kapcsolódhatnak össze
37
Terpenoidok bioszintézise A terpenoidok bioszintézise szénhidrátokból kiindulva mevalonsavon át valósul meg, oly módon, hogy a mevalonsavból ún. aktív izoprén (izopentenil-pirofoszfát, IPP), keletkezik, ami a természetes izoprénvegyületek prekurzora.
Az izopentenil-pirofoszfát (IPP) izomeráz enzim hatására savkatalizált folyamatban dimetilallil-pirofoszfáttá (DMAPP) alakul. Ebből a pirofoszfát anion lehasadásával egy dimetilallil kation keletkezik, ami prenil-transzferáz enzim közreműköfésével IPP-vel reagálva geranil-pirofoszfátott ad. Ez lesz a különböző terpenoidok szintézisének kulcs intermediere.
38
A geranil-pirofoszfátból (GPP) a pirofoszfát lehasadásával keletkező kationból számos monoterpén levezethető. Amennyiben ez a kation egy IPP molekulával reagál, akkor a szeszkviterpénekhez juthatunk. További láncnövekedéssel és enzimatikus átalakulással minden származék levezethető belőle.
39
• A terpenoidok leggyakrabban növényekben fordulnak elő. A monoterpének általában alacsony forráspontú, kellemes illatú vegyületek (illóolajok), melyek az izoprén egységeken kívül tartalmazhatnak egyéb funkciós csoportokat (OH; CHO; C=O) • A monoterpének (két izoprén egységből felépülő vegyületek) szerkezetük szerint lehetnek aliciklusosak, monociklusosak vagy bicuklusosak.
babérfa
Antiszeptikus, fungicid hatású kakukkfű citromfű Hűsítő, csiraölő hatású borsmenta 40
Kitekintés – kiralitás és szerepe a biológiai hatásban Az enantiomerek nem feltétlenül rendelkeznek azonos biológiai hatással
41
A biciklusos monoterpéneknek számos szerkezetileg érdekes képviselője ismert a természetben, melyek közül a tuján és a tujon (a tuja illóolajában fordul elő) ami biciklo[3,1,0]hexán gyűrűrendszert tartalmaz. • a tujon mentol illatú vegyület • a GABA (g-aminobutánsav – legfontosabb inhibitora az idegi ingerület átvitelnek) receptorra hat. Nem okoz hallucinációkat • Erre a receptorra hatnak a barbiturátok, benzodiazepám, kábítószerek. • az abszint is tartalmazza elenyésző mennyiségben (szabályozzák a mennyiségét) Az abszint egy alkoholtartalmú ital, mely főleg fehér ürömből, ánizsból és édesköményből készül. A smaragdzöld folyadék általában rendkívül magas (50%-nál több) alkoholtartalmú és kesernyés ízű. Ebből kifolyólag vízzel hígítva és cukor hozzáadásával fogyasztják. Amikor vízzel keverjük, érdekes hatásnak lehetünk tanúi, ugyanis az abszint a víz hatására opálos fehér-zöld színt vesz fel. Ennek oka az italban található illóolajok, főleg az ánizsolaj nagyon rossz vízoldhatósága, melyek a hígítás során kicsapódnak az oldatból.
42
• Jellegzetes szagú, illékony, hűsítő és fertőtlenítő hatású vegyület. • Trópusi növényekben található
Szeszkviterpének: három izoprén egységből felépülő terpenoidok.
• hársfavirág • ciklámen
• narancsvirág
43
Karotinoidok szerkezete és csoportosításuk A karotinoidok zsírban oldódó természetes eredetű pigmentek. A nyolc izoprénegységből felépülő karotinoidok közös szerkezeti sajátossága a folytonos konjugációt alkotó polién struktúra. A vegyületcsalád neve a sárgarépából (Daucus carota) izolált pigmentre, a karotinra utal. A karotin három hasonló szerkezetű vegyület, mégpedig az a-, b- és g-karotin keveréke. bb-karotin b-jonon
b-karotin
b-jonon
b-karotin b-jonon
a-karotin
a-jonon
b-karotin
b-jonon
g-karotin
likopin 44
Xantofilek
45
Az A-vitamin
46
A látás fotokémiája (addíció, elimináció, izomerizáció): Az emberi szem kétfajta receptor sejtet tartalmaz: pálcikákat és csapokat • pálcikák (retina peremén helyezkednek el, gyenge fényviszonyoknál aktívak színlátásra nem alkalmasak.) • csapok (retina központi részén találhatók, erős fényviszonyok között aktívak, színlátásért felelősek) Állatvilágban: • galambok (csak csapok: csak nappal látnak), • baglyok (csak pálcika: színvakság, viszont szürkületben is látnak)
A pálcikákban található a rodopszin kromofórja a 11-cisz-retinal. A rodopszin kialakulása során a retinal karbonilcsoportjára addícionálódik a fehérje (opszin) egy aminocsoportja (AdN-reakció), majd egy vízmolekula eliminációjával jön létre az imin (ez a rodopszin, látóbíbor). A látást a pálcikákban található rodopszin biztosítja, mely fény hatására elhalványodik, lebomlik. A fényérzékeny komponens, a retinén, egy foton hatására cisz konfigurációja all- transz konfigurációra változik, elhagyja a fehérjemolekulát, melynek ekkor bekövetkező konfigurációváltozása megváltoztatja a membránpermeabilitást. Így alakul ki a látásinger. Sötétség hatására a rodopszin újratermelődik.
47
48
Periplanone B
Amerikai csótány sexferomonja „Egyszerű” vegyület, de mennyire egyszerű a kémiai szintézise?
49
Still, W.C; J. Am. Chem. Soc., 101, 2493 (1979) 50
Mentol
3500 tonna / év 51
Szteroidok A szteroidok a természetes szénvegyületek egyik legfigyelemreméltóbb csoportját alkotják, mivel fontos szerepet játszanak az életfolyamatokban és nélkülözhetetlenek a gyógyításban. A szteroid név a vegyületcsoport legrégebben izolált tagjára a koleszterinre utal, amit epekőből (görögül kholeepe, sztereoszszilárd) nyertek ki. Valamennyi szteroidmolekulára jellemző az ún. szteroid alapváz, ami kémiai szerkezetére nézve perhidro-1,2ciklopentanofenantrén
52
A tetraciklusos szénhidrogénben az egymáshoz kapcsolódó gyűrűk téralkata különböző lehet. A természetben előforduló szteroidok esetében ezek közül három lehetséges gyűrűkapcsolódás valósul meg, amit az androsztán alapvázon mutatunk be.
A gyűrűrendszer felső oldalán elhelyezkedő szubsztituensek b-, míg az alsó térfélen elhelyezkedőek a-térállásúak 53
Bioszintézis
54
Szterinek: olyan szteroid alkoholok, melyek állatokban (zooszterinek), növényekben (fitoszterinek) vagy gombákban (mikoszterinek) képződnek. Zooszterinek: legfontosabb képviselője a koleszterin, ami minden állati szervezetben előfordul, különösen sok található például a tojássárgájában és az emberi epekőben. A koleszterin fontos szerepet játszik a szteroid hormonok és az epesavak bioszintézisében. A D3-vitamin ipari szintézisének is kiindulási anyaga.
•A koleszterin minden emberi és állati sejtben megtalálható. Különösen nagy mennyiségben fordul elő egyes szervekben, pl. a mellékvesében, idegrendszerben. •A koleszterint a szervezet a májban állítja elő, és a sejthártyák felépítésében van fontos szerepe, valamint sokféle hormon alapanyaga. •A koleszterin meghatározásából következtetni lehet a máj működési állapotára. • A vér koleszterin tartalma cukorbetegség (diabetes), sárgaság, a pajzsmirigy csökkent működése, vesebetegségek és érelmeszesedés esetén fokozott lehet. •A koleszterin lerakódva az erek falában annak rugalmasságát csökkenti, és elősegíti az érelmeszesedés kialakulását. •A vizelet üledékvizsgálatakor gyakran találhatók kicsapódott koleszterin kristályok. •Csökken a koleszterinszint máj-, és fertőző betegségekben, és Basedow-betegségekben (hipertireózis). 55
56
A mikoszterinek közül a legfontosabb az ergoszterin, amit elsőként egy a rozson élősködő gombából az anyarozsból (Claviceps purpurea) izoláltak. A vegyület neve az anyarozs francia nevéből (ergot) származik. Az ergoszterin UV-besugárzás hatására a C9–C10 kötés homolitikus hasadását követően D2-vitaminná alakul
A fitoszterinek növényekben fordulnak elő. Egyik legelterjedtebb képviselőjük a sztigmaszterin, amit szójaolajból állítanak elő, és egyes nemi hormonok előállításához használják kiindulási anyagként. A legfontosabb epesavak az 5b-androsztán hidroxikarbonsav származékai. Az epében aminosavakkal (glicin, taurin) képzett peptidszerű vegyületeik az ún. páros epesavak nátriumsó formájában fordulnak elő. Az epesavak szerepe a vízben nem oldódó zsírok felszívódásának elősegítése.
58
Szívre ható glikozidok és varangymérgek: gyógyászati szempontból nagyon fontosak. Növényekben (pl. a Digitalis- és Strophantus-fajokban), tengeri hagymákban (Scilla maritima) és egyes békafajokban (Bufo-fajok) fordulnak elő. A csoport valamennyi tagja 5b,14b-androsztán alapvázat tartalmaz, melyhez 3b- és 14b-helyzetben két hidroxicsoport, 17-helyzetben pedig egy laktongyűrű kapcsolódik, valamint a 3b-hidroxicsoport különböző szénhidrátokkal glikozidos kötést alkot. A glikozidos kötés már enyhe savas hidrolízis hatására is felszakad, és a szénhidrátok mellett aglikon (pl. genin) is izolálható. Egyik legfontosabb képviselőjük a digitoxin és a digoxin.
Hatásai: dózistól függően növelik a szív összehúzódási erejét, ami szívelégtelenség esetén jelentősen csökkent. Ezt a hatást úgy fejtik ki, hogy a szívizomsejtekben egyes ioncsatornák működését gátolva megváltoztatják a sejtekben az ioneloszlást. A sejt belsejében megnő a kalcium tartalom a normálishoz képest, ami növeli az összehúzódások erejét. A szív így kevesebb erőfeszítéssel több vért tud kilökni. Azonos munkához kevesebb oxigént igényel, és jobb hatásfokkal dolgozik. A túladagolás során kialakuló túlzottan magas kalcium szint azonban káros, mert túl hamar idézhet elő újabb ingert az összehúzódáshoz. Csökkentik a káliumszintet, ami túladagolás esetén lehet nagy fontosságú. A nagyon alacsony káliumszint ugyanis szintén extra ütésekhez vezethet, ami ritmuszavart vagy túl gyors szívverést válthat ki.
59
A szteroidszaponin gyűjtőnév az idesorolt vegyületek vizes oldatának szappanhoz hasonló habzására utal. A szaponinok hatgyűrűs alapvázat tartalmazó glikozidok, melyeknek jellegzetes szerkezeti eleme a spiroketál gyűrűrész. Legfontosabb képviselőjük a Dioscorea-fajokban előforduló dioszcin, melynek aglikonja a dioszgenin. A dioszgenin fontos kiindulási anyaga a sztereoid hormonok, például a progeszteron félszintetikus előállításának.
A szteroid alkaloidok nitrogéntartalmú szteránvázas vegyületek, amelyek főként a Solanum fajokban fordulnak elő glikozidjaik formájában. Néhány képviselőjük (pl.a szolaszodin és a tomatidin) szerkezete sok hasonlóságot mutat a szaponinok gyűrűrendszerével, csak a spiroketál rész hattagú gyűrűjében oxigénatom helyett nitrogén található.
60
A szteroid hormonok egy része a nemi funkciókat szabályozza – ezek a nemi hormonok, más részük pedig a szervezet anyagcseréjét (cukor- és sóháztartás) befolyásolják – ezeket az előfordulásukra utalva mellékvesekéreg-hormonoknak (vagy kortikosztereoidoknak) nevezzük. A hormonok nagyon változatos funkciókat töltenek be, ennek ellenére azonban szerkezetük sok tekintetben hasonló. A 17-helyzetben a hosszú oldallánc vagy gyűrű helyett általában hidroxi-, oxo- vagy acetil-csoportot tartalmaznak. A női nemi hormonok egy része (ösztrogének) a másodlagos nemi jelleg kialakulásáért felelősek – ezek az ösztradiol, ösztriol és az ösztron. Közös jellemzőjük, hogy az A-gyűrű mindhárom vegyületben aromás.
A női nemi hormonok másik csoportját a terhesség fenntartását biztosító gesztagének alkotják, melyeknek egyetlen természetes képviselője a progeszteron.
61
A férfi nemi hormonok (androgének) közé a másodlagos nemi jelleg kialakulásáért felelős tesztoszteron és annak átalakulásával képződő androszteron tartozik.
A mellékvese nagy számú kortikoszteroidot termel. Közülük a kortizolt szintetikusan is előállítják, ez a hidrokortizon, amely gyulladáscsökkentő hatású szer. Néhány szintetikus szteroid hasonló hatást mutat, ilyen például a prednizolon. Bármely gyulladásos folyamatban hatékonyak, így reumatoid artritiszben és egyéb kötőszöveti betegségekben, szklerózis multiplexben, illetve sürgősségi esetekben, például agyduzzadásban, asztmás rohamban és súlyos allergiás reakciókban is. Mivel a gyulladásos válasz elnyomásával csökkentik a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezőképességét, csak nagyon óvatosan adhatók fertőzésben. Alkalmazásuk ronthat a magas vérnyomáson, a szívelégtelenségen, a cukorbetegségen, a peptikus fekélyen, a veseelégtelenségen és a csontritkuláson, és ezen esetekben csak akkor adhatók, ha nagyon szükséges. 62
Prosztaglandinok és eikozanoidok A prosztaglandinok a C20 lipidek közé tarroznak, és szerkezetükre jellemző az 5 tagú gyűrű, amihez két oldallánc kapcsolódik. Számos biológiai hatással rendelkeznek: vérnyomáscsökkentő hatás, vérlemezke aggregációt növelő hatás sérülések esetén, gyomorsav kiválasztás csökkentő hatás, gyulladás csökkentés; vese funkcióit befolyásolja, méh összehúzó hatás, stb.. Prostaglandinok a tromboxánokkal és a leukotriénekel alkotják az eikozanoidok csoportját, mivel e vegyületek mind a 5,8,11,14-eikozatetraésavból másnéven arakidonsavből képződnek. Prostaglandinokra (PG) jellemző a ciklopentán gyűrű a két oldallánccal; tromboxánok (TX) hat tagú oxigén heterociklust tartalmaznak, míg a leukotriének (LT) nyíltláncúak.
Hidrolizálható lipidek csoportosítása
A zsírsavak hosszú szénatom számú karbonsavak (C4- C36), melyekben a szénlánc lehet telített, de tartalmazhat 1 vagy több kettős kötést is. 64
65
A zsírsavak fizikai tulajdonságait erősen befolyásolja a szénlánc hossza, és telítettségi foka. Az apoláris alkil lánc miatt vízben oldhatatlanok. Az olvadáspontjuk szintén függ a lánc hosszától és telítettségi fokától. A telített zsírsavak (12:0 – 24:0) viaszos szilárd vegyületek, míg a telítetlen származékok olajok.
66
Trigliceridek
• Vízben oldhatatlanok – poláris funcióscsoportok hiánya • A természetes trigliceridek általában vegyes gliceridek – különböző zsírsavakat tartalmaznak • Jobb „üzemanyagok” a szénhidrátoknál: - alacsonyabb oxidációs állapot miatt több energia nyerhető az elégetésük során; apolárisak, nem hidratált formában tárolódnak a szervezetben – kisebb tömegűek! 67
Néhány természetes zsír és olaj összetétele
68
69
Szappanok • A szappan a legősibb mesterséges mosószer. A szappanok a hosszú szénatomszámú karbonsavak nátriumvagy káliumsói. • Az első szappanok már kr.e. 600-ban ismertek voltak. • A házilag készült szappant a következő technológiai lépésekben gyártották. Zsíros és faggyús állati anyagokat (például a disznóvágásból kimaradtakat) NaOH-val (nátrium-hidroxid, lúgkő) együtt főzték, melynek során glicerin és a karbonsavak nátriumsója keletkezett. Mivel a glicerin és az említett só még összekevert állapotban volt, az oldatba konyhasót adagoltak és ennek hatására a szappan kivált az oldatból.
70
Hogyan működnek a szappanok?
Viaszok A viaszok zsírsavaknak hosszú szénatomszámú alkoholokkal képzett észterei. A viasz szó jelentése nem pontosan meghatározott, de általában olyan anyagot jelent, ami tulajdonságaiban a méhviaszra hasonlít, tehát: • szobahőmérsékleten plasztikus (formálható) • olvadáspontja 45 °C fölött van • megolvasztva alacsony a viszkozitása • vízben nem oldható, hidrofób azaz víztaszító, vízlepergető. A legközönségesebb viasz a méhviasz, mely főtömegében a palmitinsavnak miricilalkohollal képezett észteréből, C15H31COOC30H61, áll. A bőrgyógyászatban előszeretettel használják a bálnaviaszt vagy cetaceumot (spermacet-et), mely a bálna-félék koponyaüregében található, és főleg a palmitinsav cetilalkohollal képezett észteréből, C15H31COOC16H33, áll. A kínai viasz rovaroknak az anyagcsereterméke és cerotinsavas cerilészterből áll, C25H51COOC26H53. Az állati eredetű viaszok közül említésre méltó még a gyapjúzsír (lanolin), mely a gyapjún keletkezik és a gyógyszerészetben, valamint a kozmetikában játszik fontos szerepet. A carnauba-viasz viszont, melyet pl. paraffingyertyák fehérítésére használnak, növényi eredetű és főalkatrésze a cerotinsavas miricilészter, C25H51COOC30H61.
Hidrolizálható lipidek
A biológiai membránok fontos szerkezeti eleme a lipid kettős réteg, melyen keresztül történik a molekulák és ionok transzportja. A membrán alkotó lipidek amfipatikus molekulák, a molekula elkülönülten tartalmaz hidrofil és hidrofób részeket is A foszfolipidek a foszforsav észter származékai.
Foszfolipidek • A foszfolipidek két fő típusa: glicerofoszfolipidek és szfingolipidek (szfingomielinek). • A glicerofoszfolipidek alapja a foszfatid sav (R = H), ami glicerinből, ahoz észter kötéssel kapcsolódózsírsavakból (2 db) és foszforsavból áll. • Jóllehet bármely C12 – C20 zsírsav előfordulhet ezekben a vegyületekben, azonban leggyakrabban glicerin C1 hidroxil csoportját telített, míg a C2 hidroxil csoportját általában telítetlen zsírsav észteresíti. • A C3 hidroxilcsoporton található foszforsav egység aminoalkoholokkal, mint például koline, etanolamin vagy a szerin van észteresítve. • A szifingolipidekben a szfingozin amino csoportját egy zsírsav molekula acilezi, míg a C1 hidroxil csoporton található a foszfát egység, ami kolinnal van észteresítve. • E molekulákban a foszfát rész semleges pH-n is negatív töltésű (hidrofil), míg a zsírsav egység és a szfingozin oldallánca a hidrofób rész. • A C3 hidroxil csoport gyakran glikozileződik (pl: glukozilkeramid)
Glikoszfingolipidek a plazmamembrán külső oldalán találhatóak, és a ceramid egység C1 hidroxil csoportja van glikozilezve. Szerepük a felismerésben (vírusok, baktériumok) és a sejtek közötti kommunikációban van.
Galaktolipidekben egy vagy két galaktóz egység kapcsolódik glikozidos kötéssel az 1,2-diacilglicerin C3 hidroxilcsoportjához. A növényi sejtmembránok szulfolipideket is tartalmaznak, melyekben A C6 helyzetben szulfonált glükóz egységek találhatóak. Ezek a molekulák is amfipatikusak a foszfolipidekhez hasonlóan, és a molekula hidrofil része negatív töltésű.
Glikoszfingolipidek határozzák meg a vércsoportot . Az emberi vércsoportokat (O, A, B) meghatározó antigének glikoszinolipidekben taláható eltérő oligoszacharid egységekben különböznek egymástól (glu: glökóz; Gal: galaktóz; GalNAc: Nacetil-galaktózamin; Fuc: fukóz)
Aminosavak, peptidek, fehérjék Aminosavaknak nevezzük azokat a karbonsavakat, amelyekben a szénlánc egy vagy több hidrogénjét amino (NH2) csoportra cseréljük. Csoportosításuk történhet az amino és karboxilcsoportok száma és egymáshoz viszonyított helyzete alapján. NH2
COOH
COOH
COOH
NH2 aminokarbonsav aminosav
karbonsav
NH2 COOH
COOH NH2 b-aminosav
a-aminosav
g-aminosav
Az aminosavak elnevezése történhet szubsztitúciós nomenklatúrával, azonban a természetes aminosavakat triviális névvel szokás elnevezni: COOH NH2 hexánsav
H2N
COOH
COOH
3-aminohexánsav
COOH
NH2 2-aminobenzoesav antranilsav
aminoecetsav glicin
Jóllehet, a számtalan aminosav ismert, és bármilyen szerkezetű aminosav előállítása megoldható, a fenti csoportból az aaminosavak kiemelkedő fontossággal bírnak, mivel az élőszervezetekben található fehérjék és peptidek a-aminosavakból épülnek fel. Eddig minegy 20-23 a-aminosavat izoláltak fehérjék hidrolízisével. Csoportosításuk történhet az amino és karboxilcsoportok száma szerint. 79
Aminosavak fizikai tulajdonságai: Az a-aminosavak kristályos, magas olvadáspontú vegyületek. Olvadáspontjuk sokkal magasabb, mint azoké a karbonsavaké vagy aminoké, melyekből helyettesítéssel levezethetők. Olvadáspontjuk fölött elbomlanak, gázhalmazállapotban nem létképesek. Oldékonyságuk is a sókra emlékeztet. Szerves oldószerekben, például alkoholban a prolin és a hidroxiprolin kivételével gyakorlatilag oldhatatlanok, míg vízben valamennyi jól oldódik.
Aminosavak optikai sajátságai: Az aminosavak királis vegyületek, és a természetben enantiomer tiszta formában fordulnak elő. A fehérjék felépítésében csak az L konfigurációjú aminosavak vesznek részt. COOH H2N H CH3
COOH H NH2 CH3
L-(+)-alanin
D-(-)-alanin
[a]D = +1,8
[a]D = -1,8
CHO H OH CH2OH D-glicerinaldehid
A két kiralitáscentrumot tartalmazó vegyületek esetében (treonin és izoleucin) négy lehetséges szteroizomer létezik, azonban itt is csak az L konfigurációjú vegyület vesz részt a fehérjék feléoítésében.
COOH H2N H H OH CH3
COOH H NH2 HO H CH3
L-treonin
D-treonin
enatiomer
COOH H2N H HO H CH3 L-allo-treonin
COOH H NH2 H OH CH3 D-allo-treonin
enatiomer
80
Aminosavak sav-bázis sajátságai: NH2 OH O
NH3 O
Ikerionos forma
O
Izoelektromos pont: az a pH, ahol az adott aminosav csak ikerionos formában van jelen
81
Elektroforézis vázlata
α-Aminosavak előállítása: Az a-halogénezett savak ammónium-hidroxiddal aminosavakká alakíthatók át. A keletkező aminosav aminocsoportja az ikerionos szerkezet miatt kevésbé bázisos, mint más aminokban, így a további alkilezési reakció lassú.
NH3
Br COOH
NH4OH
COO
Tisztább terméket kapunk a-bróm-karbonsavészterből kiindulva, ahol a nitrogénatomot az erősen nukleofil ftálimid-kálium szolgáltatja. O
O Br
NK COOEt O
COOEt
DMF/ N
H /
COO H3N
O
Ez tulajdonképpen a Gabriel-szintézis. • Kérdés: alkalmazható-e bonyolultabb aminosav származékok előállítására?
83
Aminosavak előállítása malonészter szintézissel O
O
Br2 CCl4
O
N K
OEt
OEt
O EtO O
O
O
Br
N
O
NaOEt N
O EtOH
- KBr
O
O EtO
OEt
OEt
O EtO
O N C CH2 CH2 COOEt
COOEt
NaOEt
COOEt
Na
N C CH2 CH COOEt
EtOH
O
O EtO O
O COOEt
Na O
OEt
COOEt O
1. hidrolízis 2. , - CO2
H2N CH CH2 CH2 COOH COOH
glutaminsav (húsleves ízû, ételízesítõ)
Malonészter szintézis elvi alapjai. Michael addíció 84
Strecker–Zelinszkij-féle szintézis: Aldehidek ammóniumaddícióját kísérő eliminációjában a keletkező aldimin cseppfolyós hidrogén-cianiddal a-aminonitrillé alakítható, melyből hidrolízissel aminosav nyerhető
H R
H
NH3 R
O
H
HCN NH
R
CN NH2
H
H2O/sav R
COOH NH2
Erlenmeyer-féle azlakton szintézis Ph
Ph
O O
HN Ph
O
OH
NaOAc Ac2O
N
O Ph
O PhCHO NaOAc
O NaOH
Na(Hg) N
O
N
H2N OH
O Ph
Ph
O
Ph
85
a-Aminosavak rezolválása I. Az előzőekben ismertetett eljárások az aminosavak racemátjait eredményezik. Az enantiomerek szétválasztását (rezolválását) enzimekkel mint biokatalizátorokkal, vagy diasztereomer sóképzéssel valósítják meg. Aminosavak N-acetilszármazékainak racemátjai aciláz enzim jelenlétében úgy hidrolizálnak, hogy csak az (S)-konfigurációjú enantiomer szenved hidrolízist, mely az (R)-N-acetilaminosavtól könnyen elválasztható. Az aciláz enzim sertésveséből nyerhető. O OH HN O H2O aciláz enzim
COO H 3N
H CH3
(S)-(+)-alanin etanolban oldhatatlan
COOH H
NHAc CH3
(R)-(-)-N-acetilalanin etanolban oldódik
86
a-Aminosavak rezolválása II. További lehetőség a szétválasztásra a diasztereomer sóképzés, amely során először az aminosav amfoter jellegét, például N-benzoilezéssel megszüntetik. Az így nyert N-benzoilszármazékból molekvivalens mennyiségben vett optikailag tiszta bázissal [pl. (-)-brucin vagy (-)-sztrichnin] sót képeznek. Az diasztereomer sók 1:1 arányú keveréke frakcionált kristályosítással szétválasztható. A diasztereoegységes sókból a megfelelő konfigurációjú N-benzoilaminosav savas kezeléssel szabadítható fel, és végül a benzoilcsoport hidrolízissel hasítható le.
87
Aminosavak rezolválására használható bázisok N
N H N H O
O H
sztrichnin
O
H
O
N H O
O H
brucin
Aminosavak kimutatása: színreakció ninhidrinnel, csak rájuk jellemző (a prolin kivételével).
88
Aminosavak kémiai tulajdonsága: Az aminosavak kémiai tulajdonságait elsősorban a reakcióképes amino- és karboxilcsoport határozza meg. Alkilezés: Az aminosavak, hasonlóan az aminokhoz, alkilezőszerekkel (pl. dimetil-szulfáttal) lúgos közegben negyedrendű ammóniumsókká, ún. betainokká alakíthatók. R
COO
(CH3)2SO4/NaOH
NH3
R
COO N(CH3)3
Acilezés: Az aminosavak acilezőszerekkel savmegkötő jelenlétében acilezhetők. PhCOCl NaHCO3
R
NH3
MgO R HN
COO O Ph
SO2Cl
COO
R HN
K2CO3
ClCOOBn COO O
R HN COO O S O
OBn
A klórhangyasav-benzilészterrel végzett acilezés különösen a peptidszintézisekben jelentős.
89
Reakció salétromossavval: A primer alifás aminokhoz hasonlóan az aminosavak salétromossavval már szobahőmérsékleten is pillanatszerűen reagálnak a megfelelő hidroxisav és nitrogén képződése közben. Érdekes módon az aminosavak észterei hasonló körülmények között nem a megfelelő hidroxisavak észtereivé, hanem a rendkívül reakcióképes a-diazoészterekké alakulnak. R
COO
NaNO2/ HCl
NH3
R
R
COOH
COOEt
R
NaNO2/ HCl
N N
NH3
OH
COOEt Cl
Oxidáció: Az élő szervezetekben fontos szerepet játszik az aminosavak oxidálása (dehidrogéneződése) a-iminosavakká, amelyek vizes közegben a-ketosavakká és ammóniává hidrolizálnak.
R
COO
ASO
R
NH3
COOH
H2O
NH
R
COOH O
Észteresítés: Az aminosavak legegyszerűbben a Fischer-féle módszerrel észteresíthetők, melynek során az aminosavészter kristályos hidrokloridját kapjuk. R
COO NH3
R'OH / HCl
R
COOR' NH3
Cl
K2CO3
R
COOR' NH2
90
Reakció ammóniával és hidrazinnal: Számított mennyiségű lúggal vagy kálium-karbonáttal hűtött vizes oldatban az aminosavészter sójából a szabad aminocsoportot hordozó észter fel is szabadítható, melyből ammóniával aminosavamidok, hidrazinnal pedig aminosavhidrazidok állíthatók elő.
R
CONH2
R
NH3
COOR'
NH2NH2
R
NH2
NH2
CONHNH2 NH2
Preparatív szempontból különösen az aminocsoportjukon védett (pl. acilezett) aminosavak észtereiből elkészíthető hidrazidok értékesek. E vegyületekből enyhe körülmények között salétromossavval jó nyeredékkel kristályos azidok képződnek, melyek a peptid szintézisekben nyernek alkalmazást.
R
COOR'
NH2NH2
NHAc
R
CONHNH2
NaNO2/ HCl
NHAc
R
CON3 NHAc
Aminosavak nehéz fémekkel [pl. réz(II)-vel] vízben nagyon rosszul oldódó komplex sókat képeznek, melyekből savas közegben kén-hidrogénnel szabadítható fel a megfelelő aminosav. O R
COO NH3
R
O NH2
Cu
NH2 O
R O
91
Peptidek, fehérjék A fehérjék (peptidek) olyan makromolekuák, melyek a-aminosavakból épülnek fel. A fehérjékben az aminosavak peptid kötéssel (amidkötés) kapcsolódnak össze. O R' R
R'
COOH +
COOH
R
NH2
NH2
O R N-terminális aminosav NH2
NH2 R'
N H
n
COOH
O
H N O
N H
OH C-terminális aminosav R
Fehérjék csoportosítása összetétel alapján: • egyszerű fehérjék: hidrolízisükkel csak aminosavak keletkeznek • összetett fehérjék: hidrolízisükkel aminosavak mellett egyébb anyagok (szénhidrátok, nukleotidok, stb.) is keletkeznek. Fehérjék csoportosítása funkció alapján alapján: • enzimek : biológiai, kémiai folyamatot katalizálnak a szervezetben (pl: tripszin – hidroláz enzim) • transzportfehérjék: kis molekulák szállítását végzik (pl: hemoglobin) • kontraktilis fehérjék: mozgásban vesznek részt (pl: miozin) • vázfehérjék: kollagén (inak, porcok) • tartalékfehérjlék: ovalbumin (tojás) • védőfehérjék: ellenanyagok • hormonok: inzulin (glükózanyagcsere)
92
A fehérjéket alkotó α-aminosavak csoportosítása Monoamino-monokarbonsavak O H2N
H2N
OH
glicin (gly)
HS
S
O
OH
OH
leucin (leu)
isoleucin
O
NH2
cisztein (cys)
OH
metionin (met)
H N
NH2
NH2 OH
OH
treonin (thr)
O
O
NH2
OH OH
HO
O
OH valin (val)
alanin (ala)
O
H2N
O
OH
NH2
H2N
NH2
O
fenilalanin (phe)
H N
NH2
O
O
O
NH2
OH
OH
OH triptofán (trp)
tirozin (tyr)
H N
O OH
HO hidroxiprolin (hyp)
O
O
OH szerin (ser)
prolin
HO
HO
S S
OH
H2N
O
NH2 cisztin
93
Monoamino-dikarbonsavak:
Diamino-monokarbonsavak:
Az aminosavak csoortosíthatóak az oldallánc jellege szerint is: • apoláris oldalláncot tartalmaznak: alanin; valin; leucin; izoleucin; propiln; metionon; fenilalanin; triptofán • poláros oldalláncot tartalmaznak: glicin; szerin; treonin; cisztein; tirozin; aszparagin; glutamin • savas oldalláncot tartalmaznak: aszparaginsav; glutaminsav • bázikus oldalláncot tartalmaznak: lizin; arginin; hisztidin • esszenciális aminosav: nem képes az emberi vagy állati szervezet szintetizálni, csak a táplálékkal juttatható be megfelelő mennyiség a szervezetbe. Az emberi szervezet számára 9 esszenciális aminosav van: metiomim, treonin, lizin, leucin, izoleucin, valin, fenilalanin, triptofán hisztidin 94
Fehérjealkotó a-aminosavak csoportosítása
hidrofób
hidrofil
*Hidropátiás index: <0 hidrofil >0 hidrofób
Az ember számára esszenciális aminosavak
Peptidek
Pentapeptid serylglycyltyrosylalanylleucine, vagy Ser–Gly–Tyr–Ala–Leu, vagy SGYAL.
A fehérjék elsődleges szerkezetének (aminosav sorrendjének) megállapítása Az N-terminális aminosav meghatározása (Senger módszer): NH2
O2N
O
NO2
+
N H
F
O
HO
NO2
O N H
NO2
NO2 +
aminosavak
NO2
A peptidet reagáltatjuk 2,4-dinitrofluorobenzollal, és a keletkezett termék hidrolizálva az N-terminális aminosav jelzetten található. Az C-terminális aminosav meghatározása: a klasszikus módszer szerint redukáljuk a C-terminális végét a fehérjéknek, így a hidrolízis sorén az aminosavak mellett lesz egy aminoalkohol is, ami a C-terminális aminosavból keletkezett. NH
OH
NH
LiBH4
OH
H2N
OH
+ aminosavak
O aminoalkohol
NH
OH O
N2H4
H2N
OH + aminosavhidrazidok O
A fehérjék hidrazinnal is bonthatóak, ebben az esetben a C-terminális aminosav kivételével mindegyik aminosav savhidrazid származékká 98 alakul.
Az aminosav szekvencia meghatározása Edman lebontással. NH2
H2N O HN NH2
S O
H2N
N H
NH N C S
O HN
O O
O O
NaOH O O
OH
N H
O NH
H2N
S
HCl +
O HN
O O
S O
O
OH
N
N S
OH
N
NH
N N H
O
O
N H
NH
O S tiohidantoin származék
A peptidet lúgos közegben izotiocianáttal reagáltatják, és a keletkező tiokarbamid származék savas hidrolízisével az Nterminális aminosav lehasd és tiohidantoin struktúra alakul ki. Jól automatizálható folyamat. 99
•elsődleges szerkezet:
• harmadlagos szerkezet
• másodlagos szerkezet:
• negyedleges szerkezet:
100
101
Színreakciók fehérjék kimutatására Xantoprotein-próba: tömény salétromsav hatására a tirozin vagy triptofán aromás gyűrűjének nitrálódásával jellemző sárga szín keletkezik
102
Biuret-próba: lúgos réz-szulfát oldattal élénk ibolyaszínű réz-komplex képződik.
Általános reakció, valamennyi fehérjére pozitív. A reakció, neve onnan ered, hogy a biuret ugyanolyan színnel adja a reakciót, mint a fehérjék. Ha fehérjét lúgos közegben kevés CuSO4 oldattal kezeljük (biuret reagens), ibolyás szín figyelhető meg, amelyet a peptid kötés Cu2+ ionokkal képzett koordinációs komplexe ad.
103
Peptid és fehérje szintézisek A legelső peptidszintézis Curtius (1888) azon megfigyelésén alapszik, hogy aminosavészterek alkohol kilépése közben diketopiperazin-származékokká alakulnak át, melyek híg lúggal vagy savval a megfelelő dipeptiddé hidrolizálhatók.
O R
R
OEt NH2
NH
O
O HO vagy H
H2N
EtO
- 2 EtOH
O
NH
H3N
R O
NH
R R
R
O dipeptid
O Szintén a peptidszintéziseknél használják fel az aminosavakból klórhangyasav-metil-észterrel szulfuril-klorid jelenlétében nyerhető ún. Leuchs-féle anhidrideket. O R
O NH3
O
O I. ClCOOCH3 II. SOCl2
R
Cl NH C OCH3 O
- CH3Cl
R
O NH C O
Leuchs anhidrid
A molekulában ily módon kialakított karbonilcsoport egyrészt az aminosav aminocsoportját levédi, másrészt a karbonilcsoport reaktivitását anhidridként fokozza. 104
Az élő szervezetben a különböző peptidek (proteinek) többsége fontos biológiai hatást fejt ki. Relatív kis mennyiségben keletkeznek, éppen ezért szintetikus előállításuk a szerkezetbizonyításon túl, gyakorlati jelentőségű is (gyógyszerek előállítása!). A peptidek szintézisének nehézsége: már két aminosavból is négyféle dipeptid keletkezhet.
O H2N
O
CH C NH CH C R2
R1 O O H2N
CH C R1
O +
OH
H2N
H2N
R2
O
CH C NH CH C R1
R2
CH C
O
OH H2N
OH O
CH C NH CH C R1
R1 O H2N
OH
OH O
CH C NH CH C R2
R2
OH 105
Aminocsoport védése, illetve a védőcsoport eltávolítása 1. Ph
O
Cl
H3N
+
NaOH
COO
Ph
O
NH
COOH
o
H2O, 50
O
O klórhangyasav-benzil-észter
N-(benziloxikarbonil)glicin (cbz-gly) H2 / Pd
H2N
HO
COOH
- Ph-Me NH
- CO2
COOH
O (N-karboximetil)karbamidsav (N-karboxi)glicin
2. O
N3 +
H3N
O terc-butil-azidoformiát
COO Me alanin
O
Et3N
NH O
- Et3NHN3
COOH Me
N-(terc-butoxikarbonil)alanin (boc-ala) F3CCOOH (TFA) H 2N
COOH Me
106
Kapcsolási módszerek Aktiválás savkloridként vagy savazidként: A védett aminosavat foszfor-pentakloriddal reagáltatva a védett aminosav-kloridot kapjuk, amit aminosavval reagáltatunk. O Ph
O
NH O
COOH
PCl5
Ph
O
NH
- POCl3
R1
O
C R1
R2
Cl H3N
- HCl
COO bázis
R2
O H2N
C R1
1. H2 / Pd /(- PhMe) NH
R2
O COOH
Ph
O
NH
C
2. / - CO2 O
dipeptid
NH
COOH
R1
A karboxilcsoport aktiválását végezhetjük a védett aminosav észteréből savazid képzéssel is. O Ph
O
NH O
O H2N NH2
OMe
Ph
O
Me
O
N-(benziloxikarbonil)alanin-metil-észter
NaNO2, HCl
NH
NH NH2
O NH NH NO
Me
"hidrazid"
- H2O O
O dipeptid
védõcs. eltáv.
NH2
HO
NH
HO R
védett dipeptid
O
R
O
- HN3
N3 107
Diciklohexilkarbodiimides eljárás: Az aminocsoporton védett aminosavat diciklohexilkarbodiimid (DCC) segítségével reagáltatjuk a másik aminosavval. A reagens az aminosavból O-acilizokarbamid származékot képez, ami a másik aminosavat acilezi. DCC N C N O O
NH O
C
O O
O H
NH
NH
C
O C N
Me
O
Me
N-(terc-butoxikarbonil)alanin
OH
H 2N O HN C NH O diciklohexilkarbamid
O O
O ala-gly
TFA
O
NH
C NH
O
NH O
COOH
Me
C
NH O C
NH
NH COOH
Me boc-ala-gly 108
Leuchs-anhidrides módszer: Az eljárásban az aminosavból levezethető oxazolidindion származékot használjuk, amelyet az aminosavból klórhangyasav-metil-észterrel állítunk elő. A molekulában a karbonilcsoport egyrészt az aminosav aminocsoportját maszkírozza, másrészt a karboxilcsoport reaktivitását anhidridként fokozza. O MeO
Cl
H 3N
+
COO
NaOH
MeO
NH
COOH
NaOH
O
o
H2O, 50
O
O
Me
klórhangyasav-metil-észter
Me
MeO
Me
N-(metiloxikarbonil)alanin
N H
Na O
- NaOMe Me
H3N
Me NH
H2N O
COOH Me
alanilalanin
H - CO2
OOC
NH
NH O
COO Me
O
COO Me
NaOH
Me
O N O
H
(a NaOH felszabadítja az amint)
109
Szilárd fázisú technika (Merrifi): A módszerben az egyik aminosavat olyan divinilbenzollal térhálósított polisztirol gyantához kötjük, amelynek kb. minden 100-adik fenilcsoportja klórmetilcsoportot tartalmaz. A kapcsolás után, amit DCC-vel végezhetünk, a szennyezések és melléktermékek a polimerből könnyen kimoshatók, és a peptid a polimerről HF-dal lehasítható. A kapcsolási lépést a polimerhez kötött peptiden – a védőcsoport eltávolítása után – ismételhetjük. Az eljárás hatékonyságát példázza a 124 aminosav egységet tartalmazó nukleinsav bontó enzim – a pankreász-ribonukleáz – szintézise. A módszer automatizálható, programozható, de időigényes a sok lépés miatt (inzulin = 21 + 30 aminosav kapcsolása, 19 napig tart).
Cl
Cl
mûgyanta Robert Bruce Merrifield (1921-2006) Nobel díj 1984 110
O gyanta
CH2Cl
HO C CH NHCOOR R1 - HCl O
gyanta
CH2 O C CH NHCOOR R1 hidrolízis/- CO2 O
gyanta
CH2 O C CH NH2 R1 1. DCC, 2. hidrol. O
gyanta
O
CH2 O C CH NH C CH NH2 R1
R2
O gyanta
O
O
CH2 O C CH NH C CH NH C CH NH2 R1
R
n-1 Rn
HJ v. HF O gyanta
CH2 I +
O
O
HO C CH NH C CH NH C CH NH2 R1
R
n-1
Rn
111
Néhány jelentős természetes peptid Glutation: tripeptid, glu-cys-gly, oxidációs-redukciós folyamatok partnere, a szulfidcsoport diszulfiddá oxidálódik. Természetes állapotban néhány gyümölcsben és zöldségben, továbbá növényi és állati szövetekben fordul elő. Nagyobb mennyiségben pedig fehérjetartalmú ételekben található meg. A máj képes előállítani a három aminosavból.
O HOOC
NH
NH NH2
A
SH
O
COOH
2 G-SH
AH2 G-S-S-G
B
BH2
112
Oxitocin és vazopresszin az agyalapi mirigy hormonjai. Oktapeptidek, majdnem azonos szerkezetűek, két aminosav különbözik bennük. Oxitocin: az agyalapi mirigy hátulsó lebenyében tárolódó, a hipotalamuszból érkező hormon. Szabályozza a simaizmok működését, fontos szerepe van a szülés megindításában. Vazopresszin: vérnyomás szabályozása és a vizelet kiválasztása (antidiuretikus hormon)
oxitocin
vazopresszin 113
Inzulin (diabetes mellitis kezelése), (a latin insula = sziget szóból) a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteiben található β-sejtek által termelt polipeptid hormon, amely a szénhidrátok, fehérjék és zsírok anyagcseréjének szabályozásában vesz részt. A szervezet sejtjei (az agysejtek kivételével) csak inzulin jelenlétében képesek felvenni a vérből a glükózt.
114
A flavonoidok
O A
•
C
B
Difenil-propán (C6-C3-C6) vázat tartalmazó O-heterociklusok, vagy azok nyílt láncú izomerjei:
O
O O
neoflavonoidok
izoflavonoidok
flavonoidok
O
O
OH O flavonol
O flavon
O
O
O
O
izoflavon
OH
OH O flavanon
O flavanol
O
izoflavanon
O
kalkon
dihidrokalkon
O
O
O
O
O
O
OH
OH OH
katechin
antocianidin
leukoantocianidin
O auronok 116
Az alapvázak változatossága O
O kromán
O 2H-kromén
izokromán
O
O 4H-kromén
izokromén
O
O
O
O
O
O
O
O kumarin
kromon
izokumarin
kroman-2-on (dihidrokumarin)
O
O
O
O
O
O kromán-4-on
izokromán-1-on
kromiliumsó (benzpiriliumsó)
izobenzpiriliumsó
117
A flavomoidok bioszintézise I. CO2H
CO2H NH2
R
CO2H
HO
MeO OH
AL
CO2H
OMe
kávésav
OH sinapil sav
CO2H
CO2H
R
R = H L-Phe R = OH L-Tyr MeO OH
OH
ferulasav
4-OH-fahéjsav
A flavonoidok bioszintézise a növényekben aminosavakból (fenilalanin, tirozin) történik. Ezek az aminosavak ammonialiáz enzim hatására a megfelelő fahéjsavvá alakulnak át, mely vegyületek aromás gyűrűje további enzimatikus lépésekben szubsztituálódik
118
A flavonoidok bioszintézise II. OH CoAS
O
O
OH
OH HO
malonil-CoA O CoAS
O
O
OH kalkon szintetáz
resveratrol
OH HO
OH
OH O
OH
HO
O
OH O naringenin
A fahéjsav származékok további enzimatikus lépések során alakulnak át a flavonoid származékokká. Ezen lépések nagy része laboratóriumban is megvalósuítható. Ezen alapul a flavonoidok előállítása (biomimetiukus szintézis) 119
Az alapvázak szintézise I. CHO
O +
NaOAc
KOH EtOH
OH
O
O
O
OH 2'-hidroxikalkon
H2O2 O O
flavanon
KOH, MeOH
O
O OH
OH O
flavanonol
OH O
flavonol 120
Az alapvázak szintézise II. O NBS/H
C5H11ONO O
O
flavanon
O Br
NOH O
O
AcOH/H O
O OH
O flavonol
O flavon
121
Az alapvázak szintézise IV. O H2/Pd
H2/Pd
O
O
O Cl
flavanon
flaván O OH O
Mg/HCl
OH
MeOH
O Cl
flavonol
3-hidroxiflaviliom-klorid 122
A flavonoidok szerepe az élő szervezetben I. • Szabályozza a hajszálerek áteresztőképességét és erősíti azok falát, csökkenti törékenységüket • Segíti a sima izmok relaxációját – vérnyomáscsökkentő hatás • Segíti a normális vérkeringés fenntartását • Csökkenti az LDL oxidációját –csökken az érszűkület kialakulásának veszélye • Csökken a vérlemezkék összetapadásának veszélye – véralvadás mérséklő hatású • Antioxidáns hatása révén gátolja a gyulladások kialakulásában felelős molekulák hatásának érvényesülését (hisztaminok, prosztaglandinok, leukotriének) • Ösztrogén hatás • Daganat növekedés gátló hatás A flavonoidoknak nincs ismert mellékhatása! A flavonoid hiány nem értelmezhető fogalom A flavonoidok nem vitaminok! Univerzálisnak tűnnek, azonban hatásuk nem elég drasztikus a már kialakult betegséges teljes visszafordításához. Szerepük inkább a megelőzésben és kiegészítő kezelésként van. 123
A flavonoidok szerepe az élő szervezetben II. Betegség, állapot
Flavonoid, forrás
Érszűkület
Quercetin, áfony
Horzsolások, zúzódások
Áfonya
Hajszálértörékenység
Quercetin, hesperidin, áfonya
Szürkehályog
Quercetin, áfonya
Cukorbetegség
Quercetin, áfonya
Vizesedés
Quercetin, áfonya
Zöldhályog
Rutin
Szénanátha
Quercetin, rutin, hesperidin
Klimax
Hesperidin
Éjszakai vakság
Áfonya
Gyomorfekély
Quercetin
Májgyulladás
Catechin, silybin
Magas koleszterinszint
Quercetin 124
A flavonoidok természetes forrásai OH
OH OH
HO
O
OH HO
O
OH
OH OH
OH
OH
epikatechin
epigallokatechin
OH OH HO
O
OH
-Szőlőmag
O OH
-Zöldtea
OH
O
-Fenyőkéreg
OH OH epigallokatechin gallát
A szárított tealevél 30 m/m%-a különböző flavonoidok keveréke
125
OH
OH
OH
HO
HO O
O
OH HO
O
OH
OH
HO
OH O
OH
OH
OH
HO
OH O Kaempferol
Quercetin O
OH
flavonolok
HO OH
proanthocyanidinek
Fenyőkéreg Zöldtea Áfonya Körte Ginko biloba
Alma Zöldtea Ginko levelek Szőlőhéj
126
Flavonok, biflavonok Ginkolevelek és citrusfélék héja
HO
OH O O
HO
O OH
O HO
OH O
OH Amentoflavon
O
O
H3CO HO HO
OH OCH3
O
O
O OH
HO HO
aglikon
HO Hesperidin 127
Flavononolok
Flavanolignánok OH OH
HO
O HO
O
O
OH OH O
OH
O
H OH
H O H
OH
H OH
Silybin
OCH3
Taxifolin
Fenyőkéreg
Mária tövis „Silybum Marianum” 128
OH OH HO
Anthocyaninok
O OH
OH cyanidin
HO
OCH3 OH
O
OCH3 OH
OH malvidin
OCH3 OH HO
O
OH OH
OH petunidin
129
Isoflavonok - szója OH
OH O
HO
O
HO
O Genistein
OH
O Diadzein
OH
HO Ösztradiol 130
A francia paradoxon USA : 350 480
Szív és érrendszeri megbetegedésben elhunytak száma – (100 000 főre viszonyítva) – 2002
389
852 Stressz, mozgás szegényéletmód, zsíros ételek!
724 495 404 942
481
560
•Hasonló az eredmény a szintén vörösbor fogyasztó Spanyolországgal!
534
458 275
• Eltérés: fejlet vörösbor fogyasztói szokások (kultúra)!
668 601 359
768
SÖR: prenilezett flavonoidok – rák ellenes hatás
A
O C
B
410 309
470 131
Flavonoidok mint színanyagok A flavonol és flavon származékok többnyire sárga színűek, a virágok és a termések színét adják.
O
O OH
O flavonol
O flavon
Az antocianidinek vörös-kék színű színezőanyagok. Szinük és szerkezetük pH függést mutat.
antocianidin (aglikon) O O
OH
HO O
OH OH
antocian (glikozid)
132
OH
OH
O
OH HO
HO
O
O
vörös (pH < 3)
O HO
O
OC6O5H11
OC6O5H11 OC6O5H11
O
OC6O5H11
OC6O5H11
OC6O5H11
ibolya (pH = 7-8)
kék (pH 9-10)
O O HO
O OC6O5H11 OC6O5H11 sárga (pH > 11) 133
A biomassza összetétele A Földön évente újratermelődő biomassza mintegy 200 milliárd tonna/év tömegűnek becsülhető.
Lignin 20% Szénhidrátok 75%
Zsírok, Fehérjék, Terpenoidok, Alkaloidok, Nukleinsavak 5%
Szénhidrátok A szénhidrátokat szerkezetük szerin két nagy csoportra oszthatjuk: • monoszacharidok. E vegyületekre jellemző, hogy savas hidrolízissel már nem bonthatók kisebb molekulatömegű szénhidrátokra. • összetett szénhidrátok: Jellemzőjük, hogy savas hidrolízissel egyszerű cukrokká bonthatók. Az összetett szénhidrátok egy részének fizikai és kémiai tulajdonságai még nagyon hasonlítanak a monoszacharidokéra. Ezeket oligoszacharidoknak nevezzük. Az összetett szénhidrátok másik csoportját, melyek tulajdonságai számottevően eltérnek a mono- és oligoszacharidokétól poliszacharidoknak hívjuk.
135
Szénhidrátok szerepe •energiahordozók •növényekben: fotoszintézis •vázanyagok: a szénhidrátokból keletkező polimerek (cellulóz, kitin) •Biológiai információk hordozói: A szénhidrátok és konjugátumaik (glikopeptidek, glikolipidek) az élő sejt felületén gondoskodnak a sejt adhézióról (tapadás), részt vesznek a sejt osztódás gátlásában, szerepük van a vírusok, baktériumok és hormonok valamint toxinok sejten való megkötődésében és irányítják az immunválaszt. Szerepük van az ivarsejtek egymásra találásában. Mint nukleozidok alkotóelemei közvetői a genetikai folyamatoknak (RNS, DNS, receptorok a sejt membrán felületén / glikolipidek, glikoproteidok) •Királis kiindulási anyagok (CO2)n + (H2O)n
h
(CH2O)n + (O2)n
klorofil iparban üzemanyagpótló
Szervezetben: cukorlebontás
EtOH
keményítõ
glükóz
H2O + CO2
675 kcal / mol
136
Monoszacharidok A monoszacharidok mint polyhidroxi-oxovegyületek az oxocsoport jellege szerint aldózokra és ketózokra oszthatók fel, melyek külön-külön tovább csoportosíthatók szénatomszámuk szerint. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek több kiralitás centrumot is tartalmaznak, így több sztereo izomerrel is számolnunk kell (2n). O OH O HO OH OH HO CHO HO OH HO CHO HO HO ketotrióz aldotrióz OH OH OH HO
aldopentóz
CHO
HO
ketopentóz OH O
OH HO
HO
O
CHO
HO
HO
OH
HO
OH
ketotetróz
aldotetróz HO
OH OH aldohexóz
OH ketohexóz
Az azonos összegképletű aldózok és ketózok egymás izomerjei. Általános összegképletük (CH2O)n alakban is felírható. 137
Az oxocsoporttól legtávolabb levő szénatom konfigurációja szerint: D-, vagy L-konfiguráció (a ketotrióz kivételével minden molekula egy, vagy több aszimmetriás centrumot tartalmaz)
138
Szénhidrátok térszerkezetének ábrázolása: Fischer-féle vetítés
ox C
H
red
2 CHO 4 H C OH 1 CH2OH 3
CHO
CHO
2x
OH
HO
H
CH2OH
CH2OH
D
L
CHO
HO
CHO
HO C CH2OH H
CH2OH R 139
epimer cukrok CHO H
CHO
CHO
CHO
CH2OH
CH2OH
CH2OH
OH
HO
H
H
OH
H
OH CH2OH D-glükóz
D-mannóz epimer cukrok
24=16
D-galaktóz
nem epimerek
8 db D 8 db L 140
A szénhidrátok egyensúlyi elegyében a nyílt láncú forma és a ciklofélacetál öt- vagy hattagú gyűrűs állapotban található →Haworth-Böeseken-képlet (piranóz, illetve furanóz, a megfelelő heterociklusok analógiájára): IR spektroszkópiával ugyanis nem mutatható ki a karbonilcsoport, tehát spontán, reverzibilis intramolekuláris nukleofil addícióval ciklofélacetálokként vannak jelen. O O O
O
apirán
piranóz
CHO
furán
CHO
furanóz
H
O
CH2OH H O
C 2x csere
OH HOH2O
O H
HOH2C CH2OH
OH CH2OH O
CH2OH
H
H
O
H
OH
+
H
OH
a-anomer
b-anomer
141
Mutarotáció Az anomerek keletkezésére (és tulajdonképpen a gyűrűs szerkezet kialakulására) a mutarotáció jelensége hívta fel a figyelmet. A kristályosítás módjától függően kétféle forgatóképességű D-glükóz (vagy egyéb cukor) ismeretes. Jégecet
oldat
alkohol
[a] = + 112,2°
[a] = +52,2o
[a] = + 18,7o
a-D-glükóz
H HO
HO
H OH
H
O
HO
b-D-glükóz
H O
H
H
HO HO
OH OH
H
CHO OH
a-D-glükofuranóz HO
H HO
OH
O
HO
HO
H
H
H H
OH
b-D-glükofuranóz
OH OH OH D-glükóz
H
H OH
H
OH
a-D-glükopiranóz H OH H O HO HO
H H
OH OH H
b-D-glükopiranóz
Mutarotáció: a D-glükóz vizes oldatának optikai forgatása oldás után folyamatosan változik az egyensúly beállásáig 142 ([a]D = 57).
Mutarotációs egyensúlyi elegyek összetétele
Hexózok konformációja
a e
e
a
O
O
4
C1 konformer (stabilabb)
OH 5
4C
OH
6
1
5
OH O 3
OH
konformer
OH OH
OH OH
3
OH
4
O
4 2
4
1
O
1 2
5
HO
O
HO
OH
OH
OH 1 4C
b-D-glükopiranóz
OH
2
3
1
4
C1 legstabilabb szerkezet H mind axiális OH, CH2OH mind ekv. csupa transz
144
Anomer effektus Az a-D-glükóz esetén is a 4C1-konformáció a kedvezményezett, jóllehet ilyenkor a glikozidos hidroxilcsoport már nem ekvatoriális, hanem axiális térállású. A 4C1-konformációban a glikozidos hidroxilcsoport és a C-3, valamint a C-5 szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok közelsége (1,3-diaxiális kölcsönhatás) a molekula energiatartalmát növeli. Az energiatartalom növekedését az ún. anomer effektus, mint energianyereség viszont ellensúlyozza. Az anomer effektus ugyanis azt jelenti, hogy a gyűrű oxigénatomjának axiális térhelyzetű nemkötő elektronpárja (mint HOMO-pálya), kölcsönhatásba lép a vele azonos síkban levő glikozidos OH-csoport szén-oxigén kötésének lazító pályájával (mint LUMOpálya). A megfelelő előjelű pályarészek átlapolása jelentős energia nyereséggel jár.
n H
OH OH H
HO HO H H
O
O
1
OH
O
OH
*
1 H OH
OH
OH
OH
O
H
a-D-glükóz 145
Éter- és észterképzési reakciók H OH
H OCH3 H
O
H (CH3)2SO4
HO H
HO H
OH
H
KOH
Ac2O/piridin
H OH O H
HO OH OCH3
H3CO H3CO
OCH3 OCH3
O H
H H
OCH3 OH
H OAc H
O
AcO AcO
HO
H
H H
H H
absz CH3OH / HCl
H
O híg HCl
H3CO H3CO
OH
H
H OCH3
H H
metil-a-D-glükopiranozid H
OAc OAc
A poranóz (furanóz) gyűrűvé záródás során félacetál keletkezik és az így keletkezett hidroxil csoport reaktivitása számottevően különbözik a többiétől. Azokat az étereket, melyek a glikozidos hidroxilcsoporton jönnek létre O-glikozideknek nevezzük.
146
A primer hidroxilcsoport védésére használják a tritil-kloridot (trifenilklórmetán) is, amit katalitikus hidrogénezéssel könnyen el lehet távolítani. OH
HO HO
OTr
O OMe
HO
HO HO
Tr-Cl Py
Tr = Ph3C-
O OMe
HO
A benzil csoport is gyakran alkalmazott védőcsoport a szénhidrátkémiában is. OH HO HO
O HO
OBn
PhCH2Cl DMF/NaH OMe
BnO BnO
kat. H2 - PhMe
O OMe
BnO
A benzil csoport eltávolítása másképpen is lehetséges: H
O CH2 Ph
Br2 / h
H
O CH Ph
OH
H
O CH Ph
Br
OH H / H2O H
OH
PhCHO
147
Egyéb észter származékok H
OH
R-SO2Cl
H
OMs(Ts)
piridin
Nu
Nu
H
SN2 inverzió LiAlH4
Nu = Hlg, MeO, N3, CN, AcO
H
H
dezoxicukor
O H
O
Me O
Na OMe / MeOH kat. mennyiség
H
O
OMe Me
H
O
Me
OMe
O MeOH
Zemplén-féle deacetilezés
MeO
H
OH 148
Acetál képzés CHO
O
OH HO HO
O
Me2CO
O
H
OH
HO
H
OH O O O
CH2OH PhCHO ZnCl2
kat. H2
1,2-5,6-diizopropilidén-D-glükóz (diacetonglükóz) N
H Ph O
CrO3
AcOH / víz 20oC
O HO O
HO HO
4,6-benzilidén-D-glükóz
HO OH
O O
H
O
H
OH O O O
O
O
monoacetonglükóz
O
red. H O O
H
O OH
O O
a diacetonglükóz epimerje (egy OH konfigurációjában különböznek csak)
149
Oxocsoport reakciói Oxidációs és redukciós reakciók: CHO
COOH HO híg HNO3 v.
HO
Br2 / víz
CH2OH
OH O
OH
CH2OH
glükóz
g-lakton
glükonsav (aldonsav) HO HO
O
red. OH
OH O
OH laktol
A cukrok redukcióval cukoralkoholokká, enyhe oxidációval aldonsavakká, míg erélyes oxidációval aldársavakká alakíthatóak. 150
COOH
COOH
COOH HO
HNO3
OH
OH O
O
- H2O
+ O
O
OH
OH CH2OH
COOH
glükonsav
glükársav (aldársav)
COOH
monolakton
- H2O
O
OH O
HO
O
O OH
O
O
H H
OH
OH
O
C O
dilakton
151
Ezüst tükör póba: az aldózok az Ag(NH3)2 oldatából fém ezüstöt választanak ki miközben aldonsavakká oxidálódnak.
Fehling póba: az aldózok Cu(II)SO4-nak KNa-tartaráttal képzett komplexéból vörös színű Cu2O-t választanak le miközben aldonsavakká oxidálódnak.
152
Redukciós átalakítások O
O C
OH
H
red.
CH2OH
cukoralkohol
Epimerizáció O
O C H C
H
CH OH
OH
C
D-glükóz
OH
endiol
C HO
C
H H
D-mannóz
CH2 OH C
O
D-fruktóz
153
Kondenzációs reakciók CHO
CH N NHPh H
CH NH NHPh
OH
O 2 Ph-NH-NH2
Ph-NH-NH2
H
CH NH O
ox.-red. - PhNH2
CH2OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
hidrazon
Schiff bázis (imin)
NH2 CH NH NH Ph OH NH NH Ph
CH N NHPh N NHPh - NH3 - H2O CH2OH D-glükóz-feniloszazon
CH2OH 154
Wohl-Zemplén féle lebontás CH N OH
CHO
C N OAc
OH Ac2O
NH2-OH
AcO
- H2O
CH2OH
CH2OH
D-glükóz
oxim
NaOMe MeOH
O O
OAc
O
OAc
O
CH2OAc nitril
C N
CH2O aldehid-ciánhidrin H CHO HO OH OH CH2OH D-arabinóz 155
Kiliani-féle felépítés (lánchosszabbítás) CHO
CN
HO
CN
H C OH OH
HCN
HO C
HO
OH
H H
HO OH
CH2OH
+
OH
OH
- NH3
COOH HO C
H C OH HO +
OH
OH
OH
CH2OH
H
HO
OH
CH2OH
D-arabinóz
COOH
OH
CH2OH
CH2OH - H2O
CHO
CHO H HO
OH
HO
H
H
HO
H
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
CH2OH
CH2OH
D-glükóz
D-mannóz
HO HO
HO OH
O
O
red. Na(Hg) / H+
+
HO
OH
O
OH O
OH
156
Diszacharidok Nem redukáló diszacharid
Redukáló diszacharidok
OH
OH O
HO
HO O
HO
OH
HO
OH OH O
HO HO
OH
O
O OH
OH OH
O OH
cellobióz b-D-glükopiranozil (1-4)-b-D-glükopiranóz
OH
OH
OH
O HO
OH O
O OH
a-D-glükopiranzozil-(1-2)-b-D-fruktofuranóz Szacharóz
HO
O
HO OH
OH
Laktóz b-D-galaktopiranozil-(1-4)-b-D-glükopiranóz
HO
OH O
OH
HO O
A redukáló diszacharidok adják az ezüst tükör és a Fehling próbát.
OH OH maltóz a-D-glükopiranozil (1-4)-b-D-glükopiranóz
157
Invertcukor és műméz
A szacharóz híg ásványi savakkal vagy enzimatikus úton D-glükózra és D-fruktózra hidrolizál. A hidrolízis során a cukoroldat forgatóképessége folyamatosan csökken, eléri a nulla értéket, majd balra forgatóvá válik, mivel a fruktóz erősebben forgat balra, mint a glükóz jobbra. A forgatóképesség előjelének megváltozása miatt a szacharóz hidrolízisét invertálásnak, és az így nyert egyszerű cukor keveréket invertcukornak („műméz”) nevezik. A mézhamisítás leggyakoribb módja a virágmézként árult műméz. A műméz invertcukorból aromás anyagok (néha zamatos méz) hozzákeverésével és festékanyagok színezésével készül. A hamisítást könnyen felismerhetjük, ha egy kávéskanálnyi mézet tiszta szeszben feloldunk. Amennyiben teljesen oldódik, úgy a méz tiszta. Ellenkező esetben homályos lesz és rövid idő múlva a belekevert anyag leülepedik. 158
Diszacharidok szintézise Koenigs-Knorr módszerrel D-glükóz NaOAc / NaOMe
TrCl / piridin
AcO
TrO O
O
OAc
OAc
OH
H
OAc
OH
OH OAc
OH
HBr / jégecet
Ac2O / Py TrO
AcO O
O
H
OAc
OAc
OAc OAc
H
OAc
Br
OAc
OAc kat. H2, MeOH
HO O
Ag2CO3 CHCl3 / C6H6 24oC
OAc
OAc H
OAc
AcO
OAc O
O
OAc
O H
OAc OAc
OAc
MeOH
OAc
genciobióz
H
OAc OAc
oktaacetilgenciobióz
kat. NaOMe
159
Poliszacharidok OH O
*
HO
OH *
O
HO
OH
HO
Cellulóz: b-D-glükoporanozil-(1,4)-b-D-glükopiranóz
O O
n
OH O
*
HO
NH *
O
HO
NH
O
HO
O
n
Keményító: a-D-glükóz egyslgekből épül fel, melyekaz amilózban a(1,4)-kötéssel kapcsolódnak össze. Helikális struktúra.
OH O
* HO
Kitin: b-D-N-acetil-glükózamin b-(1,4)kapcsolódású homopolimere
Az amilopektinben az a-(1,4) kötések mellet 15-22 egységenként a-(1,6) kötések is vannak.
OH O OH HO
A keményítő a növényi tartaléktápanyag. HO
O
Az állati megfelelője a glikogén, aminek a felépítése megegyezik az amilopektinével. n
160
Az anyatej oligoszacharidjai
Védő hatás bakteriális fertőzések ellen A baktériumok lektinjeihez kötődve megakadályozzák azok adhézióját az epithelialis sejtekhez
Forrás: J. Kemsley, Chem. Eng. News, 2008, 86, 13.
Ciklooligoszacharidok
Ciklodextrinek
g
a
b
Ciklodextrinek
Monoszacharidok bioszintézisének útvonalai
Monoszacharidok bioszintézisének kulcsreakciói
Monoszacharidok bioszintézise – a Calvin-ciklus
Monoszacharidok bioszintézise – a CO2 fixálásának első lépései H2C O P
H2C O P
C O
C OH
HC OH
C OH
HC OH
HC OH
H2C O P
H2C O P
H2C O P OOC C OH
O +
HOOC C OH
C O H
C
HC OH
O
H2C O P C O
H HO
HC OH
H2C O P
H2C O P
Ribulóz-1,5-biszfoszfát H2C O P C O HO CH HC OH HC OH H2C O P Fruktóz-1,6-biszfoszfát
H2C O P C O H2C OH
P(=O)OH2
COOH HC OH
CHO HC OH
H2C O P
HOOC C OH H + HO C O
ii
H2C O P iii
P =
H2C O P
i
HC OH H2C O P
i: dihidroxiaceton-foszfát ii: glicerinsav-3-foszfát iii: glicerinaldehid-3-foszfát
A fotoszintézis fényreakciói során keletkező ATP és NADPH a széndioxid fixálás folyamatában hasznosul. Mivel ezen folyamatok nem függenek közvetlenül a fény jelenlététől, a fotoszintézis sötétreakcióinak is nevezik őket. A sötétreakciók a sztrómában játszódnak. le. A CO2 fixálás alapfolyamata az ún. Calvin ciklus, ami a növények jelentős részében a CO2 megkötés Melvin Calvin és mtsai. által feltárt kizárólagos mechanizmusa. A Calvin ciklus folyamán keletkező elsődleges termékek 3 szénatomot tartalmaznak, ezért a széndioxidot ezen mechanizmus alapján kötő növényeket C3-as növényeknek nevezzük. A Calvin ciklus kulcsenzime a Rubisco (ribulóz-1,5biszfoszfát-karboxiláz-oxigenáz), ami a tilakoid membrán sztróma felöli oldalához tapad (azaz nincs a membránba ágyazódva). A ciklus első lépésében a ribulóz 1,5-biszfoszfát (RuBP) CO2-t köt meg, majd egy 6 szénatomos átmeneti termék képződése után 2 molekula glicerinsav-3-foszfátra (3PG) esik szét. Ezek egy-egy ATP felhasználásával glicerinsav-1,3-biszfoszfáttá alakulnak. Ezt a folyamatot a 3-foszfoglicerát kináz enzim katalizálja. A folyamat következő lépésében glicerinaldehid-3-foszfát (G3P) keletkezik, NADPH felhasználásával. Így a megkötött széndioxid szénhidrát szintig redukálódott. A folyamat során 6 CO2 molekula megkötésének eredményeként 12 molekula glicerinaldehid-3foszfát keletkezik. Közülük kettő továbbalakul glukózzá, aminek átmeneti terméke a fruktóz-1,6-biszfoszfát. A többi, ATP felhasználásával a Rubisco regenerálására fordítódik.
168
Oligoszacharidok bioszintézisének fontosabb reakciói Szacharóz képződése UDP-vel aktivált D-glükóz anomer centrumán lejátszódó nukleofil szubsztitúcióval.
OH
Kérdés: Miért nem változik a konfiguráció?
OH
O
HO HO
HO O +
HO HO
O
HO
HO O O
UDP
HO
P O O HO
OH
OH HO OH
HO
O O HO P
O
OH P =
O P
NH
O O
OH
O
P(=O)OH2 UDP
N
HO OH
A glikogén bioszintézise A glükóz anomer centrumának aktiválása UDP-vel történik. Az újabb monoszacharid egységek a lánc nem redukáló(!) végére épülnek be.
A keményítő bioszintézise A glükóz anomer centrumának aktiválása ADP-vel történik. Az újabb monoszacharid egységek a lánc redukáló(!) végére épülnek be.
NH2 OH HO HO
O
O HO O
HO P
O
OH ADP
ADP
O P
N
N
O O
OH HO OH
N
N
Oligo- és poliszacharidok (ipari) felhasználása – válogatás Ciklodextrinek anyagok védelme oxidáció és UV-degradáció ellen feldolgozás vagy tárolás során; illat/aromaanyagok, fűszerek stabilizálása; élelmiszer/gyógyszer keserűségének vagy kellemetlen illatának elfedése; folyadékok száraz formába alakítása; vízoldhatóság növelése; szénhidrogének, szteroidok, zsírok, zsírsavak emulzifikálása; gyógyszerek, illat/aromaanyagok kontrollált kibocsátása; kémiai reakciók katalízise; elválasztástechnika (kromatográfia, kapilláris elektroforézis).
Cellulóz papíripar, textilipar (pamut, len, stb), „nitrocellulóz” (cellulóz-nitrát; lőgyapot, celluloid); cellulóz-acetát (szigetelő filmek, lakkok, ragasztók, szálak); viszkóz (műselyem, cellofán).
Keményítő élelmiszeripar (gélesítés, ételszerkezet módosítása, sörfőzés, stb); textilipar (szálak írezése: felületük lesimítása); gyógyszeripar (hordozó- és kötőanyag); bioetanol gyártás.
Kitin gyógyszeripar (hordozó- és kötőanyag, antibakteriális sebkötöző anyagok); biodegradábilis csomagoló anyagok.
Szerkezeti (váz) poliszacharidok peptidoglikán, murein (baktériumok) (egy vagy több oligoszaccharid lánc kovalensen kötve fehérjékhez (Asn, Ser, Thr))
GlcNAc
Mur2Ac
Peptidoglikán Az ábrán a Staphylococcus aureus baktérium sejtfalának szerkezetét mutatja (ez egy gram-pozitív baktérium). A peptid láncok (színes körök) kovalensen kapcsolódnak az N-acetilmuramin sav egységhez a szomszédos poliszacharid láncban.
Proteoglikánok: glikóz-aminoglikánok + extracelluláris proteinek
A kötőszövetek egyfajta hálózatos szerkezetből és sejt közötti állományból állnak. A legfőbb alkotórészei a kollagének, melyek kollagén rostokat hoznak létre, az elasztin mely rugalmas rostokat hoz létre és a glükozamin-glikánok (GAG) melyek a mátrix alapját alkotják. A rugalmas rostok szerteágazó struktúrát alkotnak a köztes tereket pedig proteoglikánok töltik ki. A kötőszövet jellegzetes szerkezeti egységét tehát a proteoglikánok jelentik, melyek fehérjéből és cukrokból épülnek fel és nagy vízmegkötő képességgel rendelkeznek.
A proteoglikánok poliszaharidláncait a glükózamin és ezek N-acetil és szulfát származékai alkotják. A legfontosabb glükózaminglikánok a heparin, kondroitin-szulfát, keratán-szulfát, dermatán-szulfát és a hilauronsav. Izületeink szempontjából a kondroitin-szulfát és a keratán-szulfát ami figyelmet érdemel. E szulfát tartalmú porc-proteoglikánok (kondroitin-szulfát) aggregációra képesek, vízkötésük 50-szerese a szárazanyag tartalmuknak. Ám nem egyforma mértékben. Az öregedés és az izületek túlterhelése során e makromolekulák szerkezete megváltozik. A keratán-szulfát tartalom nő és egyre csökken a kondroitinlánc hossza. Ezek a változások a vízkötés csökkenésére, enzimatikus degradációra és vele degenerációra, arthrosisra hajlamosítnak.
Heparin
A porcszövetek degeneratív folyamataiban, tehát a porc kondroitin-szulfát tartalma jelentősen csökken, ennek következtében a vízmegkötő képessége is kisebb lesz, így a csökkent víztartalmú szövetek rugalmassága is csökken. Ez a folyamat azután terhelés hatására mikro-sérülésekhez vezet, ami további degradációt okoz.
kondroitin-szulfát
176
Glikoproteinek – oligoszacharid-fehérje konjugátumok
A glikoproteinek olyan fehérjék, melyekhez kovalens kötéssel szénhidrátok kapcsolódnak. Prokarióták, eukarióták, sőt vírusok is rendelkeznek rájuk jellemző glikoproteinekkel. Eukarióta sejtekben a glikolizáció (vagyis a szénhidrátok hozzákapcsolódása a fehérjéhez) a Golgi-készülék nevű sejt szervecskében történik meg. Szénhidrátok kötődhetnek szerin, treonin, hidroxi-lizin és hidroxi-prolin aminosavakhoz O-glikozidos kötéssel, valamint aszparaginhoz N-glikozidos kötéssel. A glikolizációt glikozil-transzferáz enzimek végzik.
Glikoszfingolipidek a plazmamembrán külső oldalán találhatóak, és a ceramid egység C1 hidroxil csoportja van glikozilezve. Szerepük a felismerésben (vírusok, baktériumok) és a sejtek közötti kommunikációban van.
Galaktolipidekbenegy vagy két galaktóz egység kapcsolódik glikozidos kötéssel az 1,2-diacilglicerin C3 hidroxilcsoportjához. A növényi sejtmembránok szulfolipideket is tartalmaznak, melyekben A C6 helyzetben szulfonált glükóz egységek találhatóak. Ezek a molekulák is amfipatikusak a foszfolipidekhez hasonlóan, és a molekula hidrofil része negatív töltésű.
Glikoszfingolipidek határozzák meg a vércsoportot . Az emberi vércsoportokat (O, A, B) meghatározó antigének glikoszinolipidekben taláható eltérő oligoszacharid egységekben különböznek egymástól (glu: glökóz; Gal: galaktóz; GalNAc: Nacetil-galaktózamin; Fuc: fukóz)
A cukrok információhordozó kapacitása A képződő izomerek száma sokszorosan felülmúlja bármely más bio(oligo)polimer lehetőségeit Monomer összetétel
Termék
X2
Dimer
1
11
X3
Trimer
1
176
XYZ
Trimer
6
1056
H H2N C COOH R
szekvencia
Izomerek száma Peptidek Szacharidok
HO HO HO
O OH OH
kapcsolódási pont H H2N C COOH R
szekvencia
anomer konfiguráció
HO HO HO
O OH OH
elágazások további módosítások: pl. szulfonil-, foszforil-, acetil-, metilcsoportokkal
Oligonukleotidok, oligopeptidek és oligoszacharidok sokfélesége A szénhidrátkód HO O HO HO OH OH D-Glc (2.5 %; a - 0.8 %) HO HO HO
OH
AcNH D-GlcNAc (31.8 %; b - 8 %)
HO HO AcNH
O OH OH
O
HO OH OH D-Gal (24.8 %; b - 23 %) HO HO
O
HOOC HO HO D-GlcA (0.3 %)
HO HO
OH
OH D-Sia (8.3 %; a - 26.1 %)
HO HO D-Xyl (0.1 %)
O OH OH
O
HO
AcNH OH D-GalNAc (4.8 %; a - 2.3; b - 2.2 %) O HO HO HOOC OH OH L-IdoA (0.1 %) Monoszacharid
OH COOH O
OH HO O HO HO OH D-Man (18.9 %; a - 8.2 %)
OH H3C
O
OH
OH HO L-Fuc (7.2 %; a - 23.8 %)
Előfordulás (%) Végcsoportként (%)
3299 emlős oligoszacharid statisztikai elemzése alapján
Forrás: P. H. Seeberger et al., ACS Chem. Biol., 2007, 2, 685.
Nukleinsavak, nukleotidok, nukleozidok 1869-ben Miescher a sejtmagból egy savas természetű, lúgban oldódó foszfortartalmú anyagot izolált, amit később, eredetére utalva nukleinsavnak nevezetek el. Kiderült, hogy a nukleinsavak és különböző származékaik minden sejtben előfordulnak és nélkülözhetetlen feladatokat látnak el. A nukleinsavak nagy molekulatömegű polimer molekulák. A különféle sejtekből nyert nukleinsavak teljes hidrolízisével pentózokat, purin- és pirimidinbázisokat, valamint foszforsavat lehet izolálni. A hidrolízis körülményeinek (savas, lúgos vagy enzimatikus) változtatásával részleges lebontás is megvalósítható. Az így nyerhető összetett építőegységek közül a nukleotidokban a cukormolekulához szerves bázis és foszforsav kapcsolódik, a nukleozidokban pedig a cukor szerves bázissal képez vegyületet. Nukleinsavak Részleges hidrolízis
Nukleotidok Részleges hidrolízis Nukleozidok + foszforsav Hidrolízis Pentózok + purin vagy pirimidin bázis DNS: dezoxiribonukleinsav - cukor komponense a dezoxiribóz RNS: ribonukleinsav – cukor komponense a ribóz
183
A nukleinsavakat felépítő bázisok szerkezete Bázisként pirimidin- és purinvázas vegyületek izolálhatók, mégpedig az előbbiek uracil, timin vagy citozin lehetnek, az utóbbiak adenin vagy guanin. A vegyületek jelölésére gyakran nevük kezdőbetűjét (U, T, C, A, G) használjuk. A bázisok jelenléte nem teljesen tetszőleges. Az uracil csak az RNS-ben, a timin csak a DNS-ben fordul elő, a további három bázis pedig mindkét nukleinsavban megtalálható.
A nukleozidok nevét a bázisok nevéből képezzük úgy, hogy pirimidinbázis esetén idin végződést, purinbázis esetén pedig ozin végződést illesztünk a bázis nevének első részéhez. A DNS-ből nyert nukleozidok nevéhez dezoxi előtag járul.
184
Nukleozidok előállítása, fizikai és kémiai sajátsága A nukleinsavak szerkezetfelderítése szempontjából jelentős a nulkleozidok szintetikus úton történő előállítása is. Ennek egyik lehetséges és gyakori módja, amikor acilezett a-d-ribofuranozil-kloridból és a megfelelően védett purin- vagy pirimidinszármazék klórmerkuri sójából kiindulva alakítják ki a b-glikozidos kötést.
A nukleozidok magas olvadáspontú, vízben jól oldódó színtelen kristályos vegyületek. A glikozidos kötés lúggal szemben ellenálló, míg híg savval könnyen hidrolizálható, miközben pentóz és bázis képződik. A dezoxiribonukleozidok esetében kíméletes körülményeket kell alkalmazni, mivel a képződő 2-dezoxi-d-ribóz savérzékeny.
185
A nukleotidok szerkezete, fizikai és kémiai sajátságaik A nukleotidok a nukleinsavak háromrészes építőegységei. Foszforsavészterek, melyek a nukleinsavakból enyhe lúgos vagy enzimatikus hidrolízis hatására képződnek. A hidrolízistermékek között a ribonukleinsavak esetében 2’-, 3’- és 5’-foszfátok, a dezoxiribonukleinsavak esetében pedig 3’- és 5’-foszfátok fordulnak elő. A nukleotidok nevét a nukleozidok nevéből képezzük úgy, hogy megjelöljük az észteresített hidroxilcsoport helyét. Szokásos a nukleotidok nevét rövidítve megadni, például uridin-5’-foszfát = 5’UMP.
A nukleotidok magas olvadáspontú, vízben oldódó kristályos vegyületek. A dihidrogénfoszfát csoport jelenléte miatt erős savak. A nukleotidok óvatos savas hidrolízise a glikozidos kötés hasadásával bázist és pentózfoszfátot eredményez, lúgos hidrolízissel pedig a foszforsav sója mellett a megfelelő nukleozidot lehet izolálni. 186
A nukleinsavak elsődleges szerkezete A nukleinsavak nukleotidokból épülnek fel úgy, hogy a polinukleotid láncban a pentózok 5’ és 3’ hidroxilcsoportja foszforsavdiészter-kötéssel kapcsolódik össze. A pentózok 2’ szénatomján a DNS-ben hidrogén, az RNS-ben pedig szabad hidroxilcsoport található. Tehát a polimer molekula gerincét, primer szerkezetét mind a DNS-ben, mind az RNS-ben a pentózfoszfát lánc alkotja, melynek változékonyságát a cukorrészhez kapcsolódó bázisok jelentik
A nukleinsavakat alkotó nukleotidegységek kapcsolódási módjának felismerését többek között az tette lehetővé, hogy találtak olyan specifikus enzimeket, melyek a polinukleotid lánc észterkötését csak az 5’-helyzetű vagy csak a 3’-helyzetű hidroxilcsoportnál hasítja el. 187
A bázissorrend meghatározása A nukleotidok kapcsolódási sorrendjét (szekvenciáját) ugyancsak enzimek segítségével derítették fel. Az ún. restrikciós enzimek meghatározott szekvenciájú kisebb nukleotid láncokat hasítanak ki a polimerből. A szétszabdalt láncok újra egyesíthetők a DNS ligáz enzim segítségével, a DNS polimeráz enzim pedig a DNS szintézist katalizálja. A DNS bázissorrendjének meghatározása Sanger nevéhez fűződik: szekvenálási eljárás alapelve nem a lebontás, hanem az enzimkatalizált DNS-szintézis irányított megszakítása. A szintézis megszakítására 2’,3’-didezoxi-ribózt alkalmazott, ami a 3’ láncvégen nem tud észteresedni, ezért az eljárás didezoxi módszer néven vált ismertté. A különböző eredetű DNS-molekulák hidrolizátumában a purinbázisok (adenin és guanidin) moláris mennyisége mindig azonos a pirimidinbázisokéval (timin és citozin), sőt további szabályosság, hogy az adenin mennyisége a timinével, valamint a guanin mennyisége a citozinéval azonos (Chargaff-szabályok 1950). Az RNS-ek esetében nincs ileyn szabályserűség
Frederick Sanger (1918 - 2013) Nobel díj – 1958: inzulin aminosav sorrendjének meghatározása Nobel díj – 1980: DNS szekvencia meghatározásáért
Erwin Chargaff (1905 – 2002)
188
3,4 nm
A DNS másodlagos szerkezete - 1953 2 nm
Francis H.C. Crick (1916 – 2004) Nobel díj: Nukleinsavak szerkezetének meghatározásáért - 1962
James D. Watson (1928 -) Nobel díj: Nukleinsavak szerkezetének meghatározásáért - 1962
189
A DNS szerkezete
DNS röntgen krosztallogramja. A keresztet formáló foltok a helikális struktúrára jellemző kép, míg a kép jobb és baloldalán látható sávok a bázisoktól származnak.
A DNS szerkezet változatai
A-forma B-forma
B-forma (balra) A-forma (középen) Z-forma (jobbra)
Z-forma
A DNS szerkezet változatai
B-forma
A-forma
Z-forma
Színkód: foszfodiészter lánc és a furanózgyűrűk – zöld; purin bázisok – piros; pirimidin bázisok – kék.
A DNS szerkezetek adatai
DNS szuperszerkezetek
Schematic illustration of closed circular DNA in open conformation (left) and then in a negative supercoiled conformation (middle) and positive supercoiled conformation (right).
Bázispárok a DNS-ben (Watson-Crick modell)
A DNS kettős spirál stabil szerkezet. Az egyik a bázisok közötti hidrogén hidak. A hidrogén híd kötés összetartó ereje ugyan a kovalens kötéseknek csak néhány százaléka, azonban sok van belőle, és a kötést létesítő bázisok rögzítettek, ami fokozza a kapcsolat stabilitását. Az egymás felett elhelyezkedő, lapos, hidrofób bázisok között hidrofób kölcsönhatás, a „stacking” is fontos tényező. Ez úgy működik, mit amit akkor tapasztalunk, amikor két egymásra fektetett üveglapot próbálunk víz alatt szétválasztani. Ezeket könnyebb egymáson elcsúsztatni, mint szétválasztani. További kölcsönhatás a cukorfoszfát gerinc foszfát csoportjainak egymásra gyakorolt elektrosztatikus taszító hatása.
Ezekből következik: A kettős spirál alakja vagy stabilitása független a nukleotidok sorrendjétől. Kitűnően alkalmas ezért információ tárolásra. A szerkezet alapján könnyen elképzelhető annak megkettőződése, olyan módon, hogy széttekeredik, és az új szálak a régiek nukleotid sorrendjével komplementer módon jön létre.
A DNS másodlagos szerkezet II. A DNS-t alkotó két polinukleotid lánc kettős helixet alkotva egymás mellé csavarodik. A hélix külső palástját a pentóz-foszfát polimer lánc alkotja, a paláston belül pedig a bázisok páronként hidrogénkötésekkel kapcsolódnak össze. A bázisok mólarányainak megfelelően a bázispárok összekapcsolódása nem lehet tetszőleges. Az adenin csak a timinnel, a guanin csak a citozinnal alkothat bázispárt.
A DNS-t alkotó két polinukleotid lánc kettős helixet alkotva egymás mellé csavarodik. A hélix külső palástját a pentóz-foszfát polimer lánc alkotja, a paláston belül pedig a bázisok páronként hidrogénkötésekkel kapcsolódnak össze. E szabályos szerkezet kialakulásához az szükséges, hogy a két összecsavarodó lánc szerkezete pontosan megfeleljen egymásnak. A két szál bázissorrendje egymást kiegészítő, azaz komplementer szerkezetű, tehát az egyik szál bázissorrendje szigorúan megszabja a másik szál szekvenciáját A hélix szerkezet rögzítéséhez a bázispárok hidrogénkötésein kívül, a síkban egymás felett elhelyezkedő bázisok heteroaromás gyűrűi közötti erős van der Waals-kölcsönhatások is hozzájárulnak. A DNS külső palástján a poláris pentóz-foszfát láncok vízoldhatóvá teszik a makromolekulát, ugyanakkor megvédik a belső apoláris bázisokat a külső behatástól. 197
Szemikonzervatív replikációval
Az a-helix struktúra a DNS topoizomeráz és helikáz enzimek hatására szűnik meg, majd a DNS polimeráz a szétcsavarodott szálak mellé kiépíti azok komplemeterét. Így az eredetivel teljesen azonos két új szálat kapunk. A DNS polimeráz mindig csak az 5’ → 3’ irányba képes felépíteni az új szálat. Így az egyik szál kiépülése folyamatos az 5’ vége felől („leading-vezető”), addig a másik szál (lagging - követő) felépülése a szét tekeredés felől történik, és a keletkező fragmenseket (Okazaki fragmensek) a DNS ligáz enzim kapcsolja össze egységes szállá.
198
DNS mismatch repair DNS replikáció során bekövetkezett mutációkat (1 hiba / 107 nukleotidra) javítja ki
99%-os precizitás
1 hiba / 109 replikált nukleotidra
A DNS biológiai funkciója DNS
transzkripció
mRNS
transzláció
Fehérjék
A DNS szerepe a biológiai információ hordozásában van. Ez kódolja az élő szervezet felépítéséhez szükséges fehérjék szerkezetét. •
Minden hírvivő RNS egyetlen génre vonatkozó információt kódol és szállít, ami egy darab polipeptidlánc felépítéséhez elegendő. • Minden egyes bázishármas egy meghatározott aminosavat (vagy STOP-jelet) kódol (l. aminosav-kódszótár). A riboszóma ezt az aminosavat fogja a láncba építeni. Az mRNS-en a leolvasás egy START-jellel indul. Ez a bázishármas az AUG, ami a metionint kódolja. • Van három STOP-jel is, amik leállítják a folyamatot. Ezek nem kódolnak aminosavakat. • Az információ "pont-, vessző- és átfedésmentes". Ez annyit tesz, hogy a START- és STOP-jel között nem állhat meg a leolvasás, egyetlen bázis sem maradhat ki a leolvasásból, és nem lehet bázist kétszer olvasni. • A kód (majdnem) univerzális, mert ugyanazok a bázishármasok ugyanazokat az aminosavakat kódolják minden élőlényben. • A kód degenerált, azaz egy aminosavat több bázishármas is kódolhat. • A kód lötyög. Ez azt jelenti, hogy gyakran elég az első kettő bázist leolvasni, mert nem számít, hogy mi a harmadik. (Mindenképp ugyanazt az aminosavat kódolja.)
200
Aminosav kódszótár
201
mRNS 1. A hírvivő RNS vagy mRNS az RNS-molekulák azon csoportjába tartozik, amely a sejtekben a legkisebb arányban fordul elő. Az mRNS-en tárolt információ meghatározza, hogy a különböző aminosavak milyen sorrendben épüljenek be a készülő polipeptid láncba.
202
Az RNS típusai, másodlagos és harmadlagos szerkezete Hírvivő (messenger) mRNS Riboszomális rRNS Transzfer tRNS
A-típusú kettős helix
RNS típusok jellemzői
tRNS A tRNS a legkisebb RNS-molekula: általában 75-80 nukleotid egységből épül fel, így tömege is a legkisebb. Szerepe a fehérjék építőegységeinek, az aminosavaknak a riboszómákhoz való szállítása. Mind a 20 fehérjékben előforduló aminosavat legalább egy specifikus tRNS köt meg. Funkcionális szempontból két legfontosabb molekularészletük az aminosavkötőhely és a templát-felismerőhely. Az aminosavak kötése a molekula ún. 3’ végén történik (az egyes nukleotidegységek kapcsolódása a ribóz 3’ szénatomjához és 5’ szénatomjához kapcsolódó OH- ill. PO4-csoportokon keresztül történik. 3’ végnek nevezzük a lánc azon végét, ahol a nukleotid 3’ szénatomján elhelyezkedő OH-csoporthoz nem kapcsolódik foszfát. A templátfelismerőhelyet antikodonnak is szokták nevezni. Az mRNS molekula három nukleotidjához (egy kodonjához) kapcsolódik. A kodont alkotó nukleotidok sorrendjének megfelelően egy specifikus tRNS kötődik a riboszómához, és szállítja a növekvő polipeptidlánc (fehérje) soron következő aminosavegységét. Az RNS-molekulák össztömegének 15%-át adja.
205
Riboszóma RNS (rRNS) Az összes RNS tömegének 85%-át e típus adja. A riboszómák felépítésében vesznek részt (a fehérjék mellett)
Az RNS-molekulák szintézisét specifikus enzimek, az RNSpolimerázok katalizálják. A polimerázok működéséhez a következő összetevőkre van szükség: • templátmolekula: templátnak nevezzük általános értelemben a képződő makromolekula szerkezetét meghatározó információt hordozó molekulát, jelen esetben a DNS-t. • a nukleotidok aktivált előalakjai (prekurzorai): a négyféle bázist tartalmazó nukleozid-trifoszfátok, • fémionok (E. coliban: Mg2+ vagy Mn2+)
206
A DNS harmadlagos szerkezete A DNS-molekula óriási méretű, a legkisebbek 5000 bázispárból (5 kb; kilobázis) állnak és 1700 nm hosszúak. Az emberi DNS – a teljes humán genom – közel 6 millió kb-ból épül fel és teljes hossza eléri a 2 m-t. A szabályos kettős helix természetesen meghajlik, összetekeredik és ezt tekintjük a harmadlagos szerkezetnek. A DNS-molekula szervezettségének a legmagasabb szintje a kromoszóma, ami már fehérjéket is tartalmaz a DNS mellett. A teljes DNS lánc egy-egy rövidebb szakaszát tekintjük géneknek, a gének sorrendjét pedig genetikai térképnek nevezzük. Az 1990-ben elindított átfogó kutatás, a humán genom (HUGO) program elvezetett mind a 23 emberi kromoszóma teljes nukleotidsorrendjének feltárásához.
207
Nuleotid koenzimek A nukleotidok nemcsak a nukleinsavak alkotórészeként fordulnak elő az élő természetben, hanem szabad állapotban vagy egyszerűbb vegyületek formájában is. Fontos származékaik az egyes anyagcsere-folyamatokat katalizáló enzimek koenzimjei.
Az ATP ADP átalakulás során felszabaduló energia fedezi az élő szervezetben lejátszódó szintézisfolyamatok energiaigényét, ugyanakkor az anyagcsere során a lebomlási folyamatokban képződő energia az ADP ATP átalakulás során elraktározódik. A cAMP egy second messenger (második hírvívő) molekula, a sejten belüli jelátviteli folyamatokban, mint például olyan hormon, mint a glukagon és az adrenalin hatásának kiváltásában, de nem képes átjutni a sejtmembránon. Fő hatása a proteinkináz enzimek aktiválása. A Ca2+ ioncsatornákon keresztüli áthaladásának mértékét is szabályozza. 208
209
Alkaloidok Azokat a nitrogéntartalmú növényi bázisokat, amelyek pontosan körülírt fiziológiás hatással bírnak alkaloidoknak nevezzük. Az alkaloidok különböző vegyületcsaládokba tartozhatnak, mivel nincs egységes szerkezetük. Csoportosításuk történhet szerkezet, biológiai hatás és bioszintézisük alapján. Alkaloidok
Valódi alkaloidok
N-heterociklust tartalmaznak
Proto alkaloidok
Aminosavakból képződnek
Pszeudo alkaloidok
Nem tartalmaznak Nheterociklust
N-heterociklust tartalmaznak, de nem aminosavakból képződnek
A pszeudo alkaloidok bioszintézise történhet terpenoidokból vagy purinból. Egy növényben általában több alkaloid is előfordulhat, melyek alapvázának szerkezete szükségszerűen hasonló. A legnagyobb mennyiségben jelenlévő alkaloidokat fő alkaloidoknak, míg a kisebb mennyiségben jelenlévőket mellék alkaloidoknak nevezzük. 210
O
O
N
Valódi alkaloid
kokain O O H N HO
Proto alkaloid
O
H3CO
NH2 OH
O
H3CO CH O 3
O
OCH3 tirozin
colchicine
O
Pszeudo alkaloid
OH O
O
N taxin-B
O O
OH OH
211
Heterociklusos vegyületek Csoportosításuk történhet a gyűrű tagszáma, a heteroatomok minősége és száma szerint. Lehetnek telítettlenek, részlegesen vagy teljesen telítettek. Gyűrűtagszám szerint:
O
Heteroatom száma szerint:
NH
O
Heteroatom minősége szerint:
O
O
O
O
S
N
O
N
N N
A molekula telítettségi foka szerint:
O
O
O
S O
Elnevezésükre triviális nevek mellet a Hantzsch–Widman nevezéktant használjuk, mely utal a molekula gyűrűtagszámára, heteroatom minőségére, számára, helyzetére és a gyűrű telítettségi fokára is. 212
Hantzsch–Widman nevezéktan Az alapnevet a heteroatom(ok) nevéből származó előtag(ok)ból és a gyűrűtagszámára utaló szótövekből képezzük. A heteroatomok felsorolása megadott sorrendben történik, szükség esetén a név előtti helyzetszámokkal. A monociklusos vegyületek esetében a gyűrűt a legmagasabb rangú heteroatomtól (OSN) indulva számozzuk úgy, hogy a heteroatomok a lehető legkisebb helyzetszámot kapják. O
oxigén
oxa-
S
kén
tia-
N
nitrogén
aza-
Gyűrűméret
Telítetlen
Telített
Gyűrűméret
Telítetlen
Telített
3
-irén
-irán
7
-epin
-epán
4
-et
-etán
8
-ocin
-okán
5
-ol
-olán
9
-onin
-onán
6
-in
-án
10
-ecin
-ekán
A 3, 4, 7, 8, 9 és 10 tagú gyűrűk végződésének szótövét a megfelelő sokszorozó tagokból képezzük: ir-t a tri-ből, et-et a tetrából, ep-et a heptá-ból, ok (oc)-ot az oktá-ból, on-t a noná-ból, ek (ec)-et a deká-ból; ezekhez telítetlen gyűrűk esetén az in (a 3 tagú gyűrűk esetén az én), telített gyűrűk esetén az án utótagot kapcsoljuk.
213
Háromtagú heterociklusos vegyületek A háromtagú, egy heteroatomot tartalmazó telítetlen vegyületek - oxirén, az 1H- és 2H-azirin és a tiirén – rendkívül instabil H vegyületek. 1
O
N
3
2
3
oxirén
1 2
1
1
N
S
3
2
3
H
2H-azirin 1-azirin
1H-azirin 2-azirin
2
tiirén
A háromtagú, egy heteroatomos telített rendszerek három alapvegyülete az oxirán, az aziridin és a tiirán. 1
O 2
3
1
H N1
oxirán etilén-oxid oxaciklopropán
S 2
3
aziridin etilén-imin azaciklopropán
2
3
tiirán etilén-szulfid tiaciklopropán
Ismeretesek két heteroatomos telített heterociklusok is, így a dioxirán, az oxaziridin) és a diaziridin származékai. 1
1
O
O
H N1 2
2 3
O2
dioxirán
3
NH
oxaziridin
3
NH
diaziridin
214
Négytagú heterociklusos vegyületek Általában a telítetlen alapvegyületek fokozott bomlékonyságuk miatt nem vagy csak különleges körülmények között állíthatók elő. Bizonyos származékaik viszont létképes, stabilis vegyületek. 1
O 4
2
N
HN
N
S
3
oxet(én)
1-azetin
2-azetin
azet
tiet(én)
A négytagú egy heteroatomos telített heterociklusok három alapvegyülete az oxetán (trimetilén-oxid), az azetidin (trimetilénimin) és a tietán (trimetilén-szulfid). Mindhárom vegyület a síkalkattól eltérő konformerek különböző arányú elegyeként létezik. 1
1
O 4
2 3
oxetán trimetilén-oxid oxaciklobután
HN 4
1 2 3
azetidin trimetilén-imin azaciklobután
S 4
2 3
tietán trimetilén-szulfid tiaciklobután
Y
Y Y = O, NH, S
215
Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek Az öttagú, egy heteroaromás vegyületek közül a legjelentősebb a pirrol, a furán a tiofén és e vegyületek gyakorlati szempontból legfontosabb származékai a tetrahidrofurán, a pirrolidin, a tetrahidrotiofén, valamint benzokondenzáltjaik sorában a dibenzofurán, az indol és a karbazol.
5
O
H N
1
4
2
5
3
4
1 2
5
3
4
S
1 2 3
furán
pirrol
tiofén
O
H N
S
5
1 2 3
4
tetrahidrofurán
tetrahidropirrol (pirrolidin)
1
9
7
8
2
6
7
3
5
O 6
5
4
dibenzofurán
H1 N
tetrahidrotiofén (tiolán)
8 2 3
7
indol
1 2
9
3
6 5
4
H N
4
benzo[b]indol (karbazol)
216
A furán, pirrol és tiofén szerkezete és előállítása H
S 122 KJ/mol
R
R
R
O
1
4
R
R' = EWG, pl. COOEt
R
R
X X = O, S
X
R` NH2
R'
R` = alkil R`
R = alkil
P2X5
R
R = alkil
R' R'
3
O O
bázis
+ X
68 KJ/mol
2
2
O
R'
90 KJ/mol
R 1
O
NH
X = O, S, NR
NH2 R
N
R
R` R` = H, alkil, hidroxi, amino 217
A furán, pirrol és tiofén kémiai tulajdonságai H
polimerizáció
N H
N H
N H
N H
H /H2O
gyűrűfelnyílás O
O
HH
O
S 100%-os H3PO4
S
S
polimerizáció S
SEAr
X
H
H
H
E
E
E
X
X
a-helyzetű -komplex H
H E
X
b-helyzetű -komplex
Y
X
X Szubsztrát
Reagens
Y
Reakciókörülmények
Cl
0 °C
X = NH
pirrol
SO2Cl2
X=O
furán
Cl2 O
X=S
tiofén
X = NH,O
furán/pirrol
X=S
tiofén
H3C
- 40 °C
C
NH
Cl
E piridin SO3
SO3H
X
X = S,O,NR tiofén, furán, nitrogénen védett pirrol
H2SO4 O R
C
O Cl/SnCl4
R
C
218
Reakció bázisokkal C4H9Li
E
X
Li
X
E = CH3
X = NR, O, S
Y
X I
Y=
CO2
CH3 COOH
bázis N H
N
-H
N
RMgBr N H
N
1.) (RCO)2O 2.) H2O
MgBr
N
R N H
O
Addíciós reakciók + X X = O,S,NH
+ X
X dihidro származékok
R
X
X
tetrahidro származék
X = NR, O, S
C
C
R
X R R
219
Öttagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek 5 4
O1
2
5
3
4
N
1,2-oxazol (izoxazol)
O1
2
5
N3
4
1,3-oxazol (oxazol)
S1
N
2
5
3
4
1,2-tiazol (izotiazol)
S1
2
5
N3
4
1,3-tiazol (tiazol)
X1
2
5
N3
4
N
1,2,3-
X1
2
5
3
4
N
N 1,2,4-
N
X1
N
2
3
1,2,5-
X1
5 4
N
5 4
N2
5
3
4
pirazol (1,2-diazol)
H1 N
O = oxadiazol S = tiadiazol
2
N3
imidazol (1,3-diazol) E N N X
N N H
vagy
X E
N
cc.HNO3/H2SO4 O2N
N H
N3
1,3,4-
X H1 N
2
220
Hattagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek A hattagú, egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek a -elektronhiányos heterociklusok közé tartoznak.
6
1
1
1
1
1
1
1
O
O
S
S
O
S
N
5
2
6
3
5
2
6
3
5
4
4
2H-pirán
4H-pirán
2
6
3
5
4
8 7
2H-tiin
1
O
6 5
4
2H-kromén
7
3
6
6
3
5
2
6
3
5
2
a'
6
3
b'
5
a
6
3b
5
2
H N
2 3
4
4
4
4
4
4H-tiin
pirilium ion
tiinium ion
piridin
piridínium ion
8 2
2
1
5
1
O
4
4H-kromén
8 2
7
3
6 5
1
N
4
kinolin
8
1
2
7
N2
3
6
3 5
4
izokinolin
221
A piridin és származékainak kémiai tulajdonságai óleum HgSO4
SO3 N H
250 oC
N H
300 oC
N
Br
O R
R C Cl N
I
N N
N
C O
I
R
SO3
NO2
HNO3
N-acilpiridinium só
O
NO2
H
N-alkilpiridinium-só
R
R1 OH
N
Br2 250 oC
H
+H
NO2
HNO3 / H2SO4
N
N SO3 piridium-N-szulfonsav
+ H
90 oC
O
R1 O C R
N
N
O
O
H2SO4 O
SO3H O
SO3H
N
N
OH
O 222
Nukleofil szubsztitúciós reakciók A piridingyűrű nukleofil reagensekkel viszonylag könnyen reagál SNAr reakcióban. Csicsibabin-reakció NaNH2; 110oC
N R Li
+ NaH
H N
Ziegler-reakció
NH2
N
NH2 Na
H2
H N
R
N
Li H2O,
H2O,
NH Na NaOH
LiOH
H N H
oxidáció 2H
N N
R
R
NH2
2-aminopiridin
2-alkilpiridin + Nu
X X
N
X
X = halogén, Nu =
N
NH2, HO
Nu
N
Nu
, RO , RS , RLi, AlH4 , NH3, aminok
223
O Ar N
H
C H
C
lúgos közeg
CH3
N
O
CH2
Ar
2-pikolin (2-metilpiridin)
N
CH3
PhLi C6H6
N
H H2O
N
Ar
2-stilbazol (Ar = Ph)
R X LiX
CH2 Li
R N
X = Cl, Br CO2
CH2
2-alkilpiridin
O C N
CH2
O
Li
H O N
2
C CH2
OH
1
piridin-2-ecetsav 224
Hattagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek A hattagú, két vagy több heteroatomot tartalmazó ciklusos vegyületek alapvázai a három heteroatom; a nitrogén, az oxigén és a kén variálhatósága, valamint a telítettség és telítetlenség lehetőségei miatt nagy változatosságot mutatnak. 1 6
X
1 2
NH
6
3
5
5
6
N
1
X
X
2
N3
6
4
O
S
oxazin
tiazin
6
2
6
3
5
5
X
2H-1,4-
N
6 5
N
2 3
4
piridazin 1,2-diazin
6
6H-1,3-
N
2
6
3
5
N
N
3
4
1,3,5-triazin
1
N
6
oxazin
5
tiazin
N
1
N
N2
6
N3
5
4
6 1
oxazin
1
1
N
2
6
N3
5
4
pirimidin 1,3-diazin
tiazin
2
5
N
H N7
N
2 3
1,2,4,5-tetrazin
7
8
1
N
N
2
8
N 3
4
N 9
6
N3
N 5
4
2
7H-purin N
N
N
4
1,2,3,5-tetrazin
N
5
5
N
N2
1,2,4-triazin
3
4H-1,4-
1
N
3
2
N H
4
6
1,2,3-triazin
X
3
N
2
4
4
4H-1,3-
2
N
N
4
1
X
1
1
N
5
3
6H-1,2-
4
2H-1,3-
N
6
N
1
N
5
X
2
4
4H-1,2-
1
X
5
4
2H-1,2-
5
2
3
4
6
X
1
1
pteridin
3
4
pirazin 1,4-diazin
225
Pirrolidin alkaloidok H
H
H (S)
(S)
N
(S)
N H
HN
(S)-nornikotin
(S)-nikotin
N
N
N
N
N
(S-anatabin
anabasin
A dohány fő alkaloidja a nikotin, míg a nornikotin, anatabin és az anabasin mellékalkaloidok. E vegyületek mindegyike tartalmaz egy piridin gyűrűt. Ezen kívül a nikotinban és a nornikotinban egy pirrolidin, míg a anatabin és az anabasin esetében tetrahidropirimidin gyűrű található.
Valamennyi dohány alkaloid bázikus sajátságú, olajos anyag. A nikotin kis mennyiségben serkenti az agyat. Ennek köszönhető a dohányzás megszokása. Nagyobb mennyiségben azonban erős idegméreg, ezért rovarölő szerként is használják. O
COOH N
N higrin
N cuscohigrin
A higrin és a cuscohigrin a koka cserje mellék alkaloidjai. Jelentőségük eltörpül a koka cserjében található tropán vázas alkaloidok mellett 226
Tropánvázas alkaloidok A tropán vázas alkaloidik közös alapváza a 8-azabiciklo[3.2.1]oktán. Ezen alkaloidok legtöbbje a Solanaceae családhoz tartozó növényekben fordul elő. O
N
N
O N
O
O
N OH OH
O O
O
O
O
O OH
OH
atropin
kokain
ecogonin
A
scopolamin
B
C
D
N H
N H3C
N
R1
O R
O
H3CO
O O
OCH3 OCH3
H3CO
OCH3 OCH3
R
catuabin A-D R1
N H3C
N H3C
N H 227
Atropin N
O O OH atropin
Maszlagos nadragulya (Atropa belladona)
A növényekben szekunder anyagcseretermék, gyógyszerként számos hatása van. A muszkarinos acetilkolin receptoron kompetitív antagonista. Mivel potenciálisan halálos méreg, Atroposzról, a Moirák egyikéről kapta a nevét; a görög mitológiában ő döntötte el ki hogy fog meghalni.
Agonisták: azok az anyagok, amelyek valamely receptorhoz kötődnek, és azon biológiai válaszreakciót idéznek elő. Az agonisták valamely endogén ligand (hormon vagy neurotranszmitter) hatását utánozzák azzal, hogy ugyanazon receptorhoz kötődnek. Antagonisták: azok a vegyületeket, amelyek megakadályozzák az agonisták által kiváltott hatásoknak a létrejöttét azáltal, hogy a receptorhoz kötődnek. A szemészetben az atropint sugárizom-bénítónak használják, mert átmenetileg bénítja az alkalmazkodási reflexet, valamint pupillatágítóként. Mivel az atropin hatása lassan cseng le (2-3 nap), ma már inkább a tropicamideot vagy a phenylephrinet (α-adrenerg agonista) használják pupillatágítóként Az atropin hatásai két hétig is eltrarthatnak. Az acetilkolin a paraszimpatikus idegrendszer fő neurotranszmittere. Az atropint alkalmazzák idegmérgek mint például a Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VX antidótumaként is. 228
Kokain
O N
O O O kokain
A kokain helyi érzéstelenítő gyógyszer valamint drog. Ezt az alkaloidot ma már csak a fül-orr-gégészek használják a központi idegrendszert erősen izgató hatása miatt. Az anyagot a dél-amerikaikokacserje (Erythroxylon coca) leveleiből vonják ki. A legtöbb országban kábítószerlistán szerepel, használata az ellenőrizhetetlen mellékhatások miatt tiltott.
Erythroxylum coca
A kokain erős tudatmódosító hatású szer, használatának több – a használók által is nemkívánatosnak tartott – mellékhatása van. A legnevezetesebb a „rovarhatás”: a kokainisták a szer hatása alatt úgy érzik, „mintha bogarak mászkálnának a bőrük alatt” (ezeket a szakirodalom „kokainbogaraknak” nevezi, bár természetesen nem valódi, létező rovarokról, hanem érzékcsalódásról van szó.) A kokain közvetlen hatását az agyban fejti ki. Főképpen a dopamin és a szerotonin nevű ingerület-átvivő anyagokra hat. Mindkettő az idegsejtek kommunikációjáért felel. Előbbit alapesetben egy specializált protein, az úgynevezett dopamin transzporter szállítja vissza a helyére, miután az elvégezte feladatát. A kokain pont ezt a visszavételt gátolja meg, így a dopamin egyre csak szaporodik a szinapszisban, ettől alakul ki az eufória. A szerotoninra gyakorolt hatása, és annak szerepe még nem teljesen tisztázott. Élettani hatásai kis- és közepes mennyiség (20-99mg) esetén: az étvágy csökken, a pulzus és vérnyo-más emelkedik, a vérerek szűkülnek, a testhőmérséklet emelkedik, a pupillák kitágulnak az energia-szint növekszik. Élettani hatásai nagy mennyiség (>100mg) esetén: minden hatás a kis- és közepes mennyiségekből; valamint sokkal intenzívebb élmény (dózisfüggő), esetlegesen bizarr, kiszámíthatatlan viselkedés paranoia, izomgörcsök, szédülés, HALÁL 229
NH2 H2N
NH2
dekarboxilezõdés
H2N
COOH
NH2
deaminálás oxidáció
O
putreszcin
ornitin
4-aminobutanal
Schiff bázis képzés
COOH N
N-metilezés (metionin)
N N
N
N
N
nikotin O COOH acetecetsav
N COOCH3
N
O COOH O kokain O N OH O O atropin
230
Piridinvázas alkaloidok A piridin vázas alkaloidok közé számos vegyület sorolható. Ezek közül csak néhánnyal ismerkedünk meg. O O
N
O piperin
A piperin a feketebors fő alkaloidja, ami szerkezeti szempontból egy karbonsav amid. Piperin számos enzim inhibitora mint például a CYP3A4 and és a P-glikoprotein melyeknek fontos szerepe van a xenobiotikumok metabolizmusában és transzportjában. Számos a gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó enzimnek is inhibitora, így fontos hatása van a gyógyszerek biológiai hasznosíthatóságában.
N H koniin
A bürök a petrezselyemhez hasonló, de annál nagyobb, fehér virágú növény. Magassága 100–120 cm vagy még magasabb, gyakorlatilag a világon mindenütt előfordul mint mezei gyomnövény. Fő hatóanyaga a koniin, mely a növény minden részében benne van Hatására először az alsó végtagok bénulnak meg, majd ez felfelé halad, végül teljes öntudat mellett légzésbénulás miatt beáll a halál. A régi görög törvénykönyvekben a „bürökpohár” a kiszabható halálbüntetés egyik nemeként szerepelt, Szókratészt ezzel végezték ki. 231
Kinolinvázas alkaloidok N
N N
HO
N
HO O
O N kinin
H N H
N kinidin
O
O H
sztrichnin
O
H
O
N H O
O H
brucin
A kinin lázcsillapító, fájdalom csillapító és gyulladás csökkentő hatású alkaloid. Ez volt az első vegyület, amit a malária kezelésére alkalmaztak. A kinidin a kinin sztereoizomerje. A sztrichnin nagyon erős méreg, amit növényvédőszerként is alkalmaztak (rágcsálók ellen). A sztricnin mérgezés végzetes lehet az ember számára. A szervezetbe belélegzés, lenyelés útján kerülhet be, azonban a szem és a száj nyálkahártyáján keresztül is felszívódhat. A márgezés során nagyon látványos és fájdalmas tünetek - viszonylag lassú és kellemetlen halált a vázizomzat és a légzőrendszer megbénításával idézi elő - jelentkeznek - ezért népszerű az irodalomban és a filmművészerben. A brucin jóllehet szerkezetileg hasonló a sztrichninhez, azonban kevésbé toxikus vegyület. Az ábrán szereplő bázisok mivel királis vegyületek, ezért rezolválószerként alkalmazhatóak királis karbonsavak racém elegyeinek az elválasztására. A kinin élelmiszeripari felhasználása: számos üditőital, mint például a tonik ízesítője, de a vermutban is adalékanyagként alkalmazzák. 232
Fenetilamin vázas protoalkaloidok Fenilalaninból és tirozinból az egyszerűbb felépítésű protoalkaloidok (pl. efedrin, meszkalin) mellett bonyolult szerkezetű izokinolingyűrűs alkaloidok is képződnek. Az efedrin egy ősi gyógynövényben, a csikófarkban (Ephedra vulgaris) fordul elő, és érszűkítő, valamint görcsoldó hatása miatt orrcseppekben alkalmazzák. OH
H N
O
CH3
O
efedrin
NH2
O meszkalin
A meszkalin Mexikóban honos kaktuszfaj (Anhalonium lewinii) hallucinogén hatóanyaga. Igen intenzív és sokrétű pszichedelikus élményt nyújthat. Elfogyasztás után kb. 1 órával kezd hatni, és 6-12 óra hosszan tart. Néha előfordul, hogy a teljes visszatérés ezután még 10-12 órát is várat magára. A kezdeti fázisban kellemetlen fizikai hatások tapasztalhatók: légzési nehézségek, izommerevség, émelygés, hányinger. A meszkalin tartalmú kaktuszok aktív hatóanyagai közül egyedül a meszkalinnak van pszichedelikus hatása; de ez nem jelenti azt, hogy a többi hatóanyag ne módosítaná az élmény természetét. Legjellemzőbb mentális élmények: nyugalom, az élettel való egység érzése, felfokozott figyelem, gyorsan változó gondolati folyamatok, csukott szemmel látható képek, nyitott szemmel látható képi változások. 233
A dopamin HO
NH2
HO
HO
NH2 COOH
HO dopamin
levodopa
A dopamin testben termelődő vegyület, mely az idegrendszerben neurotranszmitter szerepet tölt be, aktiválva a dopaminreceptorokat. Az agyban neurohormonként van jelen, s a hipotalamusz termeli. Szerepe hormonként, hogy gátolja a prolaktin felszabadulást. Gyógyszerként is használható, mely a szimpatikus idegrendszerre fejti ki hatását, emelve a pulzust és a vérnyomást. A dopamin nem képes átjutni a vérereken, kábítószerként vagy gyógyszerként való használata nem befolyásolja közvetlenül a központi idegrendszert. Ahhoz, hogy bizonyos betegségekben (pl Parkinson-kór) szenvedő betegeknek a dopamin-szintjét növeljük, annak szintetikus prekurzorát (L-Dopa, másnéven levodopa), amolyan elő-dopamint adnak be, mivel ez képes átjutni a vér-agy gáton. Agyi szerepe: több funkciója van az agyban, mégis messze a legfontosabb az agyi jutalmazó hatása. Akkor aktiválódik, ha valamilyen pozitív hatás éri az élőlényt. Mozgás: a dopamin a szerepet játszik a mozgás koordinációban. Szerepet játszik a Parkinson kór kialakulásában Észlelés: Az elülső lebenyben a dopamin kontrollálja az információáramlást. Ebben a régióban a dopamin-rendellenesség hanyatlást idézhet elő olyan funkciókban, mint emlékezés, figyelem, valamint problémamegoldó-képesség. Szabályozás: a dopamin a legfontosabb neuroendikrín, mely szerepet játszik az agyalapi mirigy elülső lebenyének prolaktin elválasztásában, melyeket az itt található laktotróp-sejtek termelnek, méghozzá -dopamin hiányában- folyamatosan. Motiváció és gyönyör: A dopamint többnyire az agy örömközpontjával hozzák kapcsolatba, ahol élvezetet, örömet stimulál, hogy motiválja a személyt bizonyos cselekedetek végrehajtására, hogy így még több dopaminhoz jusson. 234
Amfetamin és származékai NH2 CH3 amfetamin
H N
O
CH3
O
metamfetamin
NH2 CH3
O
H N
O
CH3
MDA
MDMA
Az amfetamin az alkaloidok közé tartozó, mesterségesen előállított szerves vegyület, melyet korábban elterjedten használtak gyógyszerek alapanyagaként, újabban viszont inkább mint stimuláló (élénkítő) hatású kábítószer ismert. Az amfetamin elnevezés – bár eredetileg csak egy vegyületet neveztek el így – mégsem pontos, ugyanis manapság értjük alatta ezen vegyület származékait, illetve a farmakológiában a hasonló biológiai hatású (bár kémiailag esetleg eltérő jellegű) drogokat, gyógyszereket is. Az amfetaminszármazékok közé tartozik maga az amfetamin is, valamint a metamfetamin ("Speed"), metiléndioxi-amfetamin (MDA) és a metiléndioxi-metamfetamin (MDMA, "Ecstasy", "Adam" stb.) is. Az amfetamin típusú szerek hatásai: stimuláló (élénkítő); anorexigén (étvágycsökkentő hatás); entaktogén (társas kapcsolatokat könnyítő). Az amfetaminszármazékok felszabadítják az idegvégződésekben a szerotonin, a dopamin valamint a noradrenalin raktárakat, egyben gátolják ez utóbbi két hírvivő-molekula visszavételét. Nagy dózisban pedig még ezek enzimatikus lebontását is megakadályozzák (MAO-gátlók). A végerdmény tehát a serkentő hatású ingerület-átvivő anyagoknak a megnövekedett mennyisége. NH 2
HO
NH2
HO dopamin
HO
HO N H szerotonin
OH
OH NH2
HO
H N
HO
HO noradrenalin
adrenalin
235
Izokinolinvázas alkaloidok A mákfélék (Papaveraceae) családjába tartozó növényekből izolálható alkaloidok többsége izokinolin gyűrűt tartalmazó származék, mely vegyületek bioszintézise a növényekben tirozinból indul ki. A bioszintézis kulcsintermedierje a dopamin és a phidroxifenil-acetaldehid Manninch-kondenzációjával keletkező (S)-norkoklaurin, amely több lépésben (R)-retikulinná alakul. HO HO COOH
HO
NH2 dopamin
NH
HO
H
NH2
HO
CHO
HO
HO 4-hidroxibenzaldehid O HO
(S)-norkoklaurin
O
O
NH H
O (S)-retikulin
NH
HO
HO
O
NH H
O enamin
(R)-retikulin 236
O
OH
O
N
N O
O
OR R = H morfin R = CH3 kodein
O
izotebain
tebain
O
N R H
HO O
O N
O
HO
HO H
NH
O O
H N
H
O O
O
O O
(R)-retikulin
kelidonin
papaverin O O O
N N
O O O
berberin
O
O
O
O
O
N
O O
O O O
röadin
narkotin
O 237
238
239
A máknövény főalkaloidját, a morfinánvázas morfint 1930-ig kizárólag az éretlen máktok bemetszésekor kifolyó tejnedvből, az ún. ópiumból nyerték ki, de azt követően Kabay János magyar gyógyszerésznek köszönhetően, a kicsépelt száraz máktok és mákszalma lett a fontos gyógyszer előállításának alapanyaga. OH N O
Kabay János 1896. 12. 27. – 1936. 01. 29.
OH morfin
A morfin káros mellékhatásai (hozzászokás, eufória stb.) ellenére a mai gyógyászatnak is nélkülözhetetlen fájdalomcsillapítója. A morfin tömény savas közegben történő hevítése vízvesztéssel járó morfinán → aporfin vázátrendeződéshez vezet. A képződő apomorfint korábban hánytatószerként alkalmazták, a legutóbbi időben az impotencia gyógyszereként került forgalomba. OH N
N O OH OH morfin
OH apomorfin
240
A kodein gyenge fájdalomcsillapító hatású köhögéscsillapító. A tebain jelentéktelen analgetikus hatása miatt közvetlenül nem használható gyógyszerként, de számos félszintetikus készítményt lehet belőle előállítani, pl. a kábítószerbetegek gyógykezelésére alkalmas naloxont és a buprenorfint. HO
OH
O
O
O
N
N
O
O
N O
O
O
O tebain
noloxan
HO H
buprenorfin
O
N O
O N
H
O O
Vérehulló fecskefű
O
O
O
O
O kelidonin
röadin
A vérehulló fecskefüvet (Chelidonium majus) a népi gyógyászat a szemölcs eltávolítására használta. Alkaloidja a benzofenantridinvázas kelidonin citotoxikus hatású. A pipacs (Papaver rhoeas) forrázatát szemborogatásra használták, hatóanyaga a benzazepin gyűrűt tartalmazó röadin fokozza a 241 szem belső nyomását.
A máknövény benzilizokinolin-vázas alkaloidjai közül a gyógyászatban a papaverin és származékai, mint simaizomgörcsoldók kerülnek alkalmazásra. O
O N
O
O O
OH N O
O
N H
H H
H
O
O
O No-Spa
HN
berberin
O O
emetin
A berberin legnagyobb mennyiségben a sóskaborbolyában (Berberis vulgáris) fordul elő. Biológiai hatása igen széles körű, többek között antibakteriális és citotoxikus hatást is mutat. A galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó hánytatógyökér (Cephaelis ipecacuanha) vizes kivonatát régóta használják köptetőszerként és a vérhas gyógyítására. Hatóanyaga a benzokinolizidin gyűrűt tartalmazó emetin Az ópiumszármazékokat, mint fájdalomcsillapítókat az orvostudomány nem nélkülözhette és sok esetben ma sem nélkülözheti. Bár nagyon sok szintetikus morfiumszármazékot sikerült előállítani, s majd mindegyiket valamilyen célra fel is használja az orvostudomány (némelyiket fájdalomcsillapítóként, másokat a műtéti érzéstelenítés során), de olyat még ez ideig nem sikerült találni, amelyik ha a morfiumnál kisebb mértékben is, de ne okozzon megszokást. 242
Heroin Az ópiátok családjába tartozik, tehát az ópium finomított és módosított változata. 1874-ben állították elő először. Az 1900-as években terjedt el a heroin mint kábítószer. Az 1920-as években hoztak korlátozásokat, törvényeket használatának visszaszorítására. Napjainkban legnagyobb mennyiségben Afganisztánban termesztik a heroin alapanyagául szolgáló mákot. O
O
N
N O
O O heroin
O
metadon
A heroin a szervezetbe jutva rendkívül gyorsan hat. A kialakuló állapot ismerős, megszűnik a belső feszültség, s túláradó önbizalom, eufória foglalja el a helyét. Ebben tehát a másik két szerhez viszonyítva nincs különbség. Más azonban a hatás időtartama, míg az ópium vagy a morfium hatása kb. tíz óráig is eltart, addig a heroiné csak három órán keresztül. Az igazán tragikus különbség azonban abban van, hogy a heroin után vágy (mind a testi, mind a lelki függőség következményeként) a leghatalmasabb valamennyi ópiumszármazék közül. A metadon (INN: methadone) egy szintetikus opoid, fájdalom- és köhögéscsillapító, 1937-ben állította elő először Max Bockmühl és Gustav Ehrhart német kutató. Függőséget okoz, de elvonási tünetek csak 2-4 nap elteltével jelentkeznek, és rendszerint enyhék. Kereszt-tolerancia révén eredményesen csökkenti a heroin megvonásakor keletkező súlyos tüneteket, ezért alkalmazzák elvonókúrák során (Dole-Nyswander módszer). A pácienseket először metadonra állítják át, majd fokozatosan csökkentve az adagot teljesen megszüntetik a kábítószer adását. 243
Indolvázas alkaloidok A ma ismert alkaloidok többsége indolvázat tartalmaz, és triptofánból képződik. A növények közül különösen a tárnicsvirágúak (Gentianales) rendjébe sorolható télizöldfélék (Apocynaceae), a sztrichninfafélék (Loganiaceae) és a galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó növények termelnek monoterpén-indol alkaloidokat. N
H N
H N
N H H
H H3COOC
johimbin
H3COOC OH
H N N
OH
vinkamin
H3CH2COOC Cavinton
A kongói johimbefa (Coryanthe yohimbe) kérgét afrodiziákumként használták. Hatóanyaga a johimbin a fehér kvebracsófa (Aspidosperma quebracho-blanco) kérgében is megtalálható. A télizöldfélék családjába tartozó kis télizöld (Vinca minor) fő alkaloidja a vinkamin. Vérnyomáscsökkentő hatású, a gyógyászatban egyik származéka az etil-apovinkaminát (Cavinton®) keringésjavító szerként kerül forgalomba, ami a hazai 244 gyógyszeripar egyik legsikeresebb készítménye.
Ergot alkaloidok Az anyarozs (Secale cornutum) a Claviceps purpurea nevű gomba által okozott fertőzés a gabonaszemeken. Szokás a vegyületeket az anyarozs angol és francia neve az ergot után ergotalkaloidoknak is nevezni. Az anyarozsból több mint 30 alkaloidot izoláltak, ezek között több sztereoizomer pár is található. A vegyületek többsége vagy savamid- (pl. az ergometrin), vagy peptidszerkezetű (pl. az ergotamin). A vegyületek erélyes lúgos hidrolízisének közös lebontási terméke a lizergsav, vagy annak C-8 epimere, az izolizergsav. Az anyarozsban található epimerpárok közül csak a lizergsavszármazékok mutatnak élettani hatást. Így például, a méhizomzatra kifejtett összehúzó hatásuk miatt a szülések utáni vérzések csillapítására használják. A lizergsav dietilamidja az LSD szintetikus termék, ami erős hallucinogén hatású. N O
O
H N H
O
HO
O
H N
H
HO
H
N
H
NH N O
N H
OH
N
ergotamin
lizergsav
izolizergsav
O
OH
N H
N H
O N
H
N
H N
N H ergometrin
LSD
H
N H
245
Xantin vázas alkaloidok O HN O
N H xantin
O H N N
N
N O
O
N
N
koffein
N
HN O
O
N
N
teobromin
N O
N
O
H N N
teofillin
N
N O
N H
N
paraxantin
A koffein a kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab is tartalmazza. A központi idegrendszert izgatja (különösen az agykérget), élénkíti a szívműködést, javítja a szellemi funkciókat, csökkenti a fáradtságot és álmosságot. Az izmok teljesítőképességét fokozza. Az agyalapi vegetatív központok izgatása révén emeli a testhőmérsékletet, a mellékveséből adrenalint mobilizál, hatására a vese erek tágulása miatt fokozódik a vizelet kiválasztás. A nem kábító fájdalomcsillapítók hatását erősíti (elsősorban fejfájás esetén hatásos). A teobromin a kakaó és a csokoládé főalkaloidja. A csokoládé 0,5-2,7% teobromint tartalmaz. Kis mennyiségben jelen van a kóladióban (1.0-2.5%), a teanövényben is. Az emberi májban a koffein 10%-ban teobrominná, 4%-ban teofillinné, és 80%-ban paraxantinná metabolizálódik
A teofillint légúti betegségek úgymint krónikus obstruktív tüdőbetegség és asztma kezelésére használnak. A teában is megtalálható csekély mennyiségben (~1mg/l), ami sokkal kisebb a terápiás adagnál. Hatásai: a hörgők simaizmainak ellazítása; pozitív inotróp hatás (a szívizom kontraktilitásának és hatékonyságának növelése); pozitív kronotróp hatás (a szívfrekvencia növelése); vérnyomás emelés; a vese véráramlásának fokozása; gyulladáscsökkentő hatás 246
Mi az alkaloidok szerepe a növényekben?
247
Fizikai és kémiai „hadviselés” • emészthetetlen sejtfal: cellulóz, lignin ,kallóz (b-1,3 kötésekkel összekapcsolódó glükóz polimer) • hidrofób réteg, ami megakadályozza a kórokozók behatolását, és a növények kiszáradását. • vastag kéreg a gyökereken, és a szárakon? Vízvesztés megakadályozása, mikrobák és növényevők távoltartása • tüskék, tövisek, „szőrök” (kémiai anyagokkal töltve) a növényevők ellen • gyanták, mézszerű ragacsok • nagyfokú regenerációs képesség • Proteinek, enzimek: • Kitináz (gombák ellen) • b-1,3-glükanázok (baktériumok ellen) • peroxidázok, fenoláziok, proteáz inhibitorok; • toxalbuminok: toxikus proteinek
Leucoagglutinin
Vicia faba (lóbab)
Ricinus communis
ricin
248
• Több mint 100000 másodlagos anyagcsereterméket (secondary metabolits) izoláltak eddig a növényekből. • Ezeknek a vegyületeknek egy prominens csoportját alkotják az alkaloidok, melyek száma meghaladja a 21000! • Ez csak a természetes forrásból izolált vegyületeket jelenti, nincsenek benne az előállított származékok. • Egyéb N tartalmú vegyületek is ismertek: ~ 700 nem fehérjealkotó aminosav; ~ 100 amin; ~ 60 cianogén glikozid; ~100 glükózinolát; ~ 150 alkilamid
O R
glükóz H CN
RCHO
+
glükóz
+
HCN
Golgota virág (passiflora kermesina) OH HO HO
O O S O N O
O S
glükózinolát
OH R 249
Magas fehérjetartalma miatt jó álat takatmány! DE! Quinolizidin alkaloidokat tartalmaz (2 – 6%) – neorotoxikus Édes farkasbab alkaloid tartalma kisebb mint 0.02%!! DE!
Farkasbab (lupin)
Általában az alkaloidok multifunkcionálisak biológiai hatás szempontjából. Nem csak növényekben képződnek, baktériumok, gombák, tengeri szivacsok, emlősök is termelhetek.
250
251
Tumor ellenes alkaloidok a klinikai használatban, vagy kipróbálás alatt. • 6 000000 új megbetegedés / év • sejtek kontrollálatlan burjánzása • USA-ban a vezető halálok • vinka alkaloidok és camptothecin és taxol származékok jelentős tumor ellenes aktivitással rendelkeznek.
252
• A vinkaalkaloidok biokémiai hatása sokrétű: • mikrotubulusok rombolása • protein és nukleinsav szintézis gátlása • befolyásolja a lipid metabolizmust és a membránok lipid tartalmát
Mintegy 150 terpenoid és alkaloid származékot izoláltak belőle.
Catharanthus roseus Vinca / rózsameténg
253
Camptothecin és analogjai
Camptotheca acuminata Happy tree; Cancer tree; Tree of Life
Főzete daganatellenes hatással rendelkezik. Belőle izolálták a Camptothecin-t Az 1960-as években írták le a vegyület daganatellenes hatását in vitro körülmények között, azonban egészen a 80-as évek közepéig lényeges előrelépés nem történt. Ekkor fedezték fel, hogy a vegyület a topoizomeráz enzim inhibitora 254
Multidrog rezisztencia A cinkona alkaloidok (kinin, cinkonin) mint malária ellenes vegyületek váltak ismerté, azonban felfedezték azt is, hogy a daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében sikeresen vissza lehet velük fordítani a fellépő multidrog rezisztenciát (MDR). Pgp inhibitorok (P-glikoproteinek – bélrendszerben találhatóak; biológiailag aktív vegyületek eliminációjáért felelős fehérjék é transzportfehérjék) N
HO
N
HO
O N
N kinin
cinkonin
Klinikai I./II. fázis vizsgálatai azt mutatták, hogy a kinint együtt alkalmazva különböző kemoterapetikumokkal (mitoxantrone, vincristine, adriamycin, vagy paclitaxel) kedvező hatás érhető el rezisztens akut leukémia, tüdő daganat, és non-Hodgkin limfóma esetében. Későbbi klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a cinkonin hatékonyabb a kininnél a mint multidrog rezisztenciát csökkentő szer. Klinika I. fázisban sikeresen alkalmazták doxorubicin, vinblastine, cyclophosphamide, és methilprednisolonnal kombinálva. A fejlesztések ezután olyan származék előállítására fókuszálódott, amely szelektív Pgp inhibitor hatással rendelkezik. Így jutottak el az MS-209 vegyülethez, amely szelektív Pgp inhibitor, és nincs daganatellenes hatása. Továbbá toxicitása is kicsi 2000mg/kg. N
N
COOH
N X
O HO
O
HOOC
255 MS-209
Alkaloidok a daganatos megbetegedések megelőzésében celecoxib (28) cyclooxygenase-2 inhibitor tamoxifen (29)
aromatase inhibitors
anastrozole (30), letrozole (31), exemestane (32)
capsaicin (33) brassinin (34)
sulforaphane (35), monofunctional phase 2 enzim aktivátor. suforamate (36) – 1/3 toxicitás Indole-3-carbinol (37): brokkoli, karfiol 256
Neurotoxikus alkaloidok a cianobaktériumból A cianobaktériumok (Cyanobacteria) egy baktériumtörzs, amelyet korábban kékmoszatok (Cyanophyta) néven a növények soroltak az ide tartozó fajok megjelenése és életmódja alapján. Fotoszintetizálnak és sok faj képez fonál, lemez vagy tömlő alakú telepet. Sejtjeik klorofillt, valamint kék vagy piros színanyagot tartalmaznak. Vízben vagy nedves helyeken élnek, egyesek növények szövetüregeiben. Vannak fajok, amelyek zuzmók felépítésében vesznek részt. Mintegy 2000 faj tartozik ide.
A cianobaktériumoknak mintegy 40 nemzetsége ismert, amelyek az édes és tengervízben élve toxinokat termelnek. Ezeket a toxinokat a gerincesekben kifejtett hatásuk alapján lehet csoportosítani: • hepatotoxins (pl: microcystin, nodularin) • általános toxinok (pl: cylindrospermopsin) • neurotoxinok (pl: anatoxins, saxitoxins) • irritánsok és dermatoxinok (pl: lipopolyszaharidok és lyngbyatoxin) microcystins, nodularins, anatoxins, saxitoxins, és cylindrospermopsin potenciális veszélyforrás az emberekre. Az ivó és fürdővizek monitorozása nagyon fontos. 257
258
259
Vitaminok A vitaminok az emberi szervezet számára nélkülözhetetlen, kis molekulájú, különféle kémiai összetételű biológiailag aktív szerves vegyületek. Az emberi szervezetbe a vitaminokat a táplálékkal kell bevinni. A vitaminok közül egyesek a kémiailag hozzájuk hasonló szerkezetű anyagból, az elővitaminokból (provitaminok) képződnek. Antivitaminok (vitamin-antagonista):a vitaminokhoz hasonló szerkezetű antimetabolitok, amelyek a koenzimként működő vitaminnak a helyét elfoglalják, ennek következtében az enzim biológiailag hatástalanná válik. Vitaminhiányt, ill. vitaminelégtelenséget okoznak (pl: K-vitamin – szalicilsav). Vitaminhiányos táplálkozás esetén kóros tünetek jelentkezhetnek: enyhébb esetben a vitaminszegénység (hipovitaminózis); súlyosabb esetben vitaminhiány (avitaminózis) léphet fel. Ugyanakkor túlzott bevitelük is káros lehet, ilyenkor hipervitaminózisról beszélünk (ez pl. vitamintabletták mértéktelen szedése esetén alakulhat ki), s ez szintén súlyos betegségtünetekkel járhat. A vegyes táplálkozás általában fedezi a vitaminszükségletet, de az étrend összeállításánál nem csak arra kell törekedni, hogy a táplálék nyersanyaga vitaminban gazdag legyen, hanem figyelemmel kell lenni arra is, hogy az ételek elkészítése során – főleg a hevítés hatására – a vitaminok 10-50%-a is elbomolhat, elveszhet. Az egészséges szervezet működéséhez nemcsak vitaminokra, hanem ásványi anyagokra, kofaktorokra és nyomelemekre is szükség van.
260
Vitaminok csoportosítása A vitaminokat oldhatóságuk alapján két nagy csoportra oszthatjuk: •Zsírban oldódó vitaminok (lipovitaminok), •Vízben oldódó vitaminok. A két csoport tagjai között aligha van szerkezeti rokonság, de a vízben oldódó vitaminok között sem találunk ilyet. A vitaminok élettani hatására leginkább hiányuk (az avitaminózis) esetén fellépő betegségekből következethetünk. A vitaminról alkotott fogalmunk, az utóbbi évtizedek kutatásainak eredményeivel, tovább módosul, Kiderült egyes vitamin jellegű anyagokról, bár ennek ellenkezőjét gondolhatnánk, hogy más állatfajok számára egyáltalán nem nélkülözhetetlenek. Az emberben a B12-, és K-vitamin vitaminhiányos állapotát hiányos étrenddel nem lehet létrehozni, mert a normális bélbaktérium-flóra ezeket képes előállítani. Ha azonban a szervezetben felszívódási zavarok lépnek fel, ha fertőzések következtében, antibiotikumok adagolása, vagy egyes gyógyszerek kölcsönhatásainak következtében elpusztul a bélflóra – kialakulhat a hiánybetegség. Néhány hiánybetegség: skorbut (C-vitamin hiánya); angolkór (D-vitamin hiánya); farkasvakság (A-vitamin hiánya). Léteznek dokumentációk arra, hogy egyes vitaminok nagy mennyiségű szedésének mellékhatásai vannak. Minél magasabb a túladagolás mértéke, annál erősebbek a mellékhatások. Kizárólag természetes élelmiszerfogyasztással általában nem érhető el a túladagolás. A vitaminok túladagolása csak ritkán okoz maradandó megbetegedést. Gyakran a vitaminkészítmények adalékanyagai okozzák a mellékhatásokat – néhány esetben maradandót is. Amerikában 2004-ben 62 562 esetet regisztráltak; a 80%-a 6 éven aluli gyermekeknél történt, 53 súlyos megbetegedés volt, de 3 halálozás is bekövetkezett. (ismeretlen mérgezéssel csupán 19 250 főt kezeltek) Mindez vezetett oda, hogy megállapították a „tolerable upper intake level”-t (UL), azt az adagot, amelyet a lakosság még a mellékhatások jelentkezése nélkül elfogyaszthat egy nap. 261
262
Ez a felsorolás nem tükrözi híven a vitaminok sajátságait, és megtévesztő is lehet. Csak a természetes vegyületekre igaz, a származékaira nem. Pl: vitamin készítményekben a C-vitamin mint aszkorbinsav-palmitát van jelen, ez pedig zsírban oldódik, a K-vitamin hatású menadion-biszulfit vízben oldódik
O
O menadion
263
264
265
266
Az A-vitamin A karotinoid származék, táplálékkal bevitt retinol gyakorlatilag teljesen felszívódik. A provitaminok vitaminná történő átalakítása során a b-karotin kb. 1/6-a, az egyéb karotinoknak csupán az 1/10-e alakul át retinollá. Mivel a karotinok fontos szerepet töltenek be a szükséglet kielégítésében, bevezették a retinol-ekvivalens fogalmát. A retinol-ekvivalens a hasonló kémiai szerkezetű, azonos biológiai hatású vegyületek közös neve. A legfontosabb A-vitamin hatású vegyületek: a retinol, retinal, és provitaminok: alfa-, béta- és gamma-karotin, egyéb karotinoidok. Biológiailag a legaktívabb a béta-karotin. Az A-vitamin szükségletet a vegyes táplálkozás fedezi. A szükséglet növekedésével kell számolni a zsíremésztés, felszívódás zavarai, vagy számos idegen anyag, gyógyszer fogyasztása esetén. A túlzott A–vitamin bevitel súlyos toxikus tüneteket okoz. Az A-vitamin hiánya a korai szakaszában az ún. farkasvakságot okozza, amikor szürkületben, vagy gyenge világítás esetén látászavar következik be. Az A-vitamin nélkülözhetetlen a szemideghártya (retina) fényérzékeny anyagának, a látóbíbornak a felépítésében. Jellemző még az A-vitamin hiányra a hámszövet-, könnymirigy-elsorvadása, a verejték- és faggyúmirigyek megbetegedése, a bőr kiszáradása, a szőrzet és a hajszálak törékenysége, kihullása. Gyermekeknél a csontosodási folyamat sérülése következtében növekedési zavar is bekövetkezhet. A felnőtt ember napi szükséglete kb. 1,5 mg (más források szerint csupán 900 µg), terhesség és a szoptatás ideje alatt 2,0-2,5 mg. Túladagolás esetén hipervitaminózis: sárgás bőrszín, hajhullás, bőrgyulladás stb. léphet fel.
OH 267
268
A-vitamin természetes forrásai Az A-vitamin jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: • gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: nyomokban • száraztésztákban: 0-0,04 μg • sajtos, túrós sütemények: 5-50 μg • zöldség, gyümölcs: 0-0,01 μg • vaj, margarinféleségek: 250-650 μg • húsok, húsipari termékek: 0,3-70 μg • májak, májkészítmények: 1500-1600 μg • szív, vese és készítmények: 5-500 μg • halak: 10-60 μg • tej: 30-100 μg • tojás: 350-600 μg
Az A-provitamin (karotin formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: • gabonafélék, hüvelyesek és örleményeik, kenyerek, péksütemények: 0-1,5 mg • száraztésztákban: 0-0,04 mg • sajtos, túrós sütemények: 0 mg • zöldség, gyümölcs: 0,1-12 mg (felső érték a sárgarépa) • vaj, margarinféleségek: 0,2-0,5 mg • húsok, húsipari termékek: nem jellemző • halak: 0,5-2 mg • tej: 0,005-0,1 mg • tojás: 0,5-1,2 mg
269
A D-vitamin (kalciferol) A kalciferol gyűjtőnév. Több azonos biológiai hatású, de kémiailag egymástól különböző anyagot jelölnek vele. Először a csukamájolajról állapították meg, hogy gyógyítja az angolkórt, majd a napfénnyel besugárzott táplálékról is megállapították ugyanezt. Az utóbbiból kristály formájában előállított anyagot D1-vitaminnak nevezték el, mely kalciferolt és lumiszterint tartalmaz. Az erősebb hatású kalciferol a D2-vitamin nevet kapta. A további kutatások még egy anyagot fedeztek fel, a 7dehidrokoleszterint, amely a bőrben ultraibolya sugárzás hatására, D3-vitaminná alakul. Az állati eredetű élelmiszerek D3- és D2-vitamint, a növényi eredetűek D2-vitamint tartalmaznak. HO
OH calciferol H
H
H
HO lumiszterin
A D-vitamin-hatású vegyületek szteroidszármazékok. Táplálkozás-élettani szempontból a D2- (ergokalciferol) és a D3(kolekalciferol) vitamin jelentős. Biológiai hatásukat tekintve aktívabb a D3-vitamin, amely a bőrben az ultraibolya sugárzás hatására keletkezik, előanyagából a 7dehidrokoleszterinből. A D-vitamin elősegíti a kalcium és foszfor felszívódását a bélcsatornából, és közvetlenül befolyásolja a csontképződést.
HO
D2-vitamin
HO
D3-vitamin
270
271
A D-vitamin elősegíti a kalcium és foszfor felszívódását a bélcsatornából, és közvetlenül befolyásolja a csontképződést. A szervezetbe kerülő egyes idegen anyagok (ólom, kadmium), valamint egyes gyógyszerek növelik a vitaminszükségletet. A legbőségesebb kalciferol-források a halmájolajok, máj, tojás, tej és tejtermékek, de egyes élelmiszereket (pl. gyermektápszereket, tejtermékeket, margarinokat) is D-vitaminnal dúsítanak. Hiánya gyermekekben angolkórt, felnőttekben csontlágyulást okozhat, de az általános tüneteken túl a vesekőképződés veszélye is fennáll. Hipervitaminózisa azt eredményezi, hogy megemelkedik a vér kalcium-szintje, túl sok épül be a csontokba, az érfalakba; növeli az érelmeszesedés kockázatát, növekedési zavarokat okozhat.
Az D-vitamin (kalciferol formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: • gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: nem jellemző • száraztésztákban: 0-0,4 μg • zöldség, gyümölcs: nem jellemző • vaj, margarinféleségek: 0,5-7,5 μg • húsok, húsipari termékek: 1-4 μg • halak: 0,5-10 μg • tej: 0,05-0,3 μg • tojás: 5-25 μg Gyermek Férfi 0 - fél év: 7,5 µg 11 - 14 év: 10 µg fél - 1 év: 10 µg 15 - 18 év: 10 µg 1 - 3 év: 10 µg felnőtt: 10 µg 4 - 6 év: 10 µg 7 - 10 év: 10 µg
11 - 14 év: 15 - 18 év: felnőtt: terhesség: szoptatás:
Nő
10 µg 10 µg 10 µg 10 µg 10 µg
272
E-vitamin
Tokoferolok: számos E-vitamin hatású vegyület ismert, így az a-, b-, g-, és -tokoferol, valamint a szintetikus úton előállított észter-származékok, pl. tokeferol-acetát. Legjobb E-vitamin forrásaink a növényi olajok, tehát a napraforgó-, búzacsíra-, tökmag-, olíva-, kukoricaolaj, a búzacsíra és az egyéb gabonacsírák, a zöld növények, a hús, a máj és a tojás. Az emberben a tokoferol hatása kevéssé ismert, hiánya nem okoz jellemző tüneteket. A tokoferolok könnyen oxidálódnak, miközben antioxidáns hatást fejtenek ki, így megakadályozzák a többszörösen telítetlen zsírsavak oxidációját. Biológiailag a Da-tokoferol a leghatásosabb. Gyulladásgátló hatása is ismert. A vegyes táplálék E-vitamin tartalma nagymértékben függ az elfogyasztott zsír mennyiségétől és minőségétől (állati zsír, vagy növényi olaj). A többszörösen telítetlen zsírsavakban gazdag étrend mellett nagyobb az E-vitamin szükséglet. 1g többszörösen telítetlen zsírsav, 0,5-0,8 mg-al növeli a tokoferol szükségletet. Embernél nem fordulnak elő hiánytünetek, mert a normális vegyes étrend tartalmazza, illetve az egészséges szervezet ezekből képes előállítani a neki szükséges mennyiséget. Hiánya vérszegénységet, meddőséget, izomsorvadást okoz. Túladagolása nem ismert E-vitaminban gazdagok a növényi olajok, zöldnövények, gabonamagvak, de főleg a csíráztatott magvakból nyert olajok. R3
R3 HO
HO R2
O R1 a-tokoferol: R1 = R2 = R3 = CH3 b-tokoferol: R1 = R3 = H; R2 = CH3 g-tocoferol: R1 = R2 = H; R3 = CH3 -tocoferol: R1 = R2 = R3 = H
R2
O R1 a-tokotrienol: R1 = R2 = R3 = CH3 b-tokotrienol: R1 = R3 = H; R2 = CH3 g-tocotrienol: R1 = R2 = H; R3 = CH3 -tocotrienol: R1 = R2 = R3 = H
273
Az E-vitamin (tokoferol formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: • gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: 0,1-12 mg • száraztésztákban: 0-0,6 mg • sajtos, túrós sütemények: 0,05-1 mg • diós, mákos sütemények: 0,3-3 mg • zöldség, gyümölcs: 0-3 mg • vaj, margarinféleségek, szalonna, növényi olaj: 0,5-84 mg • húsok, húsipari termékek: 0,5-2,5 mg • halak: 0,2-3,5 mg • tej: 0,1-1,6 mg • túrók, sajtok: 0-1 mg tojás: 0,5-1,5 mg
274
H- és a K-vitamin A H-vitamin a (biotin – B7-vitamin) A hámszövet védelmi vitaminja, baktériumok, élesztőgombák fontos koenzimje. Az anyagcserében játszik fontos szerepet. Hiánya étvágytalanságot, bőrelváltozásokat okozhat, gyulladások lépnek fel, esetenként gerincvelői bántalmakat okoz. Az élesztőkivonat az embernél gátolja az őszülés kialakulását. Legjobb biotinforrásaink a máj, a vese, a tojássárgája, az élesztő, a karfiol, a dió- és mogyorófélék, a gabonafélék. A gyümölcsök és a húsfélék igen keveset tartalmaznak. A K-vitamin a természetben két formában fordul elő: K1-vitamin (fillokinon), amit a zöld növények, valamint a K2-vitamin (menakinon), melyet baktériumok szintetizálnak. A természetes K-vitaminok csak zsírban, a mesterségesen előállított származékok vízben is oldódhatnak. Az ember K-vitamin szükségletét a táplálék K1-vitaminja és a bélbaktériumok által előállított K2-vitamin kb. fele-fele arányban fedezi. Normális bélflóra és vegyes táplálkozás esetén a szervezet K-vitamin ellátottsága megfelelő. A K-vitamin 1070%-a szívódik fel. Felnőttekben a hosszantartó antibiotikus kezelés és a csökkent K-vitamin bevitel hiánytüneteket okozhat. Gyermekeknél és koraszülöttekben a bélbaktériumok csekély száma miatt előfordulhat K-vitamin hiányon alapuló vérzékenység. K-vitaminforrások: brokkoli, fejes saláta, káposzta, paraj, tejtermékek, és máj.
O HN H
NH H COOH
S
H-vitamin (biotin)
O 3 O
filokinon
O n O
menokion
275
B1-vitamin (tiamin)
NH2 N
N
S
N tiamin
OH
Vízben jól oldódó, hőre érzékeny vegyület. Jelentős szerepe van a szénhidrát-anyagcserében, miután a piroszőlősav dekarboxilezését végző enzim koenzimje, energiát generál, segíti a szénhidrátok elégetését, valamint létfontosságú szerepet tölt be az idegrendszer, az izmok és a szív normális működésében.
A tiamin szükséglet a szénhidrátbevitellel függ össze, a gyakorlatban az energia bevitellel számolnak. Felnőttek számára 0,125/1000 kJ tiamin bevitele ajánlott, ami legalább 1 mg tiamint jelent naponta. Az idős emberekben a rosszabb tiamin felhasználás miatt 1 mg/nap bevitel javasolt még akkor is, ha energia bevitelük kisebb, mint 8 MJ/nap. A hiánybetegség a tejsav és a piroszőlősav felhalmozódását okozza a szervezetben, neuraszténiás tünetekkel, étvágytalansággal jár, szívgyengeség és keringési elégtelenség léphet fel. Ennek eredménye a fáradtság, a gyengeség, a depresszió, valamint egyes bélrendszeri problémák. A B1-vitamin hiánya okozza – főleg a keleti országokban – a beriberi nevű betegséget. Tiaminban gazdag a máj, a teljes kiőrlésű liszt, a barnakenyér, a hüvelyesek az élesztő. • gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények, száraztészták: 30-800 μg • zöldség, gyümölcs: 15-300 μg • dió, olajos magvak: 100-2020 μg (felső érték a napraforgó) • vaj, margarinféleségek, olaj, szalonna: 0-30 μg • húsok, húsipari termékek, máj, szív, vese: 80-800 μg • halak: 20-100 μg • tej: 50-180 μg • tojás: 50-150 μg
276
277
B2- és B3-vitamin
O N
N
N
H
N O OH OH
HO
OH riboflavin
O NH2 N nikotinamid O OH N nikotinsav (niacin)
A riboflavin (B2 vitamin) koenzimek része (FAD – FADH), a piroszőlősav, zsírsavak és az aminosavak oxidatív lebontását végzik, fontos szerepet töltenek be a szöveti légzésben és méregtelenítésben. Az ember bélflórája is termel riboflavint, ezért hiánytünetek ritkán fordulnak elő. Hosszantartó, széles spektrumú antibiotikum-kezelés azonban elpusztítja a bélflórát, így riboflavin-hiányt idézhet elő. Hiánya az embernél bőrelváltozásokat, szemlencse-elváltozásokat, szemviszketést, szemégést, szemvörösödést, emésztési zavarokat és kirepedt ajkakat okoz. Közrejátszhat az ízületi gyulladás kialakulásában is. Életkortól függetlenül 0,15 mg/1000 kJ riboflavin bevitel ajánlott, idős korban nem lehet kevesebb, mint 1,2 mg/nap. Főbb riboflavin források: tej és tejtermékek, máj, vese, tojás, hüvelyesek. Nikotinsav (B3-vitamin), a szöveti oxidredukciós folyamatokban résztvevő koenzimek alkotórésze (NAD – NADH). Az elfogyasztott táplálék minden 1 MJ energiájára 1,6 mg niacinekvivalens-bevitel ajánlott. A szükségletek megállapításánál figyelembe kell venni a triptofánból történő képzést: 60 mg triptofánból 1 mg nikotinamid képződik, az átalakulás piridoxint, tiamint, riboflavint igényel. A legtöbb esetben a vitaminkészítményekben a niacin helyett niacin-amidot találunk, mely egyes vélemények szerint a szervezet számára nem kellően helyettesíti a vitamint. A niacin-amidot azért fejlesztették ki, hogy kiküszöböljék az allergén reakciónak hitt bőrvörösödést, amit a niacin okoz, de a niacinamid nem. Hiányában bélrendszeri zavarok, fáradékonyság, depresszió, étvágytalanság, fejfájás alakulhat ki. A pellagra (pelle agra = durva bőr) a (B3-vitamin) hiánya okozta betegség. Niacinban gazdag a hús, máj, vese, zöldségfélék és a barnakenyér. Triptofán-forrás: a hús, a növényi fehérjék, kivéve a kukoricát. 278
B6- és B7-vitamin
HO OH
HO N piridoxin
O HN H
NH H S
COOH
B7-vitamin (biotin)
A piridoxin (B6-vitamin) koenzimek alkotórésze melyek résztvesznek az aminosav anyagcserében, bevitelük a fehérje-bevitellel arányos kell, hogy legyen, miután a legfőbb feladata az aminosavak átalakítása: 1 g fehérje mellé 0,015-0,02 mg B2-vitamint rendelnek. A piridoxinnál felszívódási veszteséggel nem kell számolni. Hiánya ún. pellegrás nyelv- és bőrtüneteket, a perifériás idegek gyulladását, vérszegénységgel és idegrendszeri zavarokkal járó epilepsziás görcsöket okozhat, de az úgynevezett „fekete nyelv” kialakulásában is szerepet játszik. További hiánytünetek lehetnek: az ajkak nyálkahártyájának berepedezése, fokozott faggyúmirigy-működés, idegesség, álmatlanság, izomgyengeség, hajhullás, végtaggörcs. B6-vitamin adását javasolják migrénes fejfájás esetén, a terhesség alatt, de a röntgen-besugárzás és a narkózis után bekövetkező hányások csillapítására is. Bőséges forrás a máj, hús, tejtermékek, hüvelyesek és az élesztő, kisebb mértékben a tej és a tojás. A biotin (H-, B7 vitamin) számos karboxiláló enzim koenzimje, melyeknek reguláló szerepük van a szénhidrát- és lipid anyagcserében. A biotinszükséglet és a javasolt bevitel megállapítását nehezíti, hogy az ember bélflórája is termeli. Felszívódási vesztesége 50% körül van. A biotin szabad és kötött formában is jelen lehet az élelmiszerekben. Jó biotinforrás a máj, a vese, a tojássárgája, és néhány zöldség. A búza is tartalmaz biotint, de kötött formában, ami felszívódásra nem alkalmas. A hús, a gyümölcsök biotinban szegények. Hiányakor túlzott kimerültség, álmosság, izomfájdalmak, hajhullás, depresszió, és szürkés bőrszín jelentkezhet. 279
O
B12-vitamin
NH2
H2N
O NH
2
O
N NC N Co N N
O
NH2
P
O
O
NH2
O
O
N
O
O OH
O
NH2
HO
O N N
Kobalaminok, a gyomor és a vékonybél nyálkahártyája által kiválasztott glikoproteinhez kapcsolódva szívódnak fel. Az esetek többségében vitaminhiány akkor lép fel, ha nem képződik a kobalaminokat szállító faktor, így a táplálékban jelen lévő vitamin nem tud bejutni a szervezetbe. A kobalaminok koenzim formájában kapcsolódnak be a fehérjék, a szénhidrátok és más nitrogéntartalmú anyagok anyagcseréjébe. A kobalaminnak nevezett anyag 4,5%-ban tartalmaz kobaltot, innen származik a neve. B12-vitamint a növények nem tartalmaznak, a szükségletet csak állati eredetű élelmiszerekkel lehet fedezni. Normális körülmények között a tápláléknak nem kell kobalamint tartalmaznia, mert a bélben naponta 20szor annyi keletkezik, mint amennyi a táplálékkal kerül a szervezetbe.
Innen rendkívül nehezen szívódik fel, a felszívódása csak belső faktor jelenlétében megy végbe, és a bélben képződő mennyiség tizede szívódik csak fel, a többi kiürül a szervezetből. Az ember évi szükséglete kb. 1 mg-ra tehető. Vészes vérszegénységben szenvedő betegnek havonta kb. 100 mg-ot kell kapnia. A B12-vitamin részt vesz a nukleinsavak felépítésében, befolyásolja a szervezet fehérjeszintézisét, elősegíti az aminosavak fehérjékbe való beépülését és fokozza ezek hasznosítását, de az egész szervezetet érintő hatása van. Az orvosi gyakorlatban a vészes vérszegénység, általános testi leromlás, kimerültség, ideggyulladás, hosszabb betegség utáni lábadozás esetén használják. Az egész szervezetre kiterjedő erősítő, roboráló hatása van. 280
B5-, B9-, B13-vitamin O
OH OH
N H
COOH
pentoténsav (B5-vitamin)
A pentoténsav a koenzim A alkotórésze. Szerepe van az energiahordozó szénhidrátok lebontásában, zsírsavak szintézisében és lebontásában, a különböző szterolok, szteroid-hormonok, porfirinek szintézisében. Emberben valódi hiánytünetek vegyes táplálkozás mellett nem lépnek fel, bár a pantoténsav-szükséglet nem tisztázott kellőképpen. A fizikai erőkifejtés és a stresszhelyzetek növelik a szükségletet. O N H
OH N
N H2N
N
COOH
N H
N folsav (B9-vitamin)
COOH
B9-vitamin (M-vitamin) a folsav vízben oldódó vitamin. Nagyon fontos szerepe van a szervezetben, különösen a várandós édesanyáknál, mert a terhesség korai szakaszában a fejlődő embrió gerincét, a velőcsövet lezáró folyamat csak folsav jelenlétében megy végbe hibátlanul. Ezért várandós édesanyáknak mindenképpen ajánlott a folsav pótlása.
Szerepe van még a fehérvérsejtek, vörösvértestek, vérlemezkék képzésében, az aminosavak, és nukleinsavak anyagcseréjében, de hozzájárul a gyomor-bélrendszer, és a szájnyálkahártya épségéhez is. A mesterséges készítményekből felszívódása jobb, mint a természetes forrásokból. A szervezet jó folsav ellátottsága mellett elfedheti a B12-vitamin hiányában kialakuló tüneteket. Ez különösen vegetáriánus táplálkozás esetén lehet veszélyes. Legjobb folsavforrásaink a máj, a leveles zöldségek (különösen a paraj), a gyümölcsök, és az élesztő. A túl nagy folsavbevitel csökkentheti a cink hasznosulását. O HN O
N COOH H orotsav (B13-vitamin)
Az orotsav antioxidáns hatása révén megvéd bizonyos májműködési zavaroktól és a korai öregedéstől, elősegíti a szklerózis multiplex kezelését. A felnőttek ajánlott adagja 0,003 mg. Hiánytünet egyelőre nem ismert. Megtalálható a gyökérzöldségekben és a tejsavóban. Magnézium-orotát formájában adva oldja a szorongást és feszült állapotokat, enyhíti a pszichovegetatív kimerültséget, gátolja a koncentráló- és emlékezőképesség csökkenését. 281
A C-vitamin A C-vitamin -aszkorbinsav- a hexonsav laktonja. Vízben jól oldódó, erősen redukáló vegyület. Teljesen eloxidált formájában elveszti vitaminhatását. Az aszkorbinsav a sejtek biokémiai folyamataiban mint hidrogéndonor vesz részt, ez adja meg elsőrendű biológiai jelentőségét. 85%-a szívódik fel. Elősegíti a vas felszívódását a bélrendszerből. Az aszkorbinsavat számos állatfaj szintetizálja, ugyanakkor az ember és néhány állatfaj nem képes erre. A környezeti stressz hatások, a dohányzás, egyes gyógyszerek, (pl. orális fogamzásgátlók), lázas állapot, műtéti beavatkozások növelik a szükséges adag mértékét. A C-vitaminnal jól ellátott anya tejének aszkorbinsav-tartalma 30...55 ml/l. Szent-Györgyi Albert Szent-Györgyi Albert biokémikus az 1930-as években izolálta a C-vitamint, munkásságát 1937-ben 1893-1986 Nobel-díj - 1937 orvosi és élettani Nobel-díjjal ismerték el. OH HO
O HO
O OH
aszkorbinsav
Az egészséges ember napi C-vitamin szükségletét a helyesen összeállított és jó konyhatechnikával elkészített ételekkel még a tél végi és tavaszi hónapokban is fedezni lehet. Aszkorbinsavban gazdag zöldségfélék: a zöldpaprika, paradicsom, burgonya, saláta, és a káposztafélék: (káposzta, brokkoli, kelbimbó), friss gyümölcsök, (elsősorban áfonya, ribizli, a vadrózsa termése, a csipkebogyó, narancs, citrom, grapefruit), télen ezek, vagy az ezekből úgynevezett „hideg” eljárással készült teák, szörpök, gyümölcsborok fogyasztását kell szorgalmazni. A zöldségféléket lehetőleg nyersen, salátának elkészítve, vagy pároltan célszerű fogyasztani. A C-vitamin hiány hatására kialakuló betegség a skorbut. Jellemzője a kiszáradt bőr, emésztési zavarok, fogínysorvadás következtében meglazult fogak. Éveken, évtizedeken keresztül fennálló C-vitamin hiány 282 esetén, rendkívüli mértékben megemelkednek a szív- és érrendszeri kockázatok.
A P-vitamin A rutin (más néven citrin) a flavonoidok családjába tartozó vegyület. Kémiai szempontból egy glikozid Egyes vérzékenységgel járó, a skorbuthoz hasonló betegségek tiszta C-vitaminnal nem gyógyíthatók, de citromlé vagy paprikakivonat adására javulnak. A P-vitamint a paprikából sikerült kivonni. Ez az anyag csökkenti a hajszálerek áteresztőképességét (permeabilitását), innen az elnevezése is. A P-vitamin segíti a C-vitamin felszívódását és megvédi az oxidációtól, ezenkívül erősíti a hajszálereket. A C-vitamin kísérője, általában ugyanazokban az élelmiszerekben fordul elő. Legbővebben a citrusfélék, a csipkebogyó, az áfonya, a brokkoli, a paradicsom, valamint más gyümölcsök és zöldségek tartalmazzák – elsősorban a gyümölcs húsa gazdag ebben a vitaminban. Emberben kifejezetten P-vitamin hiánybetegség vagy túladagolás nem ismert, de feltételezhető, hogy hiányában a C-vitamin felszívódása és felhasználása zavart szenvedhet, éppen ezért tüneteik átfedhetik egymást. A vízben oldódó vitaminok esetében nincsen túladagolás mert a vízben oldódó vitaminokat nem tudja tárolni a szervezet.
OH HO
O
OH O
OH O
O HO
O OH
HO OH
OH
O OH
rutin 283
Vegetáriánus étrend hátrányai 1. A növényeket általában hosszú ideig kell főzni az emészthetetlen anyagok miatt. Ez az előkészítési folyamat roncsolja a bennük található, a szervezet számára értékes anyagokat. 2. A B12 vitamin teljesen hiányzik a növényekből. 3. Telítetlen és többszörösen telítetlen zsírsavakat tartalmaz, amely terhet jelent a szervezetre nézve, mert több antioxidáns hatású vitamint igényel. 4. Aminosavakat tekintve a lizin, cisztin, metionin szinte teljesen hiányzik a növényekből; aminosavak, mikro- és makroelemek nem megfelelő arányban vannnak jelen. 5. Az arachidonsav esszenciális zsírsav nem található meg növényekben. 6. Makroanyagokat tekintve sok kálium és kevés kalcium vagy foszfor jellemző. Nincs benne koleszterin, de van benne fitosztein. 7. Sok rostot tartalmaznak, amelyek jó hatása ismert, de csökkentik a zsír, ásványi anyagok és fehérjék emészthetőségét. 8. Az ovovegetariánus étrend – mely tartalmaz tojást és tejet is – kielégítő lehet.
COOH
arachidonsav 284
Antibiotikumok I. Az antibiotikumok az élő szervezetek – elsősorban mikroorganizmusok – által termelt úgynevezett másodlagos anyagcseretermékek (szekunder metabolitok) legfontosabb csoportja. Ökológiai szerepük, képződésük oka, célja nem teljesen tisztázott. Egyes nézetek szerint a termelő szervezetek biológiai védekezésének részét képezik, mások szerint az antibakteriális hatás és antibiotikum termelés csak véletlenszerűen kapcsolódik egyes mikroorganizmusokhoz. Waksman (1945): streptomycin és számos egyéb antibiotikum felfedezője (aktiomycin, neomycin). Definíciója: antibiotikum, vagy antibiotikus hatású anyag az amelyet valamilyen mikroorganizmus termel és azzal a képességgel rendelkezik, hogy mikroorganizmusok szaporodását képes gátolni illetve el is pusztítja azokat.
Selman Abraham Waksman 1888 - 1973
Baron szerint: antibiotikumnak tekinthető egy olyan anyag: • Valamilyen élőlény (alacsonyabb és magasabb rendű) anyagcsereterméke • Biokémiai mechanizmuson keresztül gátolja egy vagy több mikroorganizmus szaporodását • Alacsony koncentrációban is hatásos • Magasabb rendű növényekre vagy állatokra terápiás szinten nem vagy alig hat. Antibiotikum nem azonos a kemoterápiás szerekkel. Ez utóbbiak a teljesen mesterségesen előállított hatóanyagok, míg az antibiotikum elnevezést célszerű a természetes eredetű vegyületekre fenntartani, jóllehet a félszintetikus és a teljesen szintetikus antibiotikumok megjelenésével egyre nagyobb az összemosódás. 285
1. Előállítási módjuk alapján: • Bioszintetikus úton nyert antibiotikumok (fermentációval) • Félszintetikus antibiotikumok • Szintetikus antibiotikumok 2. Hatásuk alapján: • Major (nagy) antibiotikumok: ezeket szokás széles spektrumú antibiotikumoknak is nevezni, mert sokféle mikroorganizmusra hatnak. Pl: Penicillinek; Streptomicin; Chloramphenicol; Tetraciklinek • Minor (kicsi) antibiotikumok: szűk spektrumú antibiotikumok, kis számú mikroorganizmusra hatnak. Pl: Erythromycin; Novobiocin; Vancomycin • Baktérium-, gomba-, rák- vírusellenes szerek • Gyógyászati, mezőgazdasági vagy egyéb céllal előállított vegyületek. Hatásmechanizmusuk alapján: Nukleinsavszintézis-gátlók: szulfonamidok; trimethoprim, kinolinok. Sejtfalszintézis-gátlók: penicillinek, cefalosporinok, vancomycin. Fehérjeszintézis-gátlók: aminoglikozidok, tetraciklinek. 4. Szerkezetük alapján: • szénhidrát vázas antibiotikumok (aminoglikozidok, linkozaminidek, vankomicinek) • makrociklusos lakton/laktám vázas antibiotikumok ( makrolidok, poliének, anzamicinek) •kinonvázas antibiotikumok ( antraciklinek, tetraciklinek) • aminosav, peptid, polipeptid antibiotikumok (laktámok, bactoracin, graminicidin, polimixin) • nitrogén tartalmú antibiotikumok (nukleozid antibiotikumok) • aliciklusos antibiotikumok (fusidinsav) • aromás antibiotikumok (klóramfenikol) 286 • alifás antibiotikumok (foszfonomicin)
A penicillinek felfedezése
Alexander Fleming 1881 - 1955
Penicillium notatum
Fleming 1928-ban a londoni St. Mary kórházban vette észre, hogy a Staphylococcus tenyészetébe került kékes-zöldes penész szennyeződés körül a baktériumok nem növekednek. Fleming arra a következtetésre jutott, hogy a penész olyan anyagot bocsát ki, mely gátolja a baktériumok növekedését, és elpusztítja a baktériumokat. A penészt tiszta kultúrában is kitenyésztette, és felfedezte, hogy a Penicillium családba tartozó fajról van szó, melyet ma Penicillium notatum fajként ismerünk. A baktériumokat különböző festési eljárásokkal szembeni viselkedés alapján is szokták csoportosítani. Az egyik ilyen eljárás a Gram-festés, melyet 1884-ben Hans Christian Gram fejlesztett ki. Ez a módszer a baktériumokat a sejtfal strukturális sajátosságai alapján különíti el. A festés során kristályibolya (vagy genciánaibolya)-festékkel festik meg a baktériumkészítményt, majd etanollal mosási próbát végeznek. Gram-pozitív baktériumok esetén a festék a sejtfalból nem mosható ki, míg a Gram-negatív baktériumoknál igen. A Gram-negatív baktériumok láthatóvá tétele érdekében további fukszinos festést alkalmaznak. A Gram-pozitív baktériumok vastag peptidoglikán sejtfala lilának látszik, míg a Gram-negatív fajok sejtfala rózsaszínű lesz a festés után.
287
A b-laktám antibiotikumok csoportosítása, hatásmechanizmusa és bioszintézise O
O
H H
H H
S
HN
R
R
HN
O
COOH
COOH kefalosporinok
penicillinek
S
N O
O
R3 R
2
H3C
R'
N
N
H H
HO
S
COOH
HN N
NHR
O
tienamicinek
R'
monobaktámok
Hatásmechanizmusa: A β-laktám antibiotikumok a baktériumok sejtfalában a peptidoglikánok közötti keresztkötések kialakulását gátolják. A penicillin β-laktám része ahhoz a transzpeptidáz enzimhez kötődik, mely a baktérium peptidoglikán molekuláit kötné össze. Az enzim így nem tud megfelelően működni és a baktárium sejtfala osztódás során meggyengül (másképp fogalmazva az antibiotikum citolízist, sejtpusztulást eredményez, mikor a baktérium megpróbál osztódni). Ezen felül a felhalmozódott peptidoglikán prekurzorok a baktériumban aktiválják a sejtfal hidrolázok működését, amelyek tovább rombolják a baktérium meglevő peptidoglikánját. O OH
HO
NH2 O L-a-aminoadipinsav
O HO
SH
NH2
H2N
OH
H2N O
OH
L-cisztein
H N
O D-valin
O
O N H SH
O OH O
H N
HO NH2
S N
O
OH
O O
288
Természetes penicillinek O R
OH O
Fermentáció
H H R
HN
S
N O
COOH
penicillin származék
A kutatások során felfedezték, hogy a fermentációhoz használt Penicillium chrysogenum táptalajához adagolt karbonsavakkal befolyásolni lehet a bioszintézis irányát és hozamát. Ezeket az anyagokat prekurzoroknak nevezzük, és a gombák nem bontják le őket, hanem változtatás nélkül beépítik. A tapasztalat szerint azonban csak apoláros oldalláncot tartalmazó karbonsavakat alkalmaz-hatunk prekurzorként.
O
S
R: HO
F
G
X
K
O
V
• Igen nagy gond, hogy a baktériumok rezisztenciájának kifejlődése következtében a természetes penicillinek alkalmazhatósága erőteljesen korlátozódott. Amíg 1941-ben a Staphylococcus törzseknek csak 1%, 1946-ban 14%-a, addig napjainkban már több mint 80%-a penicillinrerzisztens. •További probléma volt, hogy ezek a származékok meglehetősen szűk hatásspektrumuak voltak, túlnyomóan csak a Gramnegatív baktériumokkal szemben voltak hatásosak voltak. • Problémát jelentett az allergizáló hatás, amit antihisztaminokkal sem sikerült kiküszöbölni. • Megoldás új, félszintetikus penicillinekre van szükség! 289
Félszintetikus penicillinek A variálható oldallánc módosításai a természetes penicillinekhez képest növelik az orális biohasznosultságot, ellenállóbbá teszik a molekulát a β-laktamáz enzim ellen, és növelik az antimikróbás hatásspektrumot. A félszintetikus penicillinszármazékokat úgy hozzák létre, hogy fermentációval az oldalláncmentes 6-amino-penicillánsavat termelik, és ehhez csatolják a variábilis oldalláncokat. O H H HN
S
penicillin-amidáz
N
H H H2N
S
H H
R R
Cl
HN
COOH
G-penicillin
Cl
O
O
COOH 6-aminopenicillánsav
O H N
O
O
H H S
COOH
félszintetikus penicillinek
HO
HN
S
N
N
O
N O
O
O
S
OO
H S
N
N O
COOH
cloxacillin
Rezisztens staphylococcusok törzsek ellen használják. A gyógyszernek kisebb az antibakteriális hatása, mint a G-penicillinnek, de a mellékhatása is.
HOOC temocillin
Direkt Gram-negatív korokozók ellen fejlesztették ki, de Grampozitívak ellen, Acinetobacter fajok, és Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatásos. Multirezisztens Gram-negatív korokozók ellen hasznos gyógyszer a klinikumban. 290
Penicillin rezisztencia Az elmúlt évtizedekben egyre több, korábban ampicillin, amoxacillin-érzékeny Gram-negatív baktériumról (H. influenzae, E. coli, Shigella, Salmonella törzsek) mutatták ki, hogy b-laktamáz enzimet termelnek, melyek inaktiválják az antibiotikumokat. HO
O HH
S
N H
N
NH2
HO
b-laktamáz
O HH
S
N H
N H
COOH
O
NH2
COOH
OH O penicillosav
amoxacillin
A penicillinek kombinálhatók β-laktám inhibitorokkal, amelyek megvédik a hatásos gyógyszermolekulákat a bontó enzimtől, és így a szer β-laktám termelő organizmusok ellen is hatásos lesz. Tág hatásspektrummal rendelkeznek, az elsődlegesen választandó szerek közé tartóznak.
O N O
amoxacillin + klavulánsav
COOH klavulánsav
H O O S
H O O S
H OH
N O
COOH sulbactam
N O
N
N COOH N tazobactam
b-laktamáz gátlók 291
Tetraciklin antibiotikumok A penicillin után legismertebb antibiotikumok. A tetraciklint a Streptomyces aurofciens, majd a klórtetraciklint Str. viridifaciens kultúrájából izolálták. Három különböző tetraciklint ismerünk: tetraciklin (TC), oxitetraciklin (OTC), 7-klórtetraciklin (CTC). Félszintetikus származékai közül igen népszerű a doxiciklin. Széles spektrumú fehérjeszintézis inhibítor (a riboszóma 70S alegységéhez kötődve) antibiotikumok, jól hatnak a Gram–pozitív és Gram–negatív baktériumok, rickettsiák, mikoplazmák, leptospirák és spirochéták ellen HO
H3C CH3 CH3 H N OH
H3C CH3 HO CH3 OH N OH
NH2 OH O
OH OH O tetraciklin
O
H C CH3 Cl HO CH3 3 N H OH
OH O
oxitetraciklin
O
H
N OH
NH2
NH2 OH OH O
CH3
OH O
OH OH O
7-klórtetraciklin
O
NH2 OH O
OH OH O
O
doxyciklin
A tetraciklinek a legrégebbi, kifejezetten széles spektrumú antibiotikumok közé tartoznak, amelyek közül csak néhány származék maradt meg a klinikai gyakorlatban. A korai, gyorsan eliminálódó, csak vesén keresztül ürülő és vesekárosodás esetén kumulálódó származékok, mint a tetraciklin vagy oxitetraciklin itthon már nincsenek forgalomban. A későbbi származékok, köztük a doxyciclin ma is kiterjedten használt antibiotikum, de indikációs területe az eredeteihez képest jelentősen megváltozott. A tetraciklinek korábban igen hatékonyak voltak a Gram-pozitívok közül a staphylococcusok, streptococcusok ellen, ma ezen törzsek 30-40%-a rezisztens. A Gram-negatívok közül az E.coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp-k 30%-a, a Proteus mirabilis több mint 90%-a rezisztens. A H.influenzae viszonylag érzékeny maradt (6% rezisztens). 292
Aminoglikozid antibiotikumok Az aminoglikozidok az egyik legrégibb antibiotikum családot alkotják. Az első képviselőjüket a sztreptomicint Waksman izolálta 1944-ban. A legjelentősebbek és a legismertebbek a sztreptomicin, gentamicin, tobramicin. Hatásspektrumuk széles, elsősorban Gram-negatív baktériumok ellen használatosak, Gram-pozitívok ellen is hatnak. Gram-negatív erős fertőzés esetén a cefalosporinok mellett ezek az antibiotikumok jelentik a megfelelő hatásos anyagokat. Elsősorban tuberkulumok, mellékhatásaik miatt (vese és fülkárosító toxinok), valamint plazmidon hordott rezisztencia átadó képességük miatt használatuk korlátozott. Baktérium ellenes hatásuk különleges: az arra érzékeny baktériumok fehérjeszintézisét gátolja, ahol a riboszómákon a fehérje molekula szekvencia leolvasásában hibákat okoz, ezért leállítja a fehérjemolekulák szintézisét. OH OHC NH2 O O H2N N HO O O
H2N
NH OH
H2N
N NH2
OH OH
OH
szterptomicin
OH
O HO
HO O
O NH2
N
OH
H2N HO
O
O
N OH
NH2
gentamicin
NH2
H2N
NH2
O
O OH
OH
O
NH2 OH
tobramicin
Az aminoglükozid antibiotikumok túlnyomó részét a Streptomyces kisebb mértékben Micromonospora fajok termelik közvetlen vagy irányított fermentációval. Általában izomerek és/vagy közeli homológok alkotta komplex keveréket termelnek, nem ritka 10-15 sőt 30-40 különböző minorkomponens izolálása sem a fermentléből.
293
Makrolid-antibiotikumok A makrolidek közül az erythromycin jelent meg elsőnek 1952-ben, de két évtizeden keresztül csak a penicillin alternatívája volt penicillin allergiás betegek kezelésében. A makrolidek kiterjedt alkalmazása és igazi fejlődése a 70-es évek második felére tehető, mikor kiderült , hogy a leghatékonyabb antibiotikum az akkor felismert legionellosis kezelésében és realizálták az ún. atípusos kórokozók (mycoplasmák, chlamydiák) klinikai jelentőségét. A makrolideket a laktongyűrűben levô szénatomok száma szerint 14, 15, 16 szénatom számú származékokra osztjuk. Az azithromycinben nitrogén helyettesít egy szénatomot, ezzel alcsoportot, az azalideket képezve. A makrolidek a baktérium fehérjeszintézisét gátolják. A makrolidekkel szemben számos rezisztencia mechanizmus alakult ki, melyek többsége keresztrezisztenciát okoz - a baktérium klinikailag az összes makrolid származékkal szemben rezisztenssé válik.
N O OH
OH OH O O
O HO
OH
O
N HO O O O
O
O
OH O
O O
N
O O etritromicin
OH
HO HO azithromycin 294
Számos szulfonamid ismert, ebbôl ismertetünk néhányat általános képletükkel együtt (fent jobbra). Ezek a vegyületek a baktériumok folsavszintéziséhez nélkülözhetetlen a p-amino-benzoesav szerkezeti analógjai (fent balra). A szulfonamidok szelektív toxicitása azon a tényen alapszik, hogy az emlôssejtek a táplálékban folátot vesznek fel, míg az érzékeny baktériumok nem képesek erre, és a folsavat maguk szintetizálják. A szulfonamidok kompetitíve gátolják a dihidropteroátszintetázt ( ), és ezzel megakadályozzák a DNS szintéziséhez szükséges folát képzôdését. A szulfonamidok bakteriosztatikus hatású szerek. Leglényegesebb mellékhatásaik a (gyakori) bôrkiütések, veseelégtelen-ség és különbözô vérdyscrasiák. 295
296
A penicillinek (fent balra) és cefalosporinok (fent jobbra) szerkezetének közös jellemzôje a ß-laktám gyûrû (B), amelynek épsége nélkülözhetetlen az antibakteriális aktivitáshoz. Az R 1 és R 2 csoportok módosítása számos félszintetikus, közülük néhány savrezisztens (és orálisan aktív) antibiotikumot eredményezett, amelyek szélesspektrumú antibakteriális aktivitással rendelkeznek, vagy rezisztensek a bakteriális β-laktamázra. A penicillinek (balra) a legfontosabb antibiotikumok * , míg a cefalosporinok (jobbra) néhány specifikus indikációs területtel rendelkeznek. A β-laktám-gyûrûs antibiotikumok baktericid hatásúak. Antibakteriális hatásukat a lineáris peptidoglikán polimerláncok közötti keresztkötések kialakulásának gátlása révén fejtik ki, amelyek a sejtfalat építik fel, pl. pentaglicin híd révén ( ). E hatás annak köszönhetô, hogy szerkezetük egy részeésze ( ) hasonlít a baktérium sejtfal peptidláncának D-alanil-D-alanin részéhez.
297
298
Az antibiotikumok ezen csoportja a baktérium fehérjeszintézisének gátlása révén hat. A vegyületek szelektíven toxikusak a baktériumokra, mivel a bakteriális ribosomák (ahol a fehérjeszintézis történik) egy 50S és 30S alegységbôl állnak, míg az emlôsök ribosomái egy 60S és 40S alegységbôl. A fehérjék aminosavakból épülnek fel a ribosomákon. A ribosomák a messenger-ribonukleinsav lánc (mRNS) mentén mozognak elôre (1-2-3) úgy, hogy az egymást követô a specifikus transfer-RNS- (tRNS-) molekulák számára kötôhelyet biztosító akceptoron haladnak keresztül. A fehérjelánc meghosszabbításához szükséges következô aminosavat a tRNS-ek hordozzák. A Tetraciklinek (fent jobbra) és az aminoglikozidok (balra lent) a ribosoma 30S-alegységéhez kapcsolódnak és az amino-acil-tRNS kötôdését gátolják. Az aminoglikozidok emellett hibás mRNS olvasást eredményeznek, amely mûködésképtelen fehérjék szintéziséhez vezet. A fehérjeszintézis következô lépése a transzpeptidáció (2), amelyben a növekvô peptidlánc hozzákötôdik a Pkötôhelyhez, majd átkerül az A-kötôhelyen lévô amino acil-tRNS-hez kötött aminosavhoz A chloramphenicol a ribosoma 50S alegységének peptidil-transzferáz aktivitását gátolja. A transzpeptidációt követôen a peptidlánc az A-kötôhelyrôl a P-kötôhelyre (3) transzlokálódik, így az Akötôhely alkalmassá válik a következô amino-acil-tRNS fogadására. A makrolidek (lent jobbra) a ribosoma 50S alegységéhez kötôdve a transzlokációt gátolják. 299
Szerves vegyületek fényelnyelése
energia
energia
h
CH2=CH2
CH2=CH2
energia
energia
h
CH2=CH2
Kromofór: a molekula önállófényelnyeléssel rendelkező része.
CH2=CH2
Auxokróm: nincs önálló elnyelése, de módosítja a kromofór elnyelését.
l l . . ln
fényelnyelés
l l . . ln
Elnyelt fény hullámhossza
Színe
A tárgy színe
400 nm
Ibolya
Sárgászöld
425 nm
Kék
Sárga
450 nm
Búzavirágkék
Narancssárga
490 nm
Kékeszöld
Vörös
510 nm
Zöld
Bíbor
530 nm
Sárgászöld
Ibolya
550 nm
Sárga
Kék
590 nm
Narancssárga
Búzavirágkék
640 nm
Vörös
Kékeszöld
730 nm
Bíbor
Zöld
Növényi színezékek
• A magasabb rendű növények színanyagai két fő csoportba oszthatók: • A fotoszintetikus apparátus pigmentjei: klorofillok; karotinoidok és xantofilok • Polifenolok és flavonoid származékok: döntően a termések és virágok színét adják Az adott szint a jelenlévő növényi festékek keveréke határozza meg.
Klorofill-a és Klorofill-b
CH
R
CH2
Klorofill-a: R = CH3 Klorofill-b: R = CHO N
N
H3C
CH2CH3 Mg
H3C
N
CH3
N
Porfirin váz
H H CH2
O COOCH3 CH3
CH2COOCH2 CH3
CH3
CH3
CH3
Karotinoidok • C5 izoprén egységből felépülő C40 láncok • A láncvégi egység lehet nyílt (pl.: likopin) vagy gyűrűs (a-, b-és g-karotin), de csak C és H atomokat tartalmazz!
likopin
a-karotin
b-karotin
g-karotin
Xantofilok OH
sárga O flavoxanthin (E161a)
HO
rozsdavörös HO
rubixanthin
OH O O violaxanthin HO
Polifenolok HOOC
O
HOOC
OH OH
O
O OH
O2
OH
O
O
kék
boletol (sárga) O
O
OH
Sátán gomba
OH
vörös alkanna
O
O
OH
OH O
OH
alizarin
O
OH OH
bíbor O
OH
purpurin
alkanin, shikonin
shikon festőbuzér
vörös
Flavonoidok A flavonol és flavon származékok többnyire sárga színűek, a virágok és a termések színét adják. O
O OH
O flavonol
O flavon
Az antocianidinek vörös-kék színű színezőanyagok. Szinük és szerkezetük pH függést mutat. antocianidin (aglikon) O O
OH
HO O
OH OH
antocian (glikozid)
OH
OH
O
OH HO
HO
O
O
vörös (pH < 3)
O HO
O
OC6O5H11
OC6O5H11 OC6O5H11
O
OC6O5H11
OC6O5H11
OC6O5H11
ibolya (pH = 7-8)
kék (pH 9-10)
O O HO
O OC6O5H11 OC6O5H11 sárga (pH > 11)
