Magnetic Resonance Imaging bij ultra-hoge veldsterkte (7 tesla)

Magnetic Resonance Imaging bij ultra-hoge veldsterkte (7 tesla) Het vroegtijdig vinden van een pathologische afwijking en het vaststellen van de aard ervan worden steeds belangrijker in de dagelijkse medische praktijk. Er is een toenemende behoefte aan beeldvormende technieken die afwijkingen in anatomie en fysiologie detecteren voordat er sprake is van vergevorderde klinische symptomen. Deze ambitie vereist het bestuderen van processen en mechanismen die ten grondslag liggen aan ziekte, en een (microscopisch) hoge resolutie en gevoeligheid voor processen op moleculaire schaal. Magnetic Resonance Imaging (MRI) is niet-invasief, gebruikt geen ioniserende straling, maakt beelden met een hoge resolutie en 194

verschaft naast de anatomie belangrijke informatie over functie en stofwisseling. Dit artikel zal verkennen welke nieuwe mogelijkheden MRI bij 7 tesla met zich meebrengt. Waarom ultra-hoog veld MRI? Relaxatie a en contrast bij ultra-hoog veld Beeldvorming met MRI is complex. De kwaliteit van de beelden hangt af van veel factoren. De sterkte van het gebruikte magneetveld is zeer belangrijk. Het huidige onderzoek richt zich op de mogelijkheden en uitdagingen van een extreem sterk magneetveld (7 tesla of meer)1. Vijfentwintig jaar geleden, bij de introductie van magnetische beeldvorming in de kliniek, werd 1,5 T nog gezien als het optimale magneetveld voor een MRI-systeem. Het eind van de jaren negentig liet de introductie van klinische systemen met een magneetveld van 3 T zien. Wereldwijd is er de afgelopen jaren een twintigtal 7 T-systemen geïnstalleerd. In Nederland zijn het afgelopen jaar twee 7 T-systemen in gebruik genomen, in Leiden en Utrecht. Bij vele medische beeldvormende technieken is de sterkte van het signaal direct gerelateerd aan de dicht-

Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde

Jaco Zwanenburg

heid van het materiaal. Bij MRI is dit niet het geval. De dichtheid van de waterstofkernen die bhet signaal genereren (meestal slordig aangeduid als ‘protondichtheid’, of ‘spindichtheid’), varieert meestal onvoldoende om duidelijk contrast te genereren tussen verschillende weefsels. Niet de ‘protondichtheid’, maar de relaxatietijden vormen de basis voor contrast in MRI-beelden (zie kader). Door onder andere de tijden in het experiment en de sterkte van de radiofrequente (RF) pulsen te variëren, kan men het contrast tussen verschillende weefsels sterk vergroten. Een voorbeeld hiervan is te zien in figuur 1. Omdat de relaxatietijden veranderen bij toenemende veldsterkte, zijn er nieuwe mogelijkheden voor het generen van contrast bij ultrahoog veld. Bij 7 tesla is de relaxatietijd van de witte en grijze stof in de hersenen ongeveer 1,5 keer langer dan die op 3 tesla, en zelfs

juni 2008

1,8 keer langer dan die op 1,5 tesla [2]. Contrast op basis van relaxatietijden maakt het afbeelden van de vaatstructuur (angiografie) mogelijk. Bij angiografie is alleen signaal uit de bloedvaten gewenst. Wanneer weefsel binnen

Jaco Zwanenburg (1977) studeerde Technische Natuurkunde in Delft. Voor zijn afstudeerproject ontwikkelde hij bij Philips Medical Systems Nederland een MRI reconstructiemethode voor beeldvorming met meerdere ontvangstspoelen in een inhomogeen magneetveld. In 2005 promoveerde hij aan de Vrije Universiteit in Amsterdam op onderzoek naar het afbeelden en analyseren van de hartspiercontractie met MRI. Na een kort project aan het National Institute of Health (NIH) in Bethesda, USA, begon hij in 2006 als postdoc bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht waar hij werkt aan angiografie met ultra-hoog veld MRI (7 tesla). [email protected]

Figuur 1 Voorbeeld van verschillende contrasten die met MRI behaald kunnen worden. (a) Het contrast wordt gedomineerd door regionale verschillen in relaxatietijd T2. (b) Het contrast wordt gedomineerd door regionale verschillen in relaxatietijd T1. Het signaal van het hersenvocht uit de ventrikels (holtes in het brein, zie heldere ‘vlinder’ in a) is volledig afwezig in de rechterafbeelding.

de relaxatietijd herhaaldelijk wordt geëxciteerd, neemt het signaal sterk af. Bloed dat vers het geëxciteerde volume binnen stroomt, wordt echter één keer geëxciteerd en geeft veel signaal. Het resultaat is een scan waarbij de vaten duidelijk zichtbaar zijn, tegen een sterk gedempte achtergrond, zoals te zien is in figuur 2. Resolutie, signaal-ruisverhouding en scanduur Het signaal waarop MRI gebaseerd is, is zwak. Het optimaliseren van contrasten en het verhogen van de signaal-ruisverhouding (SNR) vormen de twee belangrijkste uitdagingen bij het verbeteren van de technologie. De magneetveldsterkte speelt daarbij een belangrijke (hoewel zeker niet de enige) rol. In eerste instantie zou men kunnen verwachten dat de signaalruisverhouding kwadratisch schaalt met de veldsterkte. Niet alleen neemt

de magnetisatie van een object lineair toe met de sterkte B0 van het aangelegde statische veld, maar bij een gegeven magnetisatie schaalt ook de geïnduceerde spanning in een ontvangstspoel lineair met het aangelegde veld, omdat de rotatiesnelheid van de magnetisatie (Larmorfrequentie) evenredig is met de veldsterkte (zie kader). Helaas, de ruis hangt ook lineair af van de veldsterkte. Ruis in klinische MRI-scanners wordt voornamelijk veroorzaakt door fluctuerende wervelstromen in het diëlectrische weefsel en die zijn bij benadering lineair afhankelijk van de frequentie. Uiteindelijk schaalt de SNR in MRI dus ongeveer lineair met de veldsterkte [1]. Logischerwijs bestaan er directe verbanden tussen de minimum duur van een MRI-opname (scantijd), het oplossend vermogen (resolutie) en de signaal-ruisverhouding. Bij gelijkblijvende scantijd en resolutie, levert de

overstap van 3 T naar 7 T een factor 2,3 hogere signaal-ruisverhouding. Vertaald naar het oplossend vermogen betekent dit een 2,3x keer zo klein voxelvolume met behoud van signaalruisverhouding. Een voxel is het kleinst waarneembare volume. Een typisch voxelvolume bij 3 T van 1 μl (voxel van 1,0 mm3) kan zo bij 7 T verkleind worden tot een volume van 0,43 μl zonder verlies in signaal-ruisverhouding. Winst in signaal-ruisverhouding kan ook benut worden voor snellere beeldvorming, bijvoorbeeld voor beweging van het hart. Bij gelijkblijvende signaal-ruisverhouding kan een scantijd van 1 s bij 3 T teruggebracht worden tot een scantijd van 184 ms bij 7 T. Spectroscopie Het spectrum van het magnetischeresonantiesignaal (MR) in een voxel weerspiegelt de lokale concentratie van verschillende stoffen (zie figuur 3). Dit komt omdat waterstofkernen in verschillende chemische verbindingen een verschillende resonantiefrequentie hebben. MR-spectroscopie maakt hier gebruik van. Spectroscopie heeft veel baat bij een hogere veldsterkte, omdat bij hoog veld de pieken van verschillende chemische verbindingen in het spectrum verder uit elkaar liggen, waardoor deze beter te onderscheiden zijn. Met behulp van spectroscopische MRI is het mogelijk om processen op moleculaire schaal te volgen, zoals de stofwisseling in bijvoorbeeld tumoren.

Uitdagingen bij ultra-hoog veld Tegenover de winst in signaal-ruisverhouding, in contrast, in spectrale resolutie en in plaatsresolutie staan

Figuur 2 Angiogram van het brein bij 7 T, zonder toepassing van contrastvloeistof. Links een bovenaanzicht, rechts een vooraanzicht van de vaten in het gebied aangegeven met de stippellijn in A. De zichtbare vaten zijn voornamelijk slagaders. De diameter van de kleine vaatjes rechts is circa 0,5 mm, veel kleiner dan voorheen zichtbaar was met behulp van MRI.

juni 2008

Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde

195

NAA creatine creatine choline inositol

NAA

glutamaat+ glutamine

Nieuwe mogelijkheden

inositol 4

3 frequentie (ppm)

2

Figuur 3 Voorbeeld van een gedeelte van een 7 T-MR-spectrum van een 5 x 5 x 10 mm3 locatie binnen het brein (aangegeven met het vierkant in het MRI-beeld). Naast de resonantie van water (4,7 ppm, niet weergegeven), zijn diverse resonanties waarneembaar overeenkomstig met de resonantiefrequentie van de waterstofkernen van andere stoffen. Een aantal van deze stoffen is aangegeven.

196

van lokale verschillen in magnetische susceptibiliteit. De magnetische susceptibiliteit van lucht is 0,36 ppm, en van weefsel circa -9,0 ppm. De magnetische susceptibiliteit beïnvloedt de grootte van het statische magneetveld. Een veldverstoring van een paar ppm zorgt voor een aanzienlijke fout in de plaatsbepaling van het MRI-signaal. Daarnaast kan de lokale veldverstoring zelfs tot uitdoving van het signaal en daardoor tot donkere ‘gaten’ in het beeld leiden.

Figuur 4 (a) De ruimtelijke verdeling van RF-B1-veld, bij 3 tesla en 7 tesla, uitgedrukt in effectieve fliphoek in graden (de hoek tussen magnetisatie en het statische magneetveld na excitatie). Modellering van de interactie tussen het menselijk lichaam en radiovelden laat zien dat de ruimtelijke verdeling bij 7 tesla minder homogeen is. (b) Ruimtelijke verdeling van de energie-absorptiesnelheid (SAR). Op ultra-hoog veld is SAR veel minder homogeen verdeeld, wat een veiligheidsrisico met zich mee zou kunnen dragen. Modellen worden gebruikt om de maximale hoeveelheid ingestraald vermogen te limiteren. De SAR-limieten verschillen tussen Europa en de Verenigde Staten, en zijn ook nog afhankelijk van het gescande lichaamsdeel. De VS hanteren voor het hoofd een limiet van 3 W/kg , gemiddeld over 10 minuten.

een aantal nieuwe technische uitdagingen. Eén van die uitdagingen is het omgaan met staande golven in het RFveld (B1-veld), dat gebruikt wordt voor excitatie van de magnetisatie. Interferentie wordt merkbaar door de korte golflengte van het RF-B1-veld bij hoge veldsterkte. Bij 7 tesla is de golflengte in weefsel ongeveer 13 cm. Staande golven leiden tot variaties in de amplitude van het RF-B1-veld en de mate van excitatie (figuur 4a), met als gevolg ongelijkmatigheid in het contrast en signaal-ruisverhouding. Een bijkomende uitdaging bij 7 T is het omgaan met het geabsorbeerde vermogen van het RF-B1-veld in het menselijke lichaam. Bij een gelijke amplitude van het B1-veld neemt het geabsorbeerde vermogen ongeveer

Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde

kwadratisch met de resonantiefrequentie en daarmee ook kwadratisch met de veldsterkte. Er zijn argumenten om ook het B1-veld lineair mee te schalen met de veldsterkte van het statische magneetveld, B0, om vergelijkbare RF-pulskarakteristieken te krijgen. In dat geval neemt het geabsorbeerde vermogen zelfs toe met de vierde macht van de veldsterkte. Uit simulaties blijkt dat de stromen die geïnduceerd worden door het RF-B1veld lokaal tot grote absorptie kunnen leiden, wat uiteraard ongewenst is [3]. Figuur 4b vergelijkt de gesimuleerde absorptie in een menselijk lichaam bij 3 tesla en bij 7 tesla. Een andere belangrijke uitdaging voor een nauwkeurige beeldvorming is het optreden van artefacten als gevolg

juni 2008

Deze uitdagingen bieden tegelijk nieuwe mogelijkheden voor MRI, die bij laag veld niet mogelijk zijn. Het veranderde gedrag van de RFvelden bij hoog veld kan ook gebruikt worden om de meting te versnellen en de totale hoeveelheid geabsorbeerde energie te beperken. De sterke ruimtelijke variatie in de RF-velden als gevolg van de absorptie kan bijvoorbeeld gebruikt worden voor een deel van de ruimtelijke codering van de MRI-beelden. Meer (parallelle) RF-ontvangstspoelen leiden zo tot snellere beeldvorming [4]. Iets soortgelijks geldt voor het RF-zendveld: meer zendspoelen, die onafhankelijk worden aangestuurd, kunnen de B1velden focusseren, waardoor weer minder RF-vermogen nodig is. Hierbij worden niet zozeer de lokale verschillen in absorptie gebruikt, maar vooral de interferentie-effecten die bij hoog veld voorkomen. De lokale verschillen in magnetische susceptibiliteit geven aan de ene kant vervorming van het beeld, maar zijn aan de andere kant een bron van informatie over de weefselstructuur. Voorbeelden van materialen in het lichaam met een afwijkende susceptibiliteit zijn zuurstofarm (veneus) bloed, kalk, bloedstolsels, en ijzerhoudende laesies. Een kleine veldverstoring leidt tot faseverschillen van het MRIsignaal. Bij een gegeven susceptibiliteitsverschil neemt de fase lineair toe met de veldsterkte. Bovendien neemt de precisie waarmee deze fase kan worden bepaald ook toe bij toenemende veldsterkte (door een hogere signaal-ruisverhouding). Ultra-hoog veld is dus bij uitstek geschikt om de informatie die in de fase van het MRIsignaal aanwezig is, uit te buiten. Een bijkomend voordeel hierbij is dat een afwijkende susceptibiliteit het veld in

Introductie MRI MRI, in de natuurkunde normaal gesproken NMR (nuclear magnetic resonance) genoemd, is gebaseerd op het magnetische moment (spin) van waterstofkernen. Bij het aanleggen van een statisch magneetveld (B0) zal een klein deel van deze magnetische momenten een netto magnetisatievector vormen, parallel aan het aangelegde magneetveld. De grootte van de magnetisatievector wordt bepaald door de energieopsplitsing van de spins in het magneetveld en de resulterende populatieverschillen volgens de Boltzmannverdeling. In het klassieke beeld kan deze magnetisatie geroteerd worden ten opzichte van het statische magneetveld door het tijdelijk aanleggen van een radiofrequent magneetveld (B1) met de Larmorfrequentie γB0. Hierin is γ de gyromagnetische verhouding (ongeveer 43 MHz/T). Na deze ‘RF-puls’ zal de magnetisatie precederen rond het magneetveld met dezelfde frequentie γB0. Dit induceert een spanning in een ontvangerspoel. Op dit signaal is MRI gebaseerd. De magnetisatie keert terug naar de evenwichtstoestand met een tijdconstante (relaxatietijd) T1. Het signaal van de precederende magnetisatie zal sneller uitdoven dan deze T1 relaxatietijd, door de onderlinge interactie van nabijgelegen ‘spins’, waardoor de precessiesnelheid van de individuele spins niet gelijk is. Dit signaalverval is exponentieel en wordt gekarakteriseerd door de relaxatietijd T2. Door tijdens het ontvangen van het signaal de veldsterkte plaatsafhankelijk te maken (door het aanleggen van een gradiëntveld), wordt de frequentie van het signaal plaatsafhankelijk. Dit wordt frequentiecodering genoemd. Een eenvoudige Fouriertransformatie van het signaal geeft dan de spatiële intensiteit van het signaal. Frequentiecodering kan maar in één richting tegelijk plaatsvinden, omdat twee gelijktijdige gradiëntvelden met verschillende oriëntatie optellen tot één netto gradiëntveld. Om

een tweedimensionaal beeld te maken, wordt daarom de meting herhaald, waarbij vóór het toepassen van de frequentiecodering (in bijvoorbeeld de x-richting), voor korte tijd een gradiënt in de andere richting wordt aangelegd. Dit kan beschouwd worden als een frequentiecodering in de y-richting die wordt ‘bevroren’ om de frequentiecodering in de x-richting te kunnen uitvoeren. De signaalbijdragen van de verschillende spins langs de y-as hebben daardoor een fasedraaiing die bepaald is door de locatie van de spins, en door de sterkte van de gradiëntpuls. Door bij elke meting de gradiëntpuls sterker te maken, ontstaat een dataset waarin ook de codering in de y-richting volledig is. Dit wordt fasecodering genoemd. Door fasecodering in twee richtingen toe te passen naast frequentiecodering, kan een driedimensionaal volume worden gescand. Fasecodering in twee richtingen wordt ook gebruikt om een afbeelding te maken met MR-spectroscopie, waarbij ieder voxel van het beeld het spectrum van het MRI-signaal bevat. Er zijn mogelijkheden om met behulp van bepaalde ‘sequenties’ (series RF- en gradiëntpulsen) de relaxatieparameters van het weefsel te meten. Zo kan de T1 gemeten worden door voorafgaand aan het maken van een afbeelding een RF-puls te geven die de magnetisatie van het object inverteert. Door dit te herhalen met verschillende ‘inversietijden’ (tijd tussen inversiepuls en begin van de meting) kan de relaxatiecurve worden gemeten, en de lokale T1 in kaart worden gebracht. Een inversiepuls kan ook gebruikt worden om het contrast in een beeld te laten domineren door T1 (‘T1-gewogen’), of om weefsel of vloeistof met een bepaalde T1 te onderdrukken door de inversietijd zo te kiezen dat de magnetisatie juist door nul gaat op het moment dat de afbeelding gemaakt wordt. Figuur 1B is een voorbeeld hiervan.

Figuur 5 Het verschil tussen het modulusbeeld (links) en het bijbehorende fasebeeld (rechts). De grijze stof (cortex) vertoont aanzienlijk meer contrast in het fasebeeld. Er zijn zelfs verschillende lagen binnen de grijze stof zichtbaar (zie pijl).

een relatief groot gebied verstoort, waardoor de gevoeligheid sterk wordt vergroot. Een voorbeeld hiervan is figuur 5, hierin zijn verschillende lagen in de grijze stof van de hersenen zichtbaar. De relatie tussen de magnetische susceptibiliteit en de zuurstofsaturatie van veneus bloed kan ook worden gebruikt om het zuurstofgebruik in de hersenen te meten en om het veneuze vaatbed te onderscheiden

van het zuurstofrijke arteriële vaatbed (figuur 6). Een perspectief gloort voor magnetische susceptibiliteit als contrastmechanisme bij molecular imagingtoepassingen.

Figuur 6 Angiogram waarin uitsluitend de veneuze bloedvaten worden afgebeeld (vergelijk figuur 2). In deze afbeelding is gebruik gemaakt van de informatie uit de fase van het MRI-signaal. Zuurstofarm bloed heeft een afwijkende magnetische susceptibiliteit, wat leidt tot een fasedraaing in het MR-signaal.

juni 2008

Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde

197

Toekomstmuziek Het gebruik van beeldvormende methoden is gemeengoed in de klinische praktijk. De afgelopen jaren lieten een verschuiving zien van het zichtbaar maken van de anatomie, naar het afbeelden van ziektebeelden. Ziektebeelden met een kleinschalige, of diffuse oorzaak, zoals in afwijking aan de kleine vaten (microangiopathie), Alzheimer of Parkinson, zijn echter nog steeds lastig te visualiseren. De ontwikkeling van beeldvorming op ultra-hoog veld opent deuren naar grote hoeveelheden nieuwe informatie. Hierdoor kan al in een eerder stadium inzicht verkregen worden in pathologieën, en hun ontwikkeling. Aanvullende beeldverwerkingstechnieken, zoals de automatisering van beeldregistratie en interpretatiehulpen maken de verwerking van deze grote hoeveelheden informatie mogelijk. Hierdoor kan de informatie niet alleen bij ad-hoc-diagnostiek gebruikt worden, maar ook bij epidemiologische studies en voor planning en stu-

ring van operaties. Nieuw te ontwikkelen contrasten openen de weg naar het zichtbaar maken van pathologieën, op schaalgroottes die met de huidige technieken niet te bereiken zijn. Dit vereist niet alleen grondige wetenschappelijke onderbouwing en technische ontwikkeling, maar ook het introduceren en valideren bij de medische gemeenschap. Om ultra-hoog hoog-veld-MRI een succes te maken, is onderzoek nodig dat de vertaalslag kan maken van fundamenteel naar toegepast, een taak die niet onderschat moet worden. Met recente ontwikkelingen in andere wetenschapsgebieden als moleculaire biologie, biochemie en medische beeldvorming is dat een taak waarvoor nu de juiste gereedschappen zijn ontwikkeld. Beeldvorming is op dit moment al een cruciaal onderdeel van de gezondheidszorg, maar gezien de huidige ontwikkelingen, wordt het wellicht de spil waar alle andere disciplines om draaien. Onderzoek aan ultra-hoogveld MRI draagt daar direct aan bij.

198

Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde

juni 2008

Noot

1 MRI is gebaseerd op magnetisch kernspinresonantie (NMR). Toepassingen van NMR in chemisch onderzoek gebruiken vaak nog veel sterkere magneten (tot wel 21 tesla), maar deze magneten hebben een veel kleinere afmeting (opening maximaal 10 cm). Voor een whole body-magneet worden velden sterker dan circa 3 tesla gekwalificeerd als ‘ultra-hoog veld’. 2 De auteur wil Fredy Visser, Dennis Klomp, Vincent Boer en Bob van den Bergen bedanken voor het leveren van figuren, en Peter Luijten, Daniël Polders, en Hans Hoogduin voor hun kritiek op de tekst.

Referenties

1 J.T. Vaughan, M. Garwood, C.M. Collins, W. Liu, L. Delabarre, G. Adriany, P. Andersen, H. Merkle, R. Goebel, M.B. Smith, K. Ugurbil, Magn. Reson. Med. 46 (2001), 24-30. 2 W.D. Rooney, G. Johnson, X. Li, E.R. Cohen, S.G. Kim, K. Ugurbil, C.S. Springer, Magn. Reson. Med. 57 (2007), 308-318. 3 B. van den Bergen, C. A. van den Berg, H. Kroeze, L. W. Bartels, J. J. Lagendijk, Proceedings 14th Scientific Meeting of International Society for Magnetic Reonance in Medicine (2006), 2040. 4 F. Wiesinger, P.F. van de Moortele, G. Adriany, N. De Zanche, K. Ugurbil, K.P. Pruessmann, NMR Biomed. 19 (2006), 368-378.