List of abbreviations
List of abbreviations ANOVA analysis of variance 123 123I-labeled 2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)-tropane [ I] β-CIT 11 [ C] PE2I 2β-carbomethoxy-3β-(4’-methylphenyl) nortropane CAMCOG cognitive part of the Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination CC-SIT Cross-Cultural Smell Identification Test DTI diffusion tensor imaging ILBD incidental Lewy Body Disease Hz hertz LRRK2 leucine-rich repeat kinase M1 primary motor cortex Matlab MATrix LABoratory MRI magnetic resonance imaging MPTP methylphenyl-tetrahydropyridine PARS Parkinson-Associated Risk Syndrome PD Parkinson’s disease PET positron emission tomography REM rapid eye movement ROI region of interest RSBD REM sleep behavior disorder SD standard deviation SMA supplementary motor cortex SPECT single photon emission computed tomography SPSS Statistical Package for the Social Science SSRI selective serotonin reuptake inhibitor UK-PDSBB United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale VUMC VU University Medical Center
109
110
List of publications
List of publications Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, Wolters ECh, Berendse HW. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson’s disease. Submitted. Ponsen MM, Stoffers D, Twisk JWR, Wolters ECh, Berendse HW. Hyposmia and executive dysfunction as predictors of future Parkinson’s disease: a prospective study. Mov Disord 2009;24:1060-1065. Ponsen MM. Daffertshofer A, Wolters ECh, Beek PJ, Berendse HW. Impairment of complex upper limb motor function in de novo Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2008;14:199-204. Yaqub M, Boellard R, van Berckel BNM, Ponsen MM, Lubberink M, Windhorst AD, Berendse HW, Lammertsma AA. Quantification of dopamine transporter binding using [18F]FP-β-CIT and positron emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab 2007;27:1397-1406. Berendse HW, Ponsen MM. Detection of preclinical Parkinson’s disease along the olfactory tract(t). J Neural Transm Suppl. 2006;70:321-325. Ponsen MM. Daffertshofer A, van den Heuvel E, Wolters ECh, Beek PJ, Berendse HW. Bimanual coordinationdysfunction in early, untreated Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2006;12:246-252. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, van Eck-Smit BLF, Wolters ECh, Berendse HW. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2004;56:173181. Berende HW, Booij J, Stoffers D, Ponsen MM, Hijman R, Wolters ECh. Presymptomatische detectie van de ziekte van Parkinson. Tijdschr Gerontol Geriatr 2002;33:70-77.
111
112
Nederlandse samenvatting
Nederlandse Samenvatting De ziekte van Parkinson is een chronische, langzaam progressieve hersenziekte, gekenmerkt door verlies van, onder andere, dopamine producerende neuronen (hersencellen) in de substantia nigra. Ten tijde van het stellen van de diagnose, op grond van de kenmerkende verschijnselen beven, traagheid, stijfheid en balansproblemen, is het grootste gedeelte van de dopamine producerende neuronen al verloren gegaan. Op grond van radiologisch en pathologisch onderzoek is het aannemelijk dat in een periode van vier tot zes jaar voorafgaand aan de diagnose al sprake is van progressief verlies van dopaminerge neuronen. In diezelfde periode gaan ook vele niet-dopaminerge neuronen verloren. Naast de klassieke motorische verschijnselen, is de ziekte van Parkinson eveneens geassocieerd met een scala van niet-motorische symptomen zoals een afname van het reukvermogen, cognitieve stoornissen, stemmingsstoornissen, autonome disfunctie en slaapstoornissen. Na verloop van tijd leiden de motorische en niet-motorische verschijnselen bij de meeste patiënten tot toenemende functionele invaliditeit. De huidige behandelopties zijn uitsluitend symptomatisch en hebben geen invloed op het onderliggende ziekteproces. Bovendien zijn de behandelingsmogelijkheden van de niet-motorische stoornissen nog niet optimaal en ontstaan in de loop van de ziekte ook motorische problemen die niet reageren op de symptomatische behandeling, zoals stoornissen van de balans. Een belangrijk doel in het Parkinson-gerelateerde onderzoek is dan ook het ontwikkelen van therapieën waarmee het ziekteproces wordt afgeremd, en waarmee ook de toenemende klinische handicap vertraagt of zelfs voorkomen (neuroprotectie) wordt. Meer inzicht in de ontstaansmechanismen van de ziekte is daarbij essentieel. De laatste jaren zijn belangrijke vorderingen gemaakt bij de ontwikkeling van behandelingsmethoden gericht op het beschermen van de dopamine neuronen tegen dit schadelijke proces (neuroprotectieve behandelingen). Een neuroprotectieve therapie is het meest effectief wanneer deze zo vroeg mogelijk wordt toegepast in het ziekteproces. Daarom is een vroege opsporing van de ziekte van Parkinson, bij voorkeur zelfs voordat de kenmerkende motorische stoornissen optreden, van groot belang. Het eerste gedeelte van dit proefschrift beschrijft een tweetal studies waarin het vóórkomen van subtiele motorische stoornissen in de vroegste klinische stadia van de ziekte van Parkinson wordt onderzocht. Het tweede gedeelte is gericht op de voorspellende waarde van een afname van het reukvermogen (hyposmie) en van cognitieve stoornissen voor het krijgen van de ziekte van Parkinson, als mede op de combinatie van bovenstaande afwijkingen met SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) onderzoek van het dopaminerge systeem. Dit is een techniek waarbij hersendelen met behulp van radioactiviteit in beeld worden gebracht. 113
Nederlandse samenvatting
Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de ziekte van Parkinson en de daarbij optredende klinische verschijnselen. Tevens komen hier de onderliggende pathofysiologie en behandeling aan de orde. Vervolgens wordt ingegaan op het bestaan van een prodromale fase van de ziekte. Tenslotte wordt uitleg gegeven over de vroege motorische en niet-motorische verschijnselen van de ziekte. Hoofdstuk 2 beschrijft een studie waarin complexe motorische handelingen van de bovenste extremiteiten bestudeerd worden in recent gediagnosticeerde, onbehandelde patiënten met de ziekte van Parkinson. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een schrijf-, richt- en houdingstaak. De resultaten laten onder meer zien dat deze complexe handelingen al in de vroegste fase van de ziekte gestoord zijn. In hoofdstuk 3 wordt in dezelfde groep patiënten de bimanuele coördinatie getest, door middel van een taak waarbij simultaan symmetrische (in-fase) dan wel asymmetrische (uit-fase) bewegingen van beide handen moeten worden uitgevoerd. De bimanuele coördinatie bleek ook al in de vroegste fase van de ziekte gestoord te zijn. Hoofdstuk 4 beschrijft een prospectief onderzoek gericht op de voorspellende waarde van een afname van het reukvermogen voor het krijgen van de ziekte van Parkinson. In een cohort van 361 asymptomatische, eerste graad familieleden van mensen met de ziekte van Parkinson werd het reukvermogen getest door middel van een combinatie van een geurdetectie taak, een geuridentificatie taak en een geurdiscriminatie taak. Op grond van het reukvermogen werden twee groepen geselecteerd: de 10% slechtst ruikende (hyposmische) en de 10% best ruikende (normosmische) familieleden. Bij de geselecteerde groepen werd in het begin van het onderzoek en twee jaar later een neurologisch onderzoek en een [123I]β-CIT SPECT scan vervaardigd ter beoordeling van het nigrostriatale dopaminerge systeem. Om de overige familieleden in de tijd te vervolgen, vullen zij steeds een vragenlijst in, gevoelig voor het vroeg opsporen van de ziekte van Parkinson. Na twee jaar bleek 10% van de hyposmische familieleden, die eveneens een sterk verminderde baseline [123I]β-CIT binding hadden, de ziekte van Parkinson te hebben ontwikkeld. De overige hyposmische familieleden vertoonden een versnelde afname van [123I]β-CIT binding over de periode van twee jaar vergeleken met de normosmische familieleden. Deze resultaten impliceren dat een afname van het reukvermogen geassocieerd is met een risico op het krijgen van de ziekte van Parkinson van tenminste 10%. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 5, was te beoordelen of en in welke mate de drie reuktesten en twee cognitieve testen voorspellende waarde hadden voor het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij hetzelfde cohort familieleden beschreven in hoofdstuk 4, maar nu vijf jaar na het begin van het onderzoek. De resultaten lieten zien dat, in tegenstelling tot de cognitieve testen, een afname van de prestatie op ieder van de drie reuktesten 114
Nederlandse samenvatting
geassocieerd was met het later ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. De beste voorspeller bleek de geurdiscriminatie taak te zijn. In hoofdstuk 6 staan de resultaten beschreven van het onderzoek gericht op de voorspellende waarde van een combinatie van reuktests en een SPECT scan voor het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson over een periode van vijf jaar. Hiertoe is bij de hyposmische en normosmische familieleden van het bovenbeschreven cohort eerste graad familieleden van patiënten met de ziekte van Parkinson, vijf jaar na het opstarten van het onderzoek opnieuw een neurologisch onderzoek en een SPECT scan vervaardigd. De overige familieleden hebben opnieuw een vragenlijst ontvangen als screening op de aanwezigheid van (motorische) afwijkingen, kenmerkend voor parkinsonisme. Na vijf jaar bleek een anderszins onverklaarde afname van het reukvermogen geassocieerd te zijn met een risico van 12.5% op het krijgen van de ziekte van Parkinson. Wanneer de resultaten van de eerste SPECT scans meegenomen werden, bleek dat alle patiënten die bij het begin van het onderzoek een afgenomen reukvermogen en een afwijkende SPECT scan hadden, inmiddels de ziekte van Parkinson hadden ontwikkeld. Een combinatie van reuktest en SPECT scanning lijkt dus een zeer hoge sensitiviteit en specificiteit te hebben voor het vroegtijdig opsporen van de ziekte van Parkinson. In hoofdstuk 7 wordt een overzicht gegeven van de resultaten van de verschillende onderzoeken en worden aanbevelingen gedaan voor toekomstig onderzoek. De meest opvallende bevinding van dit proefschrift is dat bij eerste graad familieleden van patiënten met de ziekte van Parkinson een gestoord reukvermogen geassocieerd is met een verhoogd risico op het krijgen van de ziekte van Parkinson binnen een periode van vijf jaar. Een combinatie van reuktesten gevolgd door een dopamine transporter SPECT bij personen met een afname van het reukvermogen lijkt een hoge mate van sensitiviteit en specificiteit te hebben voor het vroeg opsporen van de ziekte van Parkinson. Uit het beschreven onderzoek is ook gebleken dat een gestoorde cognitieve functie niet geassocieerd lijkt te zijn met het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. Tests gericht op subtiele motorische stoornissen van de bovenste extremiteiten hebben eveneens onvoldoende sensitiviteit en specificiteit om toegepast te worden als onderdeel van een programma gericht op vroege opsporing van de ziekte van Parkinson. In toekomstig wetenschappelijk onderzoek kan gebruik gemaakt worden van de combinatie van reuktests en SPECT scanning om grotere groepen personen in de prodromale fase van de ziekte van Parkinson op te sporen om zodoende onze kennis van deze prodromale fase te vergroten. Uiteindelijke zou dit kunnen leiden tot een screening methode die toepasbaar is voor grootschalig onderzoek van de bevolking als onderdeel van een strategie om vroegtijdig een neuroprotectieve behandeling te kunnen starten. 115
116
Curriculum Vitae
Curriculum Vitae Mirthe Michelle Ponsen werd geboren op 26 februari 1974 te Amersfoort. In 1992 behaalde ze haar diploma Atheneum aan het Rijksscholengemeenschap te Amersfoort. Van 1992 tot 1999 studeerde ze geneeskunde aan de Universiteit van Maastricht, waarbij ze een electief deel van haar co-schappen liep in de Movement Disorders Clinic van het Mount Sinai Hospital in New York. In 1999 behaalde ze het arts-examen waarna ze als AGNIO neurologie in het Maasland Ziekenhuis te Sittard en Universitair Medisch Centrum te Utrecht heeft gewerkt. Op 15 juli 2001 begon ze als onderzoeker bij de Parkinson Onderzoeks Groep van het VU Medisch Centrum in Amsterdam wat geleid heeft tot het tot stand komen van dit proefschrift. Hierbij werd ze begeleid door dr. H.W. Berendse en prof. E.Ch. Wolters. Sinds april 2006 volgt zij de opleiding tot neuroloog in het VU Medisch Centrum.
117
118
Dankwoord
Dankwoord Graag wil ik iedereen bedanken die betrokken is geweest bij het tot stand komen van dit proefschrift. Mijn dank gaat allereerst uit naar de patiënten en vrijwilligers die hebben deelgenomen aan de in dit proefschrift beschreven studies. Vooral het SPECT onderzoek waarvoor de vrijwilligers twee dagen achterelkaar naar Amsterdam moesten komen, vormden een aanzienlijke belasting. Desondanks was het animo om deel te nemen groot en was het contact met de vrijwilligers uitermate prettig. Mijn promotor prof. dr. Erik Wolters Beste Erik, bedankt voor het vertrouwen en de grote mate van vrijheid die je me hebt gegeven binnen het promotieonderzoek. Mijn copromotor dr. Henk Berendse Beste Henk, ik beschouw mezelf nog altijd als een enorme geluksvogel dat ik onder jou begeleiding dit onderzoek heb mogen doen. Allereerst was het onderwerp precies waar ik destijds naar op zoek was. Daarnaast heeft jou enthousiasme en fantastische begeleiding ervoor gezorgd dat ik het altijd met veel plezier heb gedaan. Bedankt voor alles! Dr. J. Booij. Beste Jan, heel erg bedankt voor de fijne samenwerking en alle uitleg. Dankzij jou hulp liep het SPECT onderzoek in het AMC op rolletjes. Daarnaast heel erg bedankt voor het kritische en nuttige commentaar op mijn artikelen en het plaatsnemen in de promotiecommissie. Dr. A Daffertshofer. Beste Andreas, bedankt voor je hulp en uitleg bij de analyse van de bewegingsanalytische experimenten. Ook wil ik je bedanken voor het kritische doorlezen van mijn proefschrift en het plaatsnemen in de promotiecommissie. Dr. A Winogrodska. Beste Ania, als paranimf tijdens jou verdediging heb ik een heel goed voorbeeld gehad hoe je een proefschrift moet verdedigen. Wat fantastisch dat jij nu vervolgens zitting neemt in mijn promotiecommissie! Ook dr. N. Leenders, prof.dr. P.V.J.M. Hoogland en dr. G. Tissingh ben ik dankbaar voor het kritisch lezen van het manuscript en voor de bereidheid om zitting te nemen in de promotiecommissie. Prof.dr. J.J. van Hilten wil ik eveneens hartelijk bedanken voor het kritisch lezen van mijn proefschrift. 119
Dankwoord
Prof.dr. J.J. Heimans. Beste Jan, de belangstelling die je voor iedereen toont is voor mij een groot voorbeeld. Ook geniet ik nog elke dag van de ongedwongen sfeer binnen je vakgroep. Bedankt dat ik de opleiding tot neuroloog in jou kliniek mag volgen! Els van Deventer, de neurologie bibliothecaresse. Beste Els, bedankt voor het opzoeken van eindeloos veel artikelen en controleren van referentielijsten. Alle administratieve medewerkers bij de neurologie, bedankt voor alle hulp en samenwerking. Prof.dr. J. Twisk. Beste Jos, bedankt voor je hulp met de statische analyses van het reukonderzoek. De medewerkers van de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het AMC wil ik bedanken voor de prettige samenwerking en alle scans die ze verricht hebben. Dr. E van de Heuvel. Beste Elisa, bedankt voor al je hulp met het opzetten van de verschillende bewegingsanalytische experimenten van mijn onderzoek. Diederick Stoffers, Hans Bosboom en Sanne Boesveldt; met veel plezier denk ik terug aan onze aquarium. Bedankt voor de gezellige samenwerking en de fijne werksfeer. Zelfs boven op die kast was het (soms) nog leuk…. Verder wil ik Laura van de Pol, Marieke van de Meer, Alie Schuitemaker en al mijn andere collega’s bedanken voor de gezellige tijd tijdens het onderzoek en de opleiding. Lieve Marielle en Mirjam, ik ben blij dat jullie op 23 november mijn paranimfen zijn! Met de meest fantastische en liefste mensen naast mij gaat het helemaal goed komen! Lieve mamma en pappa, bedankt voor al jullie vertrouwen en betrokkenheid. Door de vrijheid en mogelijkheden die jullie mij gegeven hebben is mijn leven zo mooi! Lieve Patrick, Teun en Fien. Hoe mooi een proefschrift ook is, jullie kan het in de verste verte niet evenaren. Bedankt voor jullie eeuwige steun en flexibiliteit. Ik houd heel veel van jullie!
120
