LIPID, DYSLIPIDEMIA AND CV IMPACT: THE URGENCY TO TREAT. Prof.Dr.dr. H. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC

LIPID, DYSLIPIDEMIA AND CV IMPACT: THE URGENCY TO TREAT

Prof.Dr.dr. H. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA MALANG 2012

0

Abstrak Obat-obatan statin merupakan golongan obat yang paling sering digunakan untuk menurunkan kadar low-density lipoprotein cholesterol ( kolesterol LDL). Meskipun pengurangan kadar lemak-lemak yang bersifat aterogenik berdasarkan dosis telah diteliti pada semua obatobatan statin, pengaruh dari peningkatan dosis tidak sepenuhnya dapat dijelaskan. Data analisis pasien secara individual pada 32.258 pasien diangkat dalam sebuah studi yang membandingkan kemanjuran obat rosuvastatin dengan obat atorvastatin atau simvastatin. Pengaruh dari peningkatan dosis untuk menurunkan kolesterol LDL, trigliserida, kolesterol non-HDL (high density lipoprotein), dan apolipoprotein B telah diteliti. Penggandaan dosis 2 kali lipat pada masing-masing obat statin diikuti dengan penurunan semua lemak aterogenik 4% hingga 7% lebih besar. Sebuah korelasi yang lebih kuat telah diteliti yaitu antara perubahan kadar kolesterol LDL dan kolesterol non-HDL (r=0,92, p<0,001) atau apolipoprotein B (r=0,76, p<0,001) dengan trigliserida (r=0,14, p<0,001). Pada multivariasi analisis, baseline kadar lemak (p<0,0001) dan peningkatan dosis statin (p<0,0001) merupakan prediktor yang kuat dalam mencapai tujuan terapi pada pasien dengan resiko tinggi. Peningkatan umur merupakan sebuah prediktor bebas yang kuat dalam mencapai target pada semua lemak aterogenik (p<0,0001). Pencapaian target kadar kolesterol LDL juga lebih mungkin pada wanita (p<0,0001), pasien dengan diabetes (p<0,0001), dan pasien tanpa penyakit aterosklerotik (p=0,0002). Sebaliknya, kadar trigliserida normal lebih sering diteliti pada pria (p<0,0001) dan pasien tanpa diabetes mellitus (p=0,03). Kesimpulannya penggandaan dosis statin 2 kali lipat berhubungan dengan penurunan kadar kolesterol LDL lebih besar, yaitu sebesar 4% hingga 6% dan untuk kolesterol non-HDL sebesar 3% hingga 6%. Pencapaian target kadar lemak yang lebih besar dengan peningkatan dosis, mendukung kegunaan dari terapi statin dosis tinggi untuk pencegahan penyakit kardiovaskuler yang lebih efektif.

Abstract Statins are the most commonly prescribed agents for lowering levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. Although dose-dependent reductions in levels of atherogenic lipids are observed with all statins, the impact of increasing dose has not been fully elucidated. An individual patient data pooled analysis was performed of 32,258 patients in studies comparing the efficacy of rosuvastatin with that of atorvastatin or simvastatin. The impact of increasing dose on lowering LDL cholesterol, triglycerides, non-high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, and apolipoprotein B was investigated. Doubling the dose of each statin was accompanied by a 4% to 7% greater degree of lowering of all atherogenic lipids. A stronger correlation was observed between changes in LDL cholesterol and non-HDL cholesterol (r = 0,92, p <0.001) or apolipoprotein B (r = 0,76, p <0.001) than triglycerides (r = 0.14, p <0.001). On multivariate analysis, baseline lipid level (p <0.001) than triglycerides and increasing statin dose (p <0.0001) were strong predictors of achieving treatment goals in high-risk patients. Increasing age was a strong independents predictors of achieving goal for all atherogenic lipids (p <0.0001). Achieving LDL cholesterol goals was also more likely in women (p <0.0001), patients with diabetes (p <0.0001), and patients without atherosclerotic disease (p = 0.0002). in contrast, normal triglyceride levels were more often observed in men (p <0.0001) and patients without diabetes mellitus (p = 0.03). In conclusion, doubling statin dose was associated with greater lowering of LDL cholesterol by 4% to 6% and non-HDL cholesterol by 3% to 6%. Greater lipid goal achievement with increasing dose supports the use of high-dose statin therapy for more effective cardiovascular prevention. 1

I. Pendahuluan Keuntungan pasti dari penurunan kolesterol LDL pada berbagai percobaan menuntun dalam menetapkan target terapi oleh komite guideline. Derajat intensitas dari semua target ini ditentukan atas dasar perkiraan pasien-pasien yang beresiko terkena penyakit kardiovaskuler secara global. Meskipun pengaruh dari peningkatan dosis statin pada kadar lemak dan pencapaian target telah dilaporkan dalam co-horts kecil, derajat penambahan keuntungan tidak sepenuhnya dapat dijelaskan. Sebuah meta analisis pasien individual dari terapi statin pada kelompok yang beresiko: Efek dari Rosuvastatin, Atorvastatin, dan Simvastatin (VOYAGER) menggambarkan kegunaan meta analisis pasien individual untuk mengkarakteri efek dari obat-obat golongan statin secara individual pada kadar lemak menggunakan data individual pasien dari studi-studi klinik yang terkumpul yaitu perbandingan rosuvastatin dengan atorvastatin maupun simvastatin, dengan demikian ketiga obat statin tersebut mewakili obat yang umum digunakan dalam praktek klinik. Tujuan dari analisis terbaru adalah untuk menentukan hubungan antara peningkatan dosis statin pada masing-masing individu dan penambahan kemampuan untuk menurunkan kadar lemak aterogenik dan mencapai target terapi yang telah ditetapkan. II. Metode dan Cara Sebuah meta analisis pasien individu yang ditunjukkan oleh 37 studi yang melibatkan perbandingan dosis tetap dari rosuvastatin dengan atorvastatin maupun simvastatin dan dicatat sebagai parameter lipid terhadap baseline dan pada terapi, selama data pasien individual tersedia. Studi-studi dengan durasi kurang dari 4 minggu, tidak termasuk open-label extension, observasional, maupun farmakokinetik. Hanya studi-studi dengan data pasien individual tersedia saja yang digunakan. Studi-studi yang diidentifikasi oleh penelitian komprehensif the Cochrane Controlled Trials Registry, Medline (1999 hingga 2007), EMBASE (1999 hingga 2007) Citeline Trialtrove, dan kumpulan dari semua publikasi penelitian tentang rosuvastatin.

2

Tabel 1. Parameter Karakteristik Klinis dab Biokemikal Baseline (Nicholls, Am. J; Cardiol, 2010)

Tabel 2. Perubahan-perubahan dalam Lipid Profile dengan peningkatan dosis statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

3

Semua parameter lipid dihitung pada sampel yang dikumpulkan saat puasa. Perhitungan kolesterol dan trigliserida ditentukan oleh enzymatic assay. Kolesterol LDL dikalkulasi menggunakan persamaan Friedewald untuk pasien dengan trigliserida 400mg/dl. High-density lipoprotein (HDL) kolesterol terbentuk setelah presipitasi dari apolipoprotein (apo) B yang mengandung lipoprotein. Level non HDL kolesterol dihitung dari substraksi HDL koles dan kolesterol total. Level apo b dan high–sensitivity C-reactive protein dihitung dengan immunonephelometri. Semua analisis statistic menggunakan SAS versi 9.1 (SAS Institute Inc.,Cary,North Carolina). Data demografi menunjukkan mean + SD variable-variabel kontinu dan persentase dari masing-masing kategori variable. Ketika suatu parameter tidak dalam distribusi normal (Trigliserid, C-reactive protein), hal ini ditunjukkan sebagai median (interquartile range). Pada penelitian-penelitian dimana pasien diberikan dosis titrasi sampai dengan dosis tinggi pada interval yang dikenal,

masing-masing periode

dipertimbangkan sebagai eksposur. Untuk setiap variable lipid,perubahan presentasi dihitung berdasarkan baseline sampai dengan akhir dari masing-masing periode fixeddose. Perubahan-perubahan dalam parameter lipid dibandingkan menggunakan model model sigle-mixed effect yaitu fixed effect untuk trial,periode,dan untuk statin dan dosisdosis,serta efek random untuk trial dan interaksi periode terapi. Model penelitian tersebut telah diformulasikan oleh karena itu kontribusi masing-masing penelitian dititikberatkan pada peningkatan masing-masing varian dan untuk menunjang estimasi yang benar dari bukti kesalahan-kesalahan perhitungan interval. Perubahan dalam parameter-parameter lipid ditunjukkan setidaknya seperempat dari mean + SEM. Perbedaan perubahan persentase lipidnparameter antara dosis rosuvastatin dan dosis atorvastatin atau simvastatin dihitung dengan metode penelitian yang secar langsung magacak pengobatan tersebut yang dibandingkan. Tujuan dari penurunan lipid ditunjukkan dari presentase pada hasil akhir subjeksubjek high-risk dengan terapi seharga kurang dari target spesifik. Estimasi perbedaan terapi untuk masing-masing terapi tersebut diukur dengan analisis logistic regression dengan syarat bahwa trial dan period serta terpai menggunakan model yang sama. Hanya 4

pada penelitian-penelitian tertentu dimana kontribusi untuk perbandingan spesifik biasa digunakan. Untuk analisis multivariate, factor-faktor tambahan dan semua trials dan periods termasuk dalam model regresi logistic. Kofisien korelasi parsil biasanya digunakan untuk mengukur relasi antara perubahan dalam parameter lipid aterogenik yang berbeda untuk keseluruhan Cohort menggunakan meltivariat analisis dari varian dengan dosis trial dan statin sebagai factor. Nilai p <0,05 digunakan sebagai parameter signifikan,tanpa penyesuaian untuk perbandingan multiple. III. Hasil Tiga puluh tujuh studi diidentifikasikan dimana terdapat perbandingan dari rosuvastatin dengan atorvastin atau simvastatin pada level lipid. Karena 11 studi terdapat penggunaan dosis statin titrasi hingga tinggi, terdapat total 38.199 eksposur pada individu dengan agen statin, diantara 32.258 populasi pasien. Parameter karakteristik klinis dan biokemis pada baseline dari seluruh Cohort. Subjek adalah rata-rata berusia 60 tahun, dengan distribusi yang sama baik kelamin dan ras kaukasiand predominan. Tingginya angka prevalensi dari penyakit aterosklerotik dan resiko tinggi cardiovascular adalah sebesar 57% pada masing-masing subjek,dengan resiko tinggi yang dimaksud adalah adanya atrogenik dislipidemi (trigliserid >150 mg/dl,HDLkolesterol <40 mg/dl), riwayat penyakit cardiovaskuler aterosklerotik (CAD, PAD, carotid artery disease, atau abdominal aortic aneurysma) ataupun diabetes. Subjek tersebut menunjukkan peningkatan level dari parameter lipid aterogenik, termasuk LDL kolesterol, triglycerides,dan non HDL kolesterol. Level HDL kolesterol dan high-sensitivity C-reactive protein dalm batas normal. Pengaruh peningkatan dosis dari tiap statin pada level LDL kolesterol dirangkum pada gambar 1 dan tabel 2. Peningkatan dosis dari seluruh agen muncul sebagai tambahan keuntungan dalam reduksi LDL kolesterol yang dapat diprediksi. Walaupun berbeda dalam efikasi dari tiap agen,pengaruh tambahan pada dosis ganda sebanding, dengan meningkatkan 5-7%,LDL kolesterol turun. Pengaruh peningkatan dosis statin sangat dimungkinkan meningkatkan tujuan terapi yang diteliti pada pasien-pasien resiko tinggi (n=21.656). secara umum, presentase yang besar pada kesuksesan tujuan terapi dengan menggunakan peningkatan dosis pada semua agen atau dalam penyetingan dari level yang lebih rendah dari baseline (tabel 3). Kekurangan dari manfaat tambahan pada 5

dosis tertinggi dari rosuvastatin dan simvastatin diobservasi pertama kali dengan level LDL kolesterol yang lebih rendah pada baseline dan kemungkinan reflek-reflek yang lebih tinggi sama seperti tujuan yang diinginkan. Setelah mengkontrol dosis statin dan level LDL kolesterol, analisis multivariate tampak bahwa prediksi keberhasilan level LDL kolesterol <100 mg/dl termasuk pada wanita (p<0,001),penambahan usia (p<0,0001),diabetes (p<0,0001),dan kekurangan dari dokumentasi pada atherosclerotic cardiovascular diseases (p=0,0002). Peningkatan dosis statin tidak berhubungan dengan peningkatan yang signifikan pada subject withdrawal karena efek samping.

Gambar 1. Efek peningkatan dosis statin pada penurunan kolesterol LDL pada pasien yang diterapi dengan rosuvastatin (RSV) dibandingkan dengan atorvastatin (ATV) dan simvastatin (SIM). CI=confidence interval. *p _0.05 versus atorvastatin atau simvastatin; **p <0.01 versus atorvastatin atau simvastatin; ***p <0.001 vs atorvastatin atau simvastatin dan †p <0.05 versus rosuvastatin; ††p <0.01 versus rosuvastatin; †††p <0.001 versus rosuvastatin (Nicholls, SJ. Am. J. Cardiol, 2010). 6

Pengaruh peningkatan dosis statin pada level trigliserid disimpulkan dalam gambar 1 dan tabel 2. Peningkatan dosis-dosis dari semua agen nampak sebanding dalam manfaat tambahan pada penurunan trigliserid. Walaupun terdapat perbedaan potensi pada masing-masing agen, pengaruh penambahan dosis ganda tersebut sebanding, dengan peningkatan 2-4% dari penurunan trigliserid, dimana efek tersebut lebih rendah jika dibandingkan dengan peningkatan dosis pada penurunan level LDL kolesterol. Pada subyek yang beresiko tinggi kemungkinan untuk mencapai kadar trigliserida < 150mg/dl lebih besar pada pasien dengan tingkat baseline lebih rendah atau telah diterapi dengan dosis statin yang lebih besar (tabel 4). Analisis multivariasi yang mengontrol parameterparameter ini menyatakan bahwa prediktor tambahan untuk mencapai kadar trigliserida < 150mg/dl meliputi jenis kelamin pria (p<0,0001), pertambahan umur (p<0,0001), dan tidak ada penyakit diabetes (p=0,03). Penelitian terakhir mungkin mencerminkan prevalensi tinggi dari dislipidemia aterogenik pada pasien-pasien dengan diabetes. Pengaruh peningkatan dosis dari tiap-tiap jenis statin pada kadar kolesterol nonHDL diringkas dalam gambar 3 dan tabel 2. Peningkatan dosis pada semua agen diprediksi menghasilkan penambahan keuntungan dalam bentuk penurunan kolesterol non-HDL. Meskipun perbedaan potensi pada tiap-tiap agen secara individu, penambahan pengaruh dari penggandaan dosis menjadi 2 kali lipat dapat dibandingkan, dengan penurunan kadar kolesterol non-HDL meningkat sebesar 4% hingga 6%. Pasien-pasien resiko tinggi lebih mungkin mencapai kadar kolesterol non-HDL < 130mg/dl dengan peningkatan dosis statin, sejalan dengan tingkat yang lebih rendah terhadap baseline (tabel 5). Prediktor tambahan dari pencapaian target meliputi jenis kelamin wanita (p<0,0001), pertambahan umur (p=0,0001), tidak ada penyakit dislipidemia aterogenik (p<0,0001), tidak ada penyakit kardiovaskuler aterosklerotik (p<0,0001), dan adanya penyakit diabetes (p<0,0001).

7

Tabel 2. Perubahan-perubahan Dalam Lipid Profile Dengan Peningkatan Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

8

Tabel 3. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan Trigliserid Dengan Peningkatan Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

Pengaruh dari peningkatan dosis tiap-tiap jenis statin pada kadar apo B diringkas dalam gambar 4 dan tabel 2. Peningkatan dosis dari semua agen diprediksi menghasilkan penambahan keuntungan dalam bentuk penurunan apo B. Meskipun ada perbedaan potensi pada tiap-tiap agen secara individu, penambahan pengaruh dari penggandaan dosis menjadi 2 kali lipat dapat dibandingkan, penurunan apo B meningkat sebesar 4% hingga 6%. Pasien-pasien resiko tinggi lebih mungkin mencapai kadar apo B <90mg/dl dengan peningkatan dosis statin, sejalan dengan tingkat yang lebih rendah terhadap baseline (tabel 6). Prediktor tambahan dari pencapaian target meliputi jenis kelamin 9

wanita (p<0,0001), pertambahan umur (p<0,0001), dan adanya penyakit diabetes (p=0,01). Hubungan antara perubahan kadar parameter lipid aterogenik telah diteliti sejumlah pasien co-hort, disesuaikan dengan agen statin secara individu atau dosisnya. Hubungan yang kuat telah diobservasi antara perubahan kadar kolesterol LDL dan kolesterol nonHDL (r=0,92, p<0,001) dan apo B (r=0,76, p<0,001), tetapi tidak antara perubahan kolesterol LDL dan trigliserida (r=0,14, p<0,001). Sebagai hasilnya, kemampuan dari peningkatan dosis statin untuk menurunkan trigliserida dan mengijinkan pasien untuk mencapai kadar trigliserida yang normal muncul secara luas, tidak berhubungan dengan efek pada kadar kolesterol LDL.

IV. Pembahasan Adanya analisis yang dilengkapi sebuah kesempatan untuk mengkarakteri derajat keuntungan pada kadar lipid berasal dari peningkatan dosis sequential dari terapi statin. Rata-rata, hal tersebut muncul pada tiap-tiap penggandaan dosis statin menghasilkan penurunan kolesterol LDL sekitar 5% hingga 6% lebih besar. Dukungan ini secara tradisional menunjukkan 6% peningkatan penurunan, yang kemudian disebut rule of sixes. Keuntungan terbesar yang dapat dicapai pada dosis tertinggi adalah konsisten dengan observasi pada pengaruh terbesar secara klinis dan pada perkembangan atherosclerosis ditunjukkan menggunakan dosis. Pengamatan ini juga pastikan bahwa peningkatan dosis statin memiliki tambahan yang berdampak pada penurunan tingkat fraksi lipid aterogenik lainnya . Temuan korelasi yang relatif rendah antara perubahan kolesterol LDL dan trigliserida menunjukkan

bahwa faktor-faktor yang mendasari pengurangan dalam

parameter cenderung berbeda. Namun demikian, penggunaan terapi dosis tinggi statin hasil dengan proporsi yang lebih besar pengobatan pasien mereka mencapai tujuan untuk masing-masing marker aterogenik lipid.

10

Gambar 2. Pengaruh peningkatan dosis statin terhadap penurunan kadar Trigliserid antara Rosuvastatin, Atorvastatin dan Simvastatin (Nicholls, SJ. Am. J. Cardiol, 2010). Temuan ini memiliki implikasi penting, bila dianggap mengingat kondisi saat ini praktek klinis dengan memperhatikan penggunaan terapi modifikasi lipid. Meskipun beberapa pasien memiliki bentuk yang resisten terhadap dislipidemia, banyak pasien 11

gagal mencapai tujuan pengobatan kolesterol LDL mereka karena kombinasi resep suboptimal, penghentian awal dari terapi, dan kegagalan untuk Titrasi dosis statin. Meskipun enggan untuk menggunakan dosis lebih tinggi mungkin disebabkan oleh beberapa persepsi yang relatif kecil manfaat tambahan dalam menurunkan kolesterol LDL, jelas dari temuan saat ini yang menggunakan terapi statin dosis tinggi hasil dalam jumlah

besar

pasien

mencapai

terapi

tujuan

dari

semua

parameter

lipid

aterogenik. Pentingnya mencapai tujuan pengobatan telah menjadi komponen ientegral dari pedoman terapi untuk manajemen lipid, lebih jauh lagi menyoroti pentingnya potensi arus pengamatan.

Tabel 4. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan non HDL-C Dengan Peningkatan Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am. J. Cardiol, 2010).

12

Gambar 3. Pengaruh Peningkatan dosis statin terhadap penurunan kadar Non HDL (Nicholls, SJ. Am, J. Cardiol, 2010).

13

Tabel 5. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan Trigliserid Dengan Peningkatan Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

14

Gambar 4. Pengaruh peningkatan dosis statin terhadap penurunan kadar Apo B (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

15

Tabel 6. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan Trigliserid Dengan Peningkatan Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

V. Penutup Sejumlah peringatan harus dicatat. Hasil yang ditemukan tersebut berasal dari sejumlah besar database individu dari sejumlah percobaan klinis komparatif terapi statin. Namun, kemampuan untuk menggunakan data mentah dari setiap subyek memberikan kekuatan statistik penting untuk mengkarakterisasi dampak peningkatan dosis statin pada level aterogenik lipid. Kemampuan untuk melakukan pasien metaanalisis memberikan kesempatan terbaik untuk menyelidiki hubungan ini (relasi). Analisis ini menggabungkan data dari sejumlah besar uji klinis yang menunjukkan heterogenitas yang cukup besar dalam hal karakteristik klinis dan desain penelitian. Meskipun penggunaan mixed modeling berusaha untuk mengendalikan perbedaan potensial antar penelitian, keberadaan data residu confounding tidak dapat dikesampingkan. Hal ini juga memungkinan bahwa statin memiliki sifat fungsional diluar pengaruhnya terhadap level lipid. Dampak potensial dari dua kali lipat dosis statin pada kegiatan ini adalah di luar cakupan analisis ini. Bagaimana faktor-faktor ini akhirnya memberikan kontribusi terhadap 16

dampak peningkatan dosis statin pada hasil klinis memerlukan penyelidikan yang sedang berlangsung. VI. Daftar Pustaka

Brown H, Prescott R. Applied Mixed Models in Medicine. Hoboken, NJ: John Wiley; 2006. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–1504. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R,Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V,Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601– 1610. deLemos AS, Wolfe ML, Long CJ, Sivapackianathan R, Rader DJ.Identification of genetic variants in endothelial lipase in persons with elevated high-density lipoprotein cholesterol. Circulation 2002;106:1321–1326. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160. Jones PH, Hunninghake DB, Ferdinand KC, Stein EA, Gold A, Caplan RJ, Blasetto JW. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on nonhigh-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther 2004;26:1388 –1399. Jones PH, McKenney JM, Karalis DG, Downey J. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia. Am Heart J 2005;149:e1. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425–1435. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 2005;96(suppl):24F–33F. 17

McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA, Cain VA, Bryzinski BS, Blasetto JW. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin 2003;19:689–698. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556 –1565. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071–1080. Stewart LA, Clarke MJ; Cochrane Working Group. Practical methodology of meta-analyses (overviews) using updated individual patient data. Stat Med 1995;14:2057–2079. Stewart LA, Tierney JF. To IPD or not to IPD? Advantages and disadvantages of systematic reviews using individual patient data. Eval Health Prof 2002;25:76 –97.

18