Leukotriénekre ható molekulák Eggenhofer Judit OGYÉI-OGYI
Mik is azok a leukotriének? Honnan ered az elnevezésük? - először a leukocitákban mutatták ki - kémiai szerkezetükből vezethető le - a konjugált trién szerkezeti elem mindegyik leukotriénben megtalálható
foszfolipidek foszfolipáz A2 arachidonsav ciklooxigenáz út COX-1
lipoxigenáz út
COX-2
5-LO+FLAP LTA4
LTA4-hidroláz
LTC4-szintáz
LTB4
ciszteinilleukotriének
PGs, TXs
foszfolipidek foszfolipáz A2 arachidonsav ciklooxigenáz út COX-1
lipoxigenáz út
COX-2
5-LO+FLAP LTA4
LTA4-hidroláz
LTC4-szintáz
PGs, TX LTB4
ciszteinilleukotriének
foszfolipidek foszfolipáz A2 arachidonsav ciklooxigenáz út COX-1
lipoxigenáz út
COX-2
5-LO+FLAP LTA4
LTA4-hidroláz
LTC4-szintáz
PGs, TX LTB4
ciszteinilleukotriének
5-lipoxigenáz (5-LO) enzim - az arachidonsav leukotriének átalakulást katalizálja - FLAP - 5-lipoxigenáz-aktivátor-protein az arachidonsav forrás - leukotriének negatív hatásai - légzőszervi és - gyulladásos folyamatokban - jó célpont lehet gyógyszerek kutatására
5-lipoxigenáz inhibitorok Zileuton - specifikus 5-LO inhibitor - gátolja az LTB4 és a ciszteinilleukotrién képződést - hatását in vitro - ex vivo igazolták - orálisan felszívódik - asthma prevenció, krónikus terápia - 12 év feletti életkorban alkalmazható
foszfolipidek foszfolipáz A2 arachidonsav ciklooxigenáz út COX-1
lipoxigenáz út
COX-2
5-LO+FLAP LTA4
LTA4-hidroláz
LTC4-szintáz
PGs, TX LTB4
ciszteinilleukotriének
LTA4-hidroláz enzim - kettős funkcióval rendelkező enzim: - epoxid hidroláz - aminopeptidáz - LTA4 LTB4 - specifikus hatás
LTA4-hidroláz enzim inhibitorok
JNJ-26993035 - szelektív - a ciszteinel leukotriénekre nem hat - orálisan aktív molekula - hatásosabb, mint a 5-LO és FLAP kofaktor
folyt.
JNJ-40929837 - orálisan aktív molekula - hatása klinikai vizsgálatokban igazolt - terápiás területe: asthma bronchiale CTX-3340 - új, szintetikus kísérleti fázisban lévő molekula - terápiás területe: cisztás fibrózis - hatását in vitro és ex vivo modellek igazolták - klinikai vizsgálatok feladata lesz a terápiás hatás bizonyítása
foszfolipidek foszfolipáz A2 arachidonsav ciklooxigenáz út COX-1
lipoxigenáz út
COX-2
5-LO+FLAP LTA4
LTA4-hidroláz
LTC4-szintáz
PGs, TX LTB4
ciszteinilleukotriének
LTB4 - LTA4 LTB4 - az arachidonsav metabolizmusban - a legerősebb kemotaktikus molekula - a legrészletesebben vizsgált molekula - kiemelendő hatásai - proinflammatorikus hatás - immunstimuláló hatás - hatásának gátlására két lehetőség van - LTA4-hidroláz enzim gátlás - LTB4 hatásának gátlása
LTB4-receptor antagonisták - az LTB4 specifikus receptorokon hat - hatása receptor antagonizmus útján gátolható - számos szelektív és hatásos LTB4- receptor antagonista ismert - csak néhány érte el a klinikai alkalmazást
LY-223952 - LY255283 - az LTB4-receptor antagonisták első hatásos képviselői - hátrányuk - orálisan nem szívódnak fel
LY-293111 - az LTB4-receptor antagonisták második generációja - in vitro vizsgálatokban jelentős receptor gátló hatás - állatkísérletekben kedvező farmakokinetikai sajátosságok
Amelubant (BIIL284BS) - prodrug - két aktív metabolitja - BIIL 260 - BIIL 315 jelentős receptor affinitást mutat - klinikai vizsgálatban - cisztás fibrózis súlyos légúti mellékhatások - vizsgálatok felfüggesztve
foszfolipidek foszfolipáz A2 arachidonsav ciklooxigenáz út COX-1
lipoxigenáz út
COX-2
5-LO+FLAP LTA4
LTA4-hidroláz
LTC4-szintáz
PGs, TX LTB4
ciszteinil leukotriének
Ciszteinil-leukotriének LTA4 LTC4-szintáz enzim LTC4 LTD4
LTE4
- görcskeltők - asthma, allergia - cisz-LT1- és cisz-LT2-receptorok - cisz-LT1-receptor antagonisták
Cisz-LT1-receptor antagonisták Pranlukaszt - preklinikai és klinikai vizsgálatok igazolták cisz-LT1-receptor antagonista hatását - első klinikai vizsgálata - Japán 1987 - az első klinikai gyakorlatban alkalmazott antagonista - terápiás indikációja: asthma bronchiale
Montelukaszt - Singular - orálisan aktív - már alacsony dózisban blokkolja az LTD4 által indukált bronchus konstrikciót - terápiás javallata - asthma bronchiale - szezonális allergiás rhinitis - montelukaszt+béta-agonista - additív terápiás hatás
Zafirlukaszt - Accolate - kompetitív antagonistája az LTC4-, LTD4- és LTE4-ciszteinilleukotriéneknek - mindháromra egyenlő mértékben hat - cisz-LT1-receptor blokkoló - csökkenti a légutak görcsét - a tüdőben a nyák feldúsulását - a légúti gyulladást - terápiás javallata - asthma bronchiale
foszfolipidek foszfolipáz A2 arachidonsav ciklooxigenáz út COX-1
lipoxigenáz út
COX-2
5-LO+FLAP LTA4
LTA4-hidroláz
LTC4-szintáz
PGs, TX LTB4
ciszteinilleukotriének
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
