Öregedési elméletek • • • • • • • • • •
Katasztrófa elm. (gén esszpreció tisztaság) Somatik mutáció (sérülés felhalmozódás) Génreguláció (öregedés gének) Elhasználódás (wear and tear) Szabadgyök Membrán elmélet Apoptózis (genetikai krízisből származó sejthalál) Állandó metabolikus potenciál (magas metab rövid élet) Neuroendiocrin kontroll Immunrendszeri hanyatlás
Biological Defense Against Oxidative Stress _____________________________________________________________ _____________________________________________________________
Antioxidant defense Occurrence _______________________________________________________ 1. Preventive antioxidant enzymes Superoxide dismutase Cu,Zn-SOD Ec-SOD Mn-SOD Fe-SOD
Cytosol Extracellular fluid Mitochondria Cytosol, chloroplasts
Catalase
Peroxisomes
Glutathione peroxidase
Cytosol, extracellular fluid, biomembranes
Glutathione S-transferase
Cytosol
Biological Defense Against Oxidative Stress (continued)
_____________________________________________________________
Antioxidant defense Occurrence _______________________________________________________ 2. Antioxidants a-Tocopherol (vitamin E)
Biomembranes, lipoproteins
Ascorbic acid (vitamin C)
Cytosol, extracellular fluid
Ubiquinol
Biomembranes, lipoproteins
Carotenoids
Biomembranes, lipoproteins
Reduced glutathione (GSH)
Cytosol, extracellular fluid
Uric acid
Cytosol, extracellular fluid
3. Metal sequestration Transferrin
Extracellular fluid
Ferritin
Cytosol
Ceruloplasmin
Extracellular fluid
Biological Defense Against Oxidative Stress (continued) _____________________________________________________________
Oxidation damage repair
Occurrence
_______________________________________________________
Repair enzymes Nuclease
Nuclei, cytosol
Glycosylase
Nuclei, cytosol
DNA polymerase
Cytosol
Protease
Cytosol
Phospholipase
Biomembranes, lipoproteins
Carbonyl content of tissues from a variety of species increases dramatically in the last third of lifespan
• human dermal fibroblasts n human lens
9 C. elegans — rat liver " house fly
Carbonyl content of protein from different tissues determined in various laboratories. One observes a dramatic increase in oxidized protein during the last third of the lifespan. The data points were taken from published reports Levine et al., Free Rad Biol Med 32:790.
A kalória visszafogás és rák kapcsolata
加齢に伴う骨格筋の変性・萎縮 (Sarcopenia)
ヒトと実験動物に共通する加齢変化 ヒトの生存曲線
ヒト大腿の筋萎縮 (MRI image)
100 80
生存率 （％）
60 40 2 4歳 5 cm
20
5 cm
24歳
6 5歳
65歳
SA Jubrias et al. Pflügers Arch - Eur J Physiol 434: 246-253, 2003
0 0
20
40
60
80
100 年
ラットの加齢に伴う骨格筋の萎縮 ヒト(相当) ラット
20-22歳 8-9 月齢
70-75歳 28-30 月齢
90歳 36 月齢
167 ± 3 mg
162 ± 6 mg
100 ± 7† mg
395 ± 6 mg
345 ± 8* mg
191 ± 9† mg
2121 ± 27 mg
1727 ± 41* mg
854 ± 104† mg
Soleus
ヒラメ筋
Plantaris 足底筋
Gastroc nemius 腓腹筋
*P < 0.05 vs 8 mo old; †P < 0.05 vs 8 mo old and 28-30 mo old Photographs and data: Courtesy of Russ T. Hepple, Ph.D., University of Calgary, Canada
Regional differences in cortical recruitment as a function of cardiovascular fitness
Colcombe, Stanley J. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 3316-3321
Copyright ©2004 by the National Academy of Sciences
Effects of Exercise on Cognitive Function, Protein Oxidation and Proteasome Activity Wistar rats (4 week-old;14 month-old)
Exercise Swimming (9 weeks) 60 min/day : 6 weeks (5 days/week) ● 90 min/day : 3 weeks (5 days/week) ●
Cognitive Functions : Passive & Active Avoidance Tests
Brain
Oxidative Stress Measurements Protein Oxidation (carbonyl)
Proteasome Activity Passive Avoidance Test
Active Avoidance Test
Effect of Regular Exercise on Protein Carbonyls in the Rat Brain (Radak et al. 2001)
nmol carbonyl/mg protein
Specrophotometric measurement 1.0
*
0.8
*
0.6
Male Wistar Rats
0.4
n=6 0.2
Av ± SD
* p<0.05 (effect of exercise)
0
Control Exercise 4 week-old
Control Exercise 14 mon-old
Western blot CBB
Control
WB
4 week-old
CBB
Exercise
WB
CBB
Control
WB
CBB
14 mon-old
WB
Exercise
Exercise conditions: 9 weeks of swimming (60 (then 90) min /day , 5 days /week)
Active avoidance (point)
Effect of Swimming Exercise on Cognitive Functions and Brain Protein Carbonyl
Active and Passive Avoidance Tests Carbonyl Measurement
12
8 6 4 2 0
100
*
0.8
*
0.4
0.2 0
90
Pas sive avoidance (%)
nmol carbonyl/mg protein
Brain Protein Carbonyls
0.6
*
10
Control
1.0
*
Active
Exercise
Control
Exercise
Passive
*
80
‡
70 60 50 40 30 20 10 0
Control
Exercise
4 week-old
Control
Exercise
14 mon-old
Control
Exercise
4 week-old
Control
Exercise
14 mon-old
Szív öregedés következtében bekövetkező változásai
• A kor előrehaladtával a szervek funkció csökkenése figyelhető meg (páros szervek) • Szív funkció ~ cadiac index (perctérfogat/1 mm2) 30 év → 60 év: 30%-os csökkenés
• Nagy erek átmérője és falvastagsága nő
simaizom hipertrófia – nem funkcionális, hanem patofiziológiai változás
érfal merevedése (elastin↓, collagen↑)
• Speciális élettani alkalmazkodási formák - állóképességi sportolók: vérnyomás alacsonyabb, bradicardia, balkamra térfogat ↑, edzett szív - erő sportolók: vérnyomás magasabb – préselés, vénás keringés gátolt, perifériás ellenállás ↑, nyomás ↑, bal kamra falvastagság ↑ • Az életkorral nő a perifériás ellenállás: - ér tágulékonysága ↓ - izomtömeg ↓, kapillárisok ↓, össz. ér keresztmetszet ↓, nyomás ↑ - különböző szervek, főleg a vese vérellátása ↓ (70 év – 50%) - bőr vérellátása ↓, kapillárisok ↓, nyomás ↑
• Szív mérete/tömege 30-90 éves korig: ♂ 1g, ♀ 1,5g növekedés évente → nem funkcionális, szívizom sejtek mérete és főleg a septum ↑ • Szívizomban is felgyülemlik a β-amiloid futtatott állatok: lebontás ↑, lebontó fehérje aktivitása ↑ • Öregebb szív relaxációja nem tökéletes: több Ca2+ marad a sejtekben • 60 év fölött jelentősen csökken a szív ingerképző sejtjeinek a száma (pacemaker)
• β-adnenerg receptorokra ható szimpatikus hatás hanyatlik: csökken a receptorok rezisztenciája az adrenalinra, noradrenalinra (telítődés) • Arteriosclerosis: szabadgyökök → LDL → durva felületű habsejt → adhéziós sejtek kitapasztják az érfalra (életmód függő)
• Aerob kapacitás 30-70 év: 40%-ra csökken – mozgással ki lehet tolni, szív funkciót jelentősen lehet növelni • Öregedéssel a NO mennyisége ↑ NO + O2-
ONOOaktiváció
DNS károsító
PARP → apoptózis • Életmóddal egy sor életkor függő betegséget lehet befolyásolni: táplálkozás
mozgás
• A dupázódott szervek jelentősen öregednek • A vese szűrőkapacitása jelentősen csökken - csökken a vesébe befolyó vér mennyisége is - a vese erek bezáródnak, felszívódnak, elhalnak
• A nephronok mennyisége jelentősen csökken, elhalnak, elhasználódnak, megújulásuk nem tökéletes • A vese szerepe: transzport létrehozása a koncentráció grádienssel szemben → energia kell
• • • •
nephron mitokondrium tartalma ↓ Szabályozza a pH-t: szűri a H+-t Az öregedő vese már a fehérjét is kiszűri Kalória visszafogással állatoknál csökkenthető az életkori funkció romlás Hormon receptorok érzékenysége is csökken
Testicularis steroidok: • Leyding sejtek: steroidogenesis a testisekben> fő terméke a testosteron (dihydrotestosteron, estradiol és más gyenge sex hormonok) • Csökkenés a serum testosteron szintben > élettani szerep??? Öregedés hatása férfiaknál kevésbé markáns
Tanulmányok: • •
•
• • • • •
1: szignifikáns csökkenés a total testosteron szintben öregedéssel 2: első 5-10 évben markánsabb 32-37 év:70ng/dl 37-44 év:25ng/dl majd kis mértékű constans csökkenés 3: vérben keringő testosteron sex hormonhoz kötődő globulinhoz és proteinekhez kötött, szabadon keringő frakció>biológialilag felvehető>cél sejt receptorok 3szor nagyobb csökkenés a szabadon felvehető frakcióban mint a total mennyiségnél szabadon felvehető frakcióban 30%os csökkenés 30-70 év között 4: individualis differenciák 5: kevésbé egészséges egyéneknek kevesebb a testosteron szintjük 6: plasma testosteron koncentrációnak napi ritmusa van, csökkent csúcsérték korral 7: serum estrogenre a kornak kevesebb befolyása van estradiol:testosteron hányados változása, eltolódás nagyobb estrogen aktivitáshoz>benign prostatic hyperplasia 8: sok hiányzó adat, kutatás, longitudinális felmérés, különböző tanulmányok másmás eredménnyel
Androgenek és az öregedés: •
Androgen-élettani változások-élethossz kérdése, nem tisztázott
•
Csökkent izom és csonttömeg?
•
Változások a sexual és hormon hatásra befolyásolt neuronalis folyamatokban
•
Testosteron pótlás: megtartott vasopressin transcriptio, és kötődési pontok a vesében
•
Növekedett sovány izomtömeg
•
Növekedett hematocrit, csökkent total és HDL cholesterol, növekedett serum prostate-specific antigen szint
•
Androgen dependens prostate hyperplasia és carcinoma + cardiovasc. betegségek
•
Férfiak rövidebb ideig élnek mint nők: MIÉRT? Különbségek az életstílust befolyásoló változókban (dohányzás, alkohol) Testosteron? Kasztrálás pubertás előtt történne megnöveli az élettartamot, időskorban jobb locomotio, motor coordinatio, jobb a szervezet napi ritmusa (cirkadián ritmus)
Mellékvese steroidok: • Glucocorticoidok: cortisol kevésbé változik korral • Csökkent tendenciát mutat: sovány izomtömegre, immunitásra, ostoporosisra, kognitív funkcókra öregedésre • Cortisol: reggel a legmagasabb a szintje a vérben • Növekedett plasma cortisol detektálható korral, feltételez stresszesebb állapotot • Diurnalis minta emelkedést mutat • Emelkedett glucocorticoid szint > kognitív funkciók romlása > növekedett basal ACTH és corticosteron szint, ? Aktivált HypotalamicPituatryAdrenal axis > piramis sejtek csökkennek a hippocampusban- adrenalectomia védi a piramis sejteket • Krónikus moderált stressz bemutatás > elevált glucocort szint > hosszabb élettartam > kevesebb daganat (mozgás)
Étel megvonás: • Magasabb total corticosteron szint fiatal korban • Szabad corticosteron szint magasabb a teljes élethosszon keresztül • Élettartam megnő • Plasma és hipofízis ACTH szint csökkent • Mellékvese tömeg nő, thymus csökken • Nagyobb ellenállás az inflammációval szemben • Késleltetett betegség megjelenés és halálozás • Csökkent tumorgenesis
Mineralocorticoidok: • Aldosteron • A vese sóháztartását befolyásolja • Korral az aldosteron vizelettel való ürítése csökken • Szenzitivitás aldosteronra csökken
• DHEA (dehydroepiandrosteron) • Gyenge androgen • A legnagyobb korral összefüggő változás itt történik mind nőknél, mind férfiaknál • Csökkenés 30-40%-os is lehet • Csökkenése rizikófaktora a mellráknak, cardiovasc betegségeknek • DHEA bevitel javulást okoz diabeticus panaszoknál, csökkenti a carcinogenesist, atherosclerosisos plakkok méretét, autoimmun betegségek okozta halálozás esélyét • Csökkenti a testsúlyt, és az étel bevitelt rágcsálóknál • Befolyásolja a NADPH termelést • Nagy mennyiségű NADPH > kevesebb DHEA > obesitás, atherosclerosis (hisz NADPH fontos koenzim a zsírsavak és koleszterin synthesisében)
Növekedési hormon • Somatotropok ritmusosan pulzálva választják ki a hipofízis elülső lebenyében • Fiataloknál alacsony szintje napközben, alvás alatt a legmagasabb • Öregedéssel fokozatosan csökken (30-50%-kal 20-80 évig) • Szerepe: létfontosságú a normál növekedéshez gyerekkorban és pubertáskor, majd felnőttkorban a fenotípus megtartásához • Hiány: csökkent sovány izomtömeg és protein synthesis, növekedett zsírtömeg, csökkent extracellularis folyadék mennyiség és bőr vastagság • Psychosocialis viselkedést befolyásolja: - kevésbé energikus, idegesebb, kevésbé tudja kontrollálni saját magát • Mozgás, obesitás, hyperglycemia befolyásolja a GH-t • GH csökkenése 30 év felett kezdődik
• A GH indirekt hatása a cél szöveteken: IGF-1 en keresztül IGF-1 synthesis a májban történik és más GH befolyásolt célszövetben GH pozitívan befolyásolja IGF-1et Serum IGF-1 csökken korral paralell módon a GHval együtt
• GH pótlás fiatal egyéneknél: Növekedett sovány izomtömeg, erő, mozgás kapacitás, szív teljesítmény, csökkent zsírtömeg, normalizálódik a vesefunkció • GH pótlás idős egyéneknél: 9% növekedés a sovány izomtömegben 14% csökkenés zsírtömeg 1.6% növekedés lumbaris csigolyák csontdenzitásában 7% növekedés a bőrvastagságban Jobb nitrogén egyensúly Növekedés IGF-1 szintben Jobb protein synthesis
Korai dementia •
Az Alzheimeres egyéneknél tanulást és memóriát érintő károsodások növekedése végleges diagnózishoz vezet. Az időszak egy kis hányadában a beszédbeli, irányítási funkciókat és az érzékelést vagy a mozgás vezérlést érintő nehézségek sokkal jelentősebbek, mint a memória problémák.
•
AD nem az összes memória kapacitást befolyásolja egyenlően. Az egyén életének régebbi emlékei, a tanult tények és az implicit memória csekélyebb mértékben befolyásolt, mint az új tények vagy emlékek.
•
A nyelvi problémák elsősorban a szókincs zsugorodásában, a folyékony beszédben mutatkozik, ami a beszélt és írott nyelv teljes elszegényedéséhez vezet. Ebben a stádiumban az Alzheimeres egyén általában képes alap ötletek megfelelő kommunikálására.
•
Finom motoros feladatok elvégzése, mint az írás, rajzolás vagy öltözködés, bizonyos mozgások koordinálása és tervezése nehézkessé válhat, ügyetlenné téve az érintettet.
AD megjelenési rátája 65 éves életkor felett
Életkor
Megjelenés (új érintett) per ezer ember/év
85–89
3 6 9 23 40
90–100
69
65–69 70–74 75–79 80–84
Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb formája a demenciának . Gyógyíthatatlan, degeneratív betegség, melyet először Alois Alzheimer élettanász írt le 1906-ban. Általában a 65 évnél idősebb embereknél diagnosztizálják, jóllehet, a kevésbé előforduló korai stádiuma az Alzheimernek sokkal korábban megjelenhet. Becslések szerint 26.6 millió ember volt Alzhaimeres világszerte 2006-ban, ez a szám 2050-re 100 millió is lehet.
A korai stádiumban a leggyakrabban tapasztalt tünet a memória vesztés, mint nehéz emlékezés a mostanában tanult dolgokra, mely viselkedési felmérésekkel, kognitív tesztekkel és gyakran agyi scenneléssel is igazolható. Ahogy a kór kifejlődik, a tünetek rosszabbodnak, mint a zavarodottság, ingerlékenység és agresszió, hangulat ingadozások, beszéd problémák, hosszú távú memória vesztés és általános tudati leépülés. Az alapvető testi funkciók hanyatlanak, végül halálhoz vezet, egyéni prognózist nehéz megbecsülni, ahogy a betegség időtartama is változatos.
Predementia Ø Az első tüneteket gyakran összetévesztik az öregedés vagy stresszes állapot jeleivel. Ø Részletes neuropszichológiai tesztek feltárhatják az enyhe kognitív eltéréseket több, mint nyolc évvel , mielőtt az egyén rendelkezne az AD diagnózishoz szükséges klinikai kritériumokkal. Ø Ezek a korai tünetek hatással lehetnek a legkomplexebb hétköznapi élettevékenységekre. Ø Finom problémák a figyelmesség, tervezés, rugalmasság, elvonatkoztatott gondolkodás vagy a szemantikus memória területén a korai stádium tünetei lehetnek. Ø Apátia figyelhető meg ebben a stádiumban. Megmaradnak a betegség alatt folyamatosan a legmeghatározóbb neuropszichiátriai tünetek. Ø A kór preklinikai stádiumát nevezik enyhe kognitív károsodásnak is, de még vita van azon, hogy ez az időszak megfelel-e egy különálló diagnózisnak, vagy csak a kór első lépcsője.
Korai dementia •
Az Alzheimeres egyéneknél tanulást és memóriát érintő károsodások növekedése végleges diagnózishoz vezet. Az időszak egy kis hányadában a beszédbeli, irányítási funkciókat és az érzékelést vagy a mozgás vezérlést érintő nehézségek sokkal jelentősebbek, mint a memória problémák.
•
AD nem az összes memória kapacitást befolyásolja egyenlően. Az egyén életének régebbi emlékei, a tanult tények és az implicit memória csekélyebb mértékben befolyásolt, mint az új tények vagy emlékek.
•
A nyelvi problémák elsősorban a szókincs zsugorodásában, a folyékony beszédben mutatkozik, ami a beszélt és írott nyelv teljes elszegényedéséhez vezet. Ebben a stádiumban az Alzheimeres egyén általában képes alap ötletek megfelelő kommunikálására.
•
Finom motoros feladatok elvégzése, mint az írás, rajzolás vagy öltözködés, bizonyos mozgások koordinálása és tervezése nehézkessé válhat, ügyetlenné téve az érintettet.
Amyloid Plakkok Az Alzheimer –kór egyik fémjelzője az amyloid plakkok felhalmozódása az idegsejtek között az agyban. Amyloid egy általános tagja a fehérje fragmenteknek, amit a szervezet normálisan is termel. Beta amyloid egy amyloid precursor protein-ből (APP) kivágott fehérje darab. Az egészséges agyban ezek a fehérje fragmentek széttöredeznek és eltávolítódnak. Alzheimer-kórban a darabok felhalmozódnak, és kemény, oldhatatlan plakkot képeznek.
Neurofibrilláris lerakódások A neurofibrilláris gomolyagok (Neurofibrillary tangles) oldhatatlan felcsavarodott rostok az agysejteken belül. Ezek a lerakódások elsősorban egy tau nevű fehérjét tartalmaznak, ami a mikrotubulusnak nevezett szerkezet részét képezi. A mikrotubulusok segítenek szállítani a tápanyagokat és más fontos szubsztrátokat az idegsejt egyik részéből egy másikba. Alzheimer-kórban azonban a tau fehérjék abnormálisak és a mikrotubulus szerkezet összeesik. 2000 - 2010 American Health Assistance Foundation
PARKINSON-kór
A betegség az angol élettanászról, James Parkinson-ról kapta a nevét, aki először közölte a betegség részletes leírását tanulmányában.
ØParkinson-kór a mozgászavarok csportjába tartozik. Izom merevség, tremor, a fizikai mozgások lassulása (bradykinesia) és extrém esetekben a fizikai mozgás elvesztése jellemzi. ØAz elsődleges tünetek a motor cortex basalis gaglion általi csökkent ingerlésének az eredménye, melyet általában a dopamine elégtelen képződése és hatása okoz, ami az agy dopaminerg neuronjaiban képződik. ØMásodlagos tünetként nagyfokú kognitív diszfunkciók léphetnek fel, valamint nyelvi problémák. A PD krónikus, progresszív betegség. ØPD a leggyakoribb oka a kónikus, progresszív parkinsonizmus, ami a tremor, rigiditás, bradikinézia és posturális instabilitás tünetéhez vezet.
Motoros tünetek Tremor: normálisan 4-6 Hz-es tremor, maximális, amikor a végtag nyugalomban van, és csökkent akaratlagos mozgás során. Tipikusan egyoldali kezdetű. Ez a legláthatóbb és leg jól ismertebb tünet, a betegek kb. 30%-nak van kisfokú, megfigyelhető tremorja, melyet akinetikus rigiditásként osztályoznak. Rigiditás: merevség, növekvő izomtónus. Együtt a megmaradó tremorral, merevség, amikor a végtag passzívan mozgatott. Bradikinézia/akinézia: a mozgások lassulása vagy megszűnése. Gyors, ismételt mozgások ritmustalanok és kis aplitúdójuak. Poszturális instabilitás: poszturális reflexek zavara, ami egyensúly zavarhoz és esésekhez vezet.
Járás A mozgást rövid lépések jellemzik, a lábfej alig hagyja el a talajt, hallható, csoszogó járást létrehozva. Csökkenő karlendítések. Fordítási blokk: a PD-s beteg a nyakát és a törzsét mereven tartja, sok kis lépést tesz egy fordulathoz. Görnyedt, előrehajlott testtartás. Fagyos járás: Az akinézia megjelenési formája. A láb mozgatásának képtelensége jellemzi, ami szűk, egyenetlen talajon rosszabbodik, vagy amikor megkísérlik elkezdeni a járást. Dystónia (az estek 20%-ban): abnormális, fájdalmas izomkontrakció, gyakran a lábfejen és a bokában, ami befolyásolja a járást.
Beszéd Hypophónia: gyenge beszéd minőség, rekedtség, egy hangszín. Néhány PD-s beteg úgy érzi, hogy „nehéz” a nyelve, vagy egyenetlen a beszéde. Monoton beszéd Nyálzás: leggyakrabban a gyenge, rendszertelen nyelés és hajlott testtartás következménye.
További motoros problémák Fáradás (50%-nál) Maszkolt arc/hypomimia rendszertelen pislogások Nehezen fordulnak az ágyban vagy állnak fel ülő pozícióból Micrographia (kicsi, görcsös kézírás) Károsodott finom motoros ügyesség és motor koordináció Gátolt nagy motoros koordináció
Okok A legtöbb Parkinson-kóros betegnél idiopátiás Parkinson-kórt diagnosztizálnak (nincs specifikus oka). Sokkal kevesebb esetben kiváltó ok lehet a genetika, toxinok, feji traumák, cerebrális anoxia és gyógyszer-okozta károsodás.
