14 • 4 • 2004
Lékové profily rilmenidinum Doc. MUDr. Miroslav Souãek, CSc.; Mgr. Katefiina Vnouãková* II. interní klinika FN a LF MU, Brno; * Pracovi‰tû klinické farmakologie Centra diabetologie IKEM a Remedia, Praha
Souhrn Souãek M, Vnouãková K. Rilmenidinum. Remedia 2004;14:282–289. Rilmenidin je antihypertenzivum ze skupiny agonistÛ imidazolinov˘ch receptorÛ. Podstatou jeho mechanismu úãinku je v˘razné sníÏení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovûdi na úrovni I1-imidazolinov˘ch receptorÛ s následn˘m sníÏením aktivity sympatiku. Po perorálním podání se rychle a dobfie vstfiebává se 100% biologickou dostupností. Úãinnost a sná‰enlivost rilmenidinu byly ‰iroce prokázány v randomizovan˘ch srovnávacích studiích u star‰ích pacientÛ, hypertonikÛ s diabetes mellitus a metabolick˘m syndromem i u pacientÛ s renálním selháním. NeÏádoucí úãinky rilmenidinu se vyskytují zfiídka, zejména v˘znamnû ménû ve srovnání se star‰í generací centrálnû pÛsobících antihypertenziv. Indikací pro podávánání rilmenidinu je léãba esenciální hypertenze u dospûl˘ch pacientÛ v‰ech vûkov˘ch kategorií. Doporuãená dávka je 1 mg dennû (ráno). Klíãová slova: sympatikus – I1-receptory – hypertenze – rilmenidin.
Summary Souãek M, Vnouãková K. Rilmenidinum. Remedia 2004;14:282–289. Rilmenidine, an imidazoline receptor agonist, is an antihypertensive agent. The mechanism of its action consists in inhibition of cardiac and renal sympathetic baroreflex response at the level of I1-imidazoline receptors with consequently decreased sympathetic activity. Given orally, it is rapidly absorbed with 100% bioavailability. Efficacy and tolerability of rilmenidine were shown by multiple randomized comparative studies in elderly patients, hypertensive patients with diabetes and the metabolic syndrome and those with renal failure. Side effects of rilmenidine occur rarely, significantly fewer in comparison with older generation of central acting antihypertensive drugs. Rilmenidine is indicated for all age groups of adult patients with essential hypertension. The recommended daily dose is 1 mg (to be given in the morning). Key words: sympathetic – I1-receptors – hypertension – rilmenidine.
Farmakologická skupina Antihypertenzivum, agonista imidazolinov˘ch receptorÛ.
Mechanismy podílející se na regulaci krevního tlaku
Chemické a fyzikální vlastnosti Rilmenidin je chemicky (N-dicyclopropylmethyl)amino-2-oxazolin. Sumární vzorec: C10H16N20 (rilmenidinum) C10H19N2O5P (C10H16N20 . H3PO4) (rilmenidini dihydrogenophosphas) Molekulová hmotnost: 180,25 (rilmenidinum)
C10H16N20
180,25
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec rilmenidinu
Obr. 2 Rilmenidin účinkem na I1-imidazolinové receptory ovlivňuje centrální i periferní mechanismy regulace TK.
14 • 4 • 2004
Lékové profily
278,24 (rilmenidini dihydrogenophosphas) Rilmenidin je v pfiípravku obsaÏen ve formû dihydrogenfosfátu – pfiibliÏnû 1,544 rilmenidin dihydrogenfosfátu odpovídá 1 mg báze rilmenidinu. Souãástí molekuly rilmenidinu je oxazolinov˘ cyklus, kter˘ je velmi podobn˘ imidazolovému. Rozdíl je pouze v pfiítomnosti atomu kyslíku, kter˘ nahrazuje druh˘ atom dusíku v imidazolovém heterocyklu. Právû tato strukturní podobnost s imidazoliny umoÏÀuje vazbu rilmenidinu k I1-receptorÛm a rovnûÏ selektivitu této vazby.
Mechanismus úãinku rilmenidinu Základním mechanismem úãinku rilmenidinu je v˘razné sníÏení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovûdi na úrovni I1-imidazolinov˘ch receptorÛ uloÏen˘ch v LRN (nucleus reticularis lateralis) a v ledvinách [1–3]. V˘sledkem toho je fyziologické sníÏení aktivity sympatiku, ovlivÀující fiadu cílov˘ch orgánÛ a systémÛ zapojen˘ch do regulace krevního tlaku. SníÏení aktivity sympatiku ovlivÀuje pfiíznivû nejen kardiovaskulární systém, ale i metabolické rizikové faktory, a tím sniÏuje kardiovaskulární riziko léãen˘ch pacientÛ. Rilmenidin zasahuje do okamÏité (neurální) i pomalé (renální) regulace krevního tlaku, bez nepfiíznivého vlivu na dal‰í funkce organismu. Krevní tlak (TK) je fiízen tfiemi kontrolními mechanismy. PrÛbûh reakce tûchto mechanismÛ regulujících krevní tlak (baroreceptory, hormonální systém, renální mechanismy) na náhlou zmûnu v ãase ukazuje obr. 2 [4]. Zatímco vût‰ina antihypertenziv ovlivÀuje pouze jeden z orgánÛ ãi systémÛ regulujících TK, rilmenidin pÛsobí souãasnû v mozkovém kmeni i v ledvinách – dvou hlavních orgánech regulace TK. OkamÏit˘ úãinek je zprostfiedkován pfies I1-imidazolinové receptory v mozkovém kmeni (sníÏením zv˘‰ené aktivity sympatiku) a je zesilován postupn˘m a dlouhodob˘m úãinkem v ledvinách (omezením retence vody a Na+) [5–7].
Léčivý přípravek obsahující rilmenidin registrovaný v ČR
Centrálním sníÏením tonu sympatického nervového systému v oblasti mozkového kmene (LRN) rilmenidinem dochází zároveÀ ke: – sníÏení periferní cévní rezistence [8] – sníÏení reabsorpce Na+ [9] – úpravû baroreflexní senzitivity [10] – regulaci tepové frekvence [11] – sníÏení plazmatické sekrece reninu [10]. Na rozdíl od agonistÛ α2-adrenergních receptorÛ má rilmenidin nejen spolehliv˘ antihypertenzní úãinek, ale pfiedev‰ím v˘bornou sná‰enlivost bez centrálních neÏádoucích úãinkÛ.
Farmakodynamické vlastnosti Selektivita vazby rilmenidinu k I1-imidazolinov˘m receptorÛm byla ovûfiována ve vazebn˘ch studiích na rÛzn˘ch typech membránov˘ch preparátÛ. Selektivita byla urãena stanovením pomûru jeho afinity k I1-imidazolinov˘m receptorÛm a k α2-adrenergním receptorÛm, a dále porovnáním této hodnoty s odpovídajícím pomûrem clonidinu
Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY RILMENIDINU parametr
hodnota
ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)
2
maximální plazmatická koncentrace po dávce 1 mg (ng/ml)
3,5
biologická dostupnost (%)
100
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
<11
distribuãní objem Vd (l/kg)
5–7
plocha pod kfiivkou plazmatick˘ch koncentrací AUC (ng . h/ml)
38
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
8,5
renální clearance Clren (ml/min)
297–330
a guanfacinu [12]. Rilmenidin ukázal 2,5krát selektivnûj‰í vazbu neÏ clonidin a 3,5krát neÏ guanfacin. V jiné studii, jejímÏ autorem je rovnûÏ Bricca a kol., byla s pouÏitím tkání lidského mozkového kmene stanovena IC50 rilmenidinu (tj. koncentrace potfiebná k 50% inhibici vazby [3H] clonidinu vázaného na membrány LRN) na 593 ±47 nM a moxonidinu >20 000 nM [13]. Antihypertenzní úãinky krátkodobého i dlouhodobého podávání rilmenidinu byly demonstrovány v fiadû experimentálních modelÛ hypertenze [14–17]. U spontánnû hypertenzních potkanÛ vedlo intravenózní podání rilmenidinu (0,1–1 mg/kg) ke sníÏení krevního tlaku a srdeãní frekvence závislému na dávce. Dlouhodobé podávání rilmenidinu formou subkutánní infuze vedlo u tûchto potkanÛ rovnûÏ k poklesu tûchto parametrÛ závislému na dávce. U králíkÛ sniÏoval rilmenidin v dávce 22 µg/kg hodnoty krevního tlaku o 24 % a rovnûÏ horní i dolní plateau kfiivky renálního sympatického baroreflexu. Rilmenidin sniÏuje plazmatickou hladinu noradrenalinu a vyplavování katecholaminÛ v dfieni nadlevinek, coÏ pfiispívá k jeho antihypertenznímu úãinku. Úãinek léãby rilmenidinem na funkce endotelu a destiãek sledovala studie Remkové a kol. [18]. Bylo pozorováno sníÏení plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p <0,05), sníÏení agregace destiãek bylo evidentní jiÏ po t˘dnu léãby, zejména v‰ak po 1 a 3 mûsících podávání rilmenidinu.
Farmakokinetické vlastnosti [19–23] Po perorálním podání se rilmenidin rychle a témûfi úplnû vstfiebává. Biologická dostupnost je 100% a není ovlivnûna potravou. Antihypertenzní úãinek nastupuje také pomûrnû rychle,
14 • 4 • 2004
Lékové profily
Antihypertenzní úãinnost rilmenidinu v porovnání s referenãními antihypertenzivy
Obr. 3
byl pozorován 1 hodinu po perorální aplikaci jednorázové dávky 1 mg. Tento úãinek pfietrvává 10–12 hodin po dávce 1 mg, 14–17 hodin po dávce 2 mg a 17–20 hodin po 3 mg rilmenidinu. Po perorálním podání 1 mg rilmenidinu zdrav˘m dobrovolníkÛm i pacientÛm s hypertenzí s normálními funkcemi ledvin dosahovala maximální plazmatická koncentrace 3,5 ng/ml (2,7–4,3 ng/ml). Po podání jednotliv˘ch dávek 0,5, 1, 2 a 3 mg zdrav˘m dobrovolníkÛm se zvy‰ovala maximální plazmatická koncentrace lineárnû v závislosti na dávce (1,4, 3,25, 5,41, resp. 10,79 ng/ml). âas dosaÏení cmax je 2 hodiny a s dávkou se nemûní. Plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC) je 38 ng . h/ml. Rilmenidin se velmi slabû váÏe na plazmatické bílkoviny (<11 %, 7,5 % na albumin a 3,5 % na kysel˘ α1-glykoprotein). Distribuãní objem ãiní 5–7 l/kg. V organismu rilmenidin nepodléhá first-pass metabolismu, v játrech se biotransformuje pouze asi 5 % podané dávky na neúãinné metabolity (hydrol˘zou a/nebo oxidací oxazolinového jádra). Rilmenidin je primárnû eliminován v nezmûnûné formû moãí, 52–93 % dávky je vylouãeno renálnû. Renální clearance se pohybuje mezi 297 a 330 ml/min, celková clearance je vy‰‰í – 450–475 ml/min. Ménû neÏ 1 % dávky rilmenidinu je vyluãováno do stolice. Biologick˘ poloãas eliminace rilmenidinu dosahuje 8,5 hodiny. Rilmenidin je z organismu odstraniteln˘ dial˘zou. U pacientÛ se závaÏn˘m po‰kozením renálních funkcí dochází k prodlouÏení biologického poloãasu eliminace a sníÏení renální clearance (viz dále v ãlán-
ku). Není známo, zda rilmenidin pfiechází do matefiského mléka.
Klinické zku‰enosti Klinické zku‰enosti v léãbû hypertenze Rilmenidin byl zkoumán v rámci mnoha studií u pacientÛ s mírnou a stfiednû tûÏkou esenciální hypertenzí. K prokázání jeho antihypertenzní úãinnosti bylo provedeno nûkolik dvojitû slep˘ch studií porovnávajících jeho úãinek s placebem [24]. U mírné aÏ stfiednû tûÏké hypertenze prokázal rilmenidin schopnost normalizovat TK u více neÏ 60 % hypertonikÛ. Pro vût‰inu hypertenzních pacientÛ se ukázala b˘t dostateãnû úãinnou dávka 1 mg/den. V rámci randomizované studie [24] bylo 126 hypertonikÛ rozdûleno do 2 skupin podle hodnoty TK: mírná hypertenze (95< dTK <104 mm Hg) a stfiednû závaÏná hypertenze (105< dTK <115 mm Hg). U obou skupin pacientÛ sníÏil rilmenidin v porovnání s placebem v˘znamnû systolick˘ i diastolick˘ krevní tlak. Poãet normalizovan˘ch i respondujících pacientÛ byl oproti placebu v obou skupinách v˘znamnû vy‰‰í. V‰echny dvojitû zaslepené, placebem kontrolované studie s rilmenidinem prokázaly v˘znamné sníÏení jak systolického (sTK), tak i diastolického (dTK) krevního tlaku. Úãinky rilmenidinu byly rovnûÏ ovûfieny v podmínkách bûÏné klinické praxe ve studii zahrnující více neÏ 18 000 pacientÛ s hypertenzí. V rámci této farmakoepidemiologické studie normalizoval rilmenidin krevní tlak u 83 % pacientÛ. Bylo prokázáno, Ïe rilmenidin je úãinn˘ bez ohledu na pacientÛv zdravotní pro-
fil a vûk. Pokles hodnot systolického a diastolického krevního tlaku ãinil u mlad˘ch i star‰ích hypertonikÛ -28 mm Hg, resp. -19 mm Hg [11] (obr. 4). ¤ada studií prokázala, Ïe úãinnost rilmenidinu je z hlediska normalizace krevního tlaku srovnatelná s referenãními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, β-blokátorÛ, inhibitorÛ ACE ãi blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ. Úãinnost a sná‰enlivost rilmenidinu v dávce 1 aÏ 2 mg/den v porovnání s hydrochlorothiazidem v dávce 25 aÏ 50 mg/den byly vyhodnoceny v kontrolované, dvojitû slepé studii u pacientÛ s mírnou a stfiednû tûÏkou esenciální hypertenzí. Antihypertenzní úãinnost byla v obou skupinách srovnatelná, av‰ak na rozdíl od HCTZ se ve skupinû léãené rilmenidinem neobjevily zmûny v iontech [25]. U 90 pacientÛ s mírnou a stfiednû tûÏkou esenciální hypertenzí byla provedena multicentrická dvojitû slepá studie s dobou sledování 8 t˘dnÛ. Byl porovnán úãinek rilmenidinu v dávce 1 aÏ 2 mg/den a atenololu 50 aÏ 100 mg/den. Po 8 t˘dnech terapie byl poãet normalizovan˘ch pacientÛ 66 %, resp. 65 %. Tepová frekvence zÛstala pfii léãbû rilmenidinem stabilní, zatímco u atenololu do‰lo k jejímu signifikantnímu sníÏení [26]. Úãinnost a sná‰enlivost byla rovnûÏ porovnána s inhibitorem ACE captoprilem. V prÛbûhu 8t˘denní dvojitû slepé randomizované studie do‰lo pfii podávání rilmenidinu v dávce 1 aÏ 2 mg/den a captoprilu v dávce 50 aÏ 100 mg/den k v˘znamnému a srovnatelnému sníÏení TK [27]. Tyto závûry potvrzuje také 6mûsíãní studie, která porovnávala úãinnost rilmenidinu a captoprilu u diabetikÛ 2. typu [28]. Ve 4mûsíãní dvojitû slepé randomizované studii s paralelními skupinami zahrnujícími 52 hypertonikÛ s mírnou a stfiednû tûÏkou esenciální hypertenzí a metabolick˘m syndromem byla u rilmenidinu v dávce 1–2 mg/den prokázána úãinnost srovnatelná s amlodipinem v dávce 5–10 mg/den ve smyslu jak sníÏení TK, tak i jeho normalizace [29] (obr. 4). Dlouhodobá antihypertenzní úãinnost rilmenidinu Aby se prokázala dlouhodobá úãinnost rilmenidinu, byla provedena celá fiada klinick˘ch studií. Bylo zji‰tûno, Ïe se jedná o antihypertenzivum poskytující dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u nûj k poklesu úãinnosti. Rilmenidin uÏívalo po dobu 12 mûsícÛ 317 hypertonikÛ, 69 % s mírnou a 31 % se stfiednû tûÏkou hypertenzí. V prÛbûhu 12 mûsícÛ v˘znamnû poklesly hodnoty sTK i dTK vleÏe i vestoje o 25 mm Hg, resp. o 17 mm Hg. Normotenze byla bûhem 6 mûsícÛ léãby dosaÏena celkem u 80 % pacientÛ, a po 12 mûsících léãby dokonce u 84 % pacientÛ. Asi 60 % z 227 normotenzních pacientÛ uÏívalo ve 12. mûsíci léãby rilmenidin
14 • 4 • 2004
Antihypertenzní úãinnost rilmenidinu u rÛzn˘ch skupin hypertenzních pacientÛ
Klinické zku‰enosti u pacientÛ s hypertenzí a dyslipidémií
Obr. 4
v dávce 1 mg/den. Bylo zji‰tûno, Ïe podávání rilmenidinu poskytuje dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u nûj k poklesu úãinnosti [30]. Klinické zku‰enosti v léãbû hypertrofie levé komory srdeãní Pfii léãbû rilmenidinem dochází k v˘znamné redukci masy levé komory [31], která se statisticky nijak neli‰í od redukce dosaÏené pomocí ostatních antihypertenziv. Navíc bylo u pacientÛ s poãáteãní diastolickou dysfunkcí zaznamenáno zlep‰ení funkce levé komory. První studie s rilmenidinem u hypertonikÛ s hypertrofií levé komory (HLK) pfiinesla velmi zajímavé v˘sledky ve smyslu sníÏení indexu masy levé komory (LVMI). Po 1 roce léãby do‰lo k v˘znamnému poklesu LVMI o 14 %. Regrese HLK byla doprovázena souãasn˘m zlep‰ením kontroly TK, diastolické funkce i arteriální compliance. Pokles LVMI byl rovnûÏ potvrzen kontrolovanou dvojitû slepou studií s nifedipinem [32]. Ve studii zahrnující 219 hypertonikÛ potvrdil rilmenidin svou schopnost redukovat HLK [33]. Cílem studie bylo vyhodnotit úãinek monoterapie rilmenidinem (1 aÏ 2 mg/den) na hypertrofii levé komory u 219 pacientÛ s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou hypertenzí, analyzovat vztah mezi zmûnou TK a redukcí HLK a zhodnotit úãinek rilmenidinu na diastolickou funkci. Léãba rilmenidinem signifikantnû zredukovala hypertrofii levé komory o 16,4 % a signifikantnû zlep‰ila diastolickou funkci srdeãní komory (obr. 5). Obdobn˘ úãinek byl pozorován ve studii VERITAS, která ukázala, Ïe rilmenidin v prÛmûrné dávce 1,42 mg v˘znamnû sníÏil krevní tlak i po 2 letech léãby (z v˘chozího 163 ±10/100 ±5 mm Hg na 136 ±10/84 ±7 mm Hg). U 188 pacientÛ s hypertrofií LK pfii vstupu do studie do‰lo zároveÀ
k v˘znamnému sníÏení indexu masy levé komory (LVMI, p <0,001) [34]. Klinické zku‰enosti u pacientÛ s hypertenzí a diabetes mellitus Rilmenidin, díky sniÏování nadmûrné aktivity sympatiku, nabízí hypertonikÛm s diabetem 2. typu antihypertenzní úãinnost s fiadou dal‰ích pfiízniv˘ch úãinkÛ. U hypertonikÛ s diabetem 2. typu normalizuje systolick˘ a diastolick˘ TK ve stejném rozsahu jako captopril [28]. Léãba rilmenidinem a captoprilem v˘znamnû sniÏovala systolick˘ i diastolick˘ TK. SníÏení hodnot se mezi skupinami statisticky neli‰ilo. U pacientÛ nebyly zaznamenány Ïádné zmûny laboratorních hodnot. V obou sledova-
Rilmenidin je ve vztahu k lipidovému metabolismu neutrální nebo má v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidÛ naznaãen˘ pozitivní vliv. V kontrolované studii proti atenololu vykázal rilmenidin pozitivní vliv na parametry metabolismu. Hodnoty lipidÛ na zaãátku a po 8 t˘dnech léãby se vzájemnû li‰í. Hladina celkového cholesterolu se u rilmenidinu mírnû, statisticky nev˘znamnû sníÏila. Lipoproteinové frakce se v kaÏdé skupinû chovaly odli‰nû: koncentrace HDL cholesterolu ve skupinû atenololu poklesla (p <0,01), zatímco ve skupinû léãené rilmenidinem poklesla koncentrace LDL cholesterolu (p <0,03) [26]. V kontrolované studii proti captoprilu vykázal rilmenidin neutralitu k parametrÛm metabolismu lipidÛ [27]. Klinické zku‰enosti v léãbû metabolického syndromu SniÏování nadmûrné aktivity sympatiku pfiiná‰í v˘hody i v léãbû pacientÛ
Vliv rilmenidinu na sníÏení echokardiografick˘ch parametrÛ hypertrofie levé komory
Obr. 5
Lékové profily
n˘ch skupinách do‰lo navíc ke sníÏení mikroalbuminurie. SníÏení mikroalbuminurie pfii léãbû rilmenidinem je srovnatelné s captoprilem. Nedávno publikovaná retrospektivní anal˘za 2 738 pacientÛ s hypertenzí a diabetes mellitus potvrdila spolehlivou antihypertenzní úãinnost rilmenidinu u tûchto pacientÛ. V prÛbûhu 12 mûsícÛ léãby rilmenidinem do‰lo rovnûÏ k pfiíznivému ovlivnûní laãné glykémie (z v˘chozích 7,2 ±1,8 mmol/l na 6,8 ±1,7 mmol/l na konci sledování) a plazmatick˘ch hladin triglyceridÛ (z 1,76 ±0,82 mmol/l na 1,63 ±0,72 mmol/l) [35].
14 • 4 • 2004
otoky dolních konãetin
0,5
0,9
ka‰el
0,3
0,4
impotence
0,2
0,2
ãuje vysokou bezpeãností i absencí rebound fenoménu. Ve dvou kontrolovan˘ch studiích byly po vysazení léãby rilmenidinem sledovány kardiovaskulární parametry: jedna ze studií srovnávala rilmenidin s atenololem [26], druhá s clonidinem [37]. Ani v jedné z tûchto studií se prÛmûrné hodnoty krevního tlaku a tepové frekvence po vysazení léãby rilmenidinem v˘znamnû neli‰ily od hodnot namûfien˘ch v referenãním období pfied zahájením léãby. V obou studiích do‰lo v kontrolních skupinách (atenolol, clonidin) po pfieru‰ení léãby k prudkému zv˘‰ení tepové frekvence.
hypotenze
0,7
0,8
Sná‰enlivost a neÏádoucí úãinky
Tab. 2 V¯SKYT NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ U 18 235 HYPERTENZNÍCH PACIENTÒ LÉâEN¯CH RILMENIDINEM (v monoterapii nebo v kombinaci)
Lékové profily
neÏádoucí úãinek
v˘skyt u pacientÛ s monoterapií rilmenidinem (%)
v˘skyt v celkové populaci studie (%)
sucho v ústech
5,4
5,6
ospalost
4,4
4,5
bolesti hlavy
2,2
2,9
s metabolick˘m syndromem. Dvojitû slepá, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu byla zamûfiena kromû úãinkÛ rilmenidinu na krevní tlak i na inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze [29]. Do sledované skupiny bylo na období 4 mûsícÛ zafiazeno 47 obézních hypertonikÛ s hypertriglyceridémií (2,3 mmol/l a více) a sníÏenou glukózovou tolerancí. Po 4 mûsících léãby byla ve skupinû s rilmenidinem v porovnání se skupinou s amlodipinem v˘raznû sníÏena glykémie po zátûÏi glukózou ve 120. minutû (oGTT o 0,81 mmol/l). Ve skupinû léãené rilmenidinem do‰lo ve srovnání se skupinou léãenou amlodipinem k vût‰ímu poklesu PAI-1 (-25 % vs -3 %), pfiiãemÏ aktivita antigenu PAI-1 byla sníÏena jen ve skupinû s rilmenidinem. Ke sníÏení hodnot fibrinogenu a t-PA antigenu do‰lo statisticky nev˘znamnû v obou skupinách. Úãinek rilmenidinu na funkci endotelu a trombocytÛ hodnotila rovnûÏ studie u dosud neléãen˘ch pacientÛ s esenciální hypertenzí. Po 3 mûsících léãby byl prokázán v˘znamn˘ pokles plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p <0,05) – ukazatele zlep‰ení funkce endotelu, sníÏení spontánní agregability destiãek (p <0,05) a plazmatick˘ch hladin β-tromboglobulinu – ukazatele sníÏení aktivace destiãek [18]. V souãasné dobû probíhá v âeské a Slovenské republice klinická studie MATRIX, která hodnotí antihypertenzní úãinnost a sná‰enlivost rilmenidinu v porovnání s blokátorem kalciov˘ch kanálÛ nitrendipinem u pacientÛ s metabolick˘m syndromem X. Sekundárnû studie sleduje rovnûÏ vliv rilmenidinu na parametry inzulinové rezistence.
souvisí se stupnûm selhání ledvin. ProdlouÏení biologického poloãasu eliminace u tûchto pacientÛ sice zvy‰uje plateau plazmatické koncentrace, farmakokinetick˘ rovnováÏn˘ stav v‰ak není naru‰en. Nejsou proto k dispozici dÛkazy o akumulaci léãiva v organismu nebo projevech nesná‰enlivosti léãby [36]. Jin˘mi slovy – zpomalení eliminace u pacientÛ se zhor‰enou renální funkcí není doprovázeno zv˘‰en˘m v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ ãi projevy jeho toxické akumulace. RovnûÏ nedochází k ovlivnûní laboratorních testÛ ãi renálních funkcí [36]. Pfiízniv˘ renoprotektivní úãinek rilmenidinu ve smyslu sníÏení mikroalbuminurie u pacientÛ s diabetes mellitus je v ãlánku popsán dfiíve [28]. Rebound fenomén Rilmenidin se selektivnû váÏe na I1-imidazolinové receptory a jen minimálnû na α2-adrenergní receptory. Díky této preferenãní vazbû se rilmenidin vyzna-
24hodinová úãinnost rilmenidinu (ambulatorní monitorování krevního tlaku – ABPM)
Klinické zku‰enosti u pacientÛ s poru‰enou renální funkcí Pfii podávání rilmenidinu nedochází k jeho akumulaci v organismu. MÛÏe b˘t proto pfiedepisován i pacientÛm s renálním selháváním, pokud je clearance kreatininu vy‰‰í neÏ 15 ml/min. Rilmenidin se z organismu primárnû vyluãuje moãí. Jeho eliminace tak pfiímo
Díky selektivní vazbû na I1-imidazolinové receptory nabízí rilmenidin dobrou sná‰enlivost léãby vyjádfienou mnohem niωím v˘skytem centrálních vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ pozorovan˘ch u star‰í generace centrálních antihypertenziv. V˘skyt ospalosti a pocitu sucha v ústech se u rilmenidinu neli‰í od placeba a je v porovnání s clonidinem v˘znamnû niωí [38] (tab. 2). Z více neÏ 18 000 pacientÛ léãen˘ch rilmenidinem bûhem jednoho roku pouze 0,7 % pacientÛ pfieru‰ilo léãbu kvÛli ospalosti nebo pocitu sucha v ústech. Je zajímavé, Ïe dva nejãastûji se vyskytující neÏádoucí úãinky, únavu a pocit sucha v ústech, nahlásilo ve skupinû s monoterapií 5,2 % a 5,4 % pacientÛ ve skupinû s kombinovanou terapií 8,3 % a 6,8 % [11]. Úãinnost a sná‰enlivost rilmenidinu byly ‰iroce prokázány v randomizovan˘ch srovnávacích studiích u star‰ích pacientÛ, hypertonikÛ s diabetem a metabolick˘m syndromem i u pacientÛ s renálním selháním. Navíc byla v˘bor-
Obr. 6
14 • 4 • 2004
Lékové profily
Tab. 3 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ RILMENIDIN AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
Tenaxum
por tbl nob
30 x 1 mg
Les Laboratoires Servier
Francie
58/477/97-C
24 mûsícÛ
ná sná‰enlivost ve smyslu v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ i zmûn laboratorních parametrÛ potvrzena v rozsáhlé otevfiené multicentrické studii, zahrnující více neÏ 18 000 pacientÛ bez ohledu na pfiidruÏené rizikové faktory [11]. V âeské a Slovenské republice byly s rilmenidinem provedeny 2 klinické studie IV. fáze. Do obou studií bylo zafiazeno celkem 407 pacientÛ s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou hypertenzí. V obou studiích do‰lo k v˘znamnému poklesu krevního tlaku, kter˘ dosáhl normalizace (<140/90 mm Hg) u 69 %, resp. 56 % pacientÛ. V obou studiích byl rovnûÏ pozorován mírn˘, ale statisticky v˘znamn˘ pokles tepové frekvence (ze 75, resp.74 na 71 tepÛ/min, p <0,05). RovnûÏ sná‰enlivost rilmenidinu byla v obou studiích velmi dobrá [39,40]. Pfii dávkování 1x dennû byla prokázána 24hodinová úãinnost rilmenidinu v kontrole systolického i dastolického tlaku vleÏe i vestoje [41,42] (obr. 6). Pfiíjem potravy neovlivÀuje biologickou dostupnost rilmenidinu, je moÏné jej uÏívat kdykoliv, pfiiãemÏ dosaÏená plazmatická koncentrace i úãinnost jsou srovnatelné.
Zafiazení do souãasné palety léãiv Rilmenidin pÛsobí na dvou úrovních regulace krevního tlaku, zasahuje jak do okamÏité (neurální), tak do pomalé (renální) regulace. Byla prokázána srovnatelná úãinnost s centrálnû pÛsobícími antihypertenzivy první generace, ale bez v˘skytu typick˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Jeho úãinnost je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy prvé volby. Je moÏné jej s tûmito antihypertenzivy kombinovat, nejv˘hodnûj‰í kombinace se zdá s diuretiky a inhibitory ACE. Vzhledem k pfiíznivé metabolické neutralitû je s v˘hodou vyuÏíván u hypertonikÛ s pfiidruÏen˘mi chorobami. Dal‰í v˘hodou je dlouhodob˘ antihypertenzní úãinek rilmenidinu. Z praktického hlediska je v˘hodou snadná titrace cílové dávky. Ve vût‰inû pfiípadu staãí 1 mg ráno.
Indikace Jasnou indikací podávání rilmenidinu je léãba esenciální hypertenze u dospûl˘ch pacientÛ v‰ech vûkov˘ch kategorií. Rilmenidin je moÏné pouÏívat nejen u nekomplikované hypertenze, ale vzhledem k jeho vlastnostem (metabolická neutralita) a v˘znamnému antihypertenznímu úãinku jej lze s v˘hodou pouÏít u hypertenze s pfiidruÏen˘mi onemocnûními:
– hypertenze s diabetes mellitus – hypertenze s metabolick˘m syndromem – hypertenze s dyslipidémií – hypertenze s hypertrofií levé komory srdeãní – hypertenze u pacientÛ s renální insuficiencí.
NeÏádoucí úãinky Jak je uvedeno v˘‰e, u rilmenidinu se prakticky nevyskytují neÏádoucí úãinky první generace centrálnû pÛsobících antihypertenziv (sedace, sucho v ústech, rebound fenomén, zácpa). Pfiízniv˘ profil neÏádoucích úãinkÛ byl ovûfien ve farmakoepidemiologickém sledování, které zároveÀ potvrdilo, Ïe rilmenidin neovlivÀuje metabolické a biochemické parametry [11]. V dávce 1 mg podávané jednou dennû bûhem kontrolovan˘ch studií byl v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ srovnateln˘ s placebem. V dávce 2 mg/den pfiípravku rilmenidin prokázaly srovnávací studie s clonidinem (0,15 aÏ 0,30 mg/den) nebo α-methyldopou (500 aÏ 1 000 mg/den), Ïe v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl signifikantnû niωí u rilmenidinu neÏ u clonidinu nebo α-methyldopy. NeÏádoucí úãinky jsou pfii doporuãeném dávkování vzácné, mírné a doãasné: astenie, palpitace, nespavost, ospalost, únava pfii námaze, epigastrická bolest, sucho v ústech, diarea, koÏní vyráÏka, ve v˘jimeãn˘ch pfiípadech studené konãetiny, ortostatická hypotenze, sexuální poruchy, úzkost, deprese, svûdûní, edém, kfieãe, nauzea, obstipace a návaly horka.
Kontraindikace Podávání rilmenidinu je kontraindikováno pfii pfiecitlivûlosti na úãinnou látku nebo pomocné látky obsaÏené v pfiípravku. Rilmenidin rovnûÏ nesmí uÏívat pacienti s tûÏkou depresí, tûÏkou ledvinnou nedostateãností – clearance kreatininu <15 ml/min (vzhledem k nedostatku dostupn˘ch informací) – a gravidní a kojící Ïeny.
Lékové interakce Rilmenidin se nemá uÏívat souãasnû s inhibitory monoaminooxidázy (MAO). Tricyklická antidepresiva by mûla b˘t uÏívána obezfietnû, protoÏe antihypertenzní aktivita rilmenidinu mÛÏe b˘t ãásteãnû antagonizována.
Vzhledem k tomu, Ïe nebyly pozorovány interakce s jin˘mi léãivy, mÛÏe b˘t rilmenidin souãasnû pouÏíván s perorálními antidiabetiky, inzulinem, hypourikemiky, hypolipidemiky, digoxinem, antiarytmiky, antikoagulancii, analgetiky, antiflogistiky, jin˘mi antihypertenzivy (zvlá‰tû diuretiky a dihydralazinem, ale i β-blokátory, blokátory kalciov˘ch kanálÛ a inhibitory ACE).
Dávkování a zpÛsob podávání Doporuãená dávka je 1 mg dennû (1 tableta) uÏitá ráno v jedné dávce. Pokud je po jednom mûsíci úãinek léãby nedostaãující, je moÏno zv˘‰it dávkování na 2 mg dennû rozdûlené do dvou dávek (1 mg ráno a 1 mg veãer) uÏit˘ch na zaãátku jídla. Vzhledem k dobré sná‰enlivosti mÛÏe b˘t rilmenidin pfiedepisován star‰ím hypertonikÛm a hypertonikÛm s diabetem. V pfiípadû ledvinné nedostateãnosti, je-li clearance kreatininu vy‰‰í neÏ 15 ml/min, není nutná zmûna dávkování. Léãba by mûla b˘t dlouhodobá. U pacientÛ, ktefií musí pfieru‰it léãbu, by mûla b˘t dávka postupnû sniÏována, aãkoliv je málo pravdûpodobné, Ïe se pfii vysazení léãiva objeví rebound fenomén.
Balení (viz tab. 3) Literatura [1] Bricca G, Greney H, Dontenwill-Kieffer M, Zhang J, Belcourt A. Heterogenity of the specific imidazoline binding of [3H] idazoxan in the human cerebral cortex. Neurochem Int 1993;22:153–63. [2] Ernsberger P, Haxhiu MA, Graff LM, et al. A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine is a selective I1-imidazoline agonist. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8:27–41. [3] Vauquelin G, De Backer JP, Ladure P, Flamez A. Identification of I1 and I2 imidazoline receptors in striatum membranes from different species. Ann N Y Acad Sci 1999;881:135–43. [4] Guyton AC, Hall JE, Lohmeier TE, Jackson TE, Kastner PR. Blood pressure regulation: basic consepts. Federation proceedings 1991;40: 2252–6. [5] Bidet M, Poujeol P, Parini A. Effect of imidazolines on Na+ transport and intracellular pH in renal proximal tubule cells. Biochim Biophys Acta 1990;1024:173–8. [6] Smyth DD, Penner SB. Renal I1-imidazoline receptor-selective compounds mediate natriuresis in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(suppl 2):S63–7. [7] Cechetto DF, Kline RL. Complementary antihypertensive action of rilmenidine on the pressure-natriuresis relationship and sodium prefe-
14 • 4 • 2004 rence in spontaneously hypertensive J Hypertens 1998;16:S13–S17.
rats.
hemodialysis patients. Am J Cardiol 1994;74: 43A–50A.
[8] Sannajust F, Head GA. Involvement of imidazoline-preferring receptors in regulation of sympathetic tone. Am J Cardiol 1994;74: 7A–19A.
[21] Genissel P, Bromet N, Fourtillan JB, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine in healthy subjects. Am J Cardiol 1988;61:47D–53D.
[9] Kline RL, van der Mark J, Cechetto DF. Natriuretic effect of rilmenidine in anesthetized rats. Am J Cardiol 1994;74:20A–24A.
[11] Luccioni R. Evaluation pharmaco-epidemiloque de la rilmenidine chez 18 235 hypertendus. Presse Med. 1995;24:1857–1864. [12] Bricca G, Dontenwill M, Molines A, et al. Rilmenidine selectivity for imidazoline receptors in human brain. Eur J Pharmacol 1989;163:373–7. [13] Bricca G, Zhang J, Greney H, et al. Human brain imidazoline receptors: further characterisation with [3H] clonidine. Eur J Pharmacol Mol Pharmacol 1994;266:25–33.
[23] Van Zwieten PA. Central imidazoline I1-receptors as targets of centrally acting antihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997;15:117–25. [24] Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, et al. Efficacy and aceptability of rilmenidine for mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1988;61:76D–80D. [25] Pelemans W, Corcoran C, Van Dersel A, et al. Efficacy and safety of rilmenidine in elderly patients – comparison with hydrochlorothiazide. The Belgian Multicentre Study Group. Am J Cardiol 1994;74:51A–57A.
[14] Montastruc JL, Macquin-Mavier I, Tran MA, et al. Recent advances in the pharmacology of rilmenidine. Am J Med 1989;87:14S–17S.
[26] Dallochio M, Gosse P, Fillastre JP, et al. Rilmenidine, a new antihypertensive agent, in the first-line treatment of essential hypertension. A multicentre double-blind study versus atenolol. Arch Mal Coeur Vaiss 1991;84:42.
[15] Laubie M, Poignant JC, Scuvee-Moreau J, et al. Pharmacological properties of (N-dicyclopropylmethyl) amino-2-oxazoline (S 3341), an α2-adrenoreceptor agonist. J Pharmacol 1985; 16:259–78.
[27] Scemama M, Fevrier B, Neuper I. Lipid profile and antihypertensive efficacy in dyslipidemic hypertensive patients: comparison of rilmenidine with catopril. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(suppl 2):S34–S39.
[16] Koenig-Berard E, Tierney C, Beau B, et al. Cardiovascular and central nervous system effects of rilmenidine (S 3341) in rats. Am J Cardiol 1988;61:22D–31D.
[28] Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O, et al. Efficacy of rilmenidine versus captopril on microalbuminuria: a pilot study in hypertensive type 2 diabetics. J Cardiovasc Risc 2000;7: 57–61.
[17] Head GA, Burke SL, Sannajust FJ. Involvement of imidazoline receptors in the baroreflex effects of rilmenidine in conscious rabbits. J Hypertens 2001;19:1615–24. [18] Remková A, Kratochvíl'ová H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens Aug 2002; 16(8):549–55. [19] Bousquet P, Feldman J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999;58:799–812. [20] Aparicio M, Dratwa M, el Esper N, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine in patients with chronic renal insufficiency and in
[29] De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Heamodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patiens with metabolic syndrome X. A double-blind paralel study versus amlodipine. J Hypertens 2000;18: 1515–22. [30] Beau B, Mahieux F, Laurin S, et al. Efficacy and safety of rilmenidine for arterial hypertension. Am J Cardiol 1998;61D–102D. [31] Koldas L, Ayan F, Ikitimur B. Short term effects of rilmenidine on the left ventricular hypertrophy and systolic and diastolic function in patients with essential hypertension: comparison with an angiotenzin converting enzyme inhibitor and calcium antagonist. Jpn Heart J 2003; 44:693–704.
[33] Lengyel M, Borbas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mild-to-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur Heart J 2000;21(suppl):101. [34] Farsang C, Lengyel M, Borbas S, Zorandi A, Dienes BS. VERITAS Investigators. Value of rilmenidine therapy and its combination with perindopril on blood pressure and left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension (VERITAS). Curr Med Res Opin 2003;19:205–17. [35] Meredith PA, Reid JL. Efficacy and tolerability of long-term rilmenidine treatment in hypertensive diabetic patients. A retrospective analysis of a General practice study. Am J Cardiovasc Drugs 2004;4:195–200. [36] Lins RL, Daelemans R, Dratwa M, et al. Acceptability of rilmenidine and long-term surveillance of plasma concentrations in hypertensive patiens with renal insufficiency. Am J Med 1989;87:41S–45S. [37] Velasco M, Soltero I, Sukerman M, et al. Double-blind, randomized study of the efficacy, tolerance and rebound effects on the antihypertensive drug rilmenidine: comparative evaluation with clonidine. Curr Ther Res 1993;54:202–7. [38] Fillastre JP, Letac B, Galinier F, et al. A multicenter double-blind comparative study of rilmenidine and clonidine in 333 hypertensive patients. Am J Cardiol 1998;61:81D–85D. [39] Widimsk˘ J. Zhodnocení úãinnosti a sná‰enlivosti rilmenidinu u pacientÛ s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou hypertenzí. Vnitfi Lék 2002;8:724–9. [40] Widimsk˘ J. Zhodnocení úãinnosti a sná‰enlivosti rilmenidinu u pacientÛ s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou hypertenzí. Cor Vasa 2001; 43:185–9. [41] Schwarz J, Chapuy P, Chinon JC, et al. Etude de l efficacité antihypertensive et de l acceptabilité de la rilmenidine a long terme: 269 patients traités pendant un an. Expert report. 1986. [42] Yildiz M, Durakoglugil M, Ceyhan. Evaluation of the antihypertensive efficacy of imidazoline-1 receptor selective agent rilmenidine by using ambulatory blood pressure monitoring. Chronobiol Int 2001;18:1225–6.
Lékové profily
[10] Burke S, Head G. The effect of chronic rilmenidine on baroreflexes in 2K, 1C hypertensive rabbit. J Hypertens 2002;20:S128.
[22] Singlas E, Ehrhardt JD, Zech P, Pozet N, Genissel P. Pharmacokinetics of rilmenidine. Am J Cardiol 1988;61:54D–59D.
[32] Trimarco B, Rosiello G, Sarno D, et al. Effects of one-year treatment with rilmenidine on systemic hypertension-induced left verticular hypertrophy in hypertensive patiens. Am J Cardiol 1994;74:36A–42A.
