osteoporóza
16 • 4 • 2006
Lékové profily Kyselina zoledronová Doc. MUDr. Pavel Horák, CSc. III. interní klinika FN a LF UP, Olomouc
Souhrn Horák P. Kyselina zoledronová. Remedia 2006; 16: 324–331. Bisfosfonáty jako analoga pyrofosfátu představují skupinu léčiv široce používanou v léčbě chorob spojených se ztrátou kostní hmoty. Jedná se o silné inhibitory kostní resorpce. Kyselina zoledronová je nový, velmi potentní aminobisfosfonát, který lze podávat intravenózně. Nachází své místo v terapii nádorové kostní choroby. Svůj efekt prokázala kyselina zoledronová v dávce 4 mg podávané každé 3–4 týdny intravenózně v prevenci a léčbě kostní choroby u mnohočetného myelomu a u solidních tumorů (zejména plic, prostaty a prsu). Léčba nádory indukované hyperkalcémie je další indikací tohoto léčiva, která se opírá o výsledky klinických studií prokazujících lepší efekt podání kyseliny zoledronové v dávce 4 či 8 mg intravenózně oproti pamidronátu. Aktivní Pagetova choroba je třetí současnou indikací léčiva opírající se o výsledky kontrolovaných studií, které porovnávaly efekt jediné 15minutové infuze 5 mg zoledronátu s 60denním enterálním podáváním risedronátu v dávce 30 mg denně. Kyselina zoledronová prokázala výrazně rychlejší, kompletnější a setrvalejší efekt v léčbě Pagetovy choroby. Do budoucna lze očekávat rozšíření indikací kyseliny zoledronové o další nozologické jednotky (postmenopauzální osteoporóza). Klíčová slova: bisfosfonáty – kyselina zoledronová – kostní příhody u maligních chorob – nádorová hyperkalcémie – Pagetova choroba – osteoporóza.
Summary Horák P. Zoledronic acid. Remedia 2006; 16: 324–331. Bisphosphonates as pyrophosphate analogues are a group of drugs widely used in the treatment of diseases associated with bone loss. They are powerful inhibitors of bone resorption. Zoledronic acid is a novel high potency aminobisphosphonate that can be given intravenously. It proved beneficial in the treatment of bone cancer. Intravenous zoledronic acid dosed at 4 mg every 3–4-weeks proved effective in the prevention and management of bone disease in multiple myeloma and solid tumors in lung, prostate and breast cancer. Management of tumor-induced hypercalcemia is another indication for use of this drug, as supported by results of clinical trials reporting intravenous zoledronic acid dosed at 4 or 8 mg to be more effective compared to pamidronate. Active Paget's disease is the third current indication for use of the drug based on results of controlled studies comparing the effect of 5 mg zoledronate given as a single 15-minute intravenous infusion with that of risedronate administered enterally at a dose of 30 mg daily for 60 days. Zoledronic acid had a markedly faster, more comprehensive and longer effect in the management of Paget's disease. Zoledronic acid is expected to be used in a wider range of indications in the future (postmenopausal osteoporosis). Key words: bisphosphonates – zoledronic acid – bone accidents in malignant diseases – tumor hypercalcemia – Paget's disease – osteoporosis.
Farmakologická skupina Bisfosfonáty Bisfosfonáty jsou analoga pyrofosfátu (P-C-P), která se pouÏívají v léãbû chorob spojen˘ch se zv˘‰enou kostní resorpcí a se ztrátou kostní hmoty. Je to skupina léãiv, která mají podobné vlastnosti zejména z hlediska farmakokinetiky.
Chemické a fyzikální vlastnosti Kyselina zoledronová je chemicky [1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethan-1, 1-diyl]difosfonová kyselina (obr. 1). Sumární vzorec: C5H10N2O7P2 Molekulová hmotnost: 272,09 Kyselina zoledronová je bíl˘ krystalick˘ prá‰ek snadno rozpustn˘ v 0,1N roztoku
324
Kyselina zoledronová
hydroxidu sodného, mírnû rozpustn˘ ve vodû a v 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a prakticky nerozpustn˘ v organick˘ch rozpou‰tûdlech.
Mechanismus úãinku, farmakodynamika Zoledronát inhibuje kostní resorpci prostfiednictvím svého úãinku na osteoklasty a jejich prekurzory. Pevnû se váÏe na kostní hydroxyapatit podobnû jako ostatní aminobisfosfonáty prostfiednictvím chemické struktury zvané pro její vysokou afinitu k hydroxyapatitu „kostní háãek“ a v kostech se rovnûÏ dlouhodobû akumuluje. Preferenãnû se váÏe k minerálu exponovanému osteoklastÛm a pfii osteoresorpci do nich proniká. Dusíkaté bisfosfonáty inhibují v osteoklastech syntézu cholesterolu prostfiednictvím blokace enzymu farnesyldi-
C5H10N2O7P2
m.h. 272,09
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec kyseliny zoledronové.Jedná se o bisfosfonát se dvěma atomy dusíku. Hlavní část molekuly bisfosfonátů nazývaná pro silnou afinitu k hydroxyapatitu „kostní háček“ je vyznačena červenými šipkami. Postranní řetězec tvořený 2 atomy dusíku obsaženými v heterocyklickém imidazolovém kruhu (modré šipky) ovlivňuje afinitu a řídí inhibici FPP syntázy; podle [3] – Green, 2004.
osteoporóza
16 • 4 • 2006
Farmakokinetické vlastnosti
Léčivé přípravky obsahující kyselinu zoledronovou aktuálně dostupné v ČR
fosfátsyntázy (FPP) [1]. To v koneãném dÛsledku vede k zániku aktivní zóny osteoklastu anglicky zvané „ruffled border“, k inaktivaci a apoptóze této buÀky. Kyselina zoledronová je v souãasné dobû nejsilnûj‰ím inhibitorem FPP (graf 1). Na základû molekulárního mechanismu pÛsobení lze bisfosfonáty dûlit do dvou skupin: aminobisfosfonáty (obsahují v molekule dusík) a bisfosfonáty neobsahující dusík. KaÏdá skupina indukuje apoptózu jin˘m mechanismem. Aminobisfosfonáty tak ãiní prostfiednictvím inhibice intracelulární mevalonátové cesty syntézy cholesterolu a izoprenylací proteinÛ, bisfosfonáty neobsahující v molekule dusík pak prostfiednictvím cytotoxicky pÛsobících metabolitÛ ATP analog. Nicménû nûkteré velmi potentní aminobisfosfonáty (kyselina zoledronová) stimulují tvorbu zcela recent-
nû popsaného analoga ATP (ApppI) [2]. ApppI inhibuje mitochondriální ADP/ATP translokázu a zpÛsobuje apoptózu osteoklastÛ. Tyto nálezy pfiiná‰ejí nov˘ pohled na mechanismus úãinku aminobisfosfonátÛ tfietí generace, jako je kyselina zoledronová, které tedy mohou zfiejmû pÛsobit jak prostfiednictvím inhibice mevalonátové cesty, tak blokádou mitochondriální ADP/ATP translokázy, ãímÏ se rovnûÏ podílejí na apoptóze [2]. Kromû inhibice kostní resorpce má zoledronát nûkteré protinádorové vlastnosti, které by mohly pfiispívat k celkové úãinnosti léãby kostních metastáz (ovlivnûní mikroprostfiedí kostní dfienû a zhor‰ení podmínek pro rÛst nádorov˘ch bunûk, antiangiogenetick˘ efekt, analgetick˘ úãinek, inhibice osteoblastické proliferace, pfiím˘ cytostatick˘ a proapoptotick˘ efekt na nádorové buÀky, antiadhezivní
aktivita FPP syntázy
1,5
1,0
0,5
IC 50, J774 buÀky (µM)
PAM
ALN
IBA
RIS
ZOL
Graf 1 Kyselina zoledronová je v rámci skupiny bisfosfonátů nejsilnějším inhibitorem aktivity enzymu farnesyldifosfátsyntázy (FPP); podle [1] – Dunford, et al., 2001. PAM – pamidronát, ALN – alendronát, IBA – ibandronát, RIS – risedronát, ZOL – zoledronát
Absorbovan˘ ãi parenterálnû podan˘ bisfosfonát má vysokou afinitu ke kosti, 50 % látky se váÏe ke kostnímu minerálu, zbytek je vylouãen moãí. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle její koncentrace v plazmû a dosahuje vrcholu pfied ukonãením infuze. Tento vrchol je následován rychl˘m poklesem, za 4 hodiny je v plazmû ménû neÏ 10 % maximální koncentrace kyseliny zoledronové, za 24 hodin klesne koncentrace pod 1 % maximálních hodnot. Intravenóznû podaná kyselina zoledronová je vyluãována ve tfiech fázích: dvû rychlé fáze s poloãasem t1/2 0,24 a 1,87 hod. a jedna fáze pomalá s t1/2 146 hodin. Kyselina zoledronová není metabolizována, je vyluãována ledvinami v nezmûnûné podobû. Játra tedy nehrají v jejím metabolismu v˘znamnou roli. Po opakovaném podání nebyla pozorována kumulace zoledronátu v plazmû [5].
Lékové profily
a antiinvazivní pÛsobení ãi synergick˘ protinádorov˘ efekt s cytostatiky) [3]. V souvislosti s karcinomem prsu je pozoruhodná teoretická studie prokazující synergickou interakci mezi kyselinou zoledronovou a chemoterapeutikem paklitaxelem v ovlivnûní bunûk karcinomu prsu in vitro, coÏ poukazuje na moÏn˘ pfiím˘ protinádorov˘ efekt této kombinace [4].
Klinické zku‰enosti Prevence kostních příhod Kostní metastázy jsou ãastou komplikací nádorov˘ch onemocnûní. Pfiítomnost a vznik kostních metastáz vede k tzv. kostním pfiíhodám, které jsou definovány jako patologické zlomeniny, kompresní zlomeniny obratlov˘ch tûl, potfieba radiaãní ãi chirurgické léãby kostí ãi hyperkalcemické stavy zpÛsobené nádorov˘m postiÏením kostí. Tyto epizody mají hlubok˘ negativní dopad na kvalitu Ïivota postiÏen˘ch lidí a v˘znamnû zkracují jejich pfieÏívání [6]. Nemocní s mnohoãetn˘m myelomem jsou postiÏeni kostními metastázami v 95–100 %, u karcinomÛ prsu ãi prostaty se vyskytují v 65–75 %, u nádorÛ ‰títné Ïlázy v 60 %, u nádorÛ moãového mûch˘fie ve 40 %, plic v 30–40 %, u nádorÛ ledvin ve 20–25 % a u melanomÛ v 14–45 % pfiípadÛ [6]. Úãinnost a bezpeãnost podávání zoledronátu pfii prevenci kostních pfiíhod byla zji‰Èována v nûkolika randomizovan˘ch dvojitû slep˘ch klinick˘ch studiích. V první z nich byl zoledronát porovnáván s placebem pfii prevenci kostních pfiíhod u pacientÛ s karcinomem prostaty po dobu 15mûsíãní studie s 9mûsíãní extenzí (214 muÏÛ léãen˘ch 4 mg zoledronátu oproti 208 muÏÛm uÏívajícím placebo) [7]. Zoledronát prokázal po dobu podávání lep‰í
Kyselina zoledronová
325
Lékové profily
16 • 4 • 2006
326
efekt proti placebu v prevenci kostní pfiíhody (kostní pfiíhodu utrpûlo 33 % pacientÛ léãen˘ch zoledronátem v dávce 4 mg kaÏdé 3 t˘dny oproti 44 % pacientÛ, kter˘m bylo podáváno placebo) a prodlouÏení mediánu ãasu do v˘skytu první kostní pfiíhody [7]. Extenze prokázala dal‰í signifikantní redukci procenta nemocn˘ch s kostní pfiíhodou (p = 0,017), prodlouÏila medián do první kostní pfiíhody (p = 0,036), redukovala roãní incidenci kostních pfiíhod o 52 % a jejich riziko o 53 % ve srovnání s placebem [8]. Ve druhé klinické studii, do níÏ bylo zahrnuto 773 pacientÛ s nemalobunûãn˘mi karcinomy plic (49 % zafiazen˘ch) a jin˘mi solidními nádory (s v˘jimkou karcinomu prostaty a prsu) metastazujícími do kostí, sníÏil zoledronát podávan˘ po 9 mûsícÛ kaÏdé 3 t˘dny ve dvou dávkov˘ch schématech (4 mg a 8 mg s redukcí dávky na 4 mg) poãet pacientÛ s kostními pfiíhodami (38 % a 35 % v aktivních skupinách v. 44 % v placebové skupinû, p = 0,127 a p = 0,023) a prodlouÏil medián ãasu do v˘skytu první kostní pfiíhody (230 v. 163 dnÛ, p = 0,023) [9] (graf 2 a 3). Tfietí randomizovaná dvojitû slepá studie III. fáze porovnávala léãbu zoledronátem v dávce 4 mg s léãbou pamidronátem v dávce 90 mg kaÏdé 3 aÏ 4 t˘dny u 1122 pacientÛ (564 zoledronát, 558 pamidronát) s mnohoãetn˘m myelomem nebo karcinomem prsu s pfiítomností nejménû jedné kostní léze. Zoledronát prokázal po 25 mûsících sledování nemocn˘ch srovnatelnou úãinnost s pamidronátem pfii prevenci kostních pfiíhod [10, 11]. Ve srovnání s pamidronátem sníÏil zoledronát celkové riziko rozvoje kostních komplikací o 16 % (p = 0,030). Ve skupinû nemocn˘ch s karcinomem prsu byl zoledronát signifikantnû úãinnûj‰í neÏ pamidronát s redukcí rizika o 20 % (p = 0,025) a s redukcí o 30 % u nemocn˘ch uÏívajících souãasnû i hormonální terapii (p = 0,009) (graf 4). Dal‰í randomizovaná dvojitû slepá jednoroãní studie porovnávala infuze zoledronátu podávané v 3–4t˘denních intervalech v dávce 4 mg ãi 8 mg s infuzemi pamidronátu 90 mg v léãbû 1130 nemocn˘ch s karcinomem prsu s nejménû 1 osteolytickou lézí. Poãty nemocn˘ch s kostními pfiíhodami byly srovnatelné v jednotliv˘ch ramenech (43 % nemocn˘ch uÏívajících zoledronát v. 45 % uÏívajících pamidronát). Doba do první kostní pfiíhody byla v˘znamnû del‰í pro zoledronát ve srovnání s pamidronátem (medián 310 v. 174 dní, p = 0,013). Navíc anal˘za mnohoãetn˘ch pfiíhod demonstrovala dal‰í redukci rizika ve prospûch zoledronátu (30 % u pacientÛ s osteolytickou lézí, p = 0,010, a 20 % pro v‰echny nemocné s karcinomem prsu, p = 0,037) [12].
Kyselina zoledronová
osteoporóza
Graf 2 Kyselina zoledronová podávaná v léčbě kostních metastáz nemocným s tumory plic či s jinými solidními tumory v dávce 4 mg 1x za 3 týdny po 9 měsíců snížila signifikantně počet nemocných s výskytem kostních komplikací ve srovnání s placebem (jako kostní komplikace hodnocena i hyperkalcémie); podle [8] – Saad, 2005.
Graf 3 Kyselina zoledronová podávaná v léčbě kostních metastáz nemocným s tumory plic či s jinými solidními tumory v dávce 4 mg 1x za 3 týdny po 9 měsíců signifikantně zvýšila počet nemocných bez kostní příhody ve srovnání s placebem; podle [8] – Saad, 2005.
osteoporóza
Lékové profily
16 • 4 • 2006
Graf 4 Podíl nemocných s kostní příhodou v 13. měsíci léčby dle choroby a typu terapie. Jedná se o výsledky studie porovnávající podávání zoledronátu s pamidronátem u nemocných s mnohočetným myelomem (MM) či s metastazujícím karcinomem prsu (Ca prsu); podle [9, 10] – Rosen, et al., 2003; 2001.
Kyselina zoledronová (4 mg v 15minutové infuzi podávané kaÏdé 4 t˘dny po dobu 1 roku) byla srovnávána s placebem rovnûÏ v léãbû 227 japonsk˘ch Ïen s kostní metastázou u karcinomu prsu. Pacientky léãené kyselinou zoledronovou vykazovaly 39% redukci poãtu kostních pfiíhod (p = 0,027). Kyselina zoledronová rovnûÏ signifikantnû redukovala procento nemocn˘ch s více neÏ jednou kostní pfiíhodou (31 % v. 52 % u placeba, p = 0,001) a prodluÏovala dobu do první pfiíhody (nedosaÏeno mediánu v. medián 360 dní u pla-
ceba, p = 0,004). Bylo dosaÏeno 44% redukce rizika rozvoje mnohoãetn˘ch kostních pfiíhod ve srovnání s placebem (p = 0,009) [13]. Hyperkalcémie vyvolaná nádorovým onemocněním Hyperkalcémie doprovázející nádorová onemocnûní metastazující do skeletu je akutní pfiíhoda bezprostfiednû ohroÏující Ïivot nemocného. Její léãba spoãívá tradiãnû v dostateãné hydrataci postiÏeného, navození adekvátní diuretické odpo-
Graf 5 Porovnání účinnosti zoledronátu (4 mg i.v.) s pamidronátem (90 mg i.v.) v léčbě nádorové hyperkalcémie (procento nemocných dosahujících kompletní odpovědi, S-Ca < 2,7 mmol/l); podle [12, 13] – Rosen et al., 2004; Kohno, et al., 2005.
328
Kyselina zoledronová
vûdi prostfiednictvím kliãkov˘ch diuretik, podání hydrokortizonu, kalcitoninu a intravenózních bisfosfonátÛ. Schválení léãby zoledronátem v této indikaci vycházelo z v˘sledkÛ dvou identick˘ch dvojitû zaslepen˘ch paralelních randomizovan˘ch studií, do nichÏ bylo zahrnuto 287 pacientÛ se stfiednû v˘znamnou aÏ tûÏkou hyperkalcémií (sérové kalcium ≥ 3,00 mmol/l) vyvolanou nádorov˘m onemocnûním [14, 15]. Nemocní byli léãeni buì jednou infuzí zoledronátu (4 ãi 8 mg) po dobu 5 minut, nebo infuzí pamidronátu 90 mg po dobu 2 hodin. Tyto studie potvrdily velmi dobrou úãinnost zoledronátu pfii léãbû hyperkalcémie. Studie hodnotily kompletní klinickou odpovûì 10. den od podání léãiva, trvání klinické odpovûdi a ãas do relapsu hyperkalcémie. Obû dávky zoledronátu byly úãinnûj‰í neÏ pamidronát. Kompletní odpovûdi bylo dosaÏeno desát˘ den u 88,4 % (p = 0,002), 86,7 % (p = 0,015) a u 69,7 % nemocn˘ch léãen˘ch 8 mg a 4 mg kyseliny zoledronové a 90 mg pamidronátu (graf 5). Normalizace hladin vápníku bylo dosaÏeno u 50 % nemocn˘ch léãen˘ch zoledronátem jiÏ 4. den podávání proti 33,3 % ve skupinû léãen˘ch pamidronátem. Medián trvání kompletní odpovûdi rovnûÏ favorizoval kyselinu zoledronovou v obou pouÏit˘ch dávkách oproti pamidronátu (32 a 43 dní proti 18 dnÛm) [14]. Léčba Pagetovy choroby Pagetova kostní choroba je charakterizována dramatick˘m zv˘‰ením kostního obratu (kostní novotvorby i resorpce) v jedné i ve více lokalizacích, doprovázen˘m chaotickou kostní novotvorbou. Choroba je doprovázena bolestmi kostí, deformitami, patologick˘mi frakturami, sekundární artrózou, neurologick˘mi komplikacemi a rovnûÏ hluchotou. Pro hodnocení aktivity choroby i léãebné odpovûdi se vyuÏívá sledování hladin ukazatelÛ kostního obratu, zejména hladin kostního izoenzymu alkalické fosfatázy (ALP). Incidence Pagetovy kostní choroby jeví v˘razné etnické rozdíly s nejvy‰‰ím v˘skytem v anglosaském prostfiedí, kde se objevuje velmi ãasto. V léãbû této nemoci mají své pevné místo bisfosfonáty. Jejich podávání ãasto vede k normalizaci biochemick˘ch parametrÛ kostního obratu a k náhradû chaoticky tvofiené „plstnaté“ kosti normální kostní lamelární strukturou [16]. Bisfosfonáty rovnûÏ pozitivnû ovlivÀují kostní bolesti [17]. V souãasnosti pouÏívané vysoké dávky enterálnû podávan˘ch bisfosfonátÛ vyÏadují kaÏdodenní dávkování po dva aÏ ‰est mûsícÛ s poÏadavkem na laãnûní nemocného pfied podáním i po podání léãiva a zachovávání vzpfiímené pozice alespoÀ 30 minut po jeho poÏití k minimalizaci rizika gastroin-
osteoporóza
Osteoporóza – potenciální budoucí indikace Postmenopauzální osteoporóza V souãasné dobû probíhají klinické studie s podáváním zoledronátu v dávce
Lékové profily
testinálních komplikací [17]. Intravenóznû podávan˘ pamidronát je rovnûÏ pouÏíván v léãbû Pagetovy choroby, ale pro pacienty pfiedstavuje jeho podávání sérii pomal˘ch intravenózních infuzí, z nichÏ kaÏdá trvá nûkolik hodin. Proto je nasnadû, Ïe v˘voj nov˘ch látek pro tuto indikaci mÛÏe pomoci vyfie‰it nastínûné problémy. Zdá se, Ïe kyselina zoledronová splÀuje nové poÏadavky na úãinnou terapii této nemoci [18, 19]. Tato indikace kyseliny zoledronové se opírá o v˘sledky dvou ‰estimûsíãních randomizovan˘ch dvojitû slep˘ch, aktivním léãebn˘m ramenem kontrolovan˘ch studií, které porovnávaly efekt jediné 15minutové infuze 5 mg zoledronátu s 60denním enterálním podáváním risedronátu v dávce 30 mg dennû [20]. Do tûchto studií bylo zafiazeno 357 nemocn˘ch, z nich 182 spadalo do ramene léãeného zoledronátem. Primárním cílem studie bylo porovnání poãtu nemocn˘ch dosahujících v obou ramenech remise, která byla definována jako dosaÏení normálních hodnot kostního izoenzymu alkalické fosfatázy nebo sníÏení její hladiny o 75 %. Po 6 mûsících vykázalo 96,0 % nemocn˘ch léãen˘ch jedinou infuzí zoledronátu léãebnou odpovûì ve srovnání se 74,3 % odpovûdí ve skupinû léãené risedronátem. Jednalo se o statisticky signifikantní rozdíl (p < 0,001). Po infuzi zoledronátu do‰lo také k rychlej‰ímu nástupu klinického efektu (64 v. 89 dní). Vy‰‰í klinická odpovûì ve skupinû léãené infuzí zoledronátu byla konzistentnû potvrzena ve v‰ech podskupinách (demografie, závaÏnost choroby, anamnéza pfiedcházející léãby), jakoÏ i prostfiednictvím dal‰ích ukazatelÛ kostního obratu. RovnûÏ kvalita Ïivota hodnocená pomocí dotazníku SF36 se v˘znamnû li‰ila ve prospûch léãby zoledronátem. Z hlediska sníÏení bolestivosti byly oba léãebné reÏimy ekvipotentní. Bûhem následného sledování (190 dní) do‰lo ve skupinû pÛvodnû léãené risedronátem ke ztrátû efektu u 21 z 82 nemocn˘ch zahrnut˘ch do hodnocení ve srovnání pouze s 1 pfiípadem relapsu ze 113 sledovan˘ch nemocn˘ch léãen˘ch zoledronátem (p < 0,001). Na základû tûchto v˘sledkÛ lze uzavfiít, Ïe jedna infuze zoledronátu vede k rychlej‰ímu, kompletnûj‰ímu a setrvalej‰ímu efektu v terapii Pagetovy kostní choroby (graf 6 a 7). Jedna z recentních studií prokazuje rovnûÏ urãit˘ ekonomick˘ pfiínos této formy léãby ve srovnání s tradiãním enterálním podáváním bisfosfonátu [21].
16 • 4 • 2006
Graf 6 Porovnání účinnosti a terapeutické odpovědi na zoledronát (ZOL – 5 mg jednorázově i.v.) a risedronát (RIS – 30 mg denně po 60 dní) po dvou a šesti měsících léčby Pagetovy choroby. Respondenti: ≥ 75% redukce oproti výchozí hodnotě sérové alkalické fosfatázy (SAP); podle [18] – Arden-Cordone, et al., 1977.
5 mg jednou roãnû u nemocn˘ch s postmenopauzální osteoporózou i osteopenií. Jedna infuze zoledronátu byla srovnávána s efektem 1x t˘dnû podávaného alendronátu 70 mg v randomizované dvojitû slepé 24t˘denní studii [22, 23]. Zoledronát rychleji a v˘raznûji sníÏil ukazatele kostní resorpce, zejména NTX (N-terminální telopeptid kolagenu typu I) v moãi proti alendronátu. Vliv na ukazatele kostní formace se statis-
ticky v˘znamnû neli‰il. Subjekty studie vykazovaly v˘raznû silnou preferenci pro jedenkrát roãnû podávan˘ medikament proti t˘dennímu enterálnímu podávání [22]. Zoledronát byl v této studii dobfie tolerován, nejãastûj‰ím vedlej‰ím úãinkem byly pfiíznaky podobné chfiipkovému onemocnûní. Pfiítomnost tûchto pfiíznakÛ neovlivnila negativnû preferenci této léãby mezi pacientkami [22–24], (graf 8).
Graf 7 Dlouhodobá účinnost kyseliny zoledronové (5 mg jednorázově i.v.) v průběhu 18 měsíců v porovnání s risedronátem (30 mg denně po 60 dní) vyjádřená jako přetrvávající léčebná odpověď. Ve skupině léčené risedronátem se klinická odpověď rychleji vytrácí; podle [18] – Arden-Cordone, et al., 1977.
Kyselina zoledronová
329
osteoporóza
16 • 4 • 2006
ná jedenkrát roãnû. Potenciální indikací, která se pro zoledronát otevírá v souãasnosti, je rovnûÏ léãba postmenopauzální osteoporózy ãi prevence kostních ztrát po transplantaci jater. Do budoucna lze oãekávat roz‰ífiení indikací kyseliny zoledronové o dal‰í nozologické jednotky. Lékové profily
Kontraindikace Podávání kyseliny zoledronové je kontraindikováno u tûhotn˘ch a kojících Ïen a u pacientÛ s pfiecitlivûlostí na kyselinu zoledronovou ãi jiné bisfosfonáty.
NeÏádoucí úãinky
Graf 8 Kyselina zoledronová podaná v léčbě postmenopauzální osteoporózy/osteopenie. Průměrné koncentrace NTX (N-terminální telopeptid kolagenu typu I) v moči po týdnu od podání zoledronátu (5 mg v infuzi) či alendronátu (70 mg p.o.). Větší změna od počátku léčby nastala při terapii zoledronátem ve srovnání s alendronátem (p < 0,001); podle [21] – Kurth, et al., 2006.
Vliv na kostní hmotu po transplantaci jater Po transplantaci jater se objevuje rychlá ztráta kostní hmoty zejména v období 3–6 mûsícÛ po v˘konu a mÛÏe b˘t spojena s osteoporotick˘mi frakturami. Dvanáctimûsíãní randomizovaná dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie hodnotila ve dvou transplantaãních centrech 62 dospûl˘ch jedincÛ po transplantaci jater, kter˘m byla podána infuze 4 mg kyseliny zoledronové (n = 32), ãi fyziologického roztoku bûhem sedmi dnÛ po operaci, a následnû v intervalech 1, 3, 6, a 9 mûsícÛ po transplantaci. Byl prokázán signifikantní úãinek aktivní léãby na zachování BMD po tfiech mûsících v oblasti lumbální pátefie s rozdílem 4 % (p = 0,002), krãku stehenní kosti (4,7 %, p = 0,001) i celkové hodnoty BMD v oblasti proximálního femuru (3,8 %, p = 0,001) proti placebu. Po 12 mûsících byl rozdíl men‰í: 1,1 % v oblasti lumbální pátefie, 2,7 % u krãku stehenní kosti a 2,4 % u celkové hodnoty BMD u proximálního femuru. Léãba kyselinou zoledronovou indukovala pfiechodnou sekundární hyperparatyreózu pfii statisticky v˘znamné poinfuzní hypokalcémii [25].
Zafiazení do souãasné palety léãiv V léãbû kostních chorob pfiichází doba velmi potentních bisfosfonátÛ, které mohou b˘t podávány v intermitentních ãi v cyklick˘ch reÏimech (zoledronát, neridronát,
330
Kyselina zoledronová
tiludronát). Nûkteré z nich jiÏ mají své místo v léãbû metastatického postiÏení kostí u solidních nádorÛ a mnohoãetného myelomu, v léãbû osteoporózy ãi Pagetovy choroby. Pokraãují klinické zkou‰ky v fiadû dal‰ích stavÛ (ankylozující spondylitida, hypertrofická plicní osteoartropatie, myelofibróza, muÏská osteoporóza). Bisfosfonáty v‰eobecnû jsou bezesporu nejefektivnûj‰ími inhibitory kostní resorpce a v souãasnosti jednûmi ze základních léãiv v terapii i prevenci postmenopauzální, muÏské i kortikoidy indukované osteoporózy, pouÏívají se pfii terapii Pagetovy kostní choroby a osteogenesis imperfecta a mnohé z nich jsou nezastupitelné v prevenci komplikací kostního ‰ífiení zhoubn˘ch nádorÛ [3].
Indikace a dávkování Zoledronát je urãen k prevenci kostních pfiíhod (patologick˘ch zlomenin, kompresivních zlomenin obratlÛ, k radiaãní nebo chirurgické léãbû kostí nebo hyperkalcémie vyvolané nádorov˘m onemocnûním) u pacientÛ s pokroãilou formou nádorového onemocnûní postihujícího kosti a k léãbû hyperkalcémie vyvolané nádorov˘m onemocnûním (TIH – Tumor Induced Hypercalcemia) [5]. V této indikaci se zoledronát podává v dávce 4 mg intravenóznû kaÏdé tfii t˘dny. Dal‰í indikací zoledronátu je léãba rozvinuté Pagetovy choroby, kde staãí k potlaãení aktivity nemoci dávka 5 mg intravenóznû poda-
Při léčbě nádorových onemocnění Nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky pozorované v prÛbûhu léãby u pacientÛ s metastázami do kostí byly kostní bolesti (17 % pacientÛ), artralgie (10 %), zv˘‰ená teplota (6 %), nauzea (6 %), myalgie (5 %), projevy chfiipkového onemocnûní (5 %), ztuhlost a bolesti zad. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky pozorovan˘mi bûhem léãby hyperkalcémie byly vedle zv˘‰ení tûlesné teploty (11 % pacientÛ) projevy chfiipkového onemocnûní se zv˘‰enou teplotou (7 %) a bolesti kostí (1 %), artralgie, únava, zmatenost, ÏízeÀ, pancytopenie a bradykardie (1,2 %). Pokles vyluãování kalcia ledvinami je ãasto doprovázen sníÏením sérové hladiny fosforu (3,5 % pacientÛ), coÏ v‰ak obvykle nevyÏaduje specifickou léãbu. Koncentrace vápníku v séru mohou poklesnout k asymptomatické hypokalcemické hladinû (6 % pacientÛ). Bylo zaznamenáno zhor‰ení funkce ledvin (2,5 % pacientÛ). U této skupiny váÏnû nemocn˘ch pacientÛ v‰ak k tomuto jevu mohou pfiispût i jiné rizikové faktory [8–13]. Při léčbě Pagetovy choroby Bûhem prvních tfií dnÛ po aplikaci se u 53 % nemocn˘ch léãen˘ch zoledronátem objevují pfiíznaky podobné chfiipkovému onemocnûní. Tyto pfiíznaky se statisticky v˘znamnû ménû ãasto vyskytovaly ve skupinû léãené risedronátem (25 %). Dále se mohou objevit svalové bolesti, horeãka, svalová ztuhlost, nauzea, bolesti hlavy, bolesti kostí. Frekvence tûchto pfiíznakÛ je ale podobná rovnûÏ ve skupinû s risedronátem. Jsou vesmûs pfiechodné a reagují dobfie na symptomatickou léãbu. V pozdûj‰ím období po aplikaci léku (mezi 3. a 13. dnem) se mÛÏe u nemocn˘ch vyskytnout symptomatická hypokalcémie, coÏ je ov‰em jev objevující se pfii léãbû v‰emi parenterálnû podan˘mi bisfosfonáty. Dále byla popsána pfiítomnost bolestí v konãetinách, artralgie, závratû, nazofaryngitida, prÛjem, bolesti hlavy a bolesti zad. Tyto pfiíznaky se vyskytovaly v obou léãebn˘ch ramenech bez v˘znamnûj‰ího rozdílu [20].
osteoporóza
16 • 4 • 2006
ní hygiena) je tfieba provést pfied zahájením terapie stomatologické o‰etfiení [26, 27].
antineoplastiky na nádorové buÀky (indukce jejich apoptózy) [4].
Interakce
Balení
V˘skyt v˘znamn˘ch neÏádoucích lékov˘ch interakcí nebyl pozorován, klinické studie cílenû zamûfiené na interakce kyseliny zoledronové v‰ak chybí. Opatrnosti je tfieba pfii souãasném podávání zoledronátu s nefrotoxick˘mi léãivy ãi léãivy zpÛsobujícími hypokalcémii. In vitro bylo popsáno synergické cytotoxické pÛsobení zoledronátu s nûkter˘mi
Viz tab. 1. Pfiípravek Zometa 4 mg podávan˘ v 21denních intervalech je indikován k prevenci kostních komplikací nádorov˘ch onemocnûní metastazujících do skeletu a k léãbû nádory vyvolané hyperkalcémie. Pfiípravek Aclasta 5 mg podávan˘ jednou roãnû je nov˘m preparátem pro léãbu Pagetovy kostní choroby.
Lékové profily
Osteonekróza čelisti U pacientÛ léãen˘ch bisfosfonáty s obsahem dusíku byly hlá‰eny pfiípady osteonekrózy ãelisti. Neexistují v‰ak data, která by jednoznaãnû dokládala pfiímou souvislost osteonekrózy ãelisti a podávání bisfosfonátÛ. Mnoho tûchto nemocn˘ch bylo rovnûÏ souãasnû léãeno imunosupresivy, cytostatiky ãi kortikoidy, byl u nich proveden stomatologick˘ v˘kon a mnoho tûchto pacientÛ mûlo známky lokální infekce chrupu. U pacientÛ s rizikov˘mi faktory (nádorové onemocnûní, terapie kortikoidy, ‰patná úst-
Tab. 1 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ KYSELINU ZOLEDRONOVOU AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku Aclasta 5 mg
léková forma
velikost orig. balení
inf sol
5 mg/100 ml
inf cnc sol
1 x 4 mg
inf pso lqf
1 x 4 mg + solv
drÏitel reg. rozhodnutí
Novartis Europharm Ltd.
zemû drÏitele
Velká Británie
registraãní ãíslo
exspirace
EU/1/05/308/001
30 mûsícÛ
EU/1/01/176/004-006
Zometa 4 mg
3 roky
EU/1/01/176/001-003
Literatura [1] Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J Pharmacol Exp Ther 2001; 296: 235–242. [2] Monkkonen H, Auriola S, Lehenkari P, et al. A new endogenous ATP analog (ApppI) inhibits the mitochondrial adenine nucleotide translocase (ANT) and is responsible for the apoptosis induced by nitrogen-containing bisphosphonates. Brit J Pharmacol 2006; 147: 437–445. [3] Green JR. Bisphosphonates: clinical review. Oncologist 2004; 9 (Suppl 4): 3–13. [4] Neville Webbe HL, Evans CA, Coleman RE, Holen I. Mechanisms of the synergistic interaction between the bisphosphonate zoledronic acid and the chemotherapy agent paclitaxel in breast cancer cells in vitro. Tumour Biol 2006; 27: 92–103. [5] Wellington K, Goa KL. Zoledronic acid: a review of its use in the management of bone metastases and hypercalcemia of malignancy. Drugs 2003; 63: 417–437. [6] Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80 (Suppl): 1588–1594. [7] Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458–1468. [8] Saad F. Clinical benefit of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in advanced prostate cancer. Clinic Prostate Cancer 2005; 4: 31–37. [9] Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: A phase III, double blind, randomized trial – the zoledronic acid lung cancer and other solid tumor study group. J Clin Oncology 2003; 21: 3150–3157. [10] Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment
of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double blind,comparative trial. Cancer J 2001; 7: 377–387.
[19] Buckler H, Fraser W, Hosking D, et al. Single infusion of zoledronate in Paget’s disease of bone: a placebo controlled, dose ranging study. Bone 1999; 24, Suppl. 5: S81–85.
[11] Lipton A, Small E, Saad F, et al. The new bisphosphonate, ZOMETA (zoledronic acid) decreases skeletal complications in both lytic and blastic lesions: A comparison to pamidronate. Cancer Invest 2001; 20: 45–47.
[20] Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget’s disease. NEJM 2005; 353: 898–908.
[12] Rosen LS, Gordon D, Dugan W, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer 2004; 100: 36–43. [13] Kohno N, Aogi K, Minami H, et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3314–3321. [14] Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: A pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncology 2001; 19: 558–567. [15] Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases: A double blind, randomized dose response study. Cancer 2001; 91: 1191–1200.
[21] Kurth AA, Kotowa W, Goel D, et al. Long term cost-effectiveness of zoledronic acid versus risedronate in patients with Paget’s disease of the bone in Germany. Osteoporosis Int 2006; 17 (Suppl. 1): S64. [22] Lindsay R, Saag K, Kriegman A, et al. A single zoledronic acid 5 mg infusion is preferred over weekle 70 mg oral alendronate in a clinical trial of post-menopausal women with osteoporosis/osteopenia. Osteoporosis Int 2006; 17 (Suppl. 1): S43–44. [23] Saag K, Lindsay R, Kriegman A, et al. A zoledronic acid 5 mg produces more rapid reduction in bone resoption markers compared to weekly 70 mg oral alendronate in post-menopausal women with osteoporosis/osteopenia. Osteoporosis Int 2006; 17 (Suppl. 1): S44. [24] Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in post-menopausal women with low bone mineral density. NEJM 2002; 346: 653–661.
[16] Siris E, Weinstein RS, Altman R, et al. Comparative study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget’s disease of bone. J Clin Endrocrinol Metab 1996; 81: 961–967.
[25] Crawford BA, Kam C, Pavlovic J, et al. Zoledronic acid prevents bone loss after liver transplantation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Medicine 2006; 144: 239–248.
[17] Singer FR, Clemens TI, Eusebio RA, et al. Risedronate, a highly effective oral agent in the treatment of patients with severe Paget’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1906–1910.
[26] Gibbs SD, O'Grady J, Seymour JF, et al. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw requires early detection and intervention. Med J Austral 2005; 183: 549–550.
[18] Arden-Cordone M, Siris ES, Lyles KW, et al. Antiresorptive affect of a single infusion of microgram quantities of zoledronate in Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int 1997; 60: 415–418.
[27] Markiewicz MR, Margarone JE 3rd, Campbell JH, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: a review of current knowledge. J Am Dental Assoc 2005; 136: 1669–1674.
Kyselina zoledronová
331
