19 • 2• 2009
kardiologie
Lékové profily Telmisartan v sekundární prevenci Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC1; Mgr. Barbora Ondráčková2 1
Interní kardiologická klinika FN Brno a LF MU, Brno; 2 Farmakologick˘ ústav LF MU, Brno
Souhrn Špinar J, Ondráčková B. Telmisartan. Remedia 2009; 19: 122–127. S ohledem na dříve publikovaná data [1, 2] jsme farmakologickou charakteristiku látky omezili na nejdůležitější parametry a zaměřili se zejména na nové poznatky v oblasti klinických zkušeností. Jedná se především o výsledky mortalitních studií prezentovaných a publikovaných v roce 2008. Studie ONTARGET ukázala srovnatelnou účinnost telmisartanu s ramiprilem u nemocných v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a nepotvrdila, že kombinace ramipril/telmisartan je účinnější, naopak byl pozorován častější výskyt zhoršení renálních funkcí a hypotenze. Studie TRANSCEND potvrdila příznivý vliv telmisartanu u nemocných netolerujících inhibitory ACE v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a studie PRoFESS ukázala pozitivní trend ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a nového diabetu mellitu u nemocných v sekundární prevenci cévní mozkové příhody. Rozsáhlý program PROTECTION potvrdil metabolicky pozitivní a renoprotektivní vlastnosti telmisartanu. Klíčová slova: telmisartan – sekundární prevence – ischemická choroba srdeční – cévní mozková příhoda.
Summary Spinar J, Ondrackova B. Telmisartan. Remedia 2009; 19: 122–127. Considering the previously published data [1, 2], only the major pharmacological parameters of telmisartan are presented and the focus is on the most recent clinical experience. In particular, attention is paid to the results of mortality studies reported in 2008. The ONTARGET study showed that telmisartan is comparably effective as ramipril in secondary prevention of coronary artery disease and did not confirm the superiority of the combination ramipril/telmisartan, which, by contrast, was associated with higher rates of poorer renal function and hypotension. The TRANSCEND study confirmed the benefit of telmisartan to patients intolerant to ACE inhibitors in secondary prevention of coronary artery disease and the PRoFESS study has observed a downward trend in cardiovascular events and new cases of diabetes mellitus in secondary prevention of stroke. The extensive program PROTECTION has confirmed positive metabolic and renoprotective effects of telmisartan. Key words: telmisartan – secondary prevention – coronary artery disease – stroke.
Farmakologická skupina Antihypertenzivum; antagonista angiotenzinu II, ATC kód: C09CA07
Chemické a fyzikální vlastnosti viz [1]
Mechanismus úãinku, farmakodynamika Telmisartan je nepeptidov˘, reverzibilní, nekompetitivní antagonista angiotenzinu II na AT1-receptorech. Angiotenzin II (AT II) je aktivní oktapeptid, kter˘ vzniká odstranûním 2 aminokyselin z angiotenzinu I pÛsobením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Cel˘ systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) hraje dÛleÏitou roli pfii rozvoji hypertenze a srdeãního selhání, a pfiedstavuje tedy i klíãové místo pro terapeutické intervence. Cirkulující AT II vyvolává vazokonstrikci a zvy‰uje tak periferní cévní odpor. TkáÀov˘ AT II má dlouhodobé vazoaktivní, mitogenní a proliferaãní úãin-
122
Telmisartan v sekundární prevenci
ky. V organismu byly objeveny dva subtypy receptorÛ pro AT II, typ AT1 a AT2. Stimulace AT1-receptorÛ je zodpovûdná za negativní dÛsledky aktivace systému RAAS. MÛÏe vést k hypertenzi v dÛsledku vazokonstrikce, reabsorpce sodíku v ledvinách a stimulace sekrece aldosteronu; dále má proliferativní vliv, úãastní se remodelace a podporuje vznik hypertrofie myokardu. Na druhou stranu stimulace AT2-receptorÛ vyvolává vazodilataci, má natriuretick˘ úãinek, fiídí bunûãnou proliferaci a diferenciaci, rozvoj angiogeneze, regeneraci tkání a hojení ran [3–7]. Telmisartan nevyvíjí na receptoru AT1 Ïádnou parciální agonistickou aktivitu a váÏe se selektivnû a dlouhodobû na tento receptor bez ovlivnûní jin˘ch receptorov˘ch typÛ a skupin. Afinita telmisartanu k receptorovému subtypu AT1 je 3000krát vy‰‰í neÏ k subtypu AT2, tím jsou inhibovány v‰echny negativní projevy spojené s aktivací AT1 pfii souãasném zachování aktivity receptorÛ typu AT2 [8–11]. Podáváním telmisarta-
nu se zvy‰ují plazmatické hladiny angiotenzinu II a sniÏují se plazmatické hladiny aldosteronu. Telmisartan neovlivÀuje plazmatick˘ renin ani angiotenzin konvertující enzym (ACE), a nepfiedpokládá se tedy vznik neÏádoucích úãinkÛ zprostfiedkovan˘ch bradykininem v dÛsledku inhibice kinázy [8]. Incidence typického ka‰le byla ve studiích stejná jako ve skupinû placeba [12]. Pfii porovnání chemick˘ch struktur sartanÛ si mÛÏeme v‰imnout, Ïe telmisartan svojí strukturou spí‰e pfiipomíná molekulu thiazolidindionÛ, senzitizátorÛ inzulinov˘ch receptorÛ pioglitazonu a rosiglitazonu. Díky tomu má jako jedin˘ ze sartanÛ schopnost aktivovat receptory PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), a v dÛsledku toho zlep‰uje metabolismus lipidÛ a cukrÛ. Kromû strukturální podobnosti s thiazolidindiony má telmisartan oproti ostatním sartanÛm vût‰í distribuãní objem, coÏ vypovídá o v˘znamné extravaskulární distribuci látky a mÛÏe to znamenat lep‰í prÛnik k PPAR-γ.
19 • 2• 2009
kardiologie
Díky tûmto vlastnostem b˘vá fiazen mezi látky s kardiometabolick˘mi úãinky [2].
Farmakokinetické vlastnosti
Klinické zku‰enosti O klinick˘ch studiích s telmisartanem bylo v tomto ãasopise jiÏ opakovanû referováno [1, 2]. Dokonãen byl program PROTECTION (Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION), kter˘ srovnával úãinost telmisartanu s jin˘-
Tab. 1
mi antihypertenzivy – enalaprilem, ramiprilem, losartanem, amlodipinem. Tento program se skládal z 9 randomizovan˘ch studií provádûn˘ch ve 32 zemích a zahrnul celkem 6875 nemocn˘ch. Ve v‰ech studiích byl telmisartan vysoce úãinn˘m antihypertenzivem s metabolicky pozitivními a renoprotektivními úãinky a ani v jednom parametru nebyl hor‰í neÏ v˘‰e uvedená léãiva. Telmisartan sniÏoval proteinurii (studie AMADEO, VIVALDI a dal‰í), dobfie kontroloval krevní tlak po dobu 24 hodin (studie PRISMA I a PRISMA II). V roce 2008 byly prezentovány 3 velké mezinárodní, multicentrické mortalitní studie s telmisartanem – ONTARGET, TRANSCEND a PRoFESS.
Lékové profily
V˘hodou telmisartanu oproti ostatním antagonistÛm AT1-receptorÛ je jeho vysoká lipofilita a velk˘ distribuãní objem, coÏ pfiedurãuje dobrou absorpci a klinicky v˘znamn˘ tkáÀov˘ prÛnik. Telmisartan se po perorálním podání rychle vstfiebává, prÛmûrná hodnota biologické dostupnosti je asi 50 %. Maximální plazmatické koncentrace (cmax) a v men‰í mífie plocha pod kfiivkou plazmatick˘ch koncentrací v závislosti na ãase (AUC) rostou nerovnomûrnû s dávkou. Rozdíly v plazmatick˘ch hladinách byly pozorovány v závislosti na pohlaví; hodnoty cmax jsou pfiibliÏnû tfiikrát vy‰‰í a hodnoty AUC dvakrát vy‰‰í u Ïen neÏ u muÏÛ, av‰ak bez v˘znamného ovlivnûní úãinnosti. V pfiítomnosti potravy s vysok˘m obsahem tukÛ dochází k mírnému sníÏení biologické dostupnosti, av‰ak studie kontrolovaná placebem u hypertenzních pacientÛ potvrdila, Ïe telmisartan mÛÏe b˘t podáván s jídlem bez nutnosti úpravy dávky. Oproti ostatním sartanÛm je v˘hodou podání aktivní molekuly bez nutnosti aktivace z formy prodrug (napfi. losartan a kandesartan). Telmisartan se v˘znamnû váÏe na plazmatické bílkoviny (> 99,5 %), pfiedev‰ím na albumin a α1-kysel˘ glykoprotein. Byla prokázána reverzibilní distribuce do erytrocytÛ. Distribuãní objem v ustáleném stavu dosahuje pfiibliÏnû 500 l. Ustálené koncentrace je dosaÏeno bûhem 5–7 dnÛ. Telmisartan se v organismu prakticky nebiotransformuje, jen ve velmi malém rozsahu podléhá konjugaci s kyselinou glukuronovou. Vznikl˘ acylglukuronid telmisartanu je farmakologicky inaktivní a vyluãuje se rychleji neÏ matefiská molekula. Telmisartan není metabolizován systémem cytochromu P-450. Z toho vypl˘vá, Ïe nemá farmakokinetické lékové interakce zpÛsobené inhibicí nebo indukcí na úrovni nûkter˘ch izoforem cytochromÛ (CYP), pouze mírnû zvy‰uje expozici digoxinu. Biologick˘ poloãas je ve srovnání s ostatními zástupci skupiny prodlouÏen˘ a telmisartan je podáván pouze jednou dennû. Po perorálním i nitroÏilním podání se telmisartan eliminuje stolicí, kumulativní vyluãování moãí pfiedstavuje < 1 % dávky. Celková plazmatická clearance (Cltot) je vysoká (pfiibliÏnû 1000 ml/min) v porovnání s prÛtokem krve játry (kolem 1500 ml/min). Více neÏ 90 % podané dávky je vylouãeno bûhem 120 hodin, úplná exkrece je ukonãena 144 hodin po podání. Základní farmakokinetické parametry telmisartanu shrnuje tab. 1. U pacientÛ s insuficiencí ledvin není nutné upravovat dávky; u hemodialyzovan˘ch se plazmatické hladiny telmisartanu znaãnû sniÏují a zvy‰uje se podíl volné sloÏky
telmisartanu. U pacientÛ s poruchou jater vzrÛstá absolutní biologická dostupnost témûfi na 100 %, celková clearance klesá, ale poloãas eliminace ani vazba na plazmatické bílkoviny se nemûní. Podání telmisartanu je u tûchto pacientÛ vhodné v nejniωích dostupn˘ch dávkách. Farmakokinetika telmisartanu není závislá na vûku [13–15].
ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TELMISARTANU
parametr
hodnota
biologická dostupnost F (%) po dávce 40 mg
40
po dávce 160 mg
60
maximální plazmatická koncentrace cmax (mg/l) po dávce 40 mg
159
po dávce 80 mg
693
po dávce 160 mg
1635
ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)
0,5–1
distribuãní objem v ustáleném stavu Vd(ss) (l/kg)
7
plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (ng . h/ml)
3105
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
> 99,5
celková clearance Cltot (l/h)
> 48
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
24
Tab. 2
HLAVNÍ V¯SLEDKY STUDIE ONTARGET ramipril (8576), n (%)
telmisartan (8542), n (%)
kombinace (8502), n (%)
telmisartan vs. ramipril
kombinace vs. ramipril
úmrtí z KV pfiíãin, IM, CMP, hospitalizace pro SS
1412 (16,5)
1423 (16,7)
1386 (16,3)
1,01
0,99
úmrtí z KV pfiíãin, IM, CMP
1210 (14,1)
1190 (13,9)
1200 (14,1)
0,99
1,00
IM
413 (4,8)
440 (5,2)
438 (5,2)
1,07
1,08
CMP
405 (4,7)
369 (4,3)
373 (4,4)
0,91
0,93
hospitalizace pro SS
354 (4,1)
394 (4,6)
332 (3,9)
1,12
0,95
úmrtí z KV pfiíãin
603 (7,0)
598 (7,0)
620 (7,3)
1,12
1,17
úmrtí z non-KV pfiíãin
411 (4,8)
391 (4,6)
445 (5,2)
1,10
1,26
úmrtí celkem
1014 (11,8)
989 (11,6)
1065 (12,5)
1,07
1,16
KV – kardiovaskulární, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková pfiíhoda, SS – srdeãní selhání
Telmisartan v sekundární prevenci
123
19 • 2• 2009
kardiologie
Lékové profily
Studie ONTARGET Odpovûì na otázku, zda telmisartan v dávce 80 mg dennû a ramipiril 10 mg dennû v sekundární prevenci nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní, ischemickou chorobou dolních konãetin, po cév-
Tab. 3
ní mozkové pfiíhodû (CMP) a s diabetem mellitem a orgánov˘m postiÏením jsou rovnocenné, pfiinesla aÏ studie ONTARGET [1–3], která byla pfiednesena na kongresu American College of Cardiology v Chicagu na jafie 2008 a následnû publikována
HLAVNÍ V¯SLEDKY STUDIE TRANSCEND telmisartan, n (%)
placebo, n (%)
p
KV úmrtí
227 (7,7)
223 (7,5)
0,778
IM
116 (3,9)
147 (5,0)
0,059
CMP
112 (3,8)
136 (4,6)
0,136
hospitalizace pro SS
134 (4,5)
129 (4,3)
0,694
KV – kardiovaskulární, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková pfiíhoda, SS – srdeãní selhání
Tab. 4
VSTUPNÍ CHARAKTERISTIKY SOUBORU VE STUDII PROFESS
charakteristika
telmisartan (10 146)
placebo (10 186)
vûk (roky)
66,1 8,6
66,2 8,6
krevní tlak (mm Hg)
144,1/83,8
144,2/83,8
tepová frekvence
73,2 11,7
73,1 11,7
n (%)
n (%)
Ïeny
3619 (35,7)
3691 (36,2)
hypertenze
7510 (74,0)
7538 (74,0)
diabetes mellitus
2840 (28,0)
2 903 (28,5)
fibrilace síní
266 (2,6)
274 (2,7)
statiny
4742 (46,7)
4872 (47,8)
inhibitory ACE
3737 (36,8)
3782 (37,1)
diuretika
2093 (20,6)
2168 (21,3)
blokátory kalciov˘ch kanálÛ
2487 (24,5)
2473 (24,3)
β-blokátory
2096 (20,7)
2 138 (21,0)
Tab. 5
HLAVNÍ V¯SLEDKY STUDIE PROFESS poãet pfiípadÛ (%)
parametr
p
telmisartan
placebo
první nová CMP
880 (8,7)
934 (9,2)
0,23
KV úmrtí, CMP, IM, zhor‰ení SS
1 367 (13,5)
1 463 (14,4)
0,11
KV úmrtí
223 (2,2)
263 (2,6)
opakovaná CMP
855 (8,4)
914 (9,0)
IM
168 (1,7)
169 (1,7)
zhor‰ení SS
121 (1,2)
117 (1,1)
nov˘ diabetes mellitus
125 (1,2)
151 (1,5)
0,10
úmrtí na KV pfiíhody + CMP + IM
1298 (12,7)
1377 (13,5)
0,13
úmrtí celkem
755 (7,4)
740 (7,3)
0,55
úmrtí nebo opakovaná CMP
1171 (11,5)
1249 (12,3)
0,15
CMP – cévní mozková pfiíhoda, KV – kardiovaskulární, IM - infarkt myokardu, SS – srdeãní selhání
124
Telmisartan v sekundární prevenci
v New England Journal of Medicine [16–18]. Studie sledovala 25 577 nemocn˘ch a probíhala v 733 centrech ve 40 zemích (vãetnû âeské republiky). Studie zaãínala tzv. run in periodou, kdy bylo uÏíváno 2,5 mg ramiprilu nebo 40 mg telmisartanu a byla zji‰Èována tolerance léãiv. Pokud pacienti lék netolerovali, nebyli dále randomizováni. Celkem bylo takto vylouãeno 3399 nemocn˘ch, vût‰ina pro ‰patnou compliance, 597 pro hypotenzi, 223 pro hyperkalémii. Nemocní pak byli randomizováni k léãbû ramiprilem v dávce 10 mg dennû nebo telmisartanem v dávce 80 mg dennû nebo k léãbû jejich kombinací. Studie byla ukonãena v souladu s protokolem po dosaÏení koneãného poãtu sledovan˘ch cílÛ (endpointÛ). V‰ichni nemocní dostávali velmi dobrou doprovodnou léãbu. Za ‰est t˘dnÛ poklesl krevní tlak o 6,4/4,3 mm Hg pfii léãbû ramiprilem, o 7,4/5,0 mm Hg pfii léãbû telmisartanem a o 9,8/6,3 mm Hg pfii léãbû kombinací. Tento trend pokraãoval po celou dobu studie, kdy pokles tlaku pfii léãbû telmisartanem byl o 0,9/0,6 mm Hg vût‰í a pfii léãbû kombinací o 2,4/1,4 mm Hg vût‰í neÏ pfii léãbû ramiprilem i na konci studie. Poãet nemocn˘ch, ktefií ukonãili úãast ve studii pro neÏádoucí úãinky pfii léãbû ramiprilem, byl 2099 (24,5 %), pfii léãbû telmisartanem 1962 (23,0 %) a pfii léãbû kombinací 2495 (29,3 %), p < 0,001. Hlavní rozdíl byl ve vy‰‰ím v˘skytu hypotenze (p < 0,001), prÛjmu (p < 0,001) a renální insuficience (p < 0,001) pfii léãbû kombinací. Zásadní v˘sledky studie ONTARGET ukazuje tab. 2 a graf 1. Ani jeden rozdíl v uveden˘ch parametrech nedosáhl statistické v˘znamnosti a z pohledÛ hlavních cílÛ je léãba ramiprilem, telmisartanem i jejich kombinací srovnatelná. V hodnocení vedlej‰ích cílÛ nebyl zaznamenán rozdíl v poãtu revaskularizací, v poãtu hospitalizací pro anginu pectoris, v poãtu novû diagnostikovan˘ch pfiípadÛ diabetu, srdeãního selhání a fibrilace síní. Jedin˘ rozdíl byl ve v˘skytu renálního selhání, které bylo statisticky v˘znamnû ãastûj‰í pfii kombinaãní léãbû (10,2 % vs. 10,6 % vs. 13,5 %; p < 0,001). Studie ONTARGET potvrdila srovnatelnou úãinnost antagonisty AII telmisartanu (80 mg dennû) a inhibitoru ACE ramiprilu (10 mg dennû) v sekundární prevenci ischemické choroby srdeãní, ischemické choroby dolních konãetin, u pacientÛ po CMP, s diabetem mellitem a orgánov˘m postiÏením. Léãba telmisartanem v‰ak byla lépe tolerována. Studie naopak nepotvrdila vhodnost kombinace obou léãiv pro nebezpeãí zhor‰ení renálních funkcí. V˘sledky studie ONTARGET jsou velmi podobné v˘sledkÛm studie VALIANT, obû studie ukazují, Ïe léãba kombinací antagonistÛ AII a inhibitorÛ ACE je provázena v˘znamn˘m
19 • 2• 2009
kardiologie
Studie TRANSCEND V˘sledky studie TRANSCEND byly pfiedneseny na kongresu Evropské kardiologické spoleãnosti v Mnichovû v záfií 2008 a následnû publikovány v ãasopise Lancet [20]. Studie s pln˘m názvem the Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular disease vycházela ze základního pfiedpokladu, Ïe inhibitory ACE sniÏují mortalitu u nemocn˘ch s kardiovaskulárními onemocnûními, ale aÏ 20 % nemocn˘ch – pfiedev‰ím Ïeny a Asiati – je netoleruje (pro ãeskou populaci se odhaduje 5–15 %). Telmisartan byl porovnáván s placebem a nemocní mûli kompletní doplÀující medikaci, vãetnû β-blokátorÛ, antiagregace a statinÛ. Po 3t˘denní periodû byli nemocní randomizováni k léãbû telmisartanem v dávce 80 mg dennû (n = 2954) nebo k podávání placeba (n = 2972). Primární cíl byl sloÏen˘ – kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP a hospitalizace pro srdeãní selhání. PrÛmûrn˘ vûk pfii randomizaci byl 66,9 roku v obou skupinách, prÛmûrn˘ krevní tlak 140,7/81,8 mm Hg v telmisartanové skupinû a 141,3/82,0 mm Hg v placebové skupinû. Îeny tvofiily 43 % a zastoupení AsiatÛ bylo 21 %. Nemocn˘m v obou skupinách byly ãasto podávány statiny (55,7 %, resp. 54,7 %), β-blokátory (59,3 %, resp. 57,2 %), kyselina acetylsalicylová (75,0 %, resp. 74,4 %) a 10 % pacientÛm byl v obou skupinách podáván klopidogrel. Procento nemocn˘ch, ktefií ukonãili léãbu pro podobné pfiíznaky jako pfii intoleranci inhibitorÛ ACE, bylo minimální (0,54 %, resp. 0,57 %). Pokles krevního tlaku byl na konci studie o 3,2/1,3 mm Hg vy‰‰í po podávání telmisartanu neÏ po podávání placeba. Hlavní v˘sledky studie TRANSCEND ukazuje tab. 3 a graf 2. Podávání telmisartanu po dobu prÛmûrnû 56 mûsícÛ vedlo ke sníÏení primárního cíle pouze o 8 % (15,8 % vs. 17 % v placebové vûtvi), coÏ nedosáhlo statistické v˘znamnosti. Zajímavé jsou nûkteré vedlej‰í cíle, pfiedev‰ím novû diagnostikovan˘ diabetes mellitus u 209 (11,0 %) vs. 245 (12,8 %) pacientÛ (p = 0,08) a nová hypertrofie levé komory, u 128 (5,0 %) vs. 202 (7,9 %) pacientÛ (p < 0,001).
Lékové profily
rizikem neÏádoucích úãinkÛ [19]. Kombinaãní léãba u nemocn˘ch po infarktu myokardu není proto doporuãena. Studie ONTARGET a VALIANT byly provedeny u nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní, resp. u nemocn˘ch po infarktu myokardu. Jejich v˘sledky jsou v rozporu s v˘sledky studií u srdeãního selhání CHARM a Val-HeFT, kde kombinaãní léãba naopak vedla ke sníÏení poãtu hospitalizací bez zv˘‰ení v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ.
Graf 1 Výskyt primárního cíle ve studii ONTARGET.
Graf 2 Výskyt cílových parametrů ve studii TRANSCEND: a) primární cíl, b) kardiovaskulární mortalita, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda.
Telmisartan v sekundární prevenci
125
19 • 2• 2009
Lékové profily
Studie TRANSCEND ukázala, Ïe v dne‰ní dobû kvalitní farmakoterapie po infarktu myokardu není pravdûpodobné dal‰í v˘razné sniÏování mortality novou lékovou skupinou [21]. Studie PRoFESS Cílem studie PRoFESS – Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events – bylo potvrdit, Ïe dlouhodobé sniÏování krevního tlaku telmisartanem po CMP povede ke sníÏení rizika opakování CMP [22]. V˘znam blokády renin-angiotenzinového systému je podrobnû popsán po infarktu myokardu a u srdeãního selhání, zda má ale tato blokáda v˘znam i ãasnû po CMP, nebylo zatím ve vût‰í klinické studii zkoumáno. PRoFESS je mezinárodní multicentrická klinická studie, která zafiadila 20 332 nemocn˘ch s ãerstvû prodûlanou CMP. Vhodní k zafiazení do studie byli nemocní star‰í 55 let s anamnézou CMP v 90 dnech pfied randomizací. Po zafiazení prvních 6000 nemocn˘ch byla vûková hranice zafiazovan˘ch pacientÛ sníÏena na 50 let. Randomizace probûhla zpÛsobem 2 x 2, nejprve k léãbû fixní kombinací kyselina acetylsalicylová 25 mg/dipyridamol 200 mg 2krát dennû nebo k léãbû klopidogrelem 75 mg dennû a následnû k podávání telmisartanu nebo placeba. Celkem 10 146 nemocn˘ch dostávalo telmisartan v dávce 80 mg jednou dennû a 10 186 pacientÛ uÏívalo placebo. Jakákoliv dal‰í medikace s v˘jimkou AII antagonistÛ byla povolena. Primárním cílem studie bylo sledování v˘skytu nov˘ch CMP, sekundárním cílem byl v˘skyt velk˘ch kardiovaskulárních pfiíhod (úmrtí na KV pfiíhodu, nová CMP, infarkt myokardu, zhor‰ení srdeãního selhání) a novû diagnostikovan˘ diabetes mellitus. PrÛmûrná doba mezi vznikem CMP a zafiazením do studie byla 15 dní, prÛmûrná doba sledování 2,5 roku. Krevní tlak na zaãátku studie dosahoval 144,1/83,8 mm Hg a po
kardiologie
léãbû telmisartanem byl o 3,8/2,0 mm Hg niωí neÏ po podávání placeba. Charakteristiku souboru ukazuje tab. 4. Celkem 880 (8,7 %) nemocn˘ch léãen˘ch telmisartanem a 934 (9,2 %) léãen˘ch placebem prodûlalo novou CMP (p = 0,23). Na konci studie bylo v placebové vûtvi zaznamenáno v˘raznû ãastûj‰í uÏívání jiné antihypertenzní medikace, a to: diuretika 22,6 % vs. 28,2 %, inhibitory ACE 28,4 % vs. 33,9 %, kalciové blokátory 26,5 % vs. 30,9 % a β-blokátory 22,3 % vs. 25,4 %. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl vy‰‰í po podávání telmisartanu – 14,3 % vs. 11,1 % (p < 0,001), a to pfiedev‰ím kvÛli hypotenzi – 3,9 % vs. 1,8 % (p < 0,001). Velké kardiovaskulární pfiíhody se vyskytly u 1367 (13,5 %) pacientÛ aktivnû léãen˘ch a u 1463 (14,4 %) nemocn˘ch v placebové vûtvi (p = 0,11). Nov˘ diabetes byl zji‰tûn u 1,2 % pacientÛ léãen˘ch telmisartanem a u 1,5 % pacientÛ, ktefií dostávali placebo (p = 0,10), viz tab. 5. Studie PRoFESS prokázala pfiízniv˘ trend ve sníÏení v˘skytu CMP, kardiovaskulárních pfiíhod i novû diagnostikovaného diabetu mellitu u nemocn˘ch po CMP léãen˘ch telmisartanem oproti placebu. Pokles nedosáhl statistické v˘znamnosti pfiedev‰ím kvÛli krátkému trvání studie – 2,5 roku. Je tfieba zdÛraznit, Ïe ani rozdíly mezi léãebn˘mi vûtvemi velk˘ch klinick˘ch studií s inhibitory ACE po infarktu myokardu, jako byly HOPE, EUROPA a PEACE, po 2,5 letech je‰tû nedosahovaly statistické v˘znamnosti; bylo tfieba sledování minimálnû tfiíleté, aby alespoÀ nûkteré ukazatele dosáhly hranice v˘znamnosti. Na základû v˘sledkÛ studie PRoFESS mÛÏeme uzavfiít, Ïe telmisartan by mûl b˘t samozfiejmou souãástí sekundární prevence u nemocn˘ch po CMP.
Zafiazení do souãasné palety léãiv
ciální terapii hypertenze podle Evropské spoleãnosti pro hypertenzi (ESH). UpfiednostÀována jsou tato léãiva pfiedev‰ím u nemocn˘ch s metabolick˘m syndromem, diabetem mellitem, s diabetickou i nediabetickou nefropatií, s ischemickou chorobou srdeãní ãi u nemocn˘ch se srdeãním selháním a s paroxysmální fibrilací síní. Samozfiejmou indikací je intolerance inhibitorÛ ACE kvÛli ka‰li. Telmisartan splÀuje poÏadavky na moderní antihypertenzivum s dávkováním jednou dennû a s 24hodinov˘m antihypertenzním úãinkem. Léãba antagonisty AII je indikována u nemocn˘ch se srdeãním selháním a jako nová indikace se r˘suje sekundární prevence po CMP. Jasnou indikací je pfii tûchto onemocnûních intolerance inhibitorÛ ACE proto, Ïe zpÛsobují ka‰el. Telmisartan má navíc jako jedin˘ zástupce skupiny sartanÛ potvrzenou úãinnost v sekundární prevenci u nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní, s ischemickou chorobou dolních konãetin, po CMP a s diabetem mellitem a orgánov˘m postiÏením.
Indikace viz [1]
Kontraindikace viz [1]
NeÏádoucí úãinky viz [1]
Lékové interakce viz [1]
Dávkování Doporuãuje se podávání 80 mg telmisartanu v jedné denní dávce, coÏ je dávka ovûfiená mortalitními studiemi. Maximální terapeutick˘ úãinek se dostavuje bûhem 4 aÏ 8 t˘dnÛ od zahájení léãby.
Antagonisté angiotenzinu II patfií k pûti základním skupinám léãiv urãen˘ch k ini-
Práce vznikla v rámci V˘zkumného zámûru M·MT –
[6] Lucius R, Gallinat S, Busche S, et al. Beyond blood pressure: New roles for angiotensin II. Cell MO/Life Sci 1999; 56: 1008–1019.
[11] Chung O, Stoll M, Unger T. Physiologic and pharmacologic implications of AT1, versus AT2, receptors. Blood Press Suppl 1996; 5: 47–52.
[7] Widimsk˘ J, Monhart V. Antagonisté receptorÛ angiotenzinu II typ AT1 (AT1-blokátory) in Widimsk˘ a kol. Hypertenze. 2. roz‰ífiené a pfiepracované vydání, Praha: Triton, 2004. 590 s. ISBN 80-7254-515-9.
[12] Mazzolai L, Burnier M. Comparative safety and tolerability of angiotensin II receptor antagonists. Drug Saf 1999; 21: 23–33.
MSM0021622402.
Literatura [1] DoleÏal T. Telmisartanum. Remedia 2002; 2: 85–91. [2] Slanafi O. Metabolické úãinky telmisartanu. Remedia 2006; 2: 214–216. [3] Unger T, Culman J, Gohlke P. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection: Pharmacological rationale and evidence. J Hypertens Suppl 1998; 16: S3–S9. [4] Strawn WB, Dean RH, Ferrario CM. Novel mechanisms linking angiotensin II and early atherogenesis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; 1: 11–17. [5] Unger T, Sandmann S. Angiotensin receptor blocker selectivity at the AT1- and AT2-receptors: Conceptual and clinical effects. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; l (Suppl. 2): 6–9.
126
Telmisartan v sekundární prevenci
[8] McClellan KJ, Markham A. Telmisartan. Drugs 1998; 56: 1039–1044. [9] Kirk JK. Angiotensin-II receptor antagonists: their place in therapy. Am Fam Physician 1999; 59: 3140–3148. [10] Chung O, Unger T. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection. Am J Hypertens 1999; 12: 150S–156S.
[13] Stangier J, Schmid J, Türck D, et al. Absorption, metabolism, and excretion of intravenously and orally administered [14C]telmisartan in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 13121322. [14] Stangier J, Su CA, Schöndorfer G, Roth W. Pharmacokinetics and safety of intravenous and oral telmisartan 20 mg and 120 mg in subjects with hepatic impairment compared with healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 1355–1364.
19 • 2• 2009
kardiologie [15] Wienen W, Entzeroth M, van Meel JCA, et al. Review on Telmisartan: A Novel, Long-Acting Angiotensin II-Receptor Antagonist. Cardiovascular Drug Reviews 2000; 18: 127–154. [16] ONTARGET study investigators: Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559. [17] ·pinar J, Vítovec J. Inhibitory ACE nebo sartany pro praxi 2008; 10: 273–276.
bitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8.
[19] Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. (for VALIANT Investigators): Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–1906.
[21] Pfeffer MA, Domanski M, Rosenberg Y, et al. Prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition (the PEACE study design). Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Am J Cardiol 1998; 82: 25H–30H.
[20] Yusuf S for the TRANSCEND investigators: Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovscular event in high risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhi-
[22] Yusuf S, Diener H, Sacco RL, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: 1223–1237.
Telmisartan v sekundární prevenci
Lékové profily
u ischemické choroby srdeãní? Interní medicína
[18] ·pinar J, Vítovec J. Studie ONTARGET. Bulletin hypertenze 2008; 11: 40–43.
127
