Léčba RS v dětském věku a potenciální gravidita

Léčba RS v dětském věku a potenciální gravidita Radomír Taláb, Hradec Králové, ČR

1

Škola SM Štrbské pleso

3/27/2014

RS v dětském věku Správné chápání vzniku a vývoje roztroušené sklerózy (RS) v posledních 40 letech nová éra diagnostiky s magnetickou rezonancí, nové neuroimunologické, molekulárně genetické a biochemické techniky přispěly k potvrzení existence diagnózy RS u dětí Mezinárodní skupina expertů zabývajících se dětskou RS (International Pediatric MS Study Group – IPMSSG) na svém summitu v březnu 2013 nedoporučila standardizaci aplikace výsledků klinických studií u dospělých na děti s RS. IPMSSG konstatovala absenci informací získaných z klinických studií u dětí a podpořila možnost realizace klinických studií u dětí s RS s přesně definovaným designem a se souhlasem autorit (FDA a EMA), kliniků a 2 Škola SM Štrbské pleso 3/27/2014 rodičů.

RS v dětském věku – historie/klasifikace Historie: 1896 (Eichhorst) 1. záznam RS u 8letého chlapce 1922 (Wechsler) a 1965 (Schumacher)

Klasifikace:

1993 (Hanefeld & Bauer):

časná infantilní (early infantile MS = EIMS) vznik mezi prvním až pátým rokem života pozdní infantilní (delayed infantile MS= DIMS) se začátkem vzniku mezi pátým až desátým rokem života juvenilni (juvenile MS=JMS) začínající mezi desátým až šestnáctým rokem.

2006 (Menkes et.al.)

infantilní - IMS s horní věkovou hranicí 10-12 let juvenilní - JMS 10/12 – 18 let

Specifika: demografická, geografická, životní prostředí shodná s D důvody rozdílností rasových, etnických, rodových seskupení nejsou objasněny rozdíly v patogenezi – expozice viry, stav vitaminu D, kouření ataka předchází potencionální graviditu

3

Škola SM Štrbské pleso 3/27/2014

RS v dětském věku –frekvence/prevalence Frekvence RS začínající v časném dětském věku je nízká a počítána asi kolem 0,2 - 0,7 % všech RS. odhad celkem dětí s RS: 2.6-5.7% ze všech RS (2.5 mil.)

(vlastní soubor 41/1800 = 2.2%)

prevalence

4

EIMS 0.40 - 1.4/100 000 JMS 1.35 - 2.5/100 000 1.5-2x častěji děvčátka po 6. roce

Referovaná prevalence RS dětského věku je diferentní v různých zemích. Je relativně vyšší v Severní Evropě, v USA a Kanadě, méně případů je pak v Indii, Číně, Japonsku a Africe.


Soubor dětí s RS(1997-2011) Děti dg. RS

Počet(%)

Věk(Ø)- ⇔

Věk (m)

(25;75%)

IMS(<12)

6 (14,6)

10 (6-12)

10.5

8,3; 12

JMS(>12)

35 (85,4)

15,6 (13-17,5)

16

15; 17

Celkem

41

14,8 (6-17,5)

16

13; 16,7

Děti dg. RS

Počet (%)

Věk(Ø)- ⇔

Věk (m)

(25;75%)

Chlapci

10 (24,4)

15,5 (9-17,5)

17

14,5; 17

Dívky

31 (75,6)

14,6 (6-17,5)

15

13; 16

Celkem

41

14,8 (6-17,5)

16

13; 16,7

5


RS v dětském věku - etiopatogenéza primárně zánětlivé demyelinizační onemocnění CNS pravděpodobně významnější vliv faktorů environmentálních vycházejících částečně z distribuce RS dokazuje to izolace virových proteinů a genomového materiálu z mozku dětí s RS viry, které se pravděpodobně vztahují k RS, se řadí kromě EBV, herpes virus–typ 6, paramyxovirus a retrovirus recentně byly objeveny lidské endogenní retroviry (HERV)-W, jejichž extracelulární částice se označují jako HSRV a jsou spojovány s RS rovněž nález HSRV v likvoru odpovídá stupni zánětu v CNS a mohl by být používán jako prognostický marker 6 časné fáze RS, tedy v dětském Škola SMvěku Štrbské pleso 3/27/2014

RS v dětském věku – rizikové faktory časná virová infekce – EBV

skupiny virů (EBV, HSV-6, paramyxo-, endogenní retro- HERV-W, jejichž extracelulární částice - HSRV jsou spojovány s RS)

⇑ titru protilátek proti antigenům EBV, nukleární antigen EBNA1 – zvýšená odpověď CD4+ a CD8+ T bb ⇒ zkřížená reakce s myelinovými antigeny⇒ vyvolá autoimunitní reakci a šíření na další myelinové epitopy CNS v čase

latentní EBV – EBV útočiště – shluky B-bb. na meningách – exprimují markery latentní EBV infekce – reaktivace v plazmatických bb. akutních lézích - plakách

vakcinace

7

hepatitis B & tetanus – postvakcinační riziko první ataky nebo relapsu nebylo potvrzeno – možnost nárůstu s věkem (francouzská populace)

kouření - u dětí s RS 2x vyšší pasivní kuřáctví stav vitaminu D

⇓ u 61% nemocných RS

⇓ + inf. mononukleóza u 72% nemocných RS v zemích, kde ⇓expozice UV záření – Skandinávie, Skotsko, Velká Británie Škola SM Štrbské pleso 3/27/2014

RS v dětském věku – rizikové faktory rizikové faktory & CIS (Σ 41-31F/10M)

Faktor

< 12 let

> 12 let

Celkem

1 – infekce

3(50%)

18(51,4%)

21(51,2%)

2 – stres

0

6(17,1%)

6(14,6%)

3 – fyz. zátěž

0

1(2,9%)

1(2,4%)

4 – ostatní

3(50%)

10(28,6%)

13(31,7%)

35 faktor vzniku 41CIS u dětí6 (51,2%) rizikový ostatní – vakcinace –nejsou přímé důkazy koincidence s CIS nebo relapsem (hepatitis B, tetanus a chřipka)

-celkem infekce -

8


RS v dětském věku - CIS multifokální & monofokální první demyelinizační příhoda dif. dg. CIS vs. ADEM/MDEM

KIDMUS (47%)

29% ADEM-like ⇒ nová ataka = definitivní dg. RS (CD MS)

18% CIS ⇒ nová ataka = definitivní dg. RS

Konverze - CD MS <18 let = ⇑ agresivita CIS nutná léčba CIS = zasáhnout proti zánětu v začátku choroby = omezení destrukce tkáně

9


RS v dětském věku – prediktory aktivity/prognózy

děti s CIS – čas ⇒ 2.ataka monofokální vs multifokální léze mozku a míchy léze CC a solitární jasné léze - vstupní MR –prediktory 2. ataky

Sub-soubor děti

Počet

Interval (M)

25%;75%

Min-max(⇔ ⇔)

Σ s 2. atakou

35

10

4;19

2-40

IMS

4

13,5

2,25;32,25

2-40

JMS

31

10

5;19

2-40

M

9

19

6;35,5

3-40

F

26

9,5

3,75;13

2-35

Monofokální

11

12

9;19

4-34

Multifokální

24

8

3;20,5

2-40

Léčba –ano

22

10

4;23,75

2-40

Léčba – ne

13

9

4;17

2-35

10


RS v dětském věku - léčba

Děti F/M = 3:1 dívky - krátký interval konverze CIS Časná léčba

akutní – léčba relapsu – IVMP (10-30mg/kg), PE, IVIG dlouhodobá – DMD: I. linie, II. linie – off label

Cíl: redukce relaps/rate, redukce disability , redukce konverze: CIS⇒CD MS; R/R MS ⇒ SP MS dívky – AE – potencionální gravidita ⇒ léčebná volba Balance rizik: progrese MS vs gravidita AE(SAE) 11


RS v dětském věku - léčba

léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS „off-label“

indikace léčby 1. linie léčby u dospělých (D) CD MS do 2 let CIS od r. 2008 indikace shodná u dětí s RS

Soubor(d)

CD MS

GA

IFN-β-1a

IFN-β-1b

0

Switch

41

35

22

11

1

1

7

12


Tolerance a výskyt známých případně nových nežádoucích účinků léčby I. a II. linie u RS v dětském věku (Ghezzi A. Therapeutic Strategies in Childhood Multiple Sclerosis 2010)

Nežádoucí účinky

Děti s RS

Dospělí s RS

Flu-like syndrom

8-71%

47%

Reakce v místě inj.

7-75%

61%

Bolesti hlavy

8-28%

50%

Bolesti ve svalech

5-17%

25%

Únava

3-6%

18%

Nauzea

3-10%

32%

Elevace jaterních enz.

6-33%

0%

8%

0%

Dysfunkce št.žl.

léčba DMD (GA, IFN-β) velmi dobře tolerována IFN-β – 1x flu-like, 2x lokální erytém; GA – 1x nekonst. lokální reakce 0 dětí souboru switch z důvodu intolerance 7 dětí switch pro neúčinnost DMD + agresivitu RS = eskalace léčby (NTB) – monitoring (12 m): anti - JCV neg., MR; NÚ nepozorovány 13


Léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS „off-label“

switch do 2. linie = eskalace natalizumab (NTB) – FDA pouze pro D mitoxantron (MiTX)⇓ fingolimod – data 0 - ? indikace nedostatečná účinnost DMD (klinika + MR) agresivita RS (klinika + MR) – převažují rizika RS

7 dětí (5F, 2M), 5 děti <18 let, 2 děti >18 let 5 dětí <18 let: 14

3 (F) DMD ⇒ NTB 2 (M) ⇒ NTB Škola SM Štrbské pleso 3/27/2014

BUR – 15 let

M0 – senzitivní,pyramidová, mozečková symptom. (EDSS=3.5) MR mozek, CSF, SSEP ⇒IVMP+taper⇒EDSS-1.0 M3 – aktivita MR mozek⇒IVMP M4 – DMD(IFNβ-1a i.m.)+IVIG(15.0g) M8 – relaps (EDSS=3.5)⇒IVMP M9 – relaps (EDSS=3.5) M10 – eskalace NTB(300 mg) M22 – 12x NTB⇒ EDSS=2.0; MR regrese; relaps 0; antiJCV negat. 46 infuzí NTB – pokračuje – potencionální gravidita 15


BUR-15 let

16


HAN – 13 let

12 let - vakcinace VARILRIX 13 let vakcinace ENGERIX za 4 dny M0 – centr. vestibull. a cerebell. symptom. (EDSS=2.5) MR mozek, CSF,VEP + ⇒CIS⇒IVMP+taper (EDSS=1.5) M10 – relaps (EDSS=2.5)⇒IVMP+taper M16 – aktivita MR⇒IVMP+AZA (EDSS=1.5) M24 – relaps ⇒DMD (GA)+AZA M36 – relaps (EDSS=3.0)⇒IVMP (EDSS=1.5) M47 – relaps (24M GA+AZA)⇒IVMP+taper M53 – eskalace NTB (300mg IV)⇒EDSS=1.5; MR regrese; relaps0; anti-JCV negat. 32 infuzí NTB – pokračuje – potencionální gravidita

17


Han – 13 let

18


Dvo – 12 let

dg. CD MS – 5 atak do 12 měs.:

terapie ataky: IVMP (6x), PE (1x - 5) – EDSS=1.0 terapie DMD:

11.M - 32.M GA – progrese - switch-in (DMD) – EDSS=3.5 od 33.M R 22 → od 6. M AZA → od 7. M IVIG (cyklus 9x) od 18. M IVIG → (indikace MS + hypogamagl. IgG)

terapie – eskalace – 15 atak/36.m

klinicky multifokální sy s nárůstem reziduální disability MR diseminace v prostoru a čase+aktivita CSF - OCB; VEP +;

progrese disability (EDSS=3.5) – hranice invalidity MR diseminace v prostoru a čase s progresí

NTB (300mg i.v.)⇒EDSS=1.5; MR regrese; relaps0; NÚ –0; anti-JCV neg. 58 infuzí NTB – pokračuje – potencionální gravidita 19


Dvo – 12 let

20


Závěr

u dětí je poměr F/M 3:1 dívky – agresivnější průběh – konverze CIS⇒CD MS (m=10 M) volba I. linie – potencionální gravidita=dívky GA

Riziko RS progrese determinuje volbu eskalace bez zřetele na potenciální graviditu

IFN-β ⇑ spontánní aborty než GA

⇑ relaps/rate; ⇑aktivita MR; neúčinnost DMD ev. kombinované terapie (IVIG, PE, IS)

eskalace NTB (fingolimod u dětí? ++ anti-JCV) 21


DĚKUJI ZA POZORNOST!

22


Léčba RS v dětském věku a potenciální gravidita

Recommend Documents