Léčba nádorové bolesti v roce 2016 Marek Sochor Komplexní onkologické centrum KN Liberec Hospic Sv. Zdislavy Liberec
Náplň sdělení • WHO analgetický žebříček a jeho efektivita
• Refrakterní bolest – efektivita preparátů • Adjuvantní analgetika a jejich data • Opioidní rotace – systematický přístup • Lékové interakce
Bolest • Biopsychosociální fenomén – multidimenzionální • Individuální vnímavost, sociální a emoční interpretace, odpověď na léčbu • Multimodální interdisciplinární péče – cíle pacienta • Poskytnout existující, ale špatně dostupné možnosti •
Institute of Medicine, National Academic Press 2011, Interagency Pain Research Coordinating Committee, National Pain Strategy 2015, Worley S. Pain and Therapy 2016
Analgetický žebříček WHO 1986 III. stupeň II. stupeň
I. stupeň
neopiátová analgetika
slabý opiát + neopiátové analgetikum
+ adjuvans
silný opiát + neopiátové analgetikum
Efektivita WHO analgetického žebříčku • Původní studie – 71%-100% • 10letá validační studie – selhání kolem 12% • Systematický přehled 1987-2015 – 20%-100% (>50%) •
Ventafridda V. Cancer 1987, Walker VA. J Pain Symptom Manage 1988, Zech DF. Pain 1996, Breivik H. Ann Oncol 2009, Deandrea S. Ann Oncol 2008, Carlson CL. J Pain Res 2016
Interpretace • Nedostatečně aplikován v praxi • Vnímán jako obsolentní – nová farmaka, invazivní metody • Multidimenzionální povaha bolesti, farmakogenomika
• Zatím se jedná o nejužitečnější nástroj úlevy od bolesti • Potřeba aktualizace při zachování jednoduchosti •
Natoli S. Expert Opin Pharmacother 2015, Pergolizzi JV. Pract Pain Manage 2014, Leung L. J Prim Health Care 2012, Caraceni A. J Pain Symptom Manage 2009, Caraceni A. Lancet Oncol 2012, Hanks GW. Br J Cancer 2001, American Pain Society 2003, 2008
Rekategorizace bolesti – nové léčebné cíle • Současná kategorizace ignoruje poznatky o nervovém systému • Centrální a periferní senzitizace, neuronální plasticita – mikroglie (tolerance, OIH, atd.) • Fenotypy – detailní popis bolesti, specifické klinické příznaky a kvantitativní senzorické vyšetření •
Brenner GJ. McGraw-Hill 2007, Fornasari D. Drug Investig 2012, van Hecke O. Pain 2015, von Hehn CA. Neuron 2012, Malmstrom EM. J Rehabit Med 2015, Demant DT. Pain 2014, Xu ZZ. Nat Med 2015, Ferrari LF. J Neurosci 2015, lai TH. Neural Plast 2015
Refrakterní nádorová bolest • Souvislost s nádorem/léčbou nereagující na analgézii • Mladší věk, neuropatická a incidentální bolest, psychický distres, předchozí užívání opioidů, vysoká tolerance, předchozí adikce, kognitivní dysfunkce • Na evidenci založené guidelines nelze – slabá data • Kombinace více farmak zvyšuje NÚ bez přidaného efektu • Multimodální přístup, orientace na cíle, prognóza •
Afsharimani B. Supp Care Cancer 2015, Currow DC. J Palliat Med 2012, Hardy J. JCO 2012, Fainsinger RL. Supp Care Cancer 2008, Hardy JR. J Intern Med 2014
Opioidy • Jediné léky s benefitem u silné nádorové bolesti • Eskalace do NÚ – proaktivní management • Kombinace – solubilita, metabolismus, afinita k OR, aktivita na OR – klinické studie kontroverzní a nekonzistentní – systematický přehled prokázal benefit – varianta rotace u refrakterní bolesti = SLABÉ DOPORUČENÍ •
Wiffen PJ. Cochrane Database Syst Rev 2013, Zeppetella G. Cochrane Database Syst Rev 2013, McNicol E. J Pain Palliat Care Pharmacother 2008, Caraceni A. Lancet Oncol 2012, Ross FB. Pain 2000, Park SH. Eur J Cancer 2007, Fallon MT. Palliat Med 2011, Berland DW. Am J Ther 2013, Sittl R. Palliat Med 2006, Wolff RF. Curr Med Res Opin 2012, Deandrea S. Ther Clin Risk Manag 2009, Tassinari D. Palliat Med 2010
Rizika opioidů • Tolerance, hyperalgézie, neurotoxicita • Tolerance – – – –
morfin + opioid s vysokou vnitřní aktivitou NMDA antagonisté, klonidin opioidní rotace multimodální analgézie + nefarmakologické postupy, invaze
• OIH – jiný charakter bolesti, špatně lokalizovaná, difúzní, alodynie, generalizovaná hyperalgézie – snížení dávek, NMDA antagonisté, rotace
Neurotoxicita (OIN) • Sedace, kognitivní dysfunkce, delirium, myoklonus, křeče, halucinace, hyperalgézie • Záměna za symptomy progrese nemoci, neadekvátní kontrolu bolesti – eskalace opioidů – zhoršení OIN • Rizika – vysoké dávky, rychlá eskalace, doba užívání, infekce, dehydratace, renální selhání, delirium, demence, senioři, psychoaktivní látky • Hydratace, omezení risk faktorů, redukce dávky?, rotace, adjuvantní analgetika
Psychické účinky opioidů • “Neúčinnost opioidů” – použití na symptomy úzkosti, deprese, spánkových poruch • Špatný odhad situace (total pain) X chemical copers • Abusus různých substancí není vzácný v onkologii a paliativní péči
• Dopamin – psychické účinky opioidů, CHB oslabuje opioidy stimulované uvolnění dopaminu, role mikroglie •
Bruera E. ASCO Educational Book 2015, Dev R. Cancer 2011, Blackhall LJ. J Palliat Med 2013, Volkow ND. JAMA 2011, Nguyen LM. J Pain Symptom Manage 2013, Kircher S. J Pain 2011
Antidepresiva • Vliv na noradrenalin a serotonin, sodíkové kanály • TCAD a SNRI – jediná s daty pro nádorovou bolest • Amitriptylin – data silná pro nenádorovou, slabší pro nádorovou bolest • Duloxetin – data pro diabetickou neuropatii a CIPN • Venlafaxin – efektivita u CIPN po oxaliplatině, postmastektomická bolest • Systematické přehledy – benefit převyšuje rizika • Klinická zkušenost řídí praxi •
Verdu H. Drugs 2008, Saarto T. Cochrane Database Syst Rev 2007, Moore RA. Cochrane Database Syst Rev 2012, Kajdasz DK. Clin Ther 2007, Reuben SS. J Pain Symptom Manage 2004, Tasmuth T. Eur J Pain 2002, Kalso E. Pain 1996, Mercadante S. Tumori 2002, Nishihara M. Pain Physician 2013, Smith EM. JAMA 2013, Jongen JLM. J Pain Symptom Manage 2013
Antikonvulziva • Vazba na presynaptické kalciové kanály • Gabapentin, pregabalin – nejsilnější data
• Recentní RCT – srovnatelný efekt gabapentinu a amitriptylinu • Lamotrigin, levetiracetam – data nedostatečná • Redukce opioidní spotřeby a lepší efekt než opioidy •
Sills GJ. Curr Opin Pharmacol 2006, Bennett MI. Palliat Med 2011, Banerjee M. Indian J Pharmacol 2013, Caraceni A. JCO 2004, Mishra S. Am J Hosp Palliat Care 2012, Raptis E. Pain Pract 2014, Bennett MI. Pain Pract 2013
Ketamin • NMDA - senzitizace, hyperalgézie, tolerance • Vazba na OR (u>k>d),
Cochrane review – efektivní ve zlepšení analgézie 3. linie léčby refrakterní bolesti Titrací odlišit respondéry a non-respondéry KI – ICH, delirium, recentní křeče, psychózy
•
Hardy J. JCO 2012, Prommer EE. J Palliat Med 2012, Jackson K. J Palliat Care 2010, Mercadante S. J Pain Symptom Manage 2000, Yang CY. Can J Anaesth 1996, Bell RF. Cochrane Database Syst Rev 2012, Salas S. J Palliat Med 2012, Soto E. J Hosp Palliat Care 2012, Bredlau AL. Pain Med 2013, Ripamonti CI. Ann Oncol 2012, Wick JY 2014 (www.pharmacytimes.com)
Kanabinoidy • Aktivace presynaptických CBR, interakce s opioidním, serotonergním, dopaminergním systémem
• Systematický přehled RCT – bezpečné (i dlouhodobě) a efektivní v kontrole bolesti, zvláště neuropatické • Nabiximol (THC + cannabidiol) - registrace k léčbě neuropatické bolesti u MS a refrakterní nádorové bolesti • 3. linie léčby •
Lynch ME. Br J Clin Pharmacol 2011, Manzanares J. Curr Neuropharmacol 2006, Russo EB. Chem Biodivers 2007, Portenoy RK. J Pain 2012, Johnson JR. J Pain Symtom Manage 2010, 2013, Fallon MT. Br J Anaesth 2013
Lokální anestetika • Cochranova databáze potvrzuje efektivitu a bezpečnost parenterálního a perorálního lidokainu v léčbě neuropatické bolesti • Větší pokles bolesti, déle trvající efekt, méně PB • V RCT malé množství pacientů s nádorovou bolestí • Lidokain s efektem používán i lokálně - Versatis •
Fallon MT. Br J Anaesth 2013, Tremont-Lukata IW. Anesth Analg 2005, Challapalli V. Cochrane Database Syst Rev 2005, Sharma S. J Pain Symptom Manage 2009
Kortikoidy • Inhibice cytokinů • Systematické přehledy – kontroverzní data • Pozitivní efekt dexametazonu epidurálně na dávky morfinu • Pozitivní efekt jako prevence “pain flare” u RT • Pozitivní vedlejší efekt – únava, chuť k jídlu • Dlouhodobé užití – negativa a NÚ převažují •
Watanabe S. J Pain Symptom Manage 1994, Paulsen O. J Pain Symptom Manage 2013, Paulsen O. JCO 2014, Lauretti GR. Br J Cancer 2013, Sayed MM. Middle East J Cancer 2014, Yousef AA. J Pain Symptom Manage 2014, Hird A. Clin Oncol 2009, Chow E. Supp Care Cancer 2007
Adjuvantní analgetika • Výhody převyšují vedlejší účinky - titrace • • • • •
Fenotyp a intenzita bolesti Profil NÚ Komedikace Lékové interakce Preference pacienta
• Opatrně s kombinacemi •
Van den Beuken-van Everdingen MHJ. Pain Practice 2016, Yan PZ. Clin J Pain 2014, Finnerup NB. Lancet Neurol 2015
Refrakterní nádorová bolest • Opioidy +/- AD, antikonvulziva – titrace do účinku/NÚ • Další medikace – malá pravděpodobnost efektu, rostou NÚ • Klinická zkušenost – pokus/omyl • Časná a intenzivní kontrola bolesti – prevence CHB • Orientace na cíle – funkčnost, spokojenost • Interdisciplinární přístup – total pain •
Currow DC. J Palliat Med 2012, Barratt DT. Pharmacogenet Genomics 2014, Good P. Intern Med 2005, Farrar JT. Pain 2001, Glare PA. JNCCN 2013, Reddy A. J Pain Symptom Manage 2013
Opioidní rotace • NÚ (neurotoxicita), nedostatečná analgézie, interakce, rozvoj abusu • Nekompletní zkřížená tolerance, variabilita v afinitě/aktivitě na OR, PK/PD variabilita • Náhodná X systematická • Věk, pohlaví, komorbidity, komedikace, anamnéza abusu, psychiatrické choroby, genomika • Efektivní v kontrole bolesti a redukci NÚ – užívaná u 21%-44% •
Vissers KC. Pain Pract 2010, Quigley C. Cochrane Database Syst Rev 1996, Dale O. Palliat Med 2011, Cepeda MS. Clin Pharmacol Ther 2003, Lotsch J. Pharmacogenet Genomics 2009, Riley J. Supp Care Cancer 2006, Smith HS. J Pain Res 2014, Webster LR. Pain Med 2012, Mercadante S. Am J Hosp Palliat Care 2005, Lee M. Pain Phys 2011, Bruera E. ASCO Educational Book 2015
Rotace – pacientské charakteristiky • Senioři – – – –
snížená clearance morfin, oxykodon, fentanyl vyšší koncentrace hydrofilních a prodloužený T1/2 lipofilních nižší dávky, delší intervaly výhodný buprenorfin – metabolismus, ledviny, interakce
• Ženy citlivější ke k agonistům, prodloužení clearance oxykodonu a hydromorfonu • Játra – optimální rotace na fentanyl • Ledviny – optimální rotace na fentanyl, buprenorfin •
Foster A. Pain Pract 2007, Delacorte RR. N Am J Med Sci 2011, Cepeda MS. Clin Pharmacol Ther 2003, Smith H. Drugs Aging 2010, Bruera E. ASCO Educational Book 2015, Smith HS. Clin J Pain 2011, Boger RH. Palliat Med 2006, Tageder I. Clin Pharmacokinet 1999
Rotace – PK/PD • PK – absorbce, distribuce, metabolismus, exkrece • PD – efekt na opioidní, DA, M, NA, 5-HT aktivitu v CNS
• PK – absorbce – metoklopramid, anticholinergika, anatacida, železo, cholestyramin • PK – distribuce – proteiny, tuková tkáň, hydratace • PK – exkrece – stav ledvin, kličková diuretika, NSAID •
Vadivelu N. J Pain Res 2011, McCarberg B. Ther Clin Risk Manag 2007, Pasternak GW. Neuropharmacology 2004, Webster LR. Pain Med 2011, 2012, Saarto T. Cochrane Database Syst Rev 2007, Coller JK. Eur J Clin Pharmacol 2009, Pergolizzi JV. Pain Pract 2011, Laugsand EA. Supp Care Cancer 2011, Vorsanger G. Pain Res Manag 2011, Holzer P. J Opioid Manag 2009, van Sevenier R. Curr Med Res Opin 2003
Rotace - metabolismus • I. fáze – cytochrom P450, II. fáze (konjugace, rozpustnost ve vodě) – UDP-glukuronyltransferáza (UGT) • 2D6 - aktivní metabolity – inhibitory <účinek opioidů (oxykodon) • 3A4 - inaktivní metabolity – inhibitory > účinek, induktory < účinek (fentanyl, buprenorfin, oxykodon) • Exacerbace bolesti/syndrom odnětí – induktory 3A4, ukončení inhibitoru 3A4, antagonisté OR
• UGT - malý potenciál interakcí – morfin, hydromorfon
Lékové interakce a opioidy • Inhibitory 3A4 – azoly, chinolony, cimetidin, sertralin
• Substráty 3A4 – domperidon, quetiapin, risperidon, haloperidol, trazodon, zolpidem, BZD, buspiron, donepezil – tramadol + warfafin >>> INR
• Substráty 2D6 – haloperidol, SSRI, chlopromazin • Glukuronizace – amitriptylin, ranitidin (morfin, hydromorfon)
• Častější jsou po nasazení/ukončení nového léku u stávajícího opioidu, méně naopak - TITRACE •
Kotlinska-Lemieszek A. Drug Des Devel Ther 2015, Bernard SA. JCO 2000, Butts M. J Opioid Manag 2014, Dahan A. Pain Physician 2013, Watanabe M. Eur J Clin Pharmacol 2011
Inhibitory 3A4
Induktory 3A4
bikalutamid
Substráty 3A4
Substráty 2D6
amitriptylin, citalopram, mirtazapin, sertralin, trazodon, venlfafaxin
amitriptylin
vorikonazol ketokonazol itrakonazol
karbamazepin benzodiazepiny domperidon esomeprazol, omeprazol + PPI
duloxetin, fluoxetin, paroxetin, sertralin, trazodon, venlafaxin
flukonazol
dexametazon
NSAID
haloperidol, prometazin
verapamil
modafinil
haloperidol
metoklopramid
klaritromycin fluorochinolon
rifampicin
metylfenidát
mirtazapin
diltiazem amidaron
fenobarbital
metronidazol
PPI
cyklosporin
fenytoin
risperidon
risperidon
simvastatin
metylfenidát
cimetidin
zolpidem
Rotace • Zhodnotit celkovou situaci – vliv nemoci na nevolnost, zácpu, sedaci, perorální příjem, prognóza – jaterní a ledvinné funkce, věk, fyzický stav (svaly, tuk, hydratace), biochemické parametry (kalcium, urémie)
• Zhodnotit podávaný opioid – dávka – možnost navýšení – NÚ – maximalizace prevence a léčby – adjuvantní analgetika
• Zhodnotit komedikaci – inhibitory, induktory, substráty – – – –
alkohol, BZD (sedace), tricyklická AD (zácpa), SSRI (serot. syndrom) vysazení zbytné medikace redukce dávek pokud lze změna za vhodnější lék
Nefarmakologické postupy • Výrazně opomíjené díky výzkumu farmakoterapie • Psychoedukace, hypnóza, řízená imaginace, relaxace, biofeedback • Kognitivně-behaviorální terapie • Akupunktura - <doba do úlevy, >čas bez bolesti, kvalita života
• Cvičení + fyzikální postupy a rehabilitace • Multimodální přístup – redukce farmak a lepší léčba bolesti • Mizivá dostupnost pro pacienty a lékaře •
Villemure C. Front Hum Neurosci 2015, Reiner K. Pain Med 2015, Hu C. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2016, Williams AC. Cochrane Database Syst Rev 2012, Lee C. Pain Med 2014, Hayden JA. Cochrane Database Syst Rev 2005, Manchikanti L. Pain Physician 2013, Choi TY. Supp Care Cancer 2012
Budoucnost • Výzkum emočních a kognitivních faktorů bolesti • Výzkum neuroplastických změn – neuroimaging (glie) • Výzkum nových léčebných cílů – signální mechanismy, receptory, signální cesty (vznik a vedení bolesti) – PDFR-b, adenosin – OIH, tolerance, neuropatická bolest – mTOR, cytokiny (+kachexie/anorexie, únava)
• Mozkové biomarkery - neuroprognóza – efektivita léčby • Výzkum farmakoterapie neopioidního typu – malé molekuly • Farmakogenomika – polymorfismus - receptory, iontové kanály, enzymatické systémy, transportní proteiny •
Martucci KT. Future Neurology 2014, Younger J. Arthritis Rheumatism 2013, Hoeijmakers JG. Neurosci Lett 2015, DibHaji SD. Nat Rev Neurosci 2015, Hirose M. Pain Pract 2015, Pascual J. Lancet Neurol 2015, Lutz BM. Molecular Pain 2015, Lisi L. BioMed Research International 2015, Fujita K. Cancer Chemother Pharmacol 2010, Klepstad P. Pain 2011, Ferrini F. Nat Neurosci 2013, Lutz BM. Molecular Pain 2015, Schmidt BL. Neuroscientist 2014, Dart RC. NEJM 2015, Dowell D. JAMA 2016, American Cancer Society Cancer Action Network, 2015, Webster LR. Pain Med 2005, Trang T. J Neurosci 2015, Bruchl S. J Pain 2013, Romach MK. Drug Alcohol Depend 2013
Závěr • Není podstatné % efektu v klinických studiích – záleží na tom jak ulevíme konkrétnímu pacientovi • Personalizace – diagnostická, terapeutická • Farmakoterapie – dobře známá a propracovaná • Deficit – nefarmakologické postupy
