Langetermijneffecten van anesthesie: mythe of realiteit?

Langetermijneffecten van anesthesie: mythe of realiteit?

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Omslag: Nauta & Haagen, Oss Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam

ISBN 978 90 5629 530 1 e-ISBN 978 90 4850 622 4 © Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2008 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Langetermijneffecten van anesthesie: mythe of realiteit? Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Anesthesiologie, in het bijzonder de Cardio-thoracale anesthesie aan de Universiteit van Amsterdam op woensdag 7 mei 2008 door

Stefan De Hert

Mevrouw de Rector Magnificus, Mevrouw de Decaan, Leden van de Raad van Bestuur, Waarde collega’s, Dames en heren, Op geregelde tijdstippen komt mijn vakgebied – de Anesthesiologie – in het algemene nieuws. Meestal is dit dan naar aanleiding van een al dan niet vermeende verwikkeling die de landelijke pers heeft gehaald. Het ondergaan van een reversiebele bewusteloosheid – uiteindelijk is dat waar de anesthesie op neerkomt – is iets wat ons allen een wat ongemakkelijk gevoel geeft. Je geeft je volledig over aan een vreemde en kan enkel maar hopen dat die persoon zijn vak voldoende verstaat en je na de ingreep terug laat wakker worden. Hoe veilig is anesthesie eigenlijk?

Het peri-operatieve risico Het peri-operatieve risico, namelijk de kans op verwikkelingen tijdens en onmiddellijk na de operatie, wordt door drie factoren bepaald: de heelkundige ingreep zelf, de algemene gezondheidstoestand van de patiënt en het risico van de anesthesie. Waar de rechtstreekse anesthesie-gerelateerde mortaliteit in de beginjaren van het vakgebied ongeveer 1 op 2500 bedroeg, is dit cijfer nu gedaald tot minder dan 1 op 250.000. Hoe is deze zo belangrijke vooruitgang in veiligheid tot stand gekomen? Uiteraard zijn de middelen die we tegenwoordig gebruiken veel veiliger dan die uit de beginjaren. Ook onze kennis van de fysiologie, de fysiopathologie en de farmacologie van de peri-operatieve geneeskunde is aanzienlijk toegenomen. De belangrijkste vooruitgang is er echter gekomen dankzij de routinematige toepassing van de bewaking van de vitale functies van de patiënt onder narcose. Het is inderdaad pas een twintigtal jaar geleden dat performante apparatuur is ontwikkeld om de

5

S t e fa n D e H e rt

verschillende vitale lichaamsfuncties op continue wijze te volgen tijdens de narcose. Let wel, net zoals voor de luchtvaart, geldt ook voor de anesthesie dat al deze controlemechanismen enkel nuttig zijn wanneer de verantwoordelijke persoon de bekomen informatie opmerkt, juist analyseert en vervolgens adequaat integreert in een correcte beslissingsboom. Ongevallen in de burgerluchtvaart blijken voor 60 tot 80% het gevolg te zijn van menselijk falen, en ook in de geneeskunde is het aantal menselijke fouten relatief hoog. Volgens een rapport van het Institute of Medicine in de VS overlijden er daar jaarlijks tussen de 40.000 en 100.000 mensen door fouten die gemaakt zijn in ziekenhuizen. Dit is hoger dan de sterfte ten gevolge van AIDS, borstkanker of verkeersongevallen. Hoe ontstaan zulke fouten? Wat betreft de anesthesie ligt de analogie met de luchtvaart voor de hand. Er wordt gewerkt met complexe apparatuur en dit vaak onder stressvolle omstandigheden. Meestal gaat het om zeldzame verwikkelingen en problemen waarmee men weinig of geen ervaring heeft, maar die wel een snelle diagnose en een onmiddellijke behandeling vergen. Elke verkeerde beslissing heeft in zulke omstandigheden onherroepelijk gevolgen. Zijn deze fouten te vermijden? In het rapport van het Institute of Medicine staan een aantal suggesties geformuleerd, ook met betrekking tot de anesthesie. Deze vertonen veel overeenkomsten met wat ook voor de luchtvaart geldt. Centraal hierbij staat een nauwkeurige documentatie en rapportering van incidenten, simulatietraining en ten slotte het volgen van zeer strikte protocollen bij elke stap in de procedure. De vraag is of het implementeren van zulke richtlijnen kan leiden tot een verdere significante verbetering van de resultaten? Hierover lopen de meningen nogal uiteen. Vanuit louter pragmatisch oogpunt is het in ieder geval zeer moeilijk dit aan te tonen. Laat mij dit aan de hand van een rekensommetje illustreren. We gaan uit van een anesthesie-gerelateerde mortaliteit van 1 op 250.000 en beginnen nu strategieën te ontwikkelen om deze mortaliteit tot de helft te reduceren. Als we op een wetenschappelijk verantwoorde manier willen bewijzen dat deze strategieën inderdaad tot het gewenste resultaat zullen leiden, zijn daarvoor welgeteld 12.753.681 patiënten nodig. Nog afgezien van het feit dat het uiterst moeilijk, zo niet onmogelijke is dit aantal patiënten voor een onderzoek te verzamelen, zal geen enkele nationale of internationale instantie bereid zijn om zo’n onderzoek op te zetten.

6

L a n g e t e r m i j n e f f e c t e n va n a n e s t h e s i e

Moeten we er nu van uitgaan dat er op dit gebied geen wezenlijke winst meer te behalen valt? Wanneer we de voorgaande redenering volgen, lijkt dit inderdaad het geval te zijn. Echter, net zoals niemand toevallig in dat ene gecrashte vliegtuig wil zitten, zal ook niemand díe patiënt willen zijn, die door het niet implementeren van bijkomende veiligheidsstrategieën tijdens de narcose overlijdt. Ik treed hier dan ook de stelling die collega Schlack poneerde in zijn inaugurale rede volledig bij. Elke complicatie die te voorkomen is, is er één te veel, en daarom moeten wij anesthesiologen ons ook in de toekomst blijven inspannen om zulke – weliswaar zeldzame – complicaties zoveel mogelijk te voorkomen. Dit gezegd zijnde, is het voor u nog steeds veiliger om een routinematige ingreep onder anesthesie te ondergaan dan u in het Amsterdamse verkeer te begeven, waar niet alleen automobilisten, maar ook fietsers er een nationale sport van hebben gemaakt om elke voetganger van de sloffen te rijden.

Langetermijneffecten Dan wil ik u nu iets vertellen over de mogelijke effecten van chirurgie en anesthesie op de langere termijn. Tot nu toe hebben we het gehad over de vroege perioperatieve verwikkelingen. Inderdaad, in de meeste studies naar complicaties van chirurgie en anesthesie kijkt men naar de zogenaamde ‘in-hospital’ of ‘dertigdagen’-mortaliteit en -morbiditeit. Dit is ongetwijfeld interessant, maar de meesten onder ons willen toch een iets langer perspectief over hun levensverwachting hebben. Hoe zit het met deze langeretermijnoverleving? Sta me toe u hierover enkele onthutsende cijfers te geven. In recente onderzoeken is bestudeerd hoe groot de éénjaars-overleving na chirurgie en anesthesie is. Daaruit bleek dat de mortaliteit 5 tot 14% was. Eén op tien patiënten overlijdt dus binnen het jaar na een heelkundige ingreep. Deze cijfers staan in schril contrast met de kortetermijnmortaliteit die we zonet besproken hebben. U zal het met me eens zijn dat zowel vanuit gezondheidkundig als vanuit wetenschappelijk oogpunt de vraagstelling naar laattijdige morbiditeit en mortaliteit na chirurgie een veel grotere impact heeft. Het is deze vraagstelling die ik nu verder met u wil bespreken. Laten we eerst de naakte cijfers wat nader bekijken. In 1996 verschenen in een van de toptijdschriften binnen de geneeskunde, The New England Journal of Medici-

7


ne, de bevindingen van een onderzoek naar de morbiditeit en mortaliteit van patiënten na vaatchirurgie.1 Hierbij waren twee groepen patiënten met elkaar vergeleken, namelijk patiënten die een β-blokkerende therapie hadden gekregen in de peri-operatieve fase versus patiënten die deze behandeling niet hadden gekregen. Ter informatie: β-blokkers zijn medicijnen die onder meer worden toegediend om de bloeddruk onder controle te houden. Het resultaat was spraakmakend: zowel één als twee jaar na de operatie waren er uit de behandelde groep meer patiënten in leven. Bovendien kwamen er in deze groep ook minder postoperatieve cardiovasculaire problemen voor. Dit betekent dus dat het geven van een behandeling tijdens en na de operatie kan leiden tot een betere afloop voor de patiënten. Hoewel deze studie het onderwerp is geweest van een zeer uitgebreide polemiek, hebben nadien verschillende studies van andere onderzoekers deze bevinding bevestigd. Het gevolg was dat al gauw de richtlijn werd opgesteld om aan patiënten met een verhoogd risico op cardiovasculaire problemen een β-blokker toe te dienen in de peri-operatieve periode. Een andere studie op dit gebied verscheen drie jaar geleden in Anesthesia and Analgesia – een van de betere anesthesiologische vaktijdschriften.2 Uit deze studie bleek dat één jaar na de operatie ongeveer 5,5% van de 1064 patiënten was overleden en dat de éénjaars-mortaliteit in de groep patiënten ouder dan 65 jaar zelfs 10,3% bedroeg. De voornaamste redenen van overlijden waren kanker en aandoeningen van hart en bloedvaten. Hoewel deze cijfers op zich al ontluisterend genoeg zijn, was deze vaststelling nog niet de belangrijkste bevinding van de studie. Bij onderzoek naar de verschillende factoren die verantwoordelijk kunnen zijn voor deze mortaliteit, werden de volgende variabelen weerhouden: de algemene gezondheidstoestand van de patiënt, het optreden van hemodynamische instabiliteit tijdens de operatie en dan – en dit was een nieuwe bevinding – de diepte van de anesthesie. Ik hoef u niet te vertellen dat deze mededeling een schok teweeggebracht heeft in de anesthesiewereld. Net nu we ervan overtuigd waren dat anesthesie een veilige activiteit is, waarbij we de patiënt helpen om zo goed mogelijk een stressvol moment door te komen, bleek dat deze op zich al verantwoordelijk kan zijn voor een toegenomen mortaliteit. Hoewel deze studie zeer controversiëel was en aanleiding heeft gegeven tot uitgebreide polemieken, heeft ze ons toch twee zaken geleerd. Eén, handelingen of therapeutische opties tijdens de peri-operatieve fase bepalen niet alleen het onmiddellijke postoperatieve herstel, maar kunnen ook langeretermijneffecten hebben op de morbiditeit en mortaliteit. Twee, er vinden in de peri-operatieve

8


periode een aantal veranderingen in het lichaam plaats, die er bij bepaalde patiënten toe kunnen leiden dat de langeretermijnoverleving bekort wordt. De volgende vraag is nu wat er precies gebeurt in het lichaam tijdens deze perioperatieve fase. Waarom leidt dit bij sommige mensen tot een verslechtering van de gezondheidstoestand, terwijl dit bij anderen niet het geval is. Naar mijn mening is dit het onderwerp bij uitstek waarop de anesthesiologische research de volgende jaren een antwoord zal moeten vinden, willen we de kwaliteit en de veiligheid van de anesthesie nog verder verbeteren.

Onderliggende mechanismen? Laten we hierop wat dieper ingaan. Men heeft vastgesteld dat de ontstekingsfactoren die een rol spelen bij het verloop van chronische ziekten, zoals kanker en arteriosclerose, ook vrijkomen tijdens de heelkundige periode. Bij een gezonde persoon zal de peri-operatieve periode gepaard gaan met een kortdurende, voorbijgaande ontstekingsreactie, die leidt tot een normaal genezingsproces. Bij patiënten met een hoog risico kan daarentegen dezelfde chirurgische stimulus leiden tot een overdreven en langdurige ontstekingsreactie. Deze overdreven reactie kan dan een aanzet vormen tot het ontstaan van nieuwe aandoeningen of tot het versnellen van de ontwikkeling van een reeds bestaande aandoening.3,4,5,6 Hoe moeten we ons dit in de praktijk voorstellen? Patiënten die een heelkundige ingreep moeten ondergaan, hebben een vooraf bestaande pathologie, die een natuurlijke evolutie kent. Het gaat hier meestal om een chronisch ziekteproces. We weten dat deze chronische ziekteprocessen – heel algemeen gesteld – ontstaan en/of evolueren in een cellulair milieu van chronische ontsteking. Tijdens chirurgie zijn er een aantal schadelijke prikkels, zoals weefselbeschadiging, diverse medicaties, bloedtransfusie en een lagere lichaamstemperatuur, die inwerken op het lichaam. Het lichaam zal hiertegen reageren door bepaalde verdedigingsmechanismen aan te spreken. Dit komt grotendeels tot stand door het vrijmaken van bepaalde chemische elementen in het lichaam. Deze elementen, die ‘mediatoren’ worden genoemd, circuleren in het bloed en brengen op verschillende plaatsen een verscheidenheid aan effecten teweeg. Er treedt dus een algemene ontstekingsreactie op, die uiteindelijk tot doel heeft het herstel van de chirurgi-

9


sche wonde en de behandelde aandoening zo snel mogelijk te laten verlopen, waardoor uiteindelijk genezing optreedt. In sommige gevallen kan deze cascade aan gebeurtenissen aanleiding geven tot een ontregeling van het normale verdedigingssysteem. Hierdoor kan een aanzet worden gegeven tot het ontwikkelen van nieuwe ziektebeelden en/of tot het verder voortschrijden van bestaande ziektetoestanden, zoals hartinfarct, trombo-embolische ziekten en kanker. Anderzijds is de periode om en rond de ingreep het moment bij uitstek om strategieën toe te passen die leiden tot het afnemen van morbiditeit of mortaliteit. Inzicht in de vermelde interacties en ontwikkeling van beschermende strategieën zijn mijns inziens belangrijke onderzoeksdomeinen waarin, binnen de anesthesiologie, in de volgende jaren nog vooruitgang geboekt kan worden.

Verdere research Tot zover de theoretische beschouwingen. Hoe moeten deze onderzoeksvragen verder worden uitgewerkt? Het is hier niet de plaats om zulk een onderzoeksprogramma volledig te beschrijven, maar ik wil toch een paar aspecten aanhalen. De cellulaire en moleculaire gebeurtenissen die aan de basis liggen van de verdedigingsmechanismen van het menselijke lichaam zijn nog niet volledig in kaart gebracht. We weten dat het gaat om een enorme complexe cascade van gebeurtenissen, die op elk van de tussenstappen interacties kan vertonen. In dit systeem moeten we nu een beter inzicht zien te krijgen. Zowel de rol van het ontstekingssysteem bij de normale postoperatieve genezing als de rol van dit systeem bij een eventuele ontsporing van het normale genezingsproces moet verder worden ontrafeld. Vervolgens moet worden uitgezocht in hoeverre de peri-operatieve activering van het immunologisch systeem effect heeft op het verloop van chronische ziekten. Om alles nog wat ingewikkelder te maken, moeten we er rekening mee houden dat de reacties sterk kunnen wisselen tussen verschillende patiënten. We zullen daarom de genetische voorbeschiktheid van elke patiënt voor het ontwikkelen van een abnormale verdedigingsrespons moeten kunnen bepalen. U hoort het: er zijn voldoende fundamentele vraagstellingen maar tot nog toe helaas nog weinig tot geen fundamentele antwoorden.

10


Nochtans is er in verschillende studies reeds gekeken naar een aantal van de vele factoren die betrokken zijn bij het proces van ontsteking en genezing. Zoals te verwachten was, heeft men bij tal van ziektetoestanden, maar ook na heelkundige ingrepen, vastgesteld dat een aantal van die mediatoren tijdelijk stijgen, echter met zeer variabele karakteristieken. Wat komen we te weten via zulke onderzoeken? Wel, eigenlijk het enige wat we daaruit leren, is dat een bepaald ziektebeeld of een bepaalde ingreep gepaard gaat met een stijging van één of andere mediator van het immunologische systeem. Of hiervoor ook een duidelijk oorzakelijk verband bestaat, namelijk of de stijging van deze mediatoren echt verantwoordelijk is voor het optreden van complicaties of niet, blijft voorlopig een raadsel. Met andere woorden, we stellen een fenomeen vast, maar hebben geen idee wat de betekenis van dit fenomeen is. Ontstaat de ziekte omdat een specifieke factor in de cascade is gestegen, of is deze stijging een zoveelste uiting of symptoom van een bepaalde ziektetoestand? Het hoeft ons dan ook niet te verwonderen dat studies over dit onderwerp zeer verschillende resultaten kunnen geven. Laat mij u een voorbeeld geven. Een ‘hot topic’ binnen dit soort onderzoek is de bestudering van de relatie tussen een peri-operatieve stijging van cytokines – er zijn er nu meer dan vijftien bekend – en het optreden van postoperatieve complicaties. Cytokines spelen een sleutelrol bij het mediëren van de ontstekingsrespons, en ook hier gaat het weer om een zeer complex systeem van interacties. In een recent overzichtsartikel zijn de resultaten onderzocht van studies die de aanwezigheid van verschillende cytokines hebben bestudeerd tijdens een veralgemeende ontsteking of sepsis.7 Uit vijftig van de tachtig studies kwam naar voren dat er geen enkele relatie bestaat tussen cytokineconcentraties en overlijden, terwijl de andere studies hierover geen uitsluitsel konden geven. Met andere woorden, ook hier blijkt weer dat we wel een fenomeen – hier een stijging van mediatoren van het ontstekingsproces – kunnen vaststellen, maar dat we daarom nog niet weten wat dit fenomeen überhaupt betekent, laat staan wat we er vanuit therapeutisch standpunt bekeken mee aanmoeten.

11


Kunnen we het peri-operatieve ontstekingsproces beïnvloeden? Dit brengt mij tot de volgende stap. In recente studies werd gekeken naar de invloed van verscheidene therapeutische acties op het verloop van de profielen van immunologische mediatoren tijdens en na heelkundige ingrepen of bij bepaalde ziektetoestanden. Als u zich herinnert hoe weinig inzicht we op dit moment hebben in de juiste rol van al deze mediatoren, zal het u ook niet verwonderen dat de resultaten van zulke studies tot zeer eigenaardige en soms tegenstrijdige conclusies kunnen leiden. Het voorbeeld van aprotinine Laat mij u hiervan een voorbeeld geven aan de hand van een van de vele studies die zijn gepubliceerd over het medicijn aprotinine. Aprotinine is een product dat gedurende jaren werd gebruikt om het bloedverlies tijdens operaties te beperken. Het is onlangs uit de handel genomen omdat men zich zorgen maakte over mogelijke bijwerkingen. Naast zijn effecten op het peri-operatieve bloedverlies blijkt het middel ook een invloed te hebben op de activering van het immunologisch systeem. Het is over deze effecten dat ik het wat nader met u zou willen hebben, met mijn excuses voor de nu wat meer specialistische uitleg. U herinnert zich dat centraal in het ontstekingsproces een activering optreedt van een aantal cellen, waaronder de zogenaamde polymorfonucucleaire neutrofielen of witte bloedcellen. Deze geactiveerde witte bloedcellen kunnen andere cellen, zoals de vaatwandcellen of endotheliale cellen, beschadigen. Bovendien kunnen ze de zogenaamde ‘vrije zuurstofradicalen’ vrijstellen. Deze vrije zuurstofradicalen zijn zeer actieve elementen, die in staat zijn om een reeks reacties in gang te zetten, die meestal leiden tot verdere cel- en weefselbeschadiging. Wat willen we nu bereiken vanuit therapeutisch oogpunt? We willen een medicijn dat enerzijds de overmatige activering van de neutrofielen doet afnemen of inhiberen en dat anderzijds de vrijstelling van vrije zuurstofradicalen voorkomt. De studie waarover we het nu hebben,8 heeft in een experimentele opstelling aangetoond dat de beschadiging van de endotheliale cellen door de geactiveerde witte bloedcellen lager lijkt te zijn wanneer men aprotinine toedient. Afgaande op deze resultaten zou je kunnen stellen dat aprotinine een beschermend effect heeft

12


op de overmatige beschadiging door immunologische activering en dus een gunstig therapeutisch effect zou kunnen hebben. Is dit het geval? Wanneer we even verder kijken naar de resultaten, zien we dat in aanwezigheid van aprotinine de vrijstelling van de schadelijke vrije zuurstofradicalen aanzienlijk hoger is. Dit is nu net wat we niet willen zien gebeuren, omdat dit kan leiden tot meer weefselbeschadiging. Hetzelfde product blijkt dus op één deel van de ontstekingscascade een gunstige invloed te hebben, terwijl het op een ander deel van diezelfde cascade een negatieve invloed uitoefent. Je kunt dus een en dezelfde publicatie gebruiken om de stelling te ondersteunen dat aprotinine enerzijds nuttig is, maar anderzijds ook schadelijk is voor de behandeling van een ontregelde ontstekingscascade. Wat kunnen we leren uit dit voorbeeld? Ten eerste dat de immunologische cascade een ingewikkeld systeem is dat vele gekende en nog meer ongekende interacties vertoont. Ten tweede dat hetzelfde medicijn ergens in de cascade een gunstig effect kan hebben en op andere plaatsen een ongunstig effect. Hierdoor wordt het nettoresultaat onvoorspelbaar of zeer afhankelijk van de experimentele opstelling. Het moet ons dan ook niet verwonderen dat het resultaat van onderzoek naar mogelijke medicaties die het resultaat na chirurgie kunnen verbeteren, tot nu toe vrij bedroevend is geweest. Tot op heden is er nog geen enkel medicijn beschikbaar waarvan we zeker weten dat het de peri-operatieve mortaliteit op de korte en/of lange termijn doet dalen. Het dilemma van de β-blokkers De oplettende toehoorder zal nu opmerken: en hoe zit dat dan met de β-blokkers? Het is inderdaad zo dat de eerste studies, waarbij een relatief beperkt aantal patiënten is onderzocht, hebben gesuggereerd dat β-blokkers een gunstig effect hebben op de mortaliteit; we hebben dat net besproken. Deze studies waren zo overtuigend dat er, naar aanleiding daarvan, door de American Heart Association richtlijnen zijn opgesteld waarin werd gesteld dat patiënten met risico op kransslagaderlijden baat konden hebben bij een peri-operatieve β-blokkerende therapie.9 Als je op dat moment als anesthesioloog of cardioloog een patiënt met kransslagaderlijden geen β-blokkers gaf voor de narcose, beging je misschien net geen medische fout maar was je toch niet echt bezig met good clinical practice.

13


Ondertussen is er verder onderzoek verricht naar de effecten van β-blokkerende therapie. Naarmate het aantal studies en dus het aantal patiënten toenam, bleek de boodschap iets genuanceerder te zijn. In verschillende recentere studies wordt nu zelfs gesuggereerd dat de peri-operatieve β-blokkerende therapie weinig tot geen invloed heeft op de verdere evolutie van de patiënt. Een recente metaanalyse van studies rond peri-operatieve β-blokkerende therapie toont evenmin een duidelijk gunstig effect.10 Hoe moeten we dan verder met ons dilemma van de perioperatieve β-blokkade? De enige manier waarop we een antwoord kunnen geven op de vraag wat het nut is van deze therapie, is hiernaar onderzoek te doen en daarbij dan voldoende patiënten te betrekken. Dit is inderdaad ook gebeurd: in 2005 werd de zogenaamde POISE-studie gestart (waarbij POISE staat voor Peri Operative ISchemic Evaluation). Deze studie werd uitgevoerd bij patiënten die niet-cardiale chirurgie ondergingen en die een matig tot hoog risico hadden op het optreden van peri-operatieve cardiovasculaire problemen. Het doel van de studie was na te gaan of de peri-operatieve toediening van een β-blokker, vergeleken met een placebo, leidt tot minder cardiovasculaire problemen binnen respectievelijk 30 dagen en één jaar na de ingreep.11 De uitkomsten van deze studie zijn recentelijk gepresenteerd op de ‘Scientific Sessions’ van de American Heart Association en zullen in de loop van dit jaar gepubliceerd worden. Het antwoord op de primaire onderzoeksvraag van de studie was bemoedigend, namelijk dat het optreden van perioperatieve cardiale problemen lager was dan in de studiegroep. Onrustwekkend was echter dat de totale mortaliteit en het optreden van herseninfarcten aanzienlijk hoger lag bij de groep patiënten die de zogenaamde beschermende therapie hadden gekregen. U begrijpt nu waarschijnlijk wel de frustratie van menig arts omtrent al deze tegenstrijdige informatie. Over andere medicaties met een mogelijke invloed op vroegtijdige en meer laattijdige mortaliteit worden dezelfde polemieken gevoerd. Zo bestaat er nog steeds discussie over een mogelijke beschermende rol van glucocorticoïden – medicijnen die het ontstekingsmechanisme onderdrukken – tijdens cardiale chirurgie. Studies naar andere peri-operatief gebruikte medicijnen, zoals statines, calcium antagonisten, α2-agonisten e.a., hebben eveneens tegenstrijdige uitkomsten opgeleverd.

14


Anesthesie en langetermijnresultaten En hoe zit het met de anesthetica? Ik heb u in het begin van mijn voordracht data getoond over een mogelijke schadelijke invloed van de diepte van anesthesie op het langetermijnoverleven van de patiënt. Een ontsporing van immunologische processen zou hieraan ten grondslag kunnen liggen. Hoewel dit een aantrekkelijk uitgangspunt lijkt, duiden de experimentele en klinische data eerder op een beschermend effect van bepaalde anesthetica. In voorlopige – nog zeer beperkte studies – heeft men vastgesteld dat bepaalde gasvormige of volatiele anesthetica een beschermend effect kunnen hebben op het laattijdig optreden van cardiovasculaire complicaties na cardiale chirurgie. In een recente studie bij patiënten die een overbruggingsoperatie dienden te ondergaan, heeft men vastgesteld dat het optreden van cardiovasculaire complicaties binnen het jaar na de ingreep significant lager was wanneer een bepaald type anesthesie werd toegediend. Inderdaad, in de groep die de ingreep onderging onder een totaal intraveneuze anesthesie traden er zes nieuwe complicaties op. In de groep die een volatiel anestheticum had gekregen, trad er slechts één nieuwe complicatie op.12 Hoewel dit niet direct hoeft te wijzen op een oorzakelijk verband, suggereert deze studie toch dat keuze van anesthesietechniek een rol kan spelen. Een recente multicenter studie uit Vlaanderen, waarvan de data nog niet gepubliceerd zijn, suggereert eenzelfde fenomeen. Er werd een lagere éénjaars-mortaliteit gezien bij patiënten die een coronaire bypassoperatie hadden ondergaan met volatiele anesthetica in vergelijking met patiënten die dezelfde operatie hadden ondergaan onder een totaal intraveneuze anesthesie. Als zulke bevindingen bevestigd worden, betekent dit dat we door de keuze van anesthesie het langetermijnresultaat voor gezondheid van patiënten na chirurgie zouden kunnen beïnvloeden. Niet enkel de keuze van algemene anesthetica, ook de keuze van anesthesietechnieken zou van invloed kunnen zijn op de langetermijnresultaten na heelkundig ingrijpen. In sommige studies is gesuggereerd dat het gebruik van een epidurale anesthesie – de zogenaamde ruggenprik – gepaard gaat met minder korte- en langetermijnverwikkelingen. Dit is niet bevestigd in andere studies, en ook uit een recente meta-analyse van studies met meer dan 100.000 patiënten bleek geen verschil te kunnen worden aangetoond in het optreden van overlijden of van allerhande postoperatieve complicaties.13 Toch blijft de onderliggende redenering dat

15


locoregionale anesthesie een minder schadelijke invloed heeft op de immunologische cascade dan een algehele anesthesie. Concreet zou dit betekenen dat het gebruik van locoregionale technieken minder aanleiding geeft tot langetermijnproblemen na chirurgie. Zo wordt er nu onderzoek verricht naar de incidentie van recidieven na chirurgie voor borstkanker onder algemene of locoregionale anesthesie. Het is wachten op de resultaten van deze en andere studies om deze hypothese bevestigd dan wel ontkend te zien. De vraagstelling en de voorlopige resultaten van verschillende studies waren intrigerend genoeg om binnen de Anesthesia Patient Safety Foundation een werkgroep op te richten die zich over het probleem van langetermijnresultaat na anesthesie buigt. Ter informatie: de Anesthesia Patient Safety Foundation is in 1984 opgericht op initiatief van de American Society of Anesthesiologists. Deze organisatie heeft, zoals haar mission statement luidt – ‘to improve continually the safety of patients during anesthesia’ –, tot doel de veiligheid van anesthesie te verbeteren. Hiervoor ondersteunen en initiëren ze onderzoek met betrekking tot veiligheid en opleiding, worden campagnes rond patiëntenveiligheid georganiseerd en wordt er een forum geboden om ideeën omtrent patiëntenveiligheid uit te wisselen. Deze werkgroep heeft een aantal suggesties gedaan met betrekking tot de richting waarin het toekomstige onderzoek binnen de anesthesiologie zich moet ontwikkelen. Ik wil hier graag enkele van deze suggesties vermelden. 1.

2.

Historisch gezien hebben chirurgen en anesthesiologen altijd gedacht dat hun acties en interventies enkel een onmiddellijk of kortetermijneffect hadden. Verwikkelingen of problemen die later in het genezingsproces optreden en geen duidelijk verband houden met de chirurgische procedure, werden toegeschreven aan het onderliggende lijden van de patiënt. Deze interpretatie wordt nu in twijfel getrokken. Er zijn voldoende argumenten om aan te nemen dat een aantal zaken die gebeuren in de peri-operatieve periode, een langdurig effect kunnen hebben op de fysieke toestand van de patiënt en dus mede invloed kunnen hebben op het langetermijnresultaat na een chirurgische ingreep. Er zijn conceptuele argumenten om een verband te leggen tussen een slechter langetermijnresultaat enerzijds en chirurgie en anesthesie anderzijds. De echte experimentele en klinische data hieromtrent zijn echter nog vrij beperkt en vooral moeilijk te interpreteren, omdat er vele co-variabelen be-

16


3.

4.

staan. Verder epidemiologisch onderzoek zal dus moeten uitwijzen of dit verband inderdaad bestaat. Met verder onderzoek, waarbij voldoende patiënten betrokken dienen te zijn, zullen de verschillende factoren geïdentificeerd moeten worden die op de lange termijn verantwoordelijk zijn voor complicaties die optreden na chirurgie. Het activeren van ontstekingsproces doet zich voor bij talrijke ziektetoestanden. Het is dus niet onwaarschijnlijk dat er een verband bestaat tussen modulatie van dit ontstekingsproces en de langetermijnresultaten na chirurgie en anesthesie. Het juiste verband moet echter nog verder uitgeklaard worden, voordat men kan beginnen met het zoeken naar methoden om deze interactie in gunstige zin te beïnvloeden.

Besluit Hoe moeten we nu verder met deze vraagstelling? Eerst en vooral hebben we nauwkeurige gegevens nodig over het langetermijnresultaat na chirurgie en anesthesie. Deze gegevens moeten ons toelaten de verschillende verantwoordelijke variabelen voor een slechtere langetermijnresultaat te identificeren. Eens we deze variabelen kennen, kunnen we beginnen te zoeken naar de mechanismen die ertoe leiden dat de aanwezigheid van die bepaalde variabele bij deze specifieke patiënt zal leiden tot langetermijnmorbiditeit en/of -mortaliteit. Pas wanneer we deze mechanismen opgehelderd hebben, zullen we gericht kunnen zoeken naar behandelingen die de langetermijnmorbiditeit en -mortaliteit gunstig kunnen beïnvloeden. Op dit moment lopen er verscheidene studies waarvan de vraagstellingen door elkaar heen lopen. Men onderzoekt de effecten van bepaalde behandelingen zonder enig concreet idee te hebben over een causaal verband. Het gevolg is een overvloed aan voorbarige en dikwijls tegenstrijdige conclusies die de toets van de kritiek niet doorstaan en dus niet tot een doorbraak leiden. We moeten dit echter ook zien als een ongelooflijke opportuniteit voor verder patiëntgericht onderzoek binnen de anesthesie en – breder gesteld – binnen de peri-operatieve geneeskunde. Het onderzoek binnen mijn vakgebied is dus helemaal niet uitgeblust omdat er geen vooruitgang meer te verwachten zou zijn in het ontwikkelen van nieuwe anesthesie gerelateerde medicijnen, zoals soms wordt

17


beweerd. Integendeel, er ligt nog steeds een belangrijke uitdaging in het grotendeels onontgonnen terrein van de langetermijneffecten van chirurgie en anesthesie. Dit onderzoek zal ertoe moeten leiden dat we in de toekomst de peri-operatieve aanslag op het lichaam zodanig kunnen sturen dat ook de postoperatieve langetermijnmorbiditeit en -mortaliteit tot een minimum worden beperkt.

Dankwoord Nu ik aan het einde van deze inaugurale rede ben gekomen, wil ik graag een aantal mensen persoonlijk bedanken. Allereerst dank ik het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam en de Raad van Bestuur van het AMC voor mijn benoeming. In het bijzonder dank ik Professor Louise Gunning, decaan van de faculteit Geneeskunde, voor het in mij gestelde vertrouwen, niet alleen met de benoeming tot hoogleraar Anesthesiologie, maar ook om met deze benoeming deel uit te maken van het driemanschap van de afdeling Anesthesiologie. Dat ik nu hier op deze plek sta, heb ik aan vele mensen te danken. Beste Wolfgang, ik beschouw het als een eer dat je me naar Amsterdam hebt gehaald. Wie had tien jaar geleden gedacht, toen we elkaar voor het eerst tegenkwamen op congressen over cardioprotectie, dat we nu zouden samenwerken binnen dezelfde afdeling Anesthesiologie? In de geschiedenis van de Lage Landen hebben veel Antwerpenaren voor mij de stap naar Amsterdam gezet, maar zeker niet allen met de opportuniteit om een nieuwe professionele uitdaging aan te gaan in een open en dynamische omgeving. Verder dank ik mijn andere collega hoogleraar Hollmann. Beste Markus, ik ben ervan overtuigd dat onze combinatie van doorzettingsvermogen en relativeringszin tot een verdere prettige en vruchtbare samenwerking zal leiden. Mijn dank gaat ook uit naar mijn collegae anesthesiologen, chirurgen, anesthesie- en OK-medewerkers in het AMC voor hun vriendelijke ontvangst en de aangename samenwerking. Het is duidelijk dat deze afdeling een groot potentiëel heeft en dat iedereen samenwerkt om de kwaliteit van de verzorging op het hoogste niveau te brengen en te houden. Ik ben dan ook zeer blij deel te kunnen uitmaken van deze groep. Alleen het broodje kroket en de karnemelk bij de refereeravonden zullen nog verder wennen worden.

18


Anesthesioloog wordt men niet zomaar van de ene dag op de andere. Ik wil mijn docenten en opleiders aan de Universiteit van Antwerpen bedanken, in het bijzonder professor emeritus Adriaensen. Beste Hugo, als jonge assistent in opleiding Anesthesiologie heb je me vanaf het begin de kans gegeven om naast de klinische opleiding ook wetenschappelijk onderzoek te doen, dit op een moment dat dit in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen helemaal nog niet tot de traditie van de academische opleiding behoorde. Ook toen ik nadien binnen de staf kwam, ben je me verder blijven steunen, en zo zijn we er gaandeweg in geslaagd om de dienst Anesthesie van de Universiteit Antwerpen op de wereldkaart te zetten wat betreft klinische peri-operatieve cardiovasculaire research. Verder dank ik professor emeritus Brutsaert. Beste Dirk, je hebt me in het laboratorium voor Fysiologie van de Universiteit Antwerpen ingeleid in de basisprincipes van het experimentele wetenschappelijke onderzoek, gaande van de geïsoleerde papillairspier tot het in vivo open thoraxmodel. Ook na mijn PhD-thesis heb je me de kans gegeven meer anesthesiegerichte experimentele research te doen in het laboratorium Fysiologie. Mijn dank gaat ook uit naar mijn collega’s anesthesiologen, de chirurgen en de verpleegkundigen uit het UZA voor de lange en aangename samenwerking. Ook wens ik speciaal mijn collega’s van de andere Belgische universitaire instellingen te danken voor de jarenlange prettige samenwerking. Zelfs nu ik wat meer naar het noorden ben vertrokken, zal deze samenwerking blijven doorgaan. Verder dank ik mijn collega’s van de redactieraad van Anesthesiology, de Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia en de European Journal of Anaesthesiology, alsmede de collega’s van de diverse comités in de European Society of Anesthesiology voor de samenwerking die een international forum biedt voor de verdere ontwikkeling van de Anesthesiologie en de rol beklemtoont die we vanuit het AMC-UvA daarin kunnen vervullen. Waarom kiest iemand voor geneeskunde en meer specifiek voor de anesthesiologie? Ik heb hier geen eensluidend antwoord op, maar in mijn geval mag ik zeggen dat het een gevolg is van ingaan op de kansen die zich hebben geboden. Dat ik die mogelijkheid heb gekregen, heb ik in de eerste plaats aan mijn ouders te danken. Papa en mama, bedankt voor alles, maar misschien nog het meest om het feit dat jullie ons hebben grootgebracht met het idee dat kinderen niet zozeer moest worden geleerd wat, maar vooral hoe ze moeten denken.

19


En dan tot slot mijn thuisbasis, mijn echtgenote Marianne en mijn kinderen Stijn, Katrien en Klaas. Dat ik dit alles heb bereikt, is enkel omdat jullie op elk moment achter mij stonden, met alle relativeringszin jullie eigen, maar ook met alle steun en liefde tijdens de moeilijke momenten. Bedankt. Ik heb gezegd.

20

Noten 1.

Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. N Engl J Med 1996; 335: 1713-1720. 2. Monk TG, Saini V, Weldon BC, Sigl JC. Anesthetic management and one-year mortality after noncardiac surgery. Anesth Analg 2005; 100: 4-10. 3. Meiler SE, Monk TG, Mayfield JB, Head CA. Can we alter long-term outcome? The role of inflammation and immunity in the perioperative period (part II).http://www.apsf.org/resource_center/newsletter/2004/spring/ 01outcome.htm. 4. Meiler SE. Long-term outcome after anesthesia and surgery: remarks on the biology of a newly emerging principle in perioperative care. Anesthesiology Clin N Am 2006; 24: 255-278. 5. Homburger JA, Meiler SE. Anesthesia drugs, immunity and long-term outcome. Curr Opin Anaesthesiol. 2006; 19: 423-428. 6. De Hert SG: Outcome after cardiovascular surgery: where do we stand? Curr Opin Anaesthesiol. 2008; 2: 47-49. 7. Antonelli M. Sepsis and septic shock: pro-inflammatory or ant-inflammatory state? J Chemother 1999; 11: 536-540. 8. Wang JH, Redmond HP, Watson RW, Duggan S, McCarthy J, Barry M, BouchierHayes D. Mechanisms involved in the induction of human endothelial cell necrosis. Cell Immunol 1996; 25: 91-99. 9. Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R, Ewy GA, Fonger J, Gardner TJ, Gott JP, Herrmann HC, Marlow RA, Nugent W, O’Connor GT, Orszulak TA, Rieselbach RE, Winters WL, Yusuf S, Gibbons RJ, Alpert JS, Garson A Jr, Gregoratos G, Russell RO, Ryan TJ, Smith SC Jr. ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery: executive summary and recommendations: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1991 guidelines for coronary artery bypass graft surgery). Circulation 1999; 28:1464-1480. 10. Devereaux PJ, Beattie WS, Choi PT, Badner NH, Guyatt GH, Villar JC, et al. How strong is the evidence for the use of perioperative beta blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005; 33: 313-321. 11. POISE Trial Investigators, Devereaux PJ, Yang H, Guyatt GH, Leslie K, Villar JC, Monteri VM, Choi P, Giles JW, Yusuf S. Rationale, design, and organization of the PeriOperative Ischemic Evaluation (POISE) trial: a randomized controlled trial of metoprolol versus placebo in patients undergoing noncardiac surgery. Am Heart J 2006; 152: 223-230.

21

12. Garcia C, Julier K, Bestmann L, Zollinger A, von Segesser LK, Pasch T, Spahn DR, Zaugg M. Preconditioning with sevoflurane decreases PECAM-1 expression and improves one-year cardiovascular outcome in coronary artery bypass graft surgery. Br J Anaesth 2005; 94:159-165. 13. Liu SS, Wu CL. The effect of analgesic technique on postoperative patient-reported outcomes including analgesia: a systematic review. Anesth Analg. 2007 Sep; 105 (3):789-808.

22

Langetermijneffecten van anesthesie: mythe of realiteit?

Recommend Documents