Lange termijn immuniteit herhalingsvaccinatievaccinatieschema s

Lange termijn immuniteit – herhalingsvaccinatievaccinatieschema’s

Pierre Van Damme, MD, PhD Centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties Vaccin en Infectieziekten Instituut Universiteit Antwerpen

Immuniteit -Bescherming? • Moeten vaccins beschermen - tegen infectie? - tegen (ernstige) gevolgen van infectie/ziekte?

• Wat beschermt? - Antistoffen? • Moeten die aanwezig zijn? • Moeten die gewoon induceerbaar zijn?

- Cytokines, cellulaire immuniteit? - Beide? Ref: Plotkin SA. Correlates of Protection Induced by Vaccination. Clin & Vaccine Immunology 2010; 1055-1065.

• “Antibody may be highly correlated with protection or synergistic with other functions” • “cellular immunity acts to kill or suppress intracellular pathogens and may also synergize with antibody” • Memory: crucial in long-incubation dieases Ref: Plotkin SA. Correlates of Protection Induced by Vaccination. Clin & Vaccine Immunology 2010; 1055-1065.

Bescherming na vaccinatie • Wat kunnen we meten? - Afwezigheid van ziekte • Bewijs van blootstelling?

- Antistoffen in bloed • Minimale hoeveelheid nodig voor bescherming? • Antistoffen = bescherming?

- Cellulaire immuniteit • Niet routinematig te meten • Enkel in onderzoekslabs • Moeilijk quantificeerbaar en/of vergelijkbaar

Bescherming na vaccinatie • Wat hebben we nodig? - Kan verschillen per infectieziekte • Tetanus, difterie en pertussis (toxine): circulerende antistoffen nodig op het moment van infectie - T,D: bescherming bij 0,01-0,1 mcgr/ml - P: geen absolute def voor bescherming

• Hepatitis A en B: immuungeheugen = voldoende - Antistofproductie hervat tijdig (binnen incubatieperiode) - Oorspronkelijke antistoffenrespons als proxi voor immuungeheugen

• HPV: bescherming tegen baarmoederhalskanker - Effect pas te meten na … jaar - Betekenis van andere effecten? » Afwijkingen op uitstrijkje? » Persisterende infectie?

Bescherming na vaccinatie • Wat hebben we nodig? - Kan verschillen per infectieziekte • Gekapselde bacteriën (pneumo, Hib, meningo, …): - Antistoffen » Fagocytose, effect op dragerschap van de kiem, …. » Zie voordracht Geert Top

• Poliomyelitis: - Antilichamen voorkomen viremia en werken beschermend - Replicatie in de nasofarynx onder controle na OPV en IPV - OPV geeft een betere intestinale bescherming tegen infectie na –re-exposure.

Bescherming na vaccinatie • Polio - Werking van zowel OPV als IPV neemt af met verdwijnen van serum AS en speeksel AS; - Re-vaccinatie noodzakelijk - Personen die ooit volledig zijn ingeënt en die naar een risicogebid gaan: • 1 herhaling, levenslange bescherming (in case of eradication?)

Ideale vaccin: WHO • • • •

Oraal Combo Éénmalig Levenslange bescherming!

Principe van vaccinatie • Doeltreffende priming van het afweersysteem • Snel en doeltreffend antwoord van ons afweersysteem op moment van blootstelling - op een erg specifieke wijze (zoals ons afweersysteem) - Via verschillende mechanismen • Antilichamen • Cellulaire immuniteit • Innate immunity

Fig. 1. Primary and anamnestic responses to vaccines. Abbreviations: Ig, immunoglobulin. Adapted from Hilleman MR: Plasma-derived hepatitis B vaccine: a breakthrough in preventive medicine. In: RW Ellis, M Dekker, editors. Hepatitis B Vaccines in Clinical Practice. New York; 1993, p. 17–39.

Inhoudstafel • Antistoffen op lange termijn - Hepatitis A

• Immuungeheugen op lange termijn - Hepatitis B

• Levend verzwakte vaccins - MBR

• Geïnactiveerde vaccins - DTP

• Recentere en toekomstige vaccins - HPV & CMV

Hepatitis A vaccins • Vaccins zijn zeer immunogeen • Observatie van antistoffen na vaccinatie - Rappel nodig? • Na 10 jaar • Na 20 jaar????

- Geldig voor alle vaccins? • Monovalent? • In combinatie?

• Mathematische projecties - 25 jaar aanwezigheid van antilichamen

• Immuun geheugen

Hepatitis A: antistoffen • Anti-HAV antistoffen > cut-off level • Opgelet: verschillende cut-off levels (10, 15, 20, 33 IU/L)

• Jaren na afwerken vaccinatieschema • bijna niemand verliest antistoffen - kinderen: tot 11 jaar opvolging - volwassenen: tot 17 jaar, en nog bezig (Y16-Y20)

• Ook in niet-geselecteerde groepen (Rendi-Wagner et al.) - >1000 volledig gevaccineerde reizigers - bloedstaal afgenomen +10 jaar later - 98% had nog steeds anti-HAV >10 IU/L

Bovier 2002; Bovier (CISTM) 2005; Chan 1999; Dagan 2005; Diaz-Mitoma 2008; Fan 1998; Hammitt 2008; Maiwald 1997; Mayorga (ICAAC) 2003; Rendi-Wagner 2006; Totos 1997; Van Herck 2000; Van Herck 2001; Wang 2007; Wiedermann 1997; Wiedermann 1998; Wiens 1996

Hepatitis A Vaccine: Immunogenicity Through 11 Years Age Group at Vaccination

Dose Schedule (Months)

Percent Anti-HAV > 20 mIU/ml

Children Ages 3 to 6 yrs

0, 1, 2

91%


0, 1, 6

100%


0, 1, 12

100%

Adults

0, 1, 12

96%

Immunogeniciteit < 2 jaar

• Wat met de aanwezigheid van maternale antistoffen - Zuigelingen van HAV neg moeders: • 100% SC

- Zuigelingen van HAV-pos moeders: • 93-100% SC • Robust anamnestische respons op een booster 6 jaar later!

Ref: Troisi et al., Vaccine 1997; Dagan et al., Ped Infect Dis J 2000; Piazza et al., Vaccine 1999

Hoe lang blijven de antistoffen aanwezig?

GMT anti-HAV (mIU/ml) on a log scale

10000 Havrix 720, 0-1-6 Havrix 720 Avaxim Havrix 1440, 0-6

1000

Havrix 1440, 0-12

100

Timing (in months after booster dose)

10 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

78

84

90

96

Ref: PhD thesis Koen Van Herck. persistence of vaccine-induced hepatitis A antibodies, 2005.

Antibody

Hepatitis A antistoffen

Ref: Van Herck K, Jacquet JM, Van Damme P. et al. Infection & Immunity, submitted.

Hepatitis A antistoffen 10000

0,12 month primary schedule (Y0-Y11) 0,12 month primary schedule (Y11*-Y15) 0,6 month primary schedule (Y0-Y11) 0,6 month primary schedule (Y11*-Y15)

GMC (mIU/ml)

1000

100

10

1 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Years after completion of primary vaccination

11

12

13

14

Ref: Van Herck K, Jacquet JM, Van Damme P. et al. Infection & Immunity, submitted.

HAV112 (0-12): model op groepsniveau 100000

Antibodies (mIU/ml, log scale)

Mean Predicted (P-A)

10000

1000

100

10 0

12

24

36

48

Months after second vaccine dose

60

72

Voorspellende modellen • Extrapolatie op korte termijn - Gemiddelde duur aanwezigheid antistoffen • kinderen: 14-25 jaar • volwassenen: 20-25 jaar (en meer)

• Lineair gemengd model – lange termijn - Voorspelling op lange termijn: • Op jaar 25 zal <5% geen antistoffen meer hebben • Bij herhaling bevestigd

Bovier 2002; Bovier (CISTM) 2005; Pigeon 1999; Van Herck (ISVHLD) 2000, 2004; Bovier 2002; Fan 1998; Chan 1999; Maiwald 1997; Mayorga (ICAAC) 2003; Rendi-Wagner, Vaccine 2006; Totos 1997; Van Herck 2000; Van Herck 2001; Wang 2007 Wiedermann 1997; Wiedermann 1998; Wiens 1996

Langdurige bescherming • Langer dan het hebben van antistoffen - Rechtstreeks bewijs • Chimpansees - Blootgesteld aan hepatitis A na vaccinatie » beschermd, zelfs zonder anti-HAV antistoffen » Antistoffen niet absoluut noodzakelijk voor bescherming

• mensen - In vitro tests vor cellulaire immuniteit (EliSpot) » geheugen B-cellen, met aangetoonde productie van IgG anti-HAV » T-cel immuungeheugen

Chen 1996; Lemon 1993; Leroux-Roels 2000; Purcell 1992

Onrechtstreeks bewijs: boosterstudie • • • • • •

12 jaar na Havrix 720 (0-1-6) Cohorte (N=150) 10 jaar gevolgd Boosterstudie (n=31) met Havrix 720 Anamnestisch immuunantwoord - titre at least x2 (or x4 if <100 IU/L at day 0) Day 0: 100% met antistoffen Snel en krachtig immuunantwoord na 2 wk.

10000

30 Anamnestic GMT (IU/L)

3832

1000

877 100

242

30

5282

25 20

31

15 10

17

5 10

0 0

0 7

14

30

follow-up Month 145 10000

GMT 5282 IU/L

GMT anti-HAV

GMT 3831 IU/L 1000

GMT 877 IU/L

GMT 242 IU/L

100

10 0

12

24

36

48

60

72

84

96

Time (in months)

108

120

132

144

Hepatitis A vaccins: booster consensus • Omwille van de aanwezigheid van het immuun geheugen • Geen boostervaccinatie nodig na 10 of 20 jaar • Levenslange bescherming na volledige vaccinatie • Voorwaarden: - Immunocompetent - Volledig gevaccineerd

Van Damme et al, 2003 Lancet





• Recentere vaccins - HPV

Hepatitis B • Vaccins zeer immunogeen (< hepatitis A) • Gebruik van vaccins - Al langere tijd - Op veel grotere schaal

• Vaststellingen - 5% beperkt immuunantwoord (low/slow/nonrespons) - Anti-HBs antistoffen kunnen negativeren (lang) na vaccinatie

• Wat met bescherming? - Bescherming tegen infectie? - Bescherming tegen ziekte?

schedules • 0,1,6 or 0,1,2,12 month schedule • End result is equal • Minimal 4 weeks between 2 primary injections • Minimal 4 months between last and first dose (in 3 dose schedule) - Shortest schedule: 0,1,4 month

• Schedule is very flexible

- Adaptation to all existing infant immunization programmes - As many schedules as countries/regions

• 2 dose-schedule: 0-6 months

(adult dose for ado’s)

- Licensed in US & EU for 11-15y. old - In use in US, Canada, Switzerland, Australia, Slovenia, Belgium

Productie van anti-HBs na vaccinatie vaccinatie

anti-HBs (IU/l)

booster

anamnestic response

0 1 maand

2

3

4

5

6

7

8

Bescherming na hepB vaccinatie • Per definitie > 10 IU/L, gemeten na 1 à 3 maanden, na correct schema en correct aantal dosissen. • Na verdwijnen van de antistoffen, blijft bescherming tegen ziekte aanwezig via het immuun geheugen. - Aanwezigheid van T- en B-cel immuniteit na verdwijnen van antistoffen (in vitro) - Ecologische studies, anamnestische respons (in vivo)

• Doorbraakinfecties (seroconversie van anti-HBc) kunnen optreden, maar zonder klinische consequenties (acute pathologie, dragerschap)

Immuun geheugen na HepB vaccinatie

 verantwoordelijk voor hoge titer en persistentie van antistoffen na 3° dosis  bescherming tegen ziekte na verlies van antistoffen bij gevaccineerden

decrease of anti-HBs in 4 individuals after 3rd dose 100 000

anti-HBs IU/L

10 000 1 000

100 10 1 0

6

12 18 24 30 36 42 48 months after third vaccination

Jilg et al, Lancet 1990; 335:173

54

Hepatitis B vaccinatie Booster consensus • Herhalingsvaccinatie - niet aanbevolen voor zuigelingen - niet aanbevolen voor adolescenten - voor volwassenen (> 18j.): best 1 à 3 m. na einde vaccinatie (0,1,6 of 0,1,2,12) een antiHBs bepaling: • <10 mIU/ml = niet beschermd • > 10 mIU/ml = beschermd voor het leven

- Voorwaarden: • Immunocompetent • Volledig gevaccineerd European Consensus group, 2000 Lancet

Hepatitis B: Conclusies • Immuungeheugen blijft minstens 20 jaar bestaan na volledige primovaccinatie bij kinderen en volwassenen, • In endemische en niet-endemische regio’s • Post-vaccinatietiters > 10 IU/L correleren met inductie van T helper cellen, die de memory B cellen mediëren, zodat een anamnestische respons optreedt • Boosters zijn nog steeds niet aanbevolen voor responders • We profiteren van de lange incubatietijd Ref: Leuridan & Van Damme Clin Inf Dis 2011






Mazelen, bof, rubella - Groepsimmuniteit wordt bereikt als de vaccinatiegraad met een efficiënt vaccin hoog genoeg is (≥95%) - Effectiviteit  met  tijdsinterval sinds laatste vaccinatie, zelfs na 2 vaccin dosissen, zoals bevestigd in de epidemie in de UK, België, Frankrijk - Een 2-dosis coverage van 87% was niet genoeg om een epidemie te voorkomen bij dubbel-gevaccineerde studenten die ± 14 jaar geleden gevaccineerd waren (US epidemie, 2006) - Vlaanderen? Rekening houden met mogelijk risico op epidemieën van mazelen en bof in collectieve omgeving (vb. scholen, universiteit, …); - Accumulatie van groepen niet- of half-gevaccineerden

Bof na vaccinatie

Bof vroeger en nu (met dank aan Dr Corinne Vandermeulen) Voor systematisch vaccinatie: 5-9 jaar

Huidige bofepidemieën: studenten MUMPS IS NOT JUST FOR KIDS ANY MORE.

Foto brochure Canada/Ontario om studenten te informeren over bof

Bof, rubella • Bof: doctoraatsthesis dr. Corinne Vandermeulen (2009) - Bof vaccins induceren initieel een goed immuun antwoord , maar de lange termijn bescherming duurt minder lang dan gedacht - Afnemen van antistoffen komt voor na zowel 1 dosis als na 2 dosissen

- Cellulaire immuniteit blijft langer aanwezig, maar zijn rol in bescherming lijkt beperkt - Immuungeheugen lijkt niet meer aanwezig als antistoffen verdwenen zijn

•Idem dito voor Rubella

Mazelen, bof, rubella • Theorie: levenslange bescherming • Antistoffen zijn noodzakelijk voor bescherming • Mazelen: - Lage titers (> 120 mIU/ml) zouden beschermen tegen de ziekte - Hoge titers (> 1000 mIU/ml) tegen ziekte en infectie - Secundaire vaccinfalen zou dan uitgelegd worden door verlies van antistoffen over de tijd. - CMI zou ook belangrijk zijn, maar AS zijn belangrijker

Immunisatiestatus volgens leeftijd, Frankrijk, 2010 Immunisatie status volgens leeftijd

• Gekend voor 81% (1/1/-30/04/2010) gevallen:

2010 (01/01-30/04) - Statut vaccinal documenté (n=469) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% <1

1-4 Non Vacciné

5-9

10-14

Vacciné 1 dose

15-19

20-29

Vacciné 2 doses

Institut de Veille Sanitaire

>=30

- Niet gevaccineerd: 82,5% - 1 dosis: 13% - 2 dosissen: 2.5% - Ongekend aantal dosissen: 2%






DTP: conclusies • Rappels elke 10 jaar nodig - Tetanus: omwille van toxine • Risico op blootstelling algemeen • Antistoffen direct nodig op moment van blootstelling

- Difterie: afnemende immuniteit • Bescherming op (jong)volwassen leeftijd neemt af • Antistoffen direct nodig op moment van blootstelling

- Pertussis: zie aanbeveling HGR • 1 rappel op 5-6 j, • 1 rappel bij ado’s • en 1 rappel voor volwassenen die vaak met kinderen in contact komen - O.a. bescherming van kleine kinderen (pertussis)

Pertussis: immuniteit per leeftijdsgroep in Vlaanderen (1993-94) 90% Goed beschermd

80%

Matig beschermd

70%

Niet beschermd

Percentage

60% 50% 40% gggg

30% 20%

10% 0% 0-5

6-10

11-15

16-25 Leeftijd 26-35 (eind 36-451993) 46-55 56-65 66-75 76-85

86-…

Van der Wielen M, et al Seroprevalence of Bordetella pertussis antibodies in Flanders (Belgium). Vaccine 2003; 21: 2412-2417.

Pertussis immuniteit

• Immuniteit na infectie blijft 10-16 jaar • Immuniteit na vaccinatie blijft 4-12 jaar

Wendelboe AM, Van Rie A, Salmaso S, Englund JA. Duration of immunity against pertussis after natural infection or vaccination. The Pediatric infectious disease journal 2005 May;24(5 Suppl):S58-61. Hallander H, Ljungman M, Storsaeter J, Gustafsson L. Kinetics and sensitivity of ELISA IgG pertussis antitoxin after infection and vaccination with bordetella pertussis in young children. APMIS 2009;117:797-807.

Reverse cumulative curves for PT-antibodies in adults 55-64 years and adults 65+ years (ATP cohort for immunogenicity). GE_65 = 65+ year olds; LT_65 = 55-64 year olds

Anti-Diphtheria GMCs

10

1

Pre 0.1

Post

0.01 5-10 yrs

10-20 yrs

>20 yrs

Vaccination history by previous D vaccination dates

Anti-diphtheria antibody GMCs (with 95% CI) before and one month after the booster dose grouped according to previous vaccination date (ATP cohort for immunogenicity). 5-10 yrs = 5-10 years since the last diphtheria (D) or tetanus (T) booster dose; 10-20 yrs = 10-20 years since the last D or T booster dose; >20 yrs = >20 since the last D or T booster dose.

Anti-Tetanus GMCs

100

10

Pre 1

Post

0.1 5-10 yrs

10-20 yrs

>20 yrs

Vaccination history by previous T vaccination dates Anti-tetanus antibody GMCs (with 95% CI) before and one month after the booster dose grouped according to previous vaccination date (ATP cohort for immunogenicity). 5-10 yrs = 5-10 years since the last diphtheria (D) or tetanus (T) booster dose; 10-20 yrs = 10-20 years since the last D or T booster dose; >20 yrs = >20 since the last D or T booster dose.






Behoud van immuunrespons (15-25 jaar) Cervarix (HPV16) (7,3 jaar)(ELISA) De Carvalho N et al. Vaccine 2010

Behoud van immuunrespons (15-25 jaar) Cervarix (HPV18) (7,3 jaar)(ELISA) De Carvalho N et al. Vaccine 2010

Behoud van immuunrespons (16-23 jaar) Gardasil (HPV16)(5 jaar) Olsson SE et al. Vaccine 2007

Behoud van immuunrespons (16-23 jaar) Gardasil (HPV18)(5 jaar) Olsson SE et al. Vaccine 2007

Behoud van immuunrespons (15-55 jaar) Cervarix (HPV16/18)(24 maanden) Schwartz et al. Vaccine 2009

Serum IgG vs mucosale secretie (15-55 jaar) Cervarix (HPV16/18)(24 maanden) Schwartz et al. Vaccine 2009

Results: 20-year Modelling Predictions for HPV-16 David MP, Van Herck K, Hardt K, Tibaldi F, Dubin G, Descamps D, Van Damme P. Long-term persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with th AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: Modeling of sustained antibody responses. Gynecol Oncol 2009; 115: S1-S6.

HPV • Probleem van meting - Wat betekenen antistoffen? • Welke test?

- Welke rol spelen zij in bescherming? • Na vaccinatie? • Na infectie?

- Welke rol speelt de cellulaire immuniteit?

• Doel van vaccinatie = preventie kanker - Lang interval tussen interventie en gewenst effect - Snellere effectmeting • Preventie van infectie? • Preventie van persistente infectie? • Preventie van cytologische afwijkingen op uitstrijkje?

Conclusies

• Levend verzwakt - = levenslang??? (MBR) - Zeker 2 dosissen!!!

• Geïnactiveerd - = rappels (DTP) - = geen rappels (hepatitis A en B) - Rappels??? (HPV)

Conclusies

• Geen eenduidig antwoord - Te onderzoeken voor elk (soort) vaccin apart - Groeiende aandacht • Producenten • Overheden (EMA)

• Blijvende opvolging nodig -

Studies in gevaccineerden Surveillance van infectieziekten Sero-epidemiologie Ecologische studies

Lange termijn immuniteit herhalingsvaccinatievaccinatieschema s

Recommend Documents