Kwaliteit en integriteit van mensgebonden onderzoek een juristenblik

Kwaliteit en integriteit van mensgebonden onderzoek – een juristenblik Oegstgeest, 9 november 2012

Koosje van Lessen Kloeke

Wat cijfers…

Nederland •

Jaarlijks ca. 18.000 aanvragen m.b.t. medisch-wetenschappelijk onderzoek

•

Van de aanvragen ca. 57% interventieonderzoek, ca. 43% observationeel onderzoek

•

Ca. 30% van de aanvragen ziet op geneesmiddelenonderzoek  ca. 59% commercieel, 41% niet-commercieel (i.e. investigatorinitiated)

•

in totaal ruim 307.000 proefpersonen; ruim 37.000 (12%) betrokken bij geneesmiddelenonderzoek, ca. 100.000 (33%) bij het overige interventieonderzoek en ca. 170.000 (55%) bij observationeel onderzoek

•

Aantal beoordelingen geneesmiddelenonderzoeken daalt

Bron: CCMO Jaarverslag 2011

Europa •

34.833 geneesmiddelenonderzoeken in EudraCT Database; komt overeen met 72.604 aanvragen voor geneesmiddelenonderzoeken in lidstaten

•

Ca. 79% commercieel, 21% niet-commercieel (i.e. investigator-initiated), 1% onbekend

•

Jaarlijks ca. 4.400 aanvragen m.b.t. geneesmiddelenonderzoek

•

Ca. 24% van alle in de EU aangevraagde geneesmiddelenonderzoeken is multinationaal (d.w.z. bedoeling om onderzoek in ten minste twee lidstaten uit te voeren); betreft ca. 67% van alle proefpersonen

•

Aantal aanvragen tussen 2007-2011 gedaald met 25%

•

3.892 clinical trial site inspections

Voorstel Clinical Trial Verordening (COM(2012)369); EudraCT Public Web Report september 2012

Mensgebonden onderzoek

Twee hoofdcategorieën Grofweg twee hoofdcategorieën: • interventieonderzoek • observationeel onderzoek

Interventieonderzoek Onderzoek waarbij wordt geïntervenieerd in de normale omstandigheden van de proefpersoon en waarbij de gevolgen worden bestudeerd van een wijziging die wordt aangebracht door bijv. toediening van een stof, bijzondere blootstelling aan bepaalde invloeden of het onthouden van een voedingsstof  bijv. toedienen (nieuw) geneesmiddel, testen nieuw medisch hulpmiddel of voedingsmiddel, onderzoek naar een nieuwe operatietechniek, onderzoek waarbij psychosociale interventie plaatsvindt

Observationeel onderzoek Onderzoek waarbij getracht wordt de bestaande, normale of pathologische toestand zo goed mogelijk te beschrijven en vast te leggen, zodat inzicht verkregen kan worden in de verdeling van kenmerken over groepen van personen, in de normaalwaarden bij diverse groepen, of in het verloop en de verschijnselen van bepaalde ziekten, d.w.z. analyse van de bestaande situatie

Diverse redenen voor onderzoek, bijv. • • • • • • • • • •

voortgang medische wetenschap verbeteren behandelingsstrategieën vergelijken verschillende therapieën publicatie in medisch-wetenschappelijke tijdschriften aanvragen handelsvergunning (nieuwe indicatie) geneesmiddel voldoen aan verplichtingen autoriteiten na verkrijgen handelsvergunning conformiteitsbeoordelingsprocedure medisch hulpmiddel aanmelding / vermarkting dieetvoeding voor medisch gebruik vergoeding (zorgverzekering) onderbouwing claims, statements in uitingen

(Internationale) basisbeginselen Belangenafweging: •

Proefpersoon: bescherming rechten en menselijke waardigheid m.b.t toepassingen van de biologie en geneeskunde, zoals bijv. opgenomen in Verklaring van Helsinki

•

(Mogelijke) belang te beproeven methode voor de patiëntenzorg en de wetenschap

Artikel 2 lid 1 Richtlijn 2005/28/EG (jo. art. 2 lid 1 Besluit wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen): de rechten, de veiligheid en het welzijn van proefpersonen bij geneesmiddelenonderzoek wegen zwaarder dan de belangen van de wetenschap en de samenleving

Noodzaak (wettelijke) regeling mensgebonden onderzoek •

Structurele aanwezigheid van andere belangen dan die van de patiënt-proefpersoon

•

Potentiële belangenconflicten: andere belangen dan de wens om wetenschappelijk onderzoek te verrichten, kunnen het professioneel wetenschappelijk handelen en, als het om klinisch wetenschappelijk onderzoek gaat, de zorg om de patiënt beïnvloeden

Potentiële belangenconflicten •

Niet-financieel: publicatiedruk, naamsbekendheid, etc.

•

Financieel: • ‘persoonlijk belangenconflict’: onderzoeker of proefpersoon heeft financiële belangen bij deelname aan (en uitkomsten van) het onderzoek • ‘institutioneel belangenconflict’: bijv. zorginstelling, sponsor onderzoek, (toekomstige) fabrikant/distributeur onderzoeksproduct, zorgverzekeraar

Zie ook E-B. van Veen, ‘Belangenconflict en medisch-wetenschappelijk onderzoek’, TvGR 2004, p. 109-122

Voorbeelden mogelijke nadelige gevolgen belangenconflict • • • • • • • • •

Schade aan medisch-wetenschappelijk onderzoek als open, collegiale en toetsbare activiteit waarbij het belang van de patiënt voorop staat Prioriteitenstelling naar het meest betalende onderzoek i.p.v. onderzoek met de hoogste medische of maatschappelijke prioriteit Onjuiste informatie (maatschappelijk nut onderzoek, voordelen) aan proefpersonen Onvoldoende objectiviteit beoordeling protocol of toestand proefpersonen Verlies van objectiviteit bij de analyse, interpretatie of presentatie van het onderzoek, gevaar bias Markttoelating van producten (bijv. geneesmiddelen) op basis van onjuiste gegevens Marketing van toegelaten producten op basis van onjuiste gegevens Contractuele afspraken met sponsor over publicatie van resultaten of voortijdige beëindiging onderzoek Verminderd vertrouwen in resultaten onderzoek betaald door industrie

Vgl. E-B. van Veen, ‘Belangenconflict en medisch-wetenschappelijk onderzoek’, TvGR 2004, p. 109-122; NEJM (2012;367:1119-27)

Voorbeelden mogelijke nadelige gevolgen belangenconflict III • Stiekema / Organon (Rb. Amsterdam 9 juli 2003, JAR 2003/191) Internist, in dienst bij Organon als medical research project manager voor PENTUA studie naar nieuw middel gericht op tegengaan van trombose bij veneuze en arteriële aandoeningen. Onderzoeksprotocol studie door Stiekema opgesteld en in augustus 1998 door Organon en begeleidende stuurgroep geautoriseerd. In november 1998 heeft nieuwe verantwoordelijke binnen Organon voor PENTUA studie voorgesteld om protocol te wijzigen. Stiekema heeft hiertegen en met name tegen de verlaging van de dosering op ethische gronden bezwaar gemaakt, eerst bij Organon. Organon en Stiekema hebben gediscussieerd over medisch-ethische bezwaren Stiekema. Organon bericht Stiekema in januari 1999 dat hij arbeidsovereenkomst wenste te beëindigen; op 28 mei 1999 zitting kantonrechter over ontbindingsverzoek Organon; op 30 mei 1999 stuurt Stiekema de METC’s in VK, Frankrijk en Duitsland die betrokken waren bij de studie een brief over zijn medisch-ethische bezwaren. Brief leidt tot opschorting onderzoek in Frankrijk en Duitsland.

Voorbeelden mogelijke nadelige gevolgen belangenconflict IV • •

•

Stiekema / Organon (Rb. Amsterdam 9 juli 2003, JAR 2003/191) Verwijt Organon: Stiekema heeft de METC’s in strijd met zijn contractuele geheimhoudingsplicht benaderd; vordert schadevergoeding. Kantonrechter wijst vordering toe en veroordeelt Stiekema tot betalen van schadevergoeding à € 1 miljoen aan Organon. Stiekema stelt hoger beroep in. Rechtbank Amsterdam: hoger beroep gegrond. Stiekema verkeerde in een conflict van plichten. Verplichting tot geheimhouding jegens Organon en zijn verplichting om zich jegens Organon als een goed werknemer te gedragen, botste met zijn plicht om als arts en clinical expert patiënten te beschermen tegen onnodige risico’s bij deelname aan klinisch onderzoek naar juiste dosering PENTUAgeneesmiddel. Onder specifieke omstandigheden van het geval acht de rechtbank het gerechtvaardigd dat Stiekema zelf de METC’s heeft geïnformeerd. In het conflict van plichten waarin hij verkeerde, mocht Stiekema de voorrang geven aan zijn plicht om het patiëntenbelang te dienen boven dat van Organon. Handelen Stiekema niet onrechtmatig noch in strijd met zijn verplichtingen uit hoofde van goed werknemerschap.

Kwaliteit en integriteit; checks and balances in regelgeving?

• •

What to do? How to do it? •

•

•

How to improve next time?

Do what was planned

Did things happen according to plan?

Wet- en regelgeving

Veel regels… • • • • • • •

Internationale verdragen Internationale wet- en regelgeving (o.a. EU-regelgeving) Internationale richtsnoeren Nationale (implementatie)wet- en regelgeving Nationale richtlijnen Zelfregulering (branche, instellingen, beroepsgroep) Standard operating procedures (SOPs), reglementen

Welke regels zijn van toepassing? Afhankelijk van: • type onderzoek • onderzoeksproduct

Internationaal harmoniseringsproces

ICH •

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

•

Samenwerkingsverband EU, VS, Japan

•

Tot stand brengen richtsnoeren i.v.m. wetenschappelijke en technische aspecten bij markttoelating geneesmiddelen

•

Geharmoniseerde aanpak voor goede klinische praktijken (‘good clinical practice’ – GCP)

GCP •

ICH Topic E 6 (R1) Guideline for Good Clinical Practice (1995)

•

Beginselen en gedetailleerde richtsnoeren inzake goede klinische praktijken vastgesteld

•

GCP is bindend in de EU  Richtlijn 2005/28/EG

•

‘Goede klinische praktijk’: geheel van kwaliteitseisen op ethisch en wetenschappelijk gebied, welke internationaal zijn erkend en moeten worden gerespecteerd bij de opzet, uitvoering, registratie en rapportering van proeven met proefpersonen. Naleving van deze goede praktijk waarborgt de bescherming van de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen, alsmede de geloofwaardigheid van de resultaten van de klinische proef (art. 1 lid 2 Richtlijn 2001/20/EG)

Verklaring van Helsinki •

Verklaring (gedragscode, géén verdrag) van de World Medical Association

•

Richt zich primair op artsen, maar ‘the WMA encourages other participants in medical research involving human subjects to adopt these principles’

•

Ziet op mensgebonden onderzoek in brede zin (dus niet alleen op geneesmiddelenonderzoek), ‘including research on human material and data’

•

Kan regels bevatten die niet overeenkomen met nationale wet- en regelgeving

Verklaring van Helsinki II •

GCP voor geneesmiddelen is gebaseerd op Verklaring van Helsinki

•

Maar: Europese richtlijnen m.b.t. geneesmiddelenonderzoek (Richtlijn 2001/20/EG en Richtlijn 2005/28/EG) verwijzen naar de versie uit 1996

•

Europese richtlijnen m.b.t. (klinisch onderzoek met) medische hulpmiddelen verwijzen eveneens naar Verklaring van Helsinki Annex 7 Richtlijn 90/385/EEG: versie 1983 Annex X Richtlijn 93/42/EEG: dynamische verwijzing naar (actuele) Verklaring van Helsinki

•

2008 versie Verklaring van Helsinki bevat een aantal nieuwe bepalingen t.o.v. versie 1996

Verklaring van Helsinki III •

Eisen die o.a. ontbreken in GCP (geneesmiddelen): – Melden door onderzoekers van financiering en andere potentiële ‘conflicts of interests’ aan ethische toetsingscommissies, deelnemers aan de studie en bij openbaarmaking studieresultaten – Onderzoek in met name ontwikkelingslanden dient aan te sluiten bij de gezondheidsbehoeften van deze populaties en dient deze populaties ten goede te komen – Beperking gebruik placebo-controle groep – Voortzetting van gebruik behandeling na afloop onderzoek – Publiceren van resultaten op accurate wijze, ook bij negatieve bevindingen

•

CCMO: ‘Verwijzing dient altijd naar de laatste versie van de Verklaring van Helsinki te zijn’

•

Voorstel Clinical Trial Verordening (COM(2012) 369): verwijst naar meest recente versie van Verklaring van Helsinki uit 2008

Verklaring van Helsinki IV •

‘Duchenne-zaak’ (Rb. Amsterdam (vzr.) 13 juli 2011, LJN BR1520)

•

Twee broers met ziekte van Duchenne namen deel aan twee geneesmiddelenonderzoeken met ataluren: (1) dubbelblinde gerandomiseerde fase-2b-studie  (2) multicenter-open-label-fase2b-vervolgstudie met hoge dosering ataluren. Resultaten onderzoek (1) nog niet bekend bij start onderzoek (2). Achteraf blijkt dat beide broers tijdens eerste onderzoek ook een hoge dosering ataluren hebben ontvangen. Volgens naaste omgeving reageerden zij goed op (de hoge dosering van) ataluren.

•

Tweede onderzoek voortijdig gestaakt op advies van de data monitoring committee: effectiviteit van ataluren, met name van de hoge dosering, niet aangetoond in vergelijking met placebo. Verstrekking ataluren in onderzoeksverband houdt op.

•

Ouders vragen Genzyme om ataluren ter beschikking te stellen voor het voortzetten van de behandeling; uiteindelijk kort geding

Verklaring van Helsinki V •

‘Duchenne-zaak’ (vervolg)

•

In kort geding o.a. discussie over art. 33 Verklaring van Helsinki:

‘At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits.’ •

Rechter: met ‘benefits’ wordt gedoeld op de collectieve voordelen, op basis van gemiddelden, die voortvloeien uit de resultaten van de studie. In de tekst wordt daar immers uitdrukkelijk naar verwezen. (‘the outcome of the study and benefits that result from it’). Het gaat dus om de beschikbaarstelling van de volgens de uitkomsten van het onderzoek positieve resultaten daarvan.

Verklaring van Helsinki VI • ‘Duchenne-zaak’ (vervolg) “Niet in geschil is dat de studie waar het hier om gaat, na advies van een onafhankelijke commissie, door de opdrachtgever is beëindigd, omdat de effectiviteit van het middel Ataluren, met name van de hoge dosering die in het laatste onderzoek werd toegediend, bij DMD patiënten niet is aangetoond in vergelijking met een placebo. Weliswaar hebben [eisers] gesteld dat de testresultaten van de placebogebruikers niet in het geding zijn gebracht, maar zij hebben de conclusie van de commissie, betrekking hebbend op de gemiddelde deelnemer aan de test en niet op [zoons] in het bijzonder, niet afdoende weersproken. Weliswaar hebben zij kritiek geuit op de wijze waarop sommige metingen ter vaststelling van de invloed van toediening van Ataluren aan [zoons] zijn verricht, maar niet is gesteld of gebleken dat gedaagden bij die metingen in strijd hebben gehandeld met de onderzoeksprotocollen. Onder deze omstandigheden kan niet worden gezegd dat gedaagden [eisers], althans hun zoons, hebben onthouden van de ‘benefits’ als bedoeld in artikel 33 van het Verdrag van Helsinki, door ondanks hun deelname aan het onderzoek en de daarbij gedane toezeggingen niet over te gaan tot afgifte van Ataluren aan hen. Gedaagden zijn op grond van de Wet MedischWetenschappelijk Onderzoek op Mensen gehouden te handelen overeenkomstig het onderzoeksprotocol zoals dat is goedgekeurd door een krachtens art. 16 van die wet erkende commissie en kunnen ten aanzien van de bevindingen uit het onderzoek niet aan het oordeel van die commissie voorbijgaan.”

Nederlandse regels m.b.t. mensgebonden onderzoek

WMO •

In 1999 in werking getreden; meerdere malen gewijzigd, o.a. in 2006 i.v.m. EU-regels inzake geneesmiddelenonderzoek (para. 5a); meest recente wijziging: 1 juli 2012

•

Doel: bescherming proefpersoon tegen de risico’s en bezwaren van medisch-wetenschappelijk onderzoek, zonder de vooruitgang van de medische wetenschap onnodig te belemmeren

•

Eisen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek; voorafgaande toetsing protocol door een daartoe bevoegde en bekwame medisch ethische toetsingscommissie; toezicht en handhaving

Reikwijdte WMO is van toepassing wanneer: a. sprake is van medisch-wetenschappelijk onderzoek; en b. de betrokken persoon (de proefpersoon) wordt onderworpen aan een handeling of een bepaalde gedragswijze  ‘WMO-plichtig onderzoek’

Reikwijdte II WMO niet van toepassing op: •

Activiteiten ten aanzien van patiënten uitsluitend ten behoeve van de hulpverlening aan hen (art. 1 lid 2 WMO)  Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (Wgbo)

•

Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek in de zin van de Wet op het bevolkingsonderzoek (art. 1 lid 3 WMO)

•

Wetenschappelijk onderzoek met embryo’s en geslachtscellen waarvoor o.g.v. Embryowet goedkeuring vereist is (art. 1 lid 3 WMO)

Actoren WMO • • •

• • • • • • • •

Proefpersoon Verrichter (sponsor): (rechts)persoon verantwoordelijk voor het starten, het beheer of de financiering onderzoek Uitvoerder (investigator): arts of andere persoon verantwoordelijk voor uitvoering onderzoek op een bepaalde locatie Facilitaire instelling: instelling/bedrijf waar handelingen ter uitvoering van het onderzoek plaatsvinden Financier: degene die aan de verrichter de benodigde financiële middelen ter beschikking stelt voor uitvoering onderzoek Derde partijen zoals contract research organisations (CRO’s), apothekers Verzekeraar METC, CCMO Minister van VWS Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) Geneesmiddelenonderzoek: College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG), European Medicines Agency (EMA)

Hoofdregel •

Medisch-wetenschappelijk onderzoek mag pas worden verricht na positieve beoordeling onderzoeksprotocol door een daartoe bevoegde en bekwame METC (art. 2 WMO)

Eisen kwaliteit en integriteit mensgebonden onderzoek? WMO stelt diverse eisen aan bijv.: • • • • • •

Ontwerp, opzet, uitvoering en vastlegging onderzoek Verrichter (bijv. geneesmiddelenonderzoek: verrichter/wettelijk vertegenwoordiger binnen EU gevestigd) Uitvoerder + onderzoeksteam Facilitaire instelling Toetsende instanties (METC, CCMO) Inspecteurs

Bescherming proefpersonen •

Informed consent; proefpersoon moet zich op elk moment en zonder daarvan enig nadeel te ondervinden uit onderzoek kunnen terugtrekken wegens herroeping informed consent

•

Bescherming persoonsgegevens

•

Speciale vereisten m.b.t. onderzoek met kinderen en andere personen die niet bekwaam zijn toestemming te geven

•

Verzekering / dekking aansprakelijkheid voor door onderzoek veroorzaakte schade door dood/letsel proefpersonen + voorzien in verzekering / dekking aansprakelijkheid onderzoeker (uitvoerder) en sponsor (verrichter)

Verrichter – uitvoerder •

Verrichter kan ook zelf het onderzoek uitvoeren (‘investigator initiated study’)  verrichter = onderzoeker

Financier – verrichter •

Definitie verrichter in WMO: ‘een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het starten, het beheer of de financiering van het wetenschappelijk onderzoek’

•

Definitie ‘opdrachtgever’ in Richtlijn 2001/20/EG: ‘een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het starten, het beheer en/of de financiering van een klinische proef’

•

Maar: degene die onderzoek financiert niet per se ‘verrichter’ [MvT, Kamerstukken II 2002/03, 28 804, nr. 3, p. 9]

•

CCMO-richtlijn Beoordeling onderzoekscontracten: financier is degene die aan de verrichter van het onderzoek de financiële middelen ter beschikking stelt nodig om het onderzoek uit te voeren

Taken en verantwoordelijkheden bij WMO-plichtig onderzoek •

Verrichter: verkrijgen positief besluit erkende METC, verrichten onderzoek conform onderzoeksprotocol, proefpersonenverzekering (art. 8 lid 1 WMO; Nota Bene: medeverantwoordelijkheid facilitaire instelling), onafhankelijke arts of andere ter zake deskundige voor inlichtingen of advies aan de proefpersoon (art. 9 WMO)

•

Onderzoeker: informatieplicht proefpersonen en oordelende METC bij ongunstiger verloop dan voorzien; mededeling aan commissie van voortijdige beëindiging van een onderzoek (art. 10 WMO); informatie aan proefpersoon of diens vertegenwoordiger over de – uit een oogpunt van bescherming van de rechtspositie proefpersoon – meest relevante wettelijke eisen, zoals recht op bedenktijd, recht om toestemming te allen tijde in te trekken, aansprakelijkheid en verzekering, recht op bescherming persoonlijke levenssfeer (art. 11 WMO). Dient er tevens zorg voor te dragen dat voordat het onderzoek start alle co-onderzoekers en andere medewerkers aan de studie zijn ingelicht over aard en doel onderzoek (art. 13 WMO).

METC •

Bevoegdheid METC ontstaat door erkenning door de CCMO; CCMO toetst of METC voldoet aan de wettelijke eisen, o.a. samenstelling (1 of meer artsen, jurist, methodoloog, ethicus, ‘proefpersonenlid’; indien onderzoek met geneesmiddelen ook deskundige op het gebied van de farmacie en klinische farmacologie), opleiding en ervaring, reglement, minimumaantal beoordelingen (art. 16 WMO)

•

CCMO kan erkenning intrekken (art. 25 WMO): vgl. Rb. Zwolle (vzr.) 20 augustus 2010, LJN BN4673, GJ 2010/155 inzake intrekking erkenning STEG  consequenties intrekking erkenning voor “lopende zaken”? Nieuwe beoordeling onderzoek nodig?

CCMO •

Eisen aan samenstelling, commissie moet werkwijze in reglement regelen (art. 14 WMO)

•

Erkenning en toezicht op functioneren METC’s (art. 24 WMO)

•

Tegen oordeel METC administratief beroep bij CCMO; geldt ook voor geneesmiddelenonderzoek (art. 23 WMO)

•

Kan richtlijnen vaststellen voor werkzaamheden METC’s (art. 24 METC), bijv. Richtlijn ABR-formulier, Richtlijn Deskundigheidseisen METC-leden, Richtlijn Beoordeling onderzoekscontracten

•

Tevens belast met toetsing van bepaalde vormen van onderzoek, o.a. met minderjarigen of wilsonbekwamen indien het onderzoek niet aan de proefpersoon ten goede kan komen en waarbij diens toestand opzettelijk wordt gewijzigd (art. 2 lid 2 onder b WMO)

•

Bevoegde instantie bij geneesmiddelenonderzoek

IGZ •

Toezicht op naleving WMO (art. 28 WMO)

•

CCMO en IGZ hebben in 2005 afspraken gemaakt over afbakening rol bij houden van toezicht: CCMO houdt toezicht op de door haar erkende METC’s en IGZ op de uitvoering van het onderzoek in de praktijk. Bij incidenten waarbij zowel een erkende METC als onderzoekers en bedrijven betrokken zijn, werken IGZ en de CCMO samen; vb.: onderzoek PROPATRIA-studie

Toetsingscriteria verkrijgen positief oordeel •

Para. 2 en 3 WMO; METC toetst in elk geval aan de hand van de criteria uit artikel 3 WMO

•

Beoordeling o.a. onderzoeksprotocol, patiënteninformatie en het bijbehorende toestemmingsformulier, verzekeringscertificaten van de bij het onderzoek betrokken partijen, evt. afspraken met de financier van het onderzoek en – bij geneesmiddelenonderzoek – investigator’s brochure over het onderzoeksgeneesmiddel (IMP)

Criteria art. 3 WMO: a. redelijkerwijs aannemelijk dat het wetenschappelijk onderzoek tot de vaststelling van nieuwe inzichten op het gebied van de medische wetenschap zal leiden; b. redelijkerwijs aannemelijk dat de vaststelling, bedoeld onder a, niet door andere vormen of methoden van wetenschappelijk onderzoek dan wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen of door het verrichten van onderzoek van minder ingrijpende aard kan geschieden; c. redelijkerwijs aannemelijk dat het met het onderzoek te dienen belang van de proefpersoon en andere huidige of toekomstige patiënten in evenredige verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersoon; d. het onderzoek voldoet aan de eisen van een juiste methodologie van wetenschappelijk onderzoek; e. het onderzoek wordt uitgevoerd in daarvoor geschikte instellingen en door of onder leiding van personen die deskundig zijn op het gebied van wetenschappelijk onderzoek en waarvan er ten minste één deskundig is op het gebied van de verrichtingen die ter uitvoering van het onderzoek ten aanzien van de proefpersoon plaatsvinden; f. redelijkerwijs aannemelijk dat aan de proefpersoon te betalen vergoedingen niet in onevenredige mate van invloed zijn op het geven van toestemming voor deelneming aan het onderzoek; g. degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert en de instelling waar dit onderzoek plaatsvindt, een vergoeding ontvangen die niet hoger is dan een bedrag dat in redelijke verhouding staat tot de aard, de omvang en het doel van het wetenschappelijk onderzoek; h. in het onderzoeksprotocol duidelijk is aangegeven in hoeverre het wetenschappelijk onderzoek aan de betrokken proefpersoon ten goede kan komen; i. in het onderzoeksprotocol op het wetenschappelijk onderzoek toegesneden criteria voor de werving van proefpersonen zijn opgenomen; j. het onderzoek ook overigens voldoet aan redelijkerwijs daaraan te stellen eisen.

Criteria art. 3 WMO II •

“j. het onderzoek ook overigens voldoet aan redelijkerwijs daaraan te stellen eisen.”

•

Bijv. CCMO-richtlijn Beoordeling onderzoekscontracten: METC dient, voor zover aanwezig, de overeenkomst in de beoordeling te betrekken wanneer daar bepalingen in zijn opgenomen over de openbaarmaking van de resultaten van het wetenschappelijk onderzoek of criteria m.b.t. de voortijdige beëindiging van het wetenschappelijk onderzoek of de overeenkomst zelf

•

Overeenkomst: door de financier met de verrichter, door de verrichter met een uitvoerder, deelnemend centrum of hoofdonderzoeker aangegane schriftelijk vastgelegde verbintenissen m.b.t financiering of uitvoering onderzoek, alsmede tussen de uitvoerders schriftelijk vastgelegde verbintenissen t.a.v. die uitvoering

Aanvullende toetsingscriteria •

Aanvullende toetsingscriteria o.g.v. WMO voor bijzondere onderzoeken, zoals onderzoek bij wilsonbekwame en afhankelijke proefpersonen, geneesmiddelenonderzoek en multicenter onderzoek

Geneesmiddelenonderzoek

Internationale dimensie •

In aanvulling op algemene eisen WMO specifieke eisen voor geneesmiddelenonderzoek

•

Europese oorsprong regels geneesmiddelenonderzoek WMO: - Richtlijn 2001/83/EG: EU wetboek m.b.t. geneesmiddelen voor menselijk gebruik - Richtlijn 2001/20/EG: klinische proeven met geneesmiddelen - Richtlijn 2005/28/EG: IMP / GCP - Richtlijn 2003/94/EG: IMP / GMP - en: gedetailleerde richtsnoeren Europese Commissie / EMA

•

NL: para. 5a WMO, Besluit wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, Regeling wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, Geneesmiddelenwet, Besluit Geneesmiddelenwet

EU wetboek m.b.t. geneesmiddelen •

Geneesmiddelen voor onderzoek uitgezonderd van reikwijdte Richtlijn 2001/83/EG, geen handelsvergunning vereist (vgl. art. 40 lid 3 onder b Geneesmiddelenwet)

•

Aanvraagdossier moet o.a. testresultaten van klinische proeven bevatten + verklaring dat de klinische proeven die buiten EU zijn uitgevoerd, voldoen aan de ethische vereisten van Richtlijn 2001/20/EG

Relatie registratie-eisen geneesmiddelen – regels geneesmiddelenonderzoek •

(Wetenschappelijk advies i.v.m.) verlenen handelsvergunning voor geneesmiddel en verlenen goedkeuring geneesmiddelenonderzoek: verschillende doeleinden – Wetenschappelijk advies i.v.m. aanvraag handelsvergunning: vaststellen welke klinische gegevens wenselijk zijn om in later stadium eventueel handelsvergunning te verlenen/handhaven – Verlenen goedkeuring geneesmiddelenonderzoek: vaststellen of onderzoek aanvaardbaar is met het oog op de rechten en de veiligheid van de proefpersonen en robuustheid van de gegevens  Kan verschillende uitkomsten opleveren

•

EU-wetgeving voor geneesmiddelenonderzoek geldt voor geneesmiddelenonderzoek in het algemeen, d.w.z. ongeacht of de resultaten bestemd zijn voor gebruik in toekomstige aanvraag handelsvergunning of voor enig ander doel

Reikwijdte •

Regels van toepassing op ‘klinische proef’, d.w.z. wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen

•

Proeven zonder interventie uitgezonderd van regels Richtlijn 2001/20/EG

‘Klinische proef’ Elk onderzoek bij proefpersonen dat bedoeld is om: de klinische, farmacologische en/of andere farmacodynamische effecten van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek vast te stellen of te bevestigen en/of eventuele bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te signaleren en/of de resorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te bestuderen teneinde de veiligheid en/of werkzaamheid van deze geneesmiddelen vast te stellen.

‘Proef zonder interventie’ •

Onderzoek waarbij de geneesmiddelen worden voorgeschreven op de gebruikelijke wijze, overeenkomstig de in de handelsvergunning vastgestelde voorwaarden;

•

Indeling patiënt bij een bepaalde therapeutische strategie wordt niet van tevoren door een onderzoeksprotocol bepaald, maar maakt deel uit van de gangbare medische praktijk en het besluit om het geneesmiddel voor te schrijven staat geheel los van het besluit om een patiënt te laten deelnemen aan het onderzoek;

•

Patiënt hoeft geen extra diagnostische of controleprocedure te doorlopen en voor de analyse van de verkregen resultaten worden epidemiologische methoden gebruikt.

Richtlijnen m.b.t. klinisch geneesmiddelenonderzoek •

• • • • •

‘Geneesmiddelen’  afbakeningsdiscussies geneesmiddelen – medische hulpmiddelen – voedingsmiddelen, etc.; vgl. IGZ ‘Handreiking inzake status van producten voor onderzoek: voedingsmiddel of geneesmiddel voor onderzoek?’ en CCMO-notitie ‘Valt onderzoek met medisch hulpmiddel onder geneesmiddelenonderzoek?’ Commerciële + niet-commerciële onderzoeken Fases I, II, III, IV Alle onderzoeken m.u.v. ‘proeven zonder interventie’ Gebaseerd op ICH GCP Toetsing door twee instanties: METC geeft inhoudelijk oordeel, CCMO voert beperkte toets uit als ‘bevoegde instantie’ (verklaring van geen bezwaar); indien CCMO inhoudelijk toetsende instantie, Minister van VWS bevoegde instantie

Opdrachtgever / sponsor •

Industrie, overheid, onderzoeksinstelling, universiteit, etc.

•

Hoeft niet in de EU gevestigd te zijn, maar moet in dat geval wel een in de EU gevestigde wettelijk vertegenwoordiger aanwijzen (art. 19 Richtlijn 2001/20/EG; art. 13d sub a WMO)

•

Hoeft niet per se de financier van het onderzoek te zijn

•

Kan taken i.v.m. onderzoek geheel of gedeeltelijk delegeren aan derde partij (bijv. CRO), maar blijft verantwoordelijk (art. 7 lid 1 Richtlijn 2005/28/EG)

•

Onderzoeker en de opdrachtgever kunnen dezelfde persoon zijn (art. 7 lid 2 Richtlijn 2005/28/EG)

Goede klinische praktijken • •

• • • • •

Rechten, veiligheid en welzijn van proefpersonen wegen zwaarder dan de belangen van de wetenschap en de samenleving Eisen aan kwalificaties (opleiding, scholing en ervaring) personen betrokken bij uitvoering onderzoek Onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en in alle opzichten voldoen aan ethische beginselen De nodige procedures om de kwaliteit van elk aspect van de onderzoeken te waarborgen, moeten worden nageleefd Uitvoering conform Verklaring van Helsinki versie 1996 Protocol: regels inzake in-/exclusie proefpersonen, controle- en publicatiebeleid Strenge documentatievereisten

Andere eisen, bijv. • • •

• • • • • •

Onderzoeksdossier Gratis ter beschikking stellen onderzoeksgeneesmiddel (tenzij het een reeds geregistreerd geneesmiddel betreft) Rapportageverplichtingen, o.a. “substantiële wijzigingen” onderzoeksprotocol rapporteren aan METC, CCMO; rapportage ongewenste voorvallen en ernstige bijwerkingen (SUSAR's en SAE's) Uitwisseling van informatie via Europese database Vergunning voor vervaardiging / invoer Etikettering Goede fabricagepraktijken (GMP) Permanent dossier van het onderzoek en archivering Inspecteurs, inspectieprocedures

Toekomstige ontwikkelingen •

17 juli 2012: voorstel Europese Commissie voor een Verordening betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG (COM(2012) 369)

•

Als verordening wordt vastgesteld: intrekking Richtlijn 2001/20/EG en aanpassing WMO

Kwaliteit en integriteit van mensgebonden onderzoek Het EU voorstel voor de structuur van clinical trials

•Corpus, 9 november 2012

•Veronica van Nederveen, GMT

Inhoud 1. 2. 3. 4. 5.

Waarom aanpassing 2001/20/EC Voorstel nieuwe structuur Brussel NL Personen die beoordelen

aanpassing 2001/20/EC Waarom aanpassing gewenst? Ambitie van EU, sneller en beter voor een goede concurrentiepositie centrale overzichtelijke EU aanpak, toetsing, uitvoering, veiligheidsrapportage goede samenwerking tussen de lidstaten, één aanspreekpunt per LS goede samenwerking tussen de partijen korte termijnen

64

Veronica van Nederveen, VWS/GMT

aanpassing 2001/20/EC Voorstel nieuwe structuur Regulation=Verordening Eén portaal in EU, per LS één contactpunt Deel I internationaal veiligheid product, juistheid methode, wetenschappelijke waarde vs risico en belasting pp Deel II nationaal info aan pp, vergoeding onderzoekers en pp, werving, privacy, geschiktheid onderzoekers en faciliteiten, dekking schade, verzameling opslag en gebruik van verzamelde biologische monsters

Aparte categorie laag-risico onderzoek, kortere termijnen en geen verplichte schadedekking Zeer korte beoordelingstermijnen Vergroten transparantie ingediende studies LS zijn vrij de nationale processen in te vullen, wie doet wat LS verplicht een nationale waarborgmechanisme in te stellen EU kan inspecteren op procedures Ingangsdatum 2016

65

Veronica van Nederveen, VWS/GMT

aanpassing 2001/20/EC Stand van zaken Brussel In 2012 5 vergaderingen Raadswerkgroep, nu nog 2 te gaan VWS aan tafel Ambitie ruim gedeeld door de LS Op invulling wel kritiek tav te korte termijnen Samenwerking vanuit rapporterende LS niet duidelijk geregeld Kwaliteit besluiten van rapporterende LS niet altijd zeker Stilzwijgende toestemming daarom niet gewenst

66

Veronica van Nederveen, VWS/GMT

aanpassing 2001/20/EC Stand van zaken NL Sinds 2011 een begeleidingscie om VWS te voeden voor Brussel Alle relevante partijen aanwezig, constructief overleg NL één van 27 Verordening = verplicht invoering Procedures in NL aanpassen indien nodig

67

Veronica van Nederveen, VWS/GMT

aanpassing 2001/20/EC voorstel Artikel 9 : Personen die de aanvraag beoordelen 1. De lidstaten waarborgen dat de personen die de aanvraag valideren en beoordelen, geen belangenconflicten hebben, onafhankelijk zijn van de betrokken opdrachtgever, instelling van de proeflocatie en onderzoekers en vrij zijn van elke andere ongepaste beïnvloeding. 2. De lidstaten waarborgen dat de beoordeling gezamenlijk wordt verricht door een redelijk aantal personen die tezamen over de nodige kwalificaties en ervaring beschikken. 3. Bij de beoordeling wordt rekening gehouden met het standpunt van ten minste een persoon wiens primaire interessegebied van nietwetenschappelijke aard is. Er wordt rekening gehouden met het standpunt van ten minste een patiënt.

68

Veronica van Nederveen, VWS/GMT

Klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen

Medisch hulpmiddel bestemd voor klinisch onderzoek: Medisch hulpmiddel dat is bestemd om ter beschikking te worden gesteld van een medisch specialist, ten einde daarmee in een geschikt klinisch menselijk milieu als bedoeld in bijlage X, punt 2.1, Richtlijn 93/42/EEG / bijlage 7 Richtlijn 90/385/EEG uit te voeren

Specifieke eisen •

In aanvulling op algemene eisen WMO specifieke verplichtingen voor uitvoeren van klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen: • Besluit medische hulpmiddelen • Besluit actieve implantaten

•

NLse regels Europese oorsprong: • (Bijlage X) Richtlijn 93/42/EEG: medische hulpmiddelen • (Bijlage 7) Richtlijn 90/385/EEG: actieve implantaten

Doel klinisch onderzoek medisch hulpmiddel •

Aantonen dat de prestaties van de hulpmiddelen in normale gebruiksomstandigheden overeenkomen met specificaties fabrikant / bepalen welke evt. ongewenste bijwerkingen zich in normale gebruiksomstandigheden voordoen en beoordelen of deze bijwerkingen risico's vormen in verhouding tot de aan het hulpmiddel toegeschreven prestaties

Eisen uitvoering •

Fabrikant of zijn in EU/EER gevestigde gemachtigde moet IGZ vóór aanvang onderzoek in kennis stellen van onderzoek; geldt zowel voor medische hulpmiddelen zonder CE-markering als voor medische hulpmiddelen met een CE-markering die buiten het beoogd gebruik zoals gedefinieerd in de betreffende conformiteitsprocedure worden ingezet (nieuwe indicatie)

•

Fabrikant moet bepaalde gegevens ter beschikking van IGZ houden, o.a. verklaring m.b.t. onderzoek en documentatie m.b.t. product + schriftelijk, door de verantwoordelijke arts ondertekend onderzoeksverslag

•

CCMO: geen verplichting tot aanmelding bij IGZ indien binnen zorginstelling in samenspraak tussen artsen en technici binnen kaders van klinisch onderzoek een specifiek medisch hulpmiddel wordt ontworpen, dat (nog) niet op de markt is  instelling/technische afdeling ≠ fabrikant

Eisen uitvoering II •

Positief advies erkende METC over onderzoeksprogramma

•

Uitvoeren onderzoek conform bijlage X Richtlijn 93/42/EEG (vgl. art. 13 lid 4 Besluit medische hulpmiddelen) of indien het een actief implanteerbaar medisch hulpmiddel betreft, conform bijlage 7 Richtlijn 90/385/EEG (art. 7 lid 5 Besluit actieve implantaten)

•

O.a. verplichting om onderzoek uit te voeren conform Verklaring van Helsinki (geldt voor elke fase onderzoek t/m publicatie resultaten), eisen m.b.t. gebruikte methodologie, verrichten in ‘passende omgeving’ onder verantwoordelijkheid arts of andere ter zake kundig en bevoegd persoon, rapportage ernstige ongewenste voorvallen

•

MEDDEV Guidelines 2.7/2, 2.7/3, 2.7/4

•

ISO 14155 - Clinical investigation of medical devices for human subjects - Good clinical practice

Eisen uitvoering III •

Bepaalde ontheffingen voor onderzoek met CE-gemarkeerd medisch hulpmiddel indien onderzoek dezelfde bestemming van de medische hulpmiddelen tot doel heeft als met de desbetreffende conformiteitbeoordelingsprocedures is beoogd

Toekomstige ontwikkelingen •

26 september 2012: voorstel Europese Commissie voor een verordening betreffende medische hulpmiddelen en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG, Verordening (EG) nr. 178/2002 en Verordening (EG) nr. 1223/2009

•

Bevat ook bepalingen over klinische evaluatie en klinisch onderzoek

Klinisch onderzoek met (bijzondere) voedingsmiddelen

(Bijzondere) voedingsmiddelen •

Algemene eisen WMO

•

Geen specifieke eisen m.b.t. klinisch onderzoek met (bijzondere) voedingsmiddelen

•

Productie en kwaliteitscontrole onderzoeksproduct conform (algemene) HACCP (Hazard Analysis of Critical Control Points) eisen voor levensmiddelen. HACCP is systeem waarmee de kwaliteit van de productie van levensmiddelen bewaakt wordt (vgl. Verordening (EG) nr. 852/2004 inzake levensmiddelenhygiëne en Warenwetbesluit hygiëne van levensmiddelen

Eisen na goedkeuring onderzoek

Verplichtingen verrichter/opdrachtgever na goedkeuring Rapportage aan METC: start- en einddatum wijzigingen onderzoeksdossier SAE/onverwachte bijwerkingen voortgang voortijdige beëindiging onderzoek eindresultaten Geneesmiddelenonderzoek: rapportage aan de bevoegde instantie (CCMO of Minister van VWS): wijzigingen onderzoeksdossier (substantieel amendement) onverwachte bijwerkingen (SUSARs) veiligheidsrapport (annual safety report) beëindiging onderzoek eindrapport

Opschorting of intrekking oordelen •

Continu proces bewaken kwaliteit en integriteit onderzoek

•

Positief oordeel kan worden opgeschort of ingetrokken indien commissie gegronde redenen heeft om aan te nemen dat voortzetting van het onderzoek zal leiden tot onaanvaardbare risico’s voor de proefpersoon (art. 3a WMO)

•

Diverse mogelijke informatiebronnen voor commissie, bijv. informatie van uitvoerder (vgl. art. 10 WMO), signaal IGZ, informatie verstrekt door CBG of CCMO uit Europese databank (EudraCT of Eudravigilance)

•

Opschorting/intrekking positief oordeel geneesmiddelenonderzoek: METC informeert CBG en de CCMO of de Minister van VWS, CBG informeert EMA

Andere relevante regelgeving bij WMO-plichtig onderzoek •

Wet bescherming persoonsgegevens (+ Nefarma Gedragscode inzake het verwerken van persoonsgegevens)

•

Indien therapeutisch medisch-wetenschappelijk onderzoek met een patiënt in een behandelingssituatie of niet-therapeutisch onderzoek door hulpverlener: Wgbo eveneens van toepassing

•

Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg (Wet BIG)

•

Kwaliteitswet zorginstellingen

•

Indien geneesmiddelenonderzoek: Geneesmiddelenwet

•

Zelfregulering, zoals Code Goed Gebruik (FMWV/Federa) m.b.t. nader gebruik lichaamsmateriaal en wetenschappelijk onderzoek

Andere regels inz. kwaliteit en integriteit onderzoek •

NFU-rapport ‘Kwaliteitsborging van mensgebonden onderzoek’

•

VSNU: ‘Nederlandse Gedragscode Wetenschapsbeoefening’ (2004; 2012)

•

KNAW: klachtenregeling Wetenschappelijke Integriteit

Voorbeelden functioneren systeem in de praktijk

ESPS-2 studie •

Nederlandse neuroloog verdacht van onregelmatigheden bij ‘European stroke prevention study 2’ (ESPS-2),

•

Boehringer Ingelheim (BI) is sponsor studie, voert GCP-audit uit bij neuroloog en constateert onregelmatigheden; besluit uiteindelijk door neurloog aangeleverde onderzoeksgegevens van het onderzoek uit te sluiten en neuroloog met onmiddellijke ingang als onderzoeker uit te sluiten

•

Onderzoek GCP-inspecteurs. Conclusie: bevindingen audit-rapport vormen gerede aanleiding tot nader onderzoek naar handelwijze neuroloog en door verweerder gerapporteerde gegevens

•

BI dient formele klacht in bij IGZ over handelwijze neuroloog

•

Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) stelt een onafhankelijke wetenschappelijke onderzoekscommissie in om zaak nader te onderzoeken. Rapport commissie niet openbaar gemaakt, maar zie Hoeksema et al., ‘Een geval van fraude bij farmaceutisch onderzoek in de neurologie’, Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1372-7

ESPS-2 studie II •

Commissie NVN achtte fraude door neuroloog bewezen. Namen van bestaande patiënten werden door hem gebruikt, maar de patiënten werden niet werkelijk in de studie opgenomen. In administratieve systeem en poliklinische dossiers geen enkele concrete aanwijzing naar follow-up patiënten (neuroloog: follow-up gegevens alleen op CRF’s ingevuld en niet in medische dossiers omdat hij dat dubbelop vond); computersysteem dat de follow-up bewaakte + back-ups waren vernield; poliklinische afsprakenboeken van de betreffende jaren niet meer voorhanden

•

IGZ krijgt uiteindelijk van NVN gelegenheid rapport in te zien, rapport ook opgevraagd door OM

•

Tuchtklacht IGZ + strafrechtelijke procedure tegen neuroloog

ESPS-2 studie III Oordeel regionaal Tuchtcollege Zwolle (Stcrt. 2001, nr. 166): • Feiten m.b.t. inclusie patiënten niet in volle omvang vast komen te staan, neuroloog krijgt vanwege zijn processuele positie op dit punt voordeel van de twijfel • Neuroloog is tekort geschoten in informatievoorziening aan patiënten • Neuroloog is tekort geschoten in verslaglegging aan huisartsen van patiënten en in medische dossiers patiënten  huisartsen, waarnemers en medebehandelaars beschikten hierdoor niet over alle nodige informatie betreffende de patiënten; neuroloog heeft hierdoor kwaliteit en continuïteit individuele gezondheidszorg in gevaar gebracht • Handelwijze neuroloog houdt risico in van frustratie van het onderzoek: bij niet-ontdekking kan het onderzoek aan betrouwbaarheid inboeten en bij ontdekking (en uitsluiting van de onderzoeksresultaten) kan de basis van het onderzoek zo smal worden dat het onderzoek niet meer concludent is • Schorsing voor 1 jaar + bekendmaking beslissing tuchtcollege

ESPS-2 studie IV •

Strafzaak, verwijt: valsheid in geschrifte (art. 225 WvSr)

•

Rechtbank Almelo 17 september 2009, LJN AE7650, JGR 2003/7 • ‘Verdachte, die uitsluitend uit was op eigen eer en glorie, heeft eenvoudigweg gerommeld met zowel patiënten- als onderzoeksgegevens’ • Vertrouwen in medische wetenschap en met name in de medische ethiek ernstig geschaad; neuroloog heeft dit volledig ondergeschikt gemaakt aan eigen persoonlijke belangen • Naast geknoei met CRF’s heeft neuroloog volgens rechtbank uit geldelijk gewin een overgroot deel van de door hem ontvangen vergoeding van ruim fl. 600.000 i.v.m. studie buiten opgave voor inkomstenbelasting gelaten • Veroordeling, geldboete € 130.000,- (vgl. bedrag te weinig geheven belasting)

Implanon • •

•

•

1998: registratie Implanon Persbericht CBG 8 april 2004: Organon heeft CBG ingelicht over uitkomsten inspectie bij tweetal studies naar Implanon indertijd uitgevoerd in Indonesië; gebleken dat door de onderzoekers onjuiste gegevens zijn opgenomen in de studie rapporten; Implanon is mede op basis van deze studies geregistreerd (CBG = RMS). Moet het niet meewegen van de resultaten van deze twee studies gevolgen hebben voor de registratie van Implanon en/of moeten maatregelen genomen worden? Persbericht CBG 21 april 2004 over advies van de MRFG (Mutual Recognition Facilitation Group): Implanon is vooralsnog veilig en effectief, mits ingebracht op de juiste manier volgens de gebruiksaanwijzing in de productinformatie Persbericht CBG 20 oktober 2004 n.a.v. discussie met Europese experts in een break-outsessie tijdens MRFG: Implanon is veilig en effectief, mits ingebracht op de juiste manier volgens de gebruiksaanwijzing in de productinformatie.

PROPATRIA studie •

PROPATRIA studie: • klinisch onderzoek in hoeverre patiënten met voorspeld ernstige acute pancreatitis (alvleesklierontsteking) baat hebben bij de toediening van een probioticamengsel (dieetvoeding voor medisch gebruik); • WMO-plichtig investigator-initiated onderzoek

•

Begin 2008 bekendmaking onverwacht negatieve uitkomsten studie; significant meer proefpersonen overleden na toediening speciaal voor het onderzoek vervaardigde probioticamengsel (24 van de 152 proefpersonen) in vergelijking met placebogroep (9 van de 144 proefpersonen)

•

Onderzoek naar opzet, toetsing en uitvoering studie door IGZ, CCMO en de Voedsel en Waren Autoriteit (VWA)

PROPATRIA studie II •

Uitkomsten gezamenlijk onderzoek: opzet, toetsing en uitvoering studie is op aantal belangrijke punten tekort geschoten

•

Geen oorzakelijk verband met onverwacht hoge sterfte in probioticagroep van het onderzoek

•

Aantal algemene aanbevelingen IGZ, CCMO en VWA om kwaliteit medisch-wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen in Nederland te verbeteren

Niet-WMO-plichtig onderzoek

Niet-WMO-plichtig onderzoek •

Medisch-wetenschappelijk onderzoek dat buiten de reikwijdte van de WMO valt, bijvoorbeeld omdat de proefpersoon niet aan een handeling of gedragswijze wordt onderworpen

•

Geen eenduidige wettelijke regeling voor niet-WMO-plichtig onderzoek; mag in principe zonder voorafgaande (wettelijke) toets worden uitgevoerd

•

Uitzondering: niet-WMO-plichtig veiligheidsonderzoek (Post Authorisation Safety Study - PASS) met geneesmiddelen na registratie (Nota Bene: PASS kan ook WMO-plichtig zijn)

•

Reguliere patiëntenwetgeving (Wgbo), Wet BIG en Wbp van toepassing

•

Zelfregulering Stichting Code Geneesmiddelenreclame (CGR)

Zelfregulering CGR niet-WMO-plichtig onderzoek 1.

2.

Art. 16 Gedragscode Geneesmiddelenreclame: • “Deze Code is ook van toepassing op onderzoek met geneesmiddelen, tenzij het onderzoek valt onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) en op grond van artikel 3 WMO door een erkende medischethische toetsingscommissie (METC) of de centrale commissie mensgebonden onderzoek (CCMO) is, wordt of dient te worden beoordeeld en goedgekeurd.” • K02.011 (AHP Pharma/Solvay) • WMO-plichtig onderzoek versus niet-WMO-plichtig onderzoek: zie toelichting bij Gedragscode, art. 16 (sub 3) Nadere uitwerking art. 16 Gedragscode inzake ‘niet-WMO-plichtig onderzoek’

Zelfregulering CGR niet-WMO-plichtig onderzoek II 2. Nadere uitwerking artikel 16 Gedragscode (vervolg) • Slechts van toepassing op niet-WMO-plichtig onderzoek waarvoor de beroepsbeoefenaar een tegenprestatie ontvangt • Interne goedkeuringsprocedure • Eisen idem dienstverlening: schriftelijke vastlegging, heldere omschrijving doelstelling en uitvoering, redelijke verhouding tussen werkzaamheden en tegenprestatie • Doelstelling dient zinvol en legitiem te zijn, opzet en uitvoering behoort voldoende kwaliteit te waarborgen; parameters die daarbij een rol kunnen spelen (niet cumulatief van toepassing; K05.002 [Eli Lilly/BMS] en wijziging van de tekst per 1 oktober 2005) • Diverse adviesoordelen Codecommissie • Benadering Codecommissie in klachtprocedure: CGR 16 augustus 2007, K07.012 (MSD/Novartis) en CGR 23 november 2007, K07.012II (MSD/Novartis)

Zelfregulering CGR niet-WMO-plichtig onderzoek III •

Vergunninghouders moeten voorzien in een adequate interne procedure (SOP) voor toetsing niet-WMO-plichtig onderzoek aan Nadere Uitwerking, moet door CGR worden goedgekeurd

•

Indien geen door CGR goedgekeurde SOP: verplichte preventieve toets CGR van elk niet-WMO-plichtig onderzoek

•

Verplichte openbaarmaking (bepaalde) financiële relaties m.b.t. nietWMO-plichtig onderzoek ex CGR Gedragsregels openbaarmaking financiële relaties; verplichte meldgrens € 500 per jaar per beroepsbeoefenaar, samenwerkingsverband van beroepsbeoefenaren en/of instelling waarin beroepsbeoefenaren participeren dan wel werkzaam zijn

Zelfregulering Stichting GMH Artikel 17 Gedragscode Medische Hulpmiddelen (GMH): specifieke eisen aan sponsoring onderzoek door leveranciers: • door zorgprofessionals geïnitieerde klinische of niet-klinische studies die voldoen aan de relevante wettelijke, wetenschappelijke en ethische eisen • gedocumenteerde onkosten, diensten in natura, of gratis producten die gebruikt kunnen worden bij de onderzoeksactiviteiten • schriftelijk verzoek tot sponsoring met vermelding aard en doel onderzoeksactiviteit • schriftelijke vastlegging in ondertekende overeenkomst, omschrijving doelstelling sponsoring, precieze omschrijving wederzijdse rechten en verplichtingen, bepalingen m.b.t. wettelijk verplichte rapportage van eventuele onbedoelde relevante uitkomsten (adverse events) • zorgprofessional moet aantoonbaar voorafgaande toestemming hebben verkregen van bestuur instelling / werkgever • gesponsorde moet in alle mondelinge en schriftelijke presentaties van de resultaten van de studie sponsoring vermelden.

Pilot nWMO studies •

Aanleiding: • IGZ-rapport ‘Fase IV-onderzoek als marketinginstrument: beïnvloeding van voorschrijfgedrag door combinatie van elementen • FIGON Geneesmiddelendagen 2009, deelconferentie ‘Kwaliteit non-interventiestudies’ • STZ: Hoe voorkomen we dat ziekenhuisresources worden besteed aan onderzoek dat het niet waard is?

IGZ rapport 2009 •

Fase IV onderzoek dat marketingdoeleinden dient, wordt voornamelijk aangetroffen in categorie niet-WMO-plichtig onderzoek

•

b

Aanbevelingen IGZ: •

Voor de Minister van VWS: neem (algemene) regels op in wet of beleidsregels over (niet-WMO-plichtig) fase IV-onderzoek

•

Voor beroepsbeoefenaren: ontwikkel beroepsnormen voor fase IVonderzoek

•

Voor de CGR: voorzie in een verplichte preventieve toets voorafgaand aan elk fase IV-onderzoek of in een herziening van de huidige procedure rond SOPs voor fase IV-onderzoek en toezicht op de naleving daarvan

Huidige situatie

WMO-plichtig

• •

(wettelijk verplichte) toets METC of CCMO Uitgangspunt: bescherming proefpersoon

Twijfel WMO

•

Wisselende procedures, wisselende toets

•

Farmaceutische bedrijven: interne toets (SOP) of toets CGR Uitgangspunt: tegengaan ongeoorloofde reclame/gunstbetoon Andere organisaties: meestal interne toets

Niet-WMOplichtig

• •

Toetsingskader voor niet-WMO-plichtig onderzoek •

Voorstel Toetsingskader voor niet-WMO-plichtig onderzoek steunt artsen, onderzoekers, ziekenhuizen en de farmaceutische bedrijven bij het opzetten van verantwoord en relevant niet-WMO-plichtig onderzoek

•

Toetsingskader bestaat uit drie elementen: 1. een beslisboom: WMO of niet-WMO-plichtig? 2. een set (kwaliteits)criteria om het voorstel inhoudelijk te toetsen 3. de beschrijving van het proces van de beoordeling van niet-WMO onderzoek.

•

Pilot om Toetsingskader in de praktijk te toetsen op validiteit en betrouwbaarheid

Toetsingskader voor niet-WMO-plichtig onderzoek III •

Afspraken veldpartijen

Toetsingskader voor niet-WMO-plichtig onderzoek IV •

Verwachte ingangsdatum: in de loop van 2013

•

Brief Minister van VWS 2 november 2012 aan Tweede Kamer: verheugd over vrijwillige afspraken partijen om te komen tot verbetering van de kwaliteit van niet-WMO-plichtig (geneesmiddelen)onderzoek

Dank u voor uw aandacht Leijnse Artz Westersingel 101 3015 LD Rotterdam T +31 10 244 43 44 F +31 10 244 00 91

www.leijnseartz.com [email protected]