BÕRGYÓGYÁSZAT KUTÁN LYMPHOMÁK • Bõr- és Nemibetegségek Szakmai Kollégiuma •
évekig, évtizedekig csak a bõrt érinti, az agresszív formáknál hamar nodalis és belsõ szervi manifesztációk lépnek fel. A T-sejteredetû formák (cutaneous T cell lymphoma: CTCL) gyakoribbak – az összes eset mintegy 60–70%-a.
Bevezetés, definíció A kután lymphomák (CL) heterogén T- és Bsejtes non-Hodgkin-lymphoma formák, melyeknél a malignus sejtek primeren vagy másodlagosan a bõrt infiltrálják.
Epidemiológia
A primer kután lymphoma fogalma olyan kután T- vagy B-sejtes lymphomát jelöl, melynél a diagnózis felállításának idõpontjában, és fél éven belül extrakután (nyirokcsomó, belsõ szervek) érintettség nem igazolható. A primer kután lymphomák klinikai lefolyásukat, prognózisukat tekintve jelentõsen különböznek a hisztológiailag hasonló nodalis formáktól.
A CL a gastrointestinalis lymphomák után a második leggyakoribb extranodalis nonHodgkin-lymphoma, az incidencia kb. 0,5–1/100 000 lakos. Leggyakrabban 50–60 éves korban jelentkezik, de felléphet fiatalkorban, illetve gyermekeknél is. A férfi/nõ arány 1:2,2, feketéknél 2x gyakoribb. A leggyakoribb kórkép a mycosis fungoides (MF), melynek incidenciája 0,45/100 000.
A primer CL-csoport színes klinikai, hisztológiai, immunhisztológiai jellemzõkkel és lefolyással rendelkezõ, heterogén csoport, különbözõ lefolyású és klinikai megjelenésû formákkal. Az indolens formákban a folyamat
Klasszifikáció, WHO-EORTC (2004) T-sejtes és NK-sejtes lymphomák
B-sejtes lymphomák
Mycosis fungoides Mycosis fungoides-variánsok és -altípusok - folliculotrop MF - pagetoid reticulosis
Primer kután marginális zóna B-sejtes lymph. Primer kután follicularis lymph. Primer kután diffúz nagy sejtes lymph., leg type Primer kután diffúz nagy B-sejtes lymph., egyéb
- granulomatosus slack skin Sezary-szindróma
- intravascularis nagy B-sejtes lymph. Prekurzor hematológiai neoplazmák - CD4+/CD56+ haematodermic neoplasma, (blast NK-sejt lymph. )
ATLL Primer kután CD30 + lymphoprolif. - primer kután anaplasztikus nagy sejtes lymph. - lymphomatoid papulosis Szubkután panniculitis-like T-lymph. Extranodal NK/T lymph, nasal type Primer kután perif. T-sejtes lymph., unspec. - primer kután agresszív epidermotrop CD8+ T-lymph. (prov.) - kután γ/δ T-lymphoma (prov.) - primer kután CD4+ kis/kp pleomorf T-lymph. (prov.)
2010. FEBRUÁR
1
BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
KUTÁN LYMPHOMÁK Panaszok/Tünetek/ Általános jellemzõk
A B2 stádium az alábbi paraméterek közül 1 vagy több jelenléte alapján határozható meg: • morfológiai jelek alapján: 1000/mm³ vagy több Sezary-sejt; • flow citometriai vizsgálattal: CD4/CD8 arány 10-nél nagyobb, CD4+/CD7– sejtek aránya több mint 40%, egyéb aberráns T-sejt marker expresszió; • T-sejt-klonalitás igazolása PCR vagy southern blot technikával; • kromoszóma-rendellenesség kimutatása.
A LEGGYAKORIBB KLINIKAI KÓRFORMÁK
Kután T-sejtes lymphomák (CTCL) Mycosis fungoides (MF), Sezary-szindróma (SS) a leggyakoribb klinikai variánsok.
Extranodalis, érett T-sejtek (CD3+/CD4+ kis/közepes, cerebriform magvú) malignus klonális proliferációja, kifejezett epidermotropizmussal. A bõrtünetek klinikai variabilitása nagy: plakkos formától a tumorokig, erythrodermáig terjed. SS az erythrodermás, leukémiás variáns.
A mycosis fungoides TNM-osztályozása Bõr (T) T0 T1 T2 T3 T4
MF klinikai tünetei: Évek, évtizedek alatt
progrediáló foltok, plakkok, végül tumorok kialakulásával jár. A korai stádiumban különbözõ nagyságú, alig beszûrt, gyulladt, enyhén hámló, hiper- vagy hipopigmentált foltok, plakkok jellemzik, a folyamat progressziójával a plakkok beszûrõdése fokozódik, végül az ún. paradicsomtumorok alakulnak ki. A specifikus bõrtünetek elsõsorban az elõrehaladottabb stádiumokra jellemzõek. Gyakori a dermatopathiás lymphadenomegalia. A betegség stádiumai: I. Praemycoticus stádium: alig beszûrt, felületes, hámló, ekzematiform plakkok; II. infiltratív stádium: erõsebben beszûrt, gyakran karéjos lividvörös plakkok, csomók; III. tumoros stádium – rohamosan növekvõ, gyorsan kifekélyesedõ, livid, ún. paradicsomtumorok.
Nyirokcsomó (N) N0 Nincs érintettség N1 (megnagyobbodott nyirokcsomó, szövettan negatív) N2 Klinikailag negatív, szövettan pozitív N3 Klinikailag és szövettanilag pozitív Visceralis érintettség (M) M0 Nincs érintettség M1 Szervi infiltrátumok
MF stádiumbeosztása Stádiumok I/A I/B II/A II/B III. IV/A IV/B
SS: Erythrodermával (a bõr generalizált
gyulladásával, beszûrõdésével) generalizált lymphadenopathiával, a perifériás vérben keringõ atípusos Sezary-sejtekkel (nagy, cerebriform magvú sejtek) járó klinikai forma.
A vérérintettség kritériumrendszere: A vérben megjelenõ Sezary-sejtek B1 stádiumot jelentenek. A B1 stádium definíció szerint: a perifériás vérben a Sezary-sejtek aránya nagyobb mint 20%, ill. számuk több mint 1000/mm³ – morfológiai ismérvek alapján. BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
< a testfelület 10%-os érintettsége >10% érintettség tumor erythroderma
T1NOMO T2N0M0 T1–2 N1M0 T3N0-1M0 T4N0–1M0 T1–4N2–3M0 T1–4N0–3M1
Prognózis:
I/A stádiumban nem különbözik a kor-nem szerinti kontrollcsoporttól; I/B–II/A stádiumban 67% a kor-nem szerinti csoporthoz képest a 10 éves túlélés;
2
2010. FEBRUÁR
BÕRGYÓGYÁSZAT Borrelia burgdorferi-infekcióval való asszociáció lehetséges.
II/B–III. stádiumban 5 éves az átlagos túlélés; IV/A–B stádiumban csak 2,5 év.
Follicularis centrum lymphoma
MF/SS prognosztikai faktorok:
Primer kután esetben az 5 éves túlélés 97%. Klinikai jellemzõk: rendszerint a nyak-fej régióra lokalizálódó, lassan növekvõ csomók. Szövettanilag: nodularis vagy diffúz infiltrátum, mely kis és nagy sejtekbõl áll, a follicularis növekedési jelleg hiányozhat. Immunglobulin gén átrendezõdés pozitív.
• Klinikai stádium (T stádium), extrakután tünetek jelenléte, életkor, faj, nem. • Laboratóriumi jelek: Sezary-sejt-szám, LDH, B2-mikroglobulinszint, eozinofilsejt-szám. Hisztológiai és immunfenotípus-jellemzõk: nagy sejtes transzformáció, (CD30+, v. CD30–), tumortömeg (folt-plakk, tumorvastagság). • Proliferációs értékek: mitotikus ráta, Ki-67, PCNA. • Hisztológiai variánsok: follicularis, granulomatosus, pagetoid reticulosis, interszticiális, tumort infiltráló lymphocyták (CD4 v. CD8) jelenléte.
Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Livid csomók, tumorok, rendszerint a lábszáron, melyek gyakran kifekélyesednek. Hisztológia: immunoblastra, centroblastra emlékeztetõ diffúz infiltrátum, a dermisben vagy a subcutisban. Immunglobulin gén átrendezõdés pozitív. Rossz prognózisú folyamat, hamar alakul ki nodalis manifesztáció. Az 5 éves túlélés 50%. Prognózis: eltérõ prognózisú, lefolyású kórképek, de általánosságban elmondható, hogy hamarabb jelentkeznek szisztémás tünetek, mint CTCL esetén.
Kután B-sejtes lymphoma (CBCL) A klinikai tünetek nem olyan polimorfak, mint CTCL esetében. Többnyire lokalizált, vagy csoportos, lividvörös, tömött csomók a jellemzõk, melyek kifekélyesedhetnek. A lokalizáció jellemzõ: follicularis centrum lymphoma: fej, nyak, felsõ testfél, marginális zóna lymphoma: inkább törzs, diffúz nagy Bsejtes lymphoma: lábszár. A csoportba tartozó kórképek: • follicularis centrum lymphoma; • diffúz nagy B-sejtes lymphoma – leg type és egyéb; • marginális zóna lymphoma; • intravascularis lymphoma.
CL-differenciáldiagnosztika:
pseudolymphoma, egyéb bõrtumorok (Merkelsejtes karcinóma, ritkán melanoma), szisztémás lymphomák bõrmanifesztációi, psoriasis, ekcéma, erythema annulare, egyéb eredetû erythrodermák, allergoderma.
A kután lymphomák diagnosztikája:
• fizikális vizsgálat; • bõrtünetek fotódokumentációja; • laboratóriumi vizsgálatok: rutin labor, LDH, béta-2-mikroglobulin, keringõ Sezary-sejt meghatározása; • bõr hisztológiai és immunhisztokémiai vizsgálata; • flow citometria; • molekuláris biológiai vizsgálat (bõr és vér): T-sejtes lymphoma esetén T-sejt receptor gén átrendezõdés vizsgálata, B-sejtes lymphoma esetén immunglobulin gén átrendezõdés vizsgálata.
Marginális zóna lymphoma Jóindulatú folyamat, a primer kután formák 5 éves túlélése 100%. Klinikai jellemzõk: szoliter vagy multiplex, panaszt nem okozó dermalis csomó vagy plakk, rendszerint a végtagokon. Szövettani jellegzetességek: nodularis vagy diffúz infiltráció, variábilis, centrocyta-like sejtekkel, plasmacytoid vagy plazmasejtes differenciálódással és immunoblastra emlékeztetõ sejtekkel. Immunglobulin gén átrendezõdés pozitív. Genetikai rendellenességek, transzlokáció kimutathatók.
2010. FEBRUÁR
3
BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
KUTÁN LYMPHOMÁK
Staging vizsgálatok:
A betegség nem gyógyítható meg, a kezelés célja a kedvezõ lefolyás biztosítása, a progresszió megállítása, a tünetmentes idõszakok megnyújtása, jó életminõség biztosítása, a betegség okozta kozmetológiai, pszichés zavarok, panaszok – pruritus – csökkentése. A kezelési módok többsége hosszú távú remisszióhoz, palliatív eredményekhez vezet. Alapelv, hogy a korai stádiumokban nem választunk agresszív kezelést! A korai stádiumú betegek lokálisan kezelendõk, mert a bõrirányú terápia megfelelõ hatású, és az agresszív kezelések nem javítják a túlélést. A kezelés stádiumfüggõ: korai stádiumokban „skin directed” terápiát választunk, biológiai terápiával; kemoterápiát csak a késõi esetekben alkalmazunk! A kemoterápiára mutatott válasz nem megfelelõ – általában kevesebb mint 6 hónap –, nincs elfogadott, bevált protokoll. A standard kezelési módok elterjedését nehezíti, hogy randomizált vizsgálatokat nehéz végezni a betegség ritkasága és a klinikai tünetek heterogenitás miatt. A kezelést a T (bõr) stádium alapján kell megválasztani.
• bõrtünetek értékelése, általános klinikai vizsgálat; • perifériás vérvizsgálat, Sezary-sejtmeghatározás, vérkémiai vizsgálatok, LDH; • képalkotó eljárások: mellkasröntgen-, hasi UH-, nyirokcsomó UH-, CT-vizsgálat szükséges a nyirokcsomó és a belsõ szervi érintettség kizárására; • csontvelõvizsgálat B-sejtes formánál; • nyirokcsomó-megnagyobbodás esetén nyirokcsomó szövettani, immunhisztokémiai vizsgálata; • mycosis fungoides korai, praemycoticus stádiumában extenzív kivizsgálás (CTvizsgálatok) nem indokolt.
A kután lymphomák kezelése CTCL KEZELÉSE A CL-t jelenleg nem tudjuk meggyógyítani. A fotoferézis kivételével egyik kezelési formáról sem mutatták ki, hogy javította volna a túlélést a késõi formákban. Általában elmondható, hogy a korai stádiumok (I/A–II/A) jól reagálnak a kezelésre, bár gyógyulásról nem beszélhetünk. A késõi formákban, ahol már tumorok, erythroderma, nyirokcsomó vagy belsõ szervi érintettség van, rövid távú remisszió érhetõ el, de gyakori a kezelési eredménytelenség. A kezelési módok többsége hosszú távú remisszióhoz, palliatív eredményekhez vezet a korai stádiumokban.
A korai stádiumú betegek (I/A–II/A) rendszerint jóindulatú kórlefolyással, krónikus, lassú terjedéssel bírnak, az elõrehaladottabb II/B–IV/B stádiumban szisztémás terápiára szükség van, elsõsorban biológiai válaszmódosító kezelések formájában. Szisztémás kemoterápiát a múltban kiterjedten használtak, de ez a kezelés az immunvédekezés további rontásával szepszishez vezethet, mely a leggyakoribb halálok. Az újabb kezelések, mint az orális bexaroten és a rekombináns fúziós toxin (denileukin diftitox), szintén hatásosak a késõi stádiumokban, és elsõként választandó kezelések a kemoterápia elõtt. (Hazánkban még nem hozzáférhetõek.)
MF/SS KEZELÉSE
Általános elvek A betegség korai stádiumaiban csak bõrre irányuló kezelés (lokális szteroid vagy retinoid terápia, röntgenirradiáció, fototerápia) ajánlott, szükség esetén biológiai választ módosító szerekkel (interferon, retinoid) kiegészítve. Polikemoterápia beállítása csak nyirokcsomó-, illetve belszervi érintettség esetén, illetve elõrehaladott stádiumokban indokolt. A korai agresszív kezelés a betegség gyors progresszióját válthatja ki.
BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
A késõi stádiumok a szokásos kezelésekre rendszerint rosszul reagálnak, nincs elfogadott, bevált kezelési séma! Olykor kísérleti kezelésekkel próbálkoznak, mint szisztémás citokinek (IL1, IL12), monoklonális ellenanyagok (CD52), Csontvelõ-
4
2010. FEBRUÁR
BÕRGYÓGYÁSZAT transzplantációnak a viszonylag jóindulatú lefolyás miatt szûk az indikációs területe, a GVH-reakció maga súlyosabb lehet, mint az alapbetegség.
sugározzák be az UVA-fénnyel, metoxypsoralen jelenlétében. SS esetén az elsõként választandó kezelés, 42%-ban eredményez remissziót.
Total skin electron beam therapy (TSEBT)
A kezelésben kiemelt jelentõségû az UVfénykezelés. A PUVA-kezelés a first-line treatment, fõleg I/B–II/A stádiumban. Az 5vagy 8-metoxypsoralen, 320–400 nm hullámhosszon aktiválódik, 0,6 mg/kg dózisban alkalmazzuk, 1,5 órával a fototerápia elõtt, hetente 2-3 alkalommal. I/A–II/A stádiumban 95%-ban hatásos, 74%-ban komplett remissziót eredményez. II/B–IV/B stádiumban rövid távú hatása van, tumor és erythrodermás SS nem reagál, csak palliatív hatású. A PUVA-interferon kombinációs terápia jól bevált kezelési forma MF I/B–III. stádiumaiban.
A leghatásosabb terápia a skin limited esetekben, beleértve a tumor stádiumot, és hosszú remissziót eredményez. A kezelést a hozzáférhetõség, az ára és a mellékhatások korlátozzák. Rendszerint 6 mezõs technikával adják, 4–9 MeV energiával, 3200–4000 cGy dózisban, frakcionálva, 2–4x hetente. T1 esetekben 90% a CR, T2 esetekben 70%. SS-ben chlorambucil-szteroid kombináció (20 mg prednizon, 4 mg chlorambucil/nap) viszonylag elterjedt kezelési lehetõség. Az extracorporalis fotoferézis (EP) kivételével egyik kezelésrõl sem mutatták ki, hogy javította volna a túlélést a késõi formákban.
A keskeny sávú UVB-kezelés (311 nm) a kevesebb mellékhatás (irritáció, erythema) miatt alkalmazható. Az UVA-fény kedvezõ hatását használják fel az EP kezelésben – itt a mononukleáris sejteket ferézis során
MF/SS KEZELÉSE
„Skin directed” kezelés
Biológiai választ módosító kezelés
Kemoterápia, kísérletes kezelési módok
I/A
lokális kortikoszteroid lokális retinoid UVB
I/B
lokális kortikoszteroid lokális retinoid UVB, PUVA kombinációs kez.
interferon-alfa retinoid
II/A
PUVA radioterápia TSEBT kombinációs kezelés
interferon-alfa retinoidok (bexaroten)
II/B
PUVA radioterápia TSEBT kombinációs kezelés
interferon-alfa (bexaroten)
monokemoterápia: MTX, doxorubicin, etoposid, pentosztatin
III.
TSEBT PUVA
EP (bexaroten) interferon-alfa
chlorambucil/prednizolon, MTX, gemcitabin, pentosztatin, fludarabin, doxorubicin, CHOP, (antiCD52)
IV/A
TSEBT
EP
mono-/multikemoterápia
(bexaroten) interferon-alfa
(nincs elfogadott séma) (antiCD52)
IV/B
2010. FEBRUÁR
5
BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
KUTÁN LYMPHOMÁK IRODALOM
B-SEJTES LYMPHOMA KEZELÉSE: A jóindulatú formáknál (marginális zóna lymphoma, follicularis centrum lymphoma) sebészi eltávolítás, radioterápia a választandó kezelés.
Wood G. S., Tung R. M., Haeffner A. C. et al.: Detection of clonal T-cell receptor ã gene rearrangement in early mycosis fungoides/Sezary syndrome by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis (PCR/DGGE). J. Invest. Dermatol. 1994;103:34–41. Willemze R., Kerl H., Sterry W., et al.: EORTC Classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997;90:354–471. Vonderheid E., Bernengo M. G., Burg G. et al.: Update on erythrodermic kutáneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2002;46:95–106. Kuzel T. M.: Systemic chemotherapy for the treatment of mycosis fungoides and Sezary syndrome. Dermatologic Therapy 2003;16:355–361 Wood G. S., Greenberg H. L.: Diagnosis, staging, and monitoring of cutaneous T-cell lymphoma. Dermatologic Therapy 2003;16:269–275 8. Duvic M., Apisarnthanarax N., Cohen D. S. et al.: Analysis of long-term outcomes of combined modality therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J. Amer. Acad. Dermatol. 2003;49:35–49.
Recidiváló, makacs esetekben lokális rituximab. A rossz prognózisú esetekben, szisztémás tünetek jelentkezése esetén interferon-alfa, chlorambucil, polikemoterápia (CHOP), rituximabbal. Borrelia-fertõzéssel asszociált esetben doxycyclin (200 mg/nap) 4 hétig vagy ceftriaxon iv., 3 hétig.
Az irányelvrõl további információ kérhetõ: dr. Marschalkó Márta Semmelweis Egyetem, Bõr-, Nemikórtani és Bõronkológiai Klinika 1085 Budapest, Mária u. 41. Tel.: +36-1-459-1500
BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
6
2010. FEBRUÁR
