Artikelasli
KORELASI ANTARA DERAJAT BERATNYA OSTEOARTHRITIS LUTUT DAN CARTILAGE OLIGOMERIC MATRIX PROTEIN SERUM KetutAndriyasa,TjokordaRakaPut ra Bagian/SM FIlmuPenyakitDalam FK Unud/RSUPSanglahDenpasar Email:andri yasa@ yahoo.com ABSTRACT Preval enceofkneeOsteoarthritis(OA) inthecommuni t yi squi t ehi gh. Di agnosisandassessmentofseveri tyofkneeOA based on X-ray examination is not so sensitive yet. Various attempts have been made to find markers of cartilage damage. Onepot ent i almarkerisCartilageOligomericM at ri xProtei n(COM P). Basedonani malst udi es,t hemoreseverit ydamage ofj oi ntcart i l age,themoreCOM P isreleased. Based on thi s,researcherswantt o know whet hert herei sacorrel at i on bet weent heseveritiesofkneeOA withserum concentrati onofCOM Pi nhuman.Thi sst udyi sacrosssectionalanalyt ic st udy,whoseperformedinOutpatientclinicRSUPSangl ahDenpasar . Thedi agnosisofkneeOA basedonACR criteria and t he degree ofknee OA severity isdetermi ned based on t he Kel l gren and Lawrance cri t eri a. COM P patient sare checkedbyusi ngELISA method. Thecorrelat i onbet weent heseveri ti esofkneeOA andserum COM Pwasanalyzedby Spearman correlation test. Level of statistical significance used was p < 0.05. Sixty-six patients who meet the inclusion criteria are examined, male was 28 (42.4%), women was 38 (57.6%). The mean age is 63.9 ± 7.0 years. The severity of knee OA are: 4.5% for grade one, 35.8% grade two, 38.8% grade three and 20.9% at grade 4. The mean serum COMP concent rat i oni s1084.0 ng/ml.Thereisatrendofi ncreasi nglygradeofseverit yofkneeOA,t hehi ghert heconcent rat i on of serum COMP, but not statistically significant (r = 0.127, p = 0.31). In conclusion, there is no positif correlation that statistically significant between severity of knee OA and serum COMP concentration. Keywords:Osteoarthritis,knee,COM P
PENDAHULUAN Osteoathri ti s merupakan penyaki t sendi yang paling sering pada manusia.1 World Healt h Organization (WHO) memperkirakan 25% dari orang yang berumur 65 tahun di dunia menderita penyakitini.2 Studi radiografi yang dilakukan di Amerika dan Eropa pada penduduk usia 45 tahun keatas,mendapatkanprevalensiOA lututsebesar14 % padalaki-lakidan22, 8% padawanita.3 Prevalensi OA lutut secara radi ologi s di Indonesia mencapai 15,5% pada pria dan 12,7% pada wanita.4 Beberapa penelitian yang dilakukan diIndonesia,bahkanmendapatkanhasilyanglebi h tinggidaridiAmerika. DiPol iklinikPenyakitDalam 10
RSUP Manado selama Bulan Maret 1994 sampai Bulan Nopember 1995 ditemukan prevalensi 36,81 %, di Surabaya ditemukan 37,55%.5 DiPoliklinik Reumatol ogi Rumah Saki t Sangl ah Denpasar, pada peri ode t ahun 2001 – 2002 OA merupakan kasus tertinggi (37%) dari semua kasus rheumatik, dan darisemua penderi ta OA t ersebutdidapatkan proporsi OA lutut sebanyak 97%.6 OA dapat mengenai berbagai sendi, namun umumnya mengenaisendiyang banyak menahan beban sepert i sendipangguldan sendi 3 lut ut . Preval ensiOA lut utinidiperkirakan akan semakin meningkat ,seiring dengan meningkatnya preval ensifaktorri si ko ut amaOA sepertiobesitas J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
dan meningkatnya usia harapan hidup. OA dapat menyebabkan terjadinya di sabilitassebagaiaki bat nyeri, inflamasi dan kekakuan sendi. Penyakit ini merupakan penyakit utama yang menyebabkan terjadinya disabilitas di Amerika Serikat.7 Pada tahun 2003,diAmeri ka Serikat biaya langsung yang digunakan untuk penyakitinisekitar81 j ut a dolar dan biaya tidak langsung sekitar 47 juta dolar.7 DiIndonesia di perki rakan 1 – 2 juta usia lanjut menderitacacatkarenaOA.4 Untuk mencegah agar OA bisa dikurangi kecacatanya,diperlukandiagnosisdinidanpeni lai an derajat beratnya secara akurat. Peni lai an derajat beratnyaOA saatinimasih belum begitu seragam/ objektifkarenatergant ungkeahliandanpengalaman radiologis. DiagnosisOA saatditegakanj ugasering sudah berada pada stadium yang lanjut, karena keterbatasan kemampuan radiografi konvensional dalam mendeteksikerusakan sendipada stadium awal. Keadaan ini berimplikasi pada kegagalan yang lebih tinggi dalam mencegah disabil i tas. Untuk itu pencari an petanda (marker) kerusakan tulangrawansendiyangdapatdipergunakanuntuk menilaiderajatberatnya OA secara lebi h obj ekt i f, apalagijika mampu memprediksiterjadinya OA padastadium awalmenjadisangatpenting. Selamaprosesturnover matriktulangrawan, dalam keadaan normal maupun dalam keadaan patologis akan di lepaskan fragmen mat ri k tul ang rawan dan hasil metabolisme lainnya ke cai ran synovium maupun ke dalam darah. Salah sat u makromolekul yang dikeluarkan tersebut adalah COM P. COM P merupakan cartilage-sfecific protein dengan struktur mirip trombospondin. Fungsi COM P diperkirakan berperan dalam stabi l itas matrik ektraselulerrawan sendi ,karena beri katan dengan kolagen dan komponen matrik ektrasel uler 7-9 lainnya. Berdasarkan st udiyang dilakukan ol eh 9 Geng,dkk. pada binatang coba tikusyang di buat menjaditidak memilikiCOM P,akan mengalami Korel asiant araDerajatBeratnyaOst eoarthri t isLut utdan Cartilage Oligomeric MatrixProtein Serum Ketut Andriyasa, Tjokorda Raka Putra
arthri t is yang segera dan berkembang menjadi at rit i skronisyang berat . Pada penelit i an binatang cobayang di buatOA,COM P diekspresikan pada fasepal ing awaldan semaki n meningkatpadaOA 10, 11 deraj atyanglebi hberat. Berdasarkan perti mbangan t ersebut diatas, peneli t iingi n menget ahuiapakah t erdapatkorelasi ant araderaj atberatnyaOA lut utdengankonsentrasi COM P serum pada manusia. Apabila terbukti terdapat korelasi yang signifikan, konsentrasi COM Pserum t entuakanbermanfaatdalam menilai deraj atberat nyaOA,khususnyaOA l ututdandapat dipakai data awal untuk penel i tian lebih lanjut tentang manfaatCOM P sebagaimarkerdiagnostik awal, marker prognost ik maupun marker untuk menilaikeberhasi l ant erapi. BAHAN DAN CARA Peneli t ian ini merupakan st udi potong li nt ang anali ti k unt uk menget ahuikorelasiderajat berat nya OA l utut dengan konsent rasi COM P serum. Popul asitargetadalah penderita OA lutut, populasi t erj angkau adalah penderi ta OA lutut yang dat ang berobatkePol i klini k PenyakitDalam FK UNUD/ RSUP Sangl ah,padat ahun 2010/2011. Perki raanbesarsampelunt ukpenel it ianinidihitung berdasarkan rumus untuk peneli t ian analitik koleratif. Dengan kesalahan tipe 1 yang dipakai 5 % dan power penelitian 85%, serta koefisien korelasi 0,4 didapatkan besar sampel minimal 53,04 dan dibulatkan menjadi 54 sampel. Sampel diambil secarakonsekutifsampaij umlahsampelterpenuhi. Pasien yang di pakaisebagaisampeladalah pasien asien OA lutut usia lebih dari 50 tahun yang memenuhi krit eri a ACR unt uk sendi lutut dan bersedia ikut penel iti an dengan menandatangani inf ormedconsent. Pasienyangmengal amikerusakan tot al dari ruang sendi dari pemeriksaan rontgen genu (ti dak adaruang sendiyang t ersisa),terdapat OA dil uar sendi l ut ut, t erdapat penyakit sendi selain OA,t idak bi sa berdiritegak t anpa bantuan 11
orang lain,menggunakan /pernah menggunakan steroid dalam 2 minggu terakhir tidak diikutkan dalam penelitian. Untuk menegakan diagnosisOA lututdipakaicriteriaklinisOA lututdariAmerican College of Rheumathology (ACR) tahun 1997. Berdasarkan criteria tersebut OA lutut dapat ditegakanapabila:1). Nyeril utut;2). M emenuhit i ga dari enam hal berikut: umur > 50 tahun, kaku sendi < 30 menit, krepitus, nyeri tulang, pembengkakan tulang (bone enlargement), tidak teraba hangat padaperabaan. Untukmeni laiderajatberatnyaOA dipakaikriteriaKel lgrendanLawrancedimanaOA lutut di klasifikasikan menjadi 5 derajat kerusakan yaitu:derajat0 apabilagambaranradiologinormal , derajat1 apabi laterdapat penyempitancelahsendi meragukan dan kemungkinan adanya osteofite, derajat 2 apabila terdapat osteofite dan penyempitan celah sendiyang j elas,derajat3 apabil a terdapat osteofite moderat dan multipel, penyempitan celah sendi,sklerosis moderatdan kemungki nan deformitas kont our tulang,dan derajat4 apabi la terdapat osteofite yang besar, penyempitan celah sendiyang nyat a,sklerosisyang berat dan deformitaskontourtulangyangnyata. Penelitian dil akukan diPoliklinik Penyaki t Dalam RS Sangl ah. Penelitian diselenggarakan setelahproposalpenel it ianmendapatkantandalaik penelitian dariKomisiEti k Fakul tas Kedokteran UniversitasUdayana/RSUPSanglahDenpasar . Pemeriksaan radiografi sendi lutut dilakukan pada posisiberdi ri ,proyeksianteroposterior dan lateral,padakedualutut(kanandankiri). Penilaian radiografi dan derajat beratnya OA lutut dilakukan olehseorangahliradiologi,yangsebelumnyasudah dinilai keandalannya melalui uji reli abil it as (uj i kappa). Radiologis tidak mengetahuikonsent rasi COM Pserum pasien. Pengambilansampeldarahunt ukpemeriksaan COM P serum,di lakukan pada siang harimini mal 3 jam setelah bangun tidur,dan setelah ist irahat selama 30 menit . Darah diambil dari pembul uh 12
darahvenaperi fersebanyak10 mldanditempatkan pada t abung tanpa ant i koagul an untuk kemudian diki rim ke l aborat ori um Prodia untuk diproses. Untuk menent ukan konsent rasi COM P serum, sampeldarah di peri ksa menggunakan reagen dari Biovendor, yaitu TRD194080200 Human Cartilago Oligomeri c M atri x Prot ei n ELISA. Antibodiyang digunakan sangat sfesifik untuk COMP manusia. Sampeldarah t anpa ant ikoagulan dibekukan dan simpan pada suhu -70°C sebelum diperiksa lebih lanjut.Ket ikasampelakandiperiksakadarCOM Pnya, sampel dil arut kan dengan larutan buffer dengan pengenceran 50 kali, kemudian dilakukan pemeri ksaan dengan l angkah-langkah sepertipada Gambar1. Populasi Penelitian Penderita OA Lutut yang datang ke Poliklinik Penyakit Dalam RSUP Sanglah Anamnesis dan pemeriksaan Fisik : !
!
Memenuhi criteria inklusi : o Pasien OA , usia lebih dari 50 tahun yang memenuhi kriteria ACR sendi lutut. o Bersedia ikut penelitian Kriteria Eksklusi : o Kerusakan total dari ruang sendi dari pemeriksaan rontgen genu (tidak ada ruang sendi yang tersisa) o Terdapat OA diluar sendi lutut o Terdapat penyakit sendi selain OA o Menggunakan / pernah menggunakan steroid dalam 2 minggu terakhir.
Sampel Penelitian Informed Consent Pencatatan identitas dan penyakit komorbid Pengambilan dan pemeriksaan sampel darah Rontgen lutut kanan dan kiri proyeksi anteroposterior dan lateral
Pemeriksaan sampel darah di laboratorium Prodia Penilaian deraj at berat OA lutut
Analisis Data
Gambar1. Baganal urpenel i t i an
St at i st i k deskript if digunakan untuk menggambarkan karakterist ik penderita dan distri busifrekuensiberbagaivariabel . Normalitas J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
data konsentrasiCOM P serum dan umur di ni lai dengan menggunakan uji Kolmogorov-Smi rnov, karena jumlah sampel lebih dari 50. Korelasi derajat beratnyaOA lututberdasarkankriteriaKellgrenand LawrancedengankonsentrasiCOM Pdini laidengan menggunakan analisis korelasi Spearman karena variabel deraj at berat OA merupakan variabel ordinal.HubunganusiadenganCOM Pserum di ni lai dengan menggunakan anal isis korelasi Pearson karena keduanya berdistribusinormal. Hubungan jenis kelamin dengan konsentrasi COM P serum dinilaidengan melakukan ujistudenttt estkarena konsentrasiLog10_COM P pada kedua kelompok berdistribusinormal. Ti ngkatkemaknaan st at i st i k yang digunakan adalah p < 0,05. HASIL Enam puluh enam orang yang memenuhi kriteria pada penelitian ini diperiksa COM P serum dan rontgen lut utnya,dimana 28 (42, 4%) diantaranya adalah laki-laki dan 38 (57,6%) adalah perempuan. Rerata umur sampel adalah 63,9 ± 7,0 tahun dengan rentang umur antara 50 sampai dengan 84 tahun. Pendi dikan sampel terbanyak adal ah Sekolah Menengah Umum (SMU) (57,6%), dan sebagian besarberprofesisebagaiPegawaiNegeri Sipil (PNS) atau pensiunan PNS (68,2%). Derajat berat nya OA lut ut berdasarkan kriteriaKellgren dan Lawrenceyang dialamiol eh responden berturut-turut adalah: derajat satu 4,5%, derajat dua 38,4%, derajat tiga 39,4% dan deraj at 4 sebesar21, 2%. Beratnyakeluhanpasiensebagi an besar adalah fungsional kelas 2 (90,9%). Rerata konsentrasi COM P serum sampel adalah 1084,0 ng/ml dengan nilai terendah 575,3 ng/ml dan tertinggi 2278,6 ng/ml. IMT sampel pada penelitian ini rerata adalah 26,2 kg/m2. Secaral ebi h lengkap karakteristik sampeldapatdilihatpada Tabel1.
Korel asiant araDerajatBeratnyaOst eoarthri t isLut utdan Cartilage Oligomeric MatrixProtein Serum Ketut Andriyasa, Tjokorda Raka Putra
Tabel1. Karakterist ikdasarsampel Karakt eri st i k Laki/perempuan(orang/ persen) Umur (tahun) (rerata ± SD) Ti ngkatpendi di kan(orang/ persen) Ti daksekol ah SD SM P SM U Perguruant i nggi Pekerj aan Ti dakbekerj a Buruh PNS Swast a TNI-POLRI IM T (kg/ m2) (rerata ± SD) Konsent rasiCOM P(ng/ ml ), rerat a(range) Deraj at0 Deraj at1 Deraj at2 Deraj at3 Deraj at4 Deraj atkerusakansendi Deraj at0 Deraj at1 Deraj at2 Deraj at3 Deraj at4 Funct i onalcl assOA l ut ut Fc1 Fc2 Fc3 Fc4 Penyaki tkomorbi d(orang/ persen) CKD Di abet esmel i t us Hi pert ensi
Nilai 28 (42,4) /38 (57,6) 63,9 ± 7,0
5 (7,6) 8(12, 1) 2 (3, 0) 38 (57,6) 13 (19,7) 11(16,7) 2 (3, 0) 45 (68,2) 4 (6,1) 4 (6,1) 26,2 ± 4,2 1084,0 (573,5 –2278,6) 978,9 (613,5 –1200,1) 1030,4 (642,5 –1619,2) 1092,6 (575,3 –2177,8) 1178,4 (647,7 –2278,6) 0 (0) 3 (4,5) 23 (34, 8) 26 (39,4) 12 (21, 2) 2 (3, 0) 60 (90,9) 4 (6,1) 0 (0)
13 (19,7) 12 (18, 2) 34 (51,5)
Keandalan pengukuran derajatberatOA lutut berdasarkanpeni laiangambaranrontgenlutut Sebel um dil akukan peni l ai an derajat berat OA dengan meni lai hasil ront gen sendi lutut berdasarkan kri teria Kelgren dan Lawrance oleh
13
ahliradiologi,terlebih dahul u dilakukan ujiKappa (k). Ujiinidinilaiberdasarkanhasi lbacaanrontgen lututsebanyak20 sampeloleh2 orangahliradiol ogi . Padapenelitian i nidi dapatkan nilaiKappasebesar 0,6. Hasil ini termasuk kriteria memadai. Korelasi derajat berat OA lutut dengan konsentrasiCOMPserum Ujikorelasiderajatberatnya OA lututdan COM P serum di lakukan dengan menggunakan uj i korelasiSpearman,karenasalahsatuvariabelyang dihubungkan yaitu deraj at beratnya OA adalah variabel ordinal. Berdasarkan uji ini didapatkan korelasi positif t etapi tidak bermakna secara statistik, dimana didapatkan nilai r = 0,127, p = 0, 31. Terdapatkecendrungandimanasemakinberat derajatberatOA semakint inggikonsentrasiCOM P serum pasien. (Gambar2)
yang kedua dengan uji beda rerata konsentrasi COM P serum setel ah usi a sampeldikelompokan menjadi dibawah 65 tahun dan lebih dari atau sama dengan 65 tahun. Ujikorelasi dilakukan dengan uji pearsonkarenavariabelusiamaupunCOM Pserum memil i kidist ri businormal. Dariujiinidijumpai kecendrungan peni ngkatan konsent rasi COM P serum denganmeni ngkat nyausia,akantetapitidak dij umpai korelasi yang bermakna (r = 0,09;p = 0,45). (Gambar 3)
Gambar3. Scatter plot korel asiant araumurdanCOM P serum (r = 0,09;p = 0,45)
Gambar2. Scater plot korelasiderajatberatnyaOA l ut ut dankonsent rasiCOM Pserum (r = 0,127;p = 0,31)
Beberapa kondisi yang mungki n mempengaruhikonsentrasiCOM P serum berdasarkan kepustakaan juga kami analisis. Kondisi-kondisi yang dilaporkan mempengaruhi tersebut adalah: usia, jenis kelamin, jumlah sendi lutut yang terkenaOA dankeradanganpadasendi(sinovi t is). Hubungan antara usia dan konsentrasi COM P serum padapenelitianinidiujidenganduametoda. Ujipertama dilakukan dengan ujikorelasi ,dan
14
Ujibedarerat aCOM Pserum padakelompok umur dibawah 65 tahun dengan kelompok umur lebih dari atau sama dengan 65 tahun dilakukan dengan uj itt est karena kedua kelompok umur 65 tahun keatas memiliki COMP serum yang berdist ribusinormalset elahdi lakukantransformasi dat a(Log10_COM P). Uj ibedareratai nijugatidak mendapatkan perbedaan yang bermakna (t = -1,24; p = 0,219), namun kelompok umur yang lebih tua memil i kirerata COM P serum yang l ebih tinggi. (Tabel2). Tabel 2. Konsent rasi COM P serum berdasarkan kel ompokumur Kel ompokumur
COMP serum (rerata ± SD)
Kurang dari 65 tahun 65 tahun keatas
1.049,8 ± 349,7 1.330,3 ± 1.151,4
J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
Hubungan antara j enis kelamin dan konsentrasiCOM Pserum dinilaidenganmenggunakan uji beda rerata. Pada kelompok wanita variabel COM P serum memiliki distribusi tidak normal, karena i t u di l akukan t ransformasi dat a. Hasi l t ransformasi dat a dengan menggunakan Log_10 mendapat kandi st ri businormalpadakel ompokl aki l akimaupunperempuan. Karenai t udi pi l i huj istudent t test. Padapenel i t i ani nit i dakdi dapat kanperbedaan yang bermakna Log10_COM P serum ant ara l aki laki dan perempuan (t = -0.413, p = 0,68). Terdapat kecendrungankonsent rasiCOM Ppadal aki -l akil ebi h t i nggidariperempuan. (Tabel3).
OA memi li ki rerata konsent rasi COM P serum 1084,0 (575,3 s/ d 2278,6 ng/ml). Data ini tidak jauh berbedaj ikadi bandingkandengankeduapenelitian diatas. Dal am membandingkan COM P serum pada kel ompokrasyangberbedaperl uj ugadiperhatikan khususnya pada wanita. Hali niberdasarkan hasil 12 peneli t ian oleh Jordan,dkk. juga mendapatkan mendapatkanperbedaanyangbermaknakonsentrasi COM P serum pada wanita RasAfrican American dibandingkan dengan Ras Caucasi an, tapi tidak pada jeni s kel ami nl aki -laki . Pada penelitian ini, semuasampelpenelit i anadal ahRasM elayu.
Tabel3. Konsent rasiCOM P serum berdasarkan j enis kel ami n
KorelasiderajatberatOA dengan konsentrasi COMPserum Hubungan antaraartri tisdengan konsentrasi COM Pserum sudahpernahdit eli t isebelumnyabaik padahewancobamaupunpadamanusia. Penelitian pada bi natang coba yang di buatmenjadiarthritis menunjukan bahwa konsentrasiCOM P meningkat pada fase lanj utsetel ah t ampak adanya destruksi tul ang rawan,bukan saatawalket i ka peradangan 13 pada puncaknya. Hal i ni menunjukan bahwa COM P meningkatdidal am darah sebagaiakibat destruksi rawan sendi. Pada percobaan binatang lainnya j uga di dapatkan peni ngkatan COM P lebih ti nggipadabi nat angcobayangmengalamiarthritis destrukt if berat dibandi ngkan art hrit i s destruktif 13, 14 yang ringan. Keadaan inimenunj ukan bahwa semakin berat derajat art hrit i s semakin banyak COM Pyangdikel uarkan. Penel iti an hubungan kej adi an OA dengan konsentrasi COM P serum pada manusia yang dil akukan ol eh Petersson, dkk.15 mendapatkan bahwa sampelyang sebelumnya t idak menderita OA secara radi ologi s dan kemudian menjadi OA, memi li ki konsentrasi COM P lebih tinggi dibandingkan dengan yang tidak mengalamiOA setelahdi ikutisel amati gatahun.
Jeni skel ami n
COM Pserum (rerata/ range (ng/ml))
Laki Wani t a
1.111,2 (575,3 s/d 2177,8) 1.063,9 (647,7 s/d 2278,6)
Analisis t entang hubungan COM P serum dengan sinovitispada OA l ututdan jumlah sendi lututyangterkenaOA (uni lat eralataubi lat eral ) ti dak dilakukankarenatidakadasampelyangmengalami sinovitisdan tidak adapasien yang menderit aOA lututhanyapadasatusisi(unilateral). PEM BAHASAN KonsentrasiCOMPserum penderitaOA lutut KonsentrasiCOM Pserum padasampelsehat belum pernah ditelitisecara khusus. Konsent rasi rerataCOM Pserum padakelompokkontrolpenel i tian 11 yangdilakukanolehCl ark,dkk. adalah 1.061,83 ± 370.83 ng/ml, sedangkan pada kelompok pasien OA memiliki rerata COMP serum 1.208,57 ± 487,47 ng/ ml. Jordan,dkk.12 mendapatkankonsentrasiCOM P serum pasien dengan OA lututderajat0 sebesar 805,6 (170,3 s/d 2.131,1 ) ng/ml, sedangkan paasien dengan OA grade 2 keatas sebesar 943,2 (196,0 s/ d 4.017,6) ng/ml. Pada penelitian ini, sampel dengan Korel asiant araDerajatBeratnyaOst eoarthri t isLut utdan Cartilage Oligomeric MatrixProtein Serum Ketut Andriyasa, Tjokorda Raka Putra
15
Padapeneli ti aninididapat kankecendrungan semakin berat derajat OA lutut, semakin t inggi konsentrasiCOM P serum,namuntidakdidapat kan korelasiyang bermaknasecarastatistik. Peneli t ian tentangkorelasiantaraderajatberatOA lut utdengan COM P serum bel um pernah dilakukan. Peneli t ian yang pernah di lakukan oleh Conrozi er, dkk.16 adalahpenelitiant entangkorelasiderajatberatOA HipdenganCOM Pserum. Padapenelitiantersebut didapatkankorelasiyangbermakanaantaraCOM P dengan Joint Space Width (JSW) dengan r = 0,40, p = 0,001. COMP juga berhubungan dengan Yearly Mean Narrowing (YMN) dari HIP (r = 0,38;p = 0, 002). Penelitian sebelumnya yang berkait an dengan OA lututyang pernah dilakukan adalah membandingkan rerata konsentrasiCOM P serum padapasiendenganderajatberatOA yangberbeda. Clark,dkk.11 membandingkan deraj atberatnyaOA grade3 dan4 dengankontrolyangtidakmengalami OA,dimanadidapatkan padapasien OA derajat3 dan 4 memilikirerata COM P serum 21, 3% lebi h tinggi (p = 0,013), dan pada grup OA grade 2 memiliki rerata COMP serum 11,5 % lebih tinggi dari kontrol (p = 0,045). Pasien dengan grup K/L derajat 3 atau 4 memiliki kecendrungan rerat a COM P serum lebi ht inggidariOA K/L derajat2, walaupun tidak berbeda signifikan. Ada beberapa keadaan yang mungki n menyebabkan hasil pada penelitian ini tidak menemukankorelasiyangbermakna. Kemungkinan pertama adalah progresiOA tidak berjalan l inier (tidak terusmenerus) sehi nggakonsentrasiCOM P serum juga mengalami fluktuasi. Pada saat terj adi progresiOA makaserum COM P akan meningkat, sedangkansaatOA stabil/tidakmengalamiprogresi maka secara perlahan konsentrasi COM P serum kembali mendekati normal. Dengan demi ki an OA lututderajat4 yang t idak mengalamiprogresi mungkin memilikiCOM P serum yang sama atau lebih rendah dengan pasien OA lutut derajat 3 16
yang sedang mengal ami progresi . Kemungkinan ini didukung oleh penel it i an yang dilakukan oleh Shari f M ,dkk.17 dimana di dapatkan bahwa progresi OA l utut t erj adi t idak l inier . Pada saat terjadiprogresiOA makaserum markerkerusakan rawan sendiakan meningkat ,sedangkan saattidak terjadiprogresiserum markernya menurun secara perlahan. Keadaan iniberbedadengan teori yang mengat akankerusakanOA t erj adisepertilingkaran setan (circulus vitiosus)18 dan hasil penelitian Lohmander LS,dkk.19 yang menemukan COM P dal am cairansenditet aptinggisetelahsuatutrauma (inj ury) bahkansampai20 tahun. Kemungki nan kedua adalah t i dak tertutup kemungkinan COM P serum pada penelitian ini bersumber dari sendi di l uar sendi lutut yang mengal amiOAt apimasihbelum menunjukangejala. Seperti telah diuraikan dalam definisi oprasional variabel,kri teri aOA yangdigunakanuntuk eklusi pasien yang j uga menderit a OA di l uarsendilutut padapeneli ti an i niadal ah kri teriakl i nisdariACR. Pasi en yang t idak ada keluhan nyerisendidiluar sendilut ut,padahalmungkiniamemil ikiOA selain OA lut ut yang masih asimt omat ik akan masuk dal am sampelpenel it ian. Wal aupun daripenelitian peranan sendikecilt erhadap konsentrasiCOM P serum ti dak banyak,tapiapabi la sendikecilyang terli batj umlahnya banyak tentu kemungkinan ini ti dakbisadi abai kan.7 Kemungki nan ket igaadalah hasilujiKappa (reli abil i tas) peni lai an deraj at berat nya OA lutut berdasrkan kri teria Kell gren dan Lawrance pada penelitian ini adalah 0,6 yang berarti baru memadai, bel um masuk kri teria bai k. Apabil a reliabilitas peni lai an derajat beratnya OA t ersebut dapat ditingkatkan menj adi lebih dari 0,8 (klasifikasi bai k),kemungkinanakandi dapat kankorelasipositif yangbermaknasecarastat ist ik. Kemungki nan keempatadal ah:berdasarkan dat a karakteristik dasar sampel ditemukan 13 sampel pada penelitian ini (19,7%) mengalami J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
gangguan fungsi ginjal yang jika di klasifikasikan masuk katagorigangguan ginjalkronik stadi um 3 (kliren kreatinin < 60). Hal ini terbukti dari hasil uji korelasiantaraderajatberatnyaOA lututdanCOM P serum setelah dilakukan sub group analisis,pada kelompok sampel dengan CCT > 60 didapatkan korelasi yang bermakna dengan nilai r = 0,41;p = 0,005. Nilai korelasi ini hampir sama dengan yang didapatkanolehConroi zerT,dkk.16 tapipadasendi hip.
Gambar4. Scatter plot korelasiantaraderaj atberat nya OA l ut utdan COM P serum (pada kelompok sampel dengan CCT ≥60 ml/min, r = 0,41;p = 0,005)
KonsentrasiCOM P serum padapasien yang memiliki kliren kreatinine kurang dari 60 lebih tinggi daripasienyangklirenkreatininenyalebi hdariat au sama dengan 60. Uji beda rerata pada kelompok ini mendapatkan hasil yang signifikan (p = 0,03). Pasien dengan klirens kreatinine < 60 sebagian besarterdapatpada kel ompok OA lututderajat2. PadakelompokOA lututderajat1,3 dan4 jumlah sampel yang memiliki kliren kreatinine < 60 dan ≥60 tidaksebanding. Untukl ebihmempertajam apakah pasien dengan kliren kreatinine < 60 berpengaruh terhadap konsentrasi COM P,dilakukan uji beda rerata COM P khusus pada kelompok OA l utut derajat2. PadakelompokOA lututderajat2,sampel yang memiliki kliren kreatinin < 60 (10 pasien) sebanding dengan yang memilikikliren kreat inine ≥60 (12 pasien). Hasil ujibeda rerata mendapatkan hasil yang bermakna (p = 0,009). Keadaan ini Korel asiant araDerajatBeratnyaOst eoarthri t isLut utdan Cartilage Oligomeric MatrixProtein Serum Ketut Andriyasa, Tjokorda Raka Putra
mengindikasi kanadanyapengaruhgangguanfungsi ginj alt erhadapkonsent rasiCOM Pserum. Penel iti an t entang pengaruh gangguan ginj alt erhadap metabolism COM P belum pernah dil akukan. Pada penel it ian sebel umnya tidak disebut kan apakah pasi en dengan gangguan ginjal dan hati diikut kan atau t idak dalam sampelnya. Temuan i ni mengi ndikasi kan bahwa COM P kemungkinan besar di ekskresi lewat ginjal, dan akan mengalamigangguan ekskresiapabilafungsi ginj al t erganggu, wal aupun masi h perlu diteliti lebihlanjut. Pada saat penelit i an ini direncanakan, pemikirantent angkemungki nanpengaruhgangguan fungsigi njaldanhatikroni kterhadapCOM Pserum sudah di pert imbangkan. Penelusuran kepustakaan tentang bagaimana met aboli sme/ ekskresi COM P daridal am tubuhti dakdidapat kan/belum adayang menel i ti/ membahas. Berdasarkanperti mbanganhal tersebut,pasiendengangangguanfungsiginjaldan hat it idak di anggap sebagaivari abelyang harus dikendal i kan. Peranan usia dalam dal am mempengaruhi konsentrasiCOM P serum padapenel it ian initidak terlalu besar,karena ti dak dijumpaikorelasiyang bermaknaant arausiadankonsent rasiCOM Pserum (r = 0,095;p = 0,45). Begitu pula apabila usia dikelompokan menj adi dibawah 65 tahun dan lebih dari atau sama dengan 65 tahun, tidak didapatkan perbedaan yang bermakna (z = -1,14;p = 0,25), seperti pada Gambar 5. Penelitian yang dilakukan oleh Cl ark,dkk.11 mendapatkan perbedaan yang bermakan rerat a konsentrasi COM P serum pada sampel usia dibawah 65 tahun dibandingkan usia 65 tahunkeatas. Pengaruh perbedaan gender juga dapat disingkirkankarenapadapeneli t iani nitidakdijumpai perbedaanyangbermaknarerat akonsentrasiCOM P serum padal aki-l akidibandi ngkan dengan wanita. Pada penelit i an i ni ti dak di dapat kan perbedaan yang bermakna COM P serum antara laki-lakidan 17
Gambar 5. Diagram boxplot konsentrasiLog10_COM P pada usia dibawah 65 tahun dan lebih dari atau sama dengan 65 tahun (t = -1,24;p = 0,219)
perempuan (t = 0,413; p = 0,68). (Gambar 6). Penelitian lain yang dilakukan oleh Clark,dkk.11 juga menemukan halyang serupa,dimana t idak adaperbedaanyangbermaknarerataCOM Pserum antaralaki-lakidan wanita. Namun penelitian ol eh 20 Kumm J,dkk. mendapatkanperbedaankonsentrasi COM P serum yang bermakna antara laki-lakidan wanita. Pengaruh sinovit is/ peradangan dan juml ah sendilututyang terkena OA pada penelitian i ni tidaktidakdianalisiskarenatidakadasampelyang mengalami sinovitis dan tidak ada pasien yang menderitaOA lututhanyapadasatusisi(unilat eral). Penelitian yang di lakukan oleh Clark, dkk.11 mendapatkanperbedaanyangbermaknakonsent rasi COM P serum padapasien OA lututunilateraldan OA lutut bilateral. Penelitian tentang hubungan sinovitisdengan COM P serum mendapatkan hasi l yang bervariasi. Pada sat u penelitian,konsentrasi COM P dan CRP pada pasi en dengan nyerilut ut kronistanpatandaradi ologi sOA diikutiselamati ga tahun. Daripenelitian inididapatkan: padapasi en yang berkembang menjadiOA secara radiol ogi s, pada fase awalterjadipeningkatan CRP dan fase lanjutterjadipeningkatan COM P yang bermakna. 18
Gambar 6. Diagram boxplot konsent rasiLog10_COM P serum berdasarkanj eni skel ami n(t = 0,413;p = 0,68)
Tidak di dapatkan korelasi antara peningkatan konsentrasiCRPdenganCOM P.21 Penelitianserupa padapasienRA j ugamenunjukanti dakadakorelasi 22 ant ara COM P dengan CRP. Penel itian lainnya, adayang menunj ukan peran keradangan sinovium dal am mempengaruhi konsentrasi COM P serum. Penel iti an invi tro dengan menggunakan tulang rawandansynovium pasienRA,di dapatkanekspresi mRNA pada si novi um yang mungkin berperan dal am menentukankonsentrasiCOM P.23 Penelitian olehVi li m,dkk.24 padapasienOA j ugamendapatkan korelasiant arasynovi t isdengankonsentrasiCOM P (r = 0,16 ;p = 001). Keterbatasanpeneliti an Pada peneli t ian i ni t erdapat beberapa ket erbatasan yait u:1). Data tent ang fungsiginjal (serum kreat ini ne) sert a fungsi hat i (SGOT dan SGPT) di dapatkan daricatatan medi spasien (data sekunder); 2). Kriteria OA yang dipakai untuk eksklusi sampel adalah kri teria kl inis, dimana diagnosi sOA bi sa di t egakan apabi la ada keluhan. Pasi en dengan OA pada sendi yang lain diluar lut ut ,apabi lat idakadakel uhannyeri(asimtomatik) kemungkinan jugamasuk dalam sampelpenelitian ini . 3). Hasiluj irel i abi l itaspenilaianderajatberatnya J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
OA lututberdasarkan kriteria K/L pada penel iti an ini adalah 0,6 (termasuk klasifikasi memadai/belum masuk klasifikasi baik) KESIM PULAN Dari hasi l penelitian ini dapat dit ari k kesimpulan bahwa tidak terdapatkorel asipositi f yang bermakna secara st atistik antara deraj at beratnyaOA lututdankonsentrasiCOM Pserum. Berdasarkanhaltersebutdiatas,apabilaakan dilakukanpeneli ti antentangperananCOM Pserum sebagaialatuntuk menilaiderajatberatnya OA, mendeteksidiniterjadinyaOA,maupununtuktuj uan lain, sebaiknya dilakukan dengan meningkatkan reliabilitaspenilai an derajatberatnyaOA lututdan kriteria eksklusipasien yang menderita OA di luar sendi lutut sebaiknya dit ambah dengan kri teria radiologis(tidakhanyaklinis).
5.
6.
7.
8.
9.
DAFTAR RUJUKAN 1.
2.
3.
4.
Dieppe P. Osteoarthritis,a clinicalfeat ures. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, W hitePH,edi tors. Primeron therheumati c th diseases. 13 ed. New York:SpringerSci ence & BusinessM ediaLLC;2008.p.224-8. Breedveld FC. Ost eoart hri ti s;the impactof a serious disease. Rheumatology 2004;43: 14-8. Woolf AD, Pfleger B. Burden of maj or musculosceletalconditions. Bulletin of the World Health Organization 2003;81(9): 646-56. Soeroso J,Isbagio H,Kal im H,Broto R, Pramudiyo R. Osteoartritis. In:SudoyoAW, SetiyohadiB,Al wiI,SimadibrataM ,Seti ati S,editors. BukuAjarIlmu PenyakitDalam. 4th ed. Jakarta:Pusatpenerbi tanDepartemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI; 2006.p. 1205-11.
Korel asiant araDerajatBeratnyaOst eoarthri t isLut utdan Cartilage Oligomeric MatrixProtein Serum Ketut Andriyasa, Tjokorda Raka Putra
10.
11.
12.
13.
Kaparang AMC. Pola penyakit rematik di Pol ikl ini k Rematol ogi Penyakit Dalam RSUP M anado. Acta M edicalIndonesiana 1997;28:777-82. Putra TR. Osteoartritis lutut. Proceedings of Pendidi kan Kedokteran Berkel anjutan XI Il muPenyakitDalam FK Unud/ RS Sanglah; 2003 Oct 16-17, Denpasar, Indonesia. Tseng S, Reddi AH, Di Cesare PE. Cartilage Oligomeri c M at ri x Prot ei n (COM P): A biomarker of art hrit i s. Bi omarker Insights 2009;4:33-44. Chen FH, Herndon M E,Petel N,Hecht JT, Tuan RS, Lawler J. Interaction of cart i lagooli gomeri cprotei n/t hrombospondin 5 with aggrecan. The J of Biol Chem 2007;282(34):24591-8. Geng H, Carlsen S, Nandakumar KS, HolmdahlR,Aspberg A,Ol dberg A,etal. cartilage oligomeric matrix protein deficiency promot es earl y onset and the chronic development of coll agen-i nduced arthritis. Arthri tis ResTher2008;10:1-8. Wolhei m FA. Early st agesofosteoarthritis: the search for sensit ive predictors, Ann Rheum Dis 2003;62:1031-3. Clark AG, Jordan JM , Vil i m V, Renner JB, Dragomir AD, Lut a G, et al. Serum cartilage oligomeric matrix protein reflects ost eoarthri tispresenceandseverity,Arthritis and rheumatism 1999; 42(11):2356-64. Jordan M J,Lut a G,StablerT,RennerJB, DragomirAD,Vil i m V,etal . Ethnic and sex differencesi n serum l evelsofcartilage oli gomeri c mat rix protei n. The Johnston County Ost eoart hri tis Proj ect. Arthritis and Rheumatism 2003; 48(3):675-81. LarssonE,M usserA,HeinegardD,Klareskog L, Saxne T. Increased serum levels of
19
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20
cartilageoligomericmatrixprotei nandbone sialoprotei n in rats wi th coll agen art hri ti s, British JRheum 1997;36:1258-61. Larsson E,Erlandsson,Haris H,Lorentzen JC,Larsson A,M ansson B,et al . Serum consentrat ionsofcart il ageol igomeri cmatrix protein, fibrinogen and hyaluronan distinguish inflammation and cartilage destruction in experimental arthritis rats. Rheumatol ogy 2002;41:996-1000. Petersson IF, Boegard T, Svensson B, Heinegard D,Saxne T. Change in carti lage and bone metabolism identified by serum markers in early ost eoart hri ti s of the knee joint. British Jof Rheum 1998;37:46-50. Conroizer T, Saxne T, Sei-Fan CS, Mathieu P, Tron AM , Hei negard D, et al . Serum concentrat ions of cartilage oli gomeric matrix protein and bone sialoprotei ni n hi p osteoarthri ti s:A oneyearprospecti vest udy. Ann Rheum Dis 1998;57:527-32. Sharif M, Kirkwan JR, Elson CJ, Granell R, ClarkeS. Suggestion ofnonli nearorphasi c progression ofknee osteoarthri ti s based on measurementsofserum carti lageoli gomeric matrix protein levels over five years. Arthritis and Rheumatism 2004;50(8):2479-88. Poole AR. Cartilage in health and di sease. In:KoopmanW J,editor . Arthrit isand al li ed th conditionatext bookofrheumatol ogy. 14 ed. Philadelphia:LippincottW illiams& W il kins; 2005.p.223-58. Lohmander LS, Saxne T, Heinegard DK. Release of Cart il age Ol igomeri c M atrix Protein (COMP) into joint fluid after knee injury and in oateoarthrit is. Annalof Rheumatic Disease 1994; 53:8-13.
20.
21.
22.
23.
24.
Kumm J,Tamm A,Veske K,Lintrop M . Associ ati on between cart i lage oligomeric matri xprot einandseveralarticulartissuesin earl ykneej ointosteoarthrit is. Rheumatology 2006;45:1308-9. Saxne T,Li ndellM ,M ansson B,Petersson IF, Heinegard D. Inflammation is features of t he di sease process i n early knee joint osteoarthritis. Rheumatology 2003;42:903-4. Roux-Lombard P, Eberhardt K, Saxne T, Dayer JM , Woll heim FA. Cytokines, metal loprot einases, t hei r inhibitors and cart i lage oli gomeric mat rix protein: relat ionshi pt o radiologi calprogression and inflammation in early rheumatoid arthritis. A prospective 5-years study. Rheumatology 2001;40:544-51. Recklies AD, Bai ll argeon AD, W hite C. Regul ati on of cart ilage ol igomeric protein synt hesisinhumansynovialcellsandarticular chondrocyt e. Art hrit i s and Rheumatism 1998;41(6):997-1006. Vi li m V,VytasekR,Olej arovaM ,M achacek S,Gatt erova J,Prochazka B,etal. Serum cartilage oligomeric matrix protein reflects the presence of cl ini call y diagnosed synovi tisi npat ient swit hkneeosteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2001;9:612-8.
J Peny Dalam, Volume 13 Nomor 1 Januari 2012
