kimia medisinal

KIMIA MEDISINAL Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia dan biologi untuk: -Memahami mekanisme aksi obat -Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis -Menemukanobat baru

www.ashfarkurnia.wordpress.com kimia medisinal

Hubungan Kimia Medisinal dengan Ilmu Lain

Kimia Organik & Biokimia

Kimia Medisinal Biologi & Mikrobiologi Farmakologi

Farmasetika Biofarmasetika

Toksikologi & Patologi

Faktor yang mempengaruhi aksi biologis obat • SIFAT FISIKA-KIMIA • PARAMETER STRUKTUR KIMIA • PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)

SIFAT FISIKA-KIMIA

• SIFAT FISIKA-KIMIA – – – – –

Kelarutan dan koefisien partisi Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka

• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – – – – –

Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme

• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia

SIFAT FISIKA-KIMIA






..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI.. • • • •

Kelarutan dalam cairan biologis Keofisien partisi (P) lipid/air Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas Kelarutan & keofisien partisi sangat penting untuk obat agar dapat mencapai dan mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif pada lokasi aksi  untuk absorbsi & distribusi • Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk menembus membran sel • Transfer obat melewati membran sel, >>difusi

Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi TOTAL C LIPOFILISITAS 7-9 Paling lipofil

5-7

menengah

<4

Paling polar

ONSET-DURASI Onset cepat Durasi pendek (<3 jam) Onset & durasi menengah (36 jam) Onset lambat Durasi lama (>6 jam)

- Contoh pada turunan barbiturat. - Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5’)

..IONISASI.. • Obat bersifat asam/basa karena ada yang mempunyai aksi biologis dalam bentuk molekul dan ion • Contoh: – Asam lemah : turunan asam barbiturat – Basa lemah : kokain

• Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau menurunkan koefisien partisi KOKAIN HCl

POLAR. Solubility in water (1:0,4)

KOKAIN base

NON POLAR. Solubility in water (1:600)

KOKAIN

Garam asam/basa  diabsorbsi sebagai molekul tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis H

OH

O R

R

N

NH tautomeri O

OH

N H

O

HO

R=H  asam barbiturat R=C2H5  asam 5-etilbarbiturat pKa = 4,0  tidak aktif hipnotik/sedatif

N

-

R N

OH H+ OH

HO

N

O

-

Struktur aromatik lengkap  menstabilkan ion barbiturat pada pKa = 7,4

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis O

H3C H3C

H3C -

OH H3C + H

NH O

O

N H

Asam 5,5-dietilbarbiturat pKa = 7,4 Aktivitas hipnotik/sedatif

O

NH O

N

Ion 5,5-dietilbarbiturat Pada pH 7,4  hanya sebagian yang dapat menembus sawar otak

O

-

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di dalam sel O

O +

H3N

OH CH3

H+ H2N

O OH

OH- H2N

CH3

pH media tinggi  kadar anion meningkatk, aktivitas kation biologis meningkat pH media rendah  kadar kation meningkat, aktivitas anion biologis meningkat

O CH3

-


c. Memungkinkan memformulasi sediaan cair/larutan dari obat yang sukar larut

CH3 OH CH3

O

R

CH3

O CH3 R=H  metilprednisolon praktis tidak larut dalam air (1:>10000) R=COCH2CH2COOH  metilprednisolon-21-hemisuksinat sukar larut dalam air (1:1000-10000) R=COCH2CH2COONa  sodium metilprednisolon-21hemisuksinat  mudah larut (1:1,5)


Cl

HN

Cl

O +

N O

-

O

R

OH

R=H  kloramfenikol sukar larut dalam air R=COCH2CH2COONa  kloramfenikol Na suksinat sangat mudah larut dalam air

Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion • Ionisasi meningkat  aksi biologi meningkat • Penetrasi ke membran sel sulit berkurang • Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel

Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion Contoh: Aminoakridin +

N H

NH2

8

9

1

7

2

6

3

N

5

4

10

N

+ NH2

H

• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa • untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada pH 7, maka: – Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation) – Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)

Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion Contoh: Aminoakridin

N N H

• HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa • Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra molekular • NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah

H

• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri  membentuk suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas tinggi. O Sel

+ -

O

H

O +

N H

H

R

H +

Sel

N -

O

H

H

• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik pada pH 4  pada pH 7,4, sel bersifat anion  obat-obat bentuk kation efektif

R

..IKATAN HIDROGEN.. • Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F • Protein terdenaturasi  ikatan hidrogennya pecah • Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen O—H --------- O N—H --------- O O—H --------- N N—H --------- N O—H --------- F N—H --------- F F—H ---------- F F—H ----------N F—H ---------- O

Ikatan hidrogen terjadi : - intra molekuler - inter molekular H

O O

N

O

O N O

H

O O

O

H

N O

• Umumnya intra lebih kuat dari inter • Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk H)  >kuat (struktur>stabil) • Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll

Hubungan ikatan Hidrogen dengan aktivitas biologis

H

N

O

N

H3C

H

H

N

O

N

H3C

H

H

N

O

N

H3C

H

Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon  akan membentuk polimer linier

• senyawa A: tidak larut dalam air, dan sukar larut dalam eter, non analgetik • Senyawa B: mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam eter, oartisi khas, penetrasi ke SSP baik, efek analgetik baik • CATATAN: jika terbentuk polimer linier, penggantuan atom H dengan gugus metil, hanya menyebabkan perubahan sifat fisika kimia yang kecil

H3C

N

O

N

H3C

H

H O

Contoh lain:

O OH

H

O

H

O

O O

O

H

OH

• Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetikantipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB) • Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5; kelarutan dalam air >>

H O

O O CH3

H

O O

H

O O

O

CH3

O

CH3

• Senyawa C: antibakteri <<< OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada • Senyawa D: antibakteri > ikatan hidrogen tidak membentuk cincin  asosiasi tidak kuat, OH fenol masih bebas

..PEMBENTUKAN KHELAT.. • Khelat senyawa kombinasi suatu donor elektron ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Donor elektron~ligan • Khelat menurunkan/menghilangkan efek toksik logam. Ligan harus bersaing secara efektif dengan sistem kimia tubuh dimana kelebihan logam terkait

SIFAT FISIKA-KIMIA






ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA • TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT bergantung pada tingkat pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi, obat dikelompokkan menjadi: – Obat berstruktur non spesifik – Obat berstruktur spesifik

OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK • CIRI-CIRI: – Validasi struktur luas – Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat dari pada oleh struktur kimianya – Loka aksi tidak spesifik – Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida tertentu)

• SIFAT FISIKA: – – – –

Kelarutan Tekanan uap Koefisien partisi Tegangan permukaan

• Strukturnya bervariasi, yaitu: – Barbiturat – Alkohol tersier – Karbamat – Amida – N,N-diasilurea

Obat-obat Hipnotika

• Mempunyai 2 bagian molekul – Bagian non ionik yang sangat polar – Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang cukup lipofil

• Molekul untuk senyawa hipnotik: – Bersifat aktif permukaan – Log P = 1-3 – Contoh: etklorvnal, amobarbital

OBAT STRUKTUR SPESIFIK Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri: • Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non spesifik • Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi farmakologi obat, namun (tertentu) struktur mempunyai pengaruh lebih besar • Loka aksi: reseptor spesifik/enzim • Perubahan struktur yang kecil menyebabkan perubahan aktivitas farmakologis yang besar.

2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF • Delokalisasi elektron akan menstabilkan sistem O

O

R

R

-

O

O

NH2

+ NH3

R

R O

O

-

SIFAT FISIKA-KIMIA






3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom • Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugusgugus fungsional yang berinteraksi dengan obat. • Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan kompleks obat-reseptor. • Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor yang berinteraksi dengan obat.

• Molekul yang mempunyai dimensi molekuler terlalu besar mengganggu interaksi. • Jarak intra atom berbeda  interaksi gugus fungsional sulit terjadi  kekuatan aktivitas berbeda. • Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan reseptor bersesuaian  bisa salling menduduki reseptornya menghasilkan efek samping.

O

CH3

CH3 N

N O

O

CH3

CH3

5,5 A

5,5 A

Adiponektin

Difenhidramin

7,5 A

O +

N H2N

O

CH3

CH3 CH3

N O

CH3

5,5 A Carbakol

H2N

5,5 A Prokain

CH3

3.2. Isomerisme

• Isomer: –Optik –Geometrik –Konformasi

3.2.A. Isomer Optik • Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l • Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik • Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat enantiomorf disebabkan oleh perbedaan susunan ruang/stereokimia

Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold dan Prelog) • Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama • Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n atom C asimetrik = 2n isomer

a

b

b

a

c

c

Senyawa 1 (R)

senyawa 2 (S)

Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c, dan d dalam urutan nomor atom menurun a>b>c>d

OH O

OH H2N

OH

Cl

H2N NH

Cl

D(-)-treokloramfenikol HN OH

O Cl

L(+)-eritrokloramfenikol Cl OH O

OH H2N

OH

H2N NH

D(-)-eritrokloramfenikol HN O Cl

OH

L(+)-treokloramfenikol Cl

Cl

Cl

Pengaruh isomer optik terhadap aktivitas farmakologi • Pada diasteromer – Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda  aktivitas farmakologi berbeda

• Pada enantiomer – Obat berstruktur non spesifik aktivitas sama – Obat berstruktur spesifik aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu berbeda

Senyawa 1

a

Senyawa 2

c

b

a

c

b

3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans) • Perbedaan konfigurasi strukutur karena perbedaan relatif atom/gugus pada sistem ikatan rangkap • Isomer geometrik, bila mempunyai atom C asimetrik  enentiomer  optik aktif H3C H3C

CH3

H

CH3 H3C

H3C

CH3 H3C

H

H

H3C

H

CH3

Pengaruh isomer geometrik pada aktivitas farmakologi • Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor beda  respon/intensitas aksi biologis berbeda.

HO

Contoh: dietilstilbestrol OH

HO CH3

HO

H3C

OH

OH

H3C

• Jarak antaratomik gugus –OH pada transdietilbestrol dan pada estradiol adalah sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik yang lebih besar pada isomer trans

CH3

3.2.C. Isomer Konformasi • Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan • Bentuk-bentuk konformasi • Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered), condong (skew), canggung (gauche)

• Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling besar terpisah sejauh mungkin  paling stabil  kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi daya tarik-menarik antar gugusan/atom.

Molekul Siklik • Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan seperti karbosiklik

Pengaruh konformasi pada aktivitas farmakologi • Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor mengalami konformasi  menstimulasi terjadinya respon biologi • Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu konformasi obat dari banyak konformasi yang ada (konformasi farmakoforik) • Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada reseptor

kimia medisinal

Recommend Documents