KERJA DAN EFEK TOKSIK

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik • Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2): – Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase kerja suatu tokson hingga menimbulkan efek toksik serta foktorfaktor yang berpengaruh.

KERJA DAN EFEK TOKSIK

• Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2): – dapat menjelaskan tahapan-tahapan proses yang terjadi pada fase kerja toksik dengan benar, – dapat menggambarkan jalur eksposisi tokson pada organiseme dan proses eksposisi dengan benar, – dapat memahami proses absorpsi, transpor, distribusi dan eliminasi tokson dengan benar, – dapat menggambarkan proses interaksi tokson dan reseptor dengan benar, – dapat menjelaskan mekaniseme kerja efek toksik dengan benar, – dapat menggambarkan dengan benar faktor-faktor farmseutika, biologis, serta lingkungan yang berpengaruh pada kerja toksik.

I M.A. Gelgel Wirasuta

1

2

Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

• Suatu kerja toksik pada umumnya merupakan hasil dari sederetan proses fisika, biokimia, dan biologik yang sangat rumit dan komplek. • Proses ini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga fase yaitu:

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik Absorpsi

Deposisi

– fase eksposisi, – fase toksokinetik, dan – fase toksodinamik.

Biotransformasi

Distribusi Eskresi zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik) terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor

Fase toksodinamik Efek Farmakologis

Efek Toksik

Efek Klinis 3

Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

4

Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut

zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika)

zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik


Absorpsi

Biotransformasi

Kontak xenobiotika dengan organisme, (kecuali radioaktif), untuk menimbulkan efek toksik/ farmakologi Deposisi Distribusi Fase farmaseutika: - hancurnya zat bentuk sediaan obat, aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik) - kemudian zat aktif melarut, - terdispersi molekular di tempat kontaknya. Fase toksodinamik Zat aktif siap terabsorpsi menuju sistem sistemik

Deposisi

Biotransformasi

Distribusi

Eskresi

Efek Farmakologis

Eskresi zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor

terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor


Fase ini sangat ditentukan oleh faktor-faktor farmseutika dari sediaan farmasi Efek Klinis

Efek Toksik

Efek Klinis 5

Efek Toksik 6

1

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

Fase eksposisi

Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor Bentuk farmaseutik hancur

Zat aktif melarut→ mengakibatkan perubahan Umumnya Interaksi reversibel fungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi dari zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika) tempat kerjanya

• Terjadi kontak (pejanan/paparan) organisme oleh toksikan, dapat melalui:

Fase toksokinetik

Interaksi ireversibel → contoh luka kimia Absorpsi

Deposisi

Biotransformasi



– kulit – saluran pernafasan (inhalasi) – saluran cerna (oral) – injeksi (penyampaian xenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme)

Efek Toksik

Efek Klinis

7

Fase kerja eksposisi:

8


Faktor Farmaseutika Toksikan siap diabsorpsi menuju sistem peredaran darah (ketersediaan farmaseutika).

Lapisan barier absorpsi -sel kulit -sel diding sal. pencernaan Toksikan

Formulasi - bentuk sediaan - bahan tambahan formulasi - parameter formulasi Sifat fisikokimia zat aktif - bentuk kristal - kelarutan - konstanta disosiasi

- sel epitel alveoli paru-paru

Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh: - sifat fisikokima toksikan - bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi (padatan, semi solid larutan, gas) - tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah) - sifat dinding / barier absorpsi

9

10



Diagram sistematis membran biologi.

Pejanan melalui kulit

protein integral

Pembuluh kapiler darah

protein periferal

Lapisan tanduk Epidermis D E

lapisan lemak bimolekul

Folikel rambut

R M I S

Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya. Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein, yang sebagian terletak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan Nicholson (1972)

11

Jaringan subkutan

12

2

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase kerja eksposisi:


Pejanan melalui saluran pernapasan

Pejanan melalui saluran pencernaan

Pemejanan xenobiotika yang berada di udara dapat terjadi melalui penghirupan xenobiotika tersebut. Tokson yang terdapat di udara berada dalam bentuk gas, uap, butiran cair, dan partikel padat dengan ukuran yang berbeda-beda. Melalui proses alami pada sal. pernapasan telah terjadi seleksi xenobiotika

13


14

Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

Penyampaian langsung xenobiotika ke dalam tubuh

Fase Toksokinetik / Farmakokinetik Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika)


Deposisi

Biotransformasi



Efek Klinis 15

Fase Toksokinetik:

Efek Toksik 16

Fase Toksokinetik:

• Absorpsi:

• Proses pada fase ini dibagi:

– pengambilan xenobiotika dari permukaan tubuh (disini termasuk juga mukosa saluran cerna) atau dari tempattempat tertentu dalam organ dalaman ke aliran darah atau sistem pembuluh limfe

– invasi terdiri dari absorpsi, transpor, dan distribusi, – evesi juga dikenal dengan eleminasi

• Transpor dan distribusi – konveksi (transpor xenobiotika bersama peredaran darah), – difusi (difusi xenobiotika di dalam sel atau jaringan).

• Eliminasi – semua proses yang dapat menyebabkan penurunan kadar xenobiotika dalam sistem biologi / tubuh organisme, proses tersebut reaksi biotransformasi dan ekskresi

17

18

3

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Toksokinetik:

Fase Toksokinetik:

Absorpsi

• Secara umum toksokinetik menelaah – laju absorpsi xenobiotika dari tempat paparan ke sistem peredaran darah, – distribusi di dalam tubuh, – bagaimana enzim tubuh memetabolismenya, – dari mana dan bagaimana tokson atau metabolitnya dieliminasi dari dalam tubuh

• ditandai oleh masuknya xenobiotika/tokson dari tempat kontak (paparan) menuju sirkulasi sistemik tubuh atau pembuluh limfe. • didefinisikan sebagai jumlah xenobiotika yang mencapai sistem sirkululasi sistemik dalam bentuk tidak berubah • Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpa suatu transpor melalui membran sel, demikian halnya juga pada distribusi dan ekskresi

19

Fase Toksokinetik: Absorpsi

20

Fase Toksokinetik: Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel.

• Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpa suatu transpor melalui membran sel, demikian halnya juga pada distribusi dan ekskresi. • Oleh sebab itu membran sel (membran biologi) dalam absorpsi merupakan sawar „barier“ yaitu batas pemisah antara lingkungan dalam dan luar

Penetrasi xenobiotika : – difusi pasif, – filtrasi lewat pori-pori membran ”poren”, – transpor dengan perantara molekul pengemban ”carrier”, – pencaplokan oleh sel ”pinositosis”

21

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.

22


Difusi pasif

Difusi pasif • proses transpor transmembran → perbedaan konsentrasi xenobiotika antar sisi membran dan daya larutnya dalam lipid sebagai daya dorongnya • Laju difusi → hukum difusi Fick

dQ DAK (∆C ) = dt h

∆C A K D h P

= perbedaan konsentrasi = luas permukaan membran = koefisien distribusi (partisi) xenobiotika = koefisien difusinya = tebal membran = koefisien Partisi

23

Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas anti-bakteri seri homolog n-alifatis alkohol (R-OH), (disadur dari Siswandono, 2006)

24

4

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi pasif

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel ; difusi pasif

Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)

Senyawa yg sangat non polar?

•

terlebih dahulu harus diperlarutkan atau disolubilisasikan

Henderson-Hasselbalch: asam (HA) rasio

• solubilisasi senyawa seperti ini dapat berlangsung di usus halus, terutama dengan bantuan garam empedu

=

[HA ] =

[A ] −

10

( pKa

− pH

)

Basa

rasio =

[B ]

[BH ] = 10

( pKa − pH )

+

warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya

25

Fase Toksokinetik: Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel

26


perantara melekul pengemban ”carrier”

Filtrasi lewat pori-pori membran ”poren”. • Membran sel umumnya memilika lubang dengan ukuran yang bervariasi tergantung pada sifat dari membran selnya – umumnya 4 Å dilewati oleh tokson yang relatif larut air dengan BM < 200 Da – Pori memban kapiler dan glomerulus ginjal sekitar 70 Å dilewati oleh molekul-molekul dengan ukuran lebih kecil dari albumin ( sekitar 50.000 Da)

27

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel

28

Fase Toksokinetik: Absorpsi;

Rute absorpsi :

Pencaplokan oleh sel ”pinositosis”

- Saluran pencernaan

Vena hepatika

29

30

5

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Toksokinetik: Absorpsi – Rute absorpsi

Fase Toksokinetik: Absorpsi – Rute absorpsi

- Faktor-faktor yang dapat berpengaruh pada laju absorpsi peroral

- Absorpsi xenobiotika melalui saluran napas (inhalasi)

• Tempat utama bagi absorpsi: alveoli paru-paru bagi:

• Faktor farmaseutika • • • •

– gas (spt: CO, oksida nitrogen, dan belerang oksida), dan – uap cairan (seperti benzen dan karbon tetraklorida).

pH yang extrim Enzim-enzim hidrolisis Mikroflora usus Metabolisme di dinding usus → reaksi biokimia oleh enzim

• Kapasitas absorpsi yang tinggi (berkaitan dengan luasnya

katalisis sebelum mencapai venahepatika

• Metabolisme di hati → first pass effect • Makanan yang terdapat di lumen saluran cerna • P-Glykoprotein → protein pompa pendorong bagi beberapa xenobiotika untuk memasuki sistem sistemik

permukaan alveoli, laju aliran darah yang cepat, dan dekatnya darah dengan udara alveoli)

• Tidak terdapat reaksi first pass effect 31

Fase Toksokinetik: Absorpsi – Rute absorpsi

Fase Toksokinetik:

- Absorpsi xenobiotika perkutan

• absorpsi terjadi bila xenobiotika dapat melintasi membran epidermis dan dermis diserap melalui

Lapisan tanduk Epidermis D E R M I S

Jaringan subkutan

32

- Distribusi • Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahan darah, ia bersama darah akan diedarkan/ didistribusikan ke seluruh tubuh, melalui proses transpor:

– folikel, – sel-sel keringan, atau – kelenjar sebasea

• Tahap absorpsi – Fase I: difusi tokson lewat epidermis melalui sawar (barier) lapisan tanduk (stratum corneum). – Fase II: difusi tokson lewat dermis yang mengandung medium difusi yang berpori, nonselektif, dan cair

– konveksi (transpor xenobiotika bersama aliran darah) dan – transmembran (transpor xenobiotika melewati membran biologis).

33

Fase Toksokinetik: Distribusi

Fase Toksokinetik: Distribusi Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika

Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika • faktor biologis:

Laju aliran darah Organ

Prosen (%) dari berat badan

Prosen (%) dari volum jantung per menit

Laju aliran darah (ml/min/100g organ)

Aliran darahnya bagus:

– laju aliran darah di organ dan jaringan, – sifat membran biologis – perbedaan pH antara plasma dan jaringan

• faktor sifat molekul xenobiotika – – – –

34

ukuran molekul ikatan antara protein plasma dan protein jaringan kelarutan sifat kimia

Ginjal

0,5

20

400

Hati

2,8

28

85

Otak

2,0

12

54

Paru-paru

1,5

100

400

Jantung

0,5

4

84

Lambung dan usus saluran pencernaan

2,8

24

70

Aliran darahnya kurang bagus: Kulit

10

6

5

Otot-otot

40

23

5

18

5

2,1

Aliran darahnya jelek: Jaringan Lemak 35

36

6

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Toksokinetik: Distribusi


Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika


Sifat membran biologis

Sifat membran biologis

• Struktur membran basal dapat dibedakan menjadi:

Permeabilitas beberapa membran biologis (H Nau, 1994)

Membran lipid

– kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier sawar darah otak) – kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi pertukaran cairan yang sangat intensiv, jarak jendela dalam kapiler ini adalah tidak beraturan (contoh:tubulus ginjal), – kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan antar sel-sel endotel, sehingga pada kapiler ini terdapat lubang-lubang yang besar, yang dapat dilewati oleh plasma darah (contoh: hati).

37

- barier sawar darah otak darah → liquor darah → otak

hanya xenobiotika lipofil, tidak terionisasi; xenobitika polar akan terperfusi sangat lambat atau sama sekali tidak

- lapisan lendir penanjang saluran pencernaan - lapisan lendir di mulut - tubulus ginjal - kulit

Membran lipid dengan „Poren“ - darah → hati - hati → empedu - paru-paru - plasenta - darah → kelenjar mamai - kapilar-kapiler di kulit dan otot - lapisan lendir (mata, hidung, kantung kemih) - glomerulus ginjal (filtrasi)

xenobiotika lipofil dan hidrofil dapat lewat

38





Ikatan protein

Perbedaan pH antar plasma dan jaringan

• Ikatan xenobiotika pada protein bersifat relatif tidak khas dan merupakan ikatan bolak-balik „reversibel“. • Albumin adalah protein plasma yang paling banyak terlibat pada pembentukan ikatan pada protein plasma • Ikatan protein membantu distribusi suatu xenobiotika • Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitas kerja, lama kerja toksik dan eliminasi xenobiotika dari dalam tubuh 39

40

Fase Toksokinetik: Eliminasi

Fase Toksokinetik:

Eleminasi

Biotransformasi

• Proses eliminasi adalah proses hilangnya xenobiotika dari dalam tubuh organisme

•

Reaksi biokimia yang terlibat dalam proses perubahan xenobiotika menjadi turunan yang lebih nonpolar dengan tujuan xenobiotika lebih mudah dieleminasi dari dalam tubuh organisme

– biotransformsi (metabolisme) – eksresi melalui: • • • • •

ginjal bersama urin saluran pencernaan bersama feses paru-paru kelenjar keringat kelenjar mamai

lebih lanjut akan dibahas lebih dalam dalam sub pokok bahasan

41

Biotransformasi

42

7

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Toksokinetik: Eliminasi


Ekskresi

Ekskresi melalui empedu Melalui ginjal bersama urin • Ginjal sangat memegang peranan penting dalam mengekskresi baik senyawa eksogen (xenobiotika) maupun seyawa endogen, yang pada umumnya tidak diperlukan lagi oleh tubuh • Proses utama ekskresi renal:

ekskresi xenobiotika: • terutama polaritas yang tinggi (anion dan kation), •kojugat terikat pada protein plasma, dan •senyawa dengan BM > 300 Ekskresi senyawa tersebut melalui empedu dikeluarkan lewat feses

– filtrasi glumerula, – sekresi aktif tubular, dan – resorpsi pasif tubular

43


44

Fase Toksokinetik:

• Zat yang pada suhu badan berbentuk gas terutama diekskresikan lewat paru-paru. • Cairan yang mudah menguap juga mudah keluar lewat udara ekspirasi

Konsentrasi (µg/ml)

Konsentrasi plasma

Ekskresi lewat paru-paru

2 1,6 1,2

A

0,8 0,4

B

0 0

120

240

360

480

600

720

Waktu (min)

Kurva konsentrasi toksikan dalam plasma setelah terpapar melalui oral

45

46

Kontak / Penggunaan

Fase eksposisi

Interaksi tokson-reseptor pada organ efektor (tempat kerja spesifik) dan juga proses-proses yang terkait dimana pada Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut akhirnya timbul efek toksik atau terapeutik

Fase Toksodinamik / Farmakodinamik

zat aktif tersedia untuk di absorpsi

(ketersidaan farmeseutika) Umumnya Interaksi reversibel → mengakibatkan perubahan

fungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi dari Fase toksokinetik tempat kerjanya

Absorpsi

Biotransformasi

Interaksi ireversibel → contoh luka kimia Deposisi



Efek Klinis 47

Efek Toksik 48

8

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Kerja Toksodinamik

Fase Kerja Toksodinamik

Resptor • Konsentrasi suatu tokson/obat pada tempat kerja ”tempat sasaran” umumnya menentukan kekuatan efek biologi (respon) yang dihasilkan

• Paul Ehrlich, (1897) menduga bahwa netralisasi toksin bakteri oleh antibodi disebabkan oleh adanya ”rantai samping” pada antibodi itu. – Rantai samping akan berinteraksi dengan racun tertentu, ia mencatat bahwa agen organ sintetik tertentu memiliki efek antiparasitik yang karakteristik sementara agen yang lain tidak, meskipun struktur kimia mereka hanya sedikit berbeda 49



Resptor • John N. Langley (1905) pertama mengemukakan konsep reseptor.

50

Resptor kali

– Mengamati: efek nikotin dan kurare pada otot rangka tidak berubah setelah saraf yang mensarafi otot tersebut mengalami degenerasi – Kurare tidak mencegah kontraksi otot akibat rangsangan listrik, tetapi benar-benar memblok kontraksi yang disebabkan oleh nikotin. – Melalui penelitian ini disimpulkan bahwa ”racun” tidak berpengaruh pada protein kontraktil dalam otot, melainkan pada zat-zat lain di otot yang dapat disebut ”zat-reseptor”.

• Setelah tahun 70-an – pengertian bahwa interaksi biokimiawi antara zat-zat endogen dan sel-sel tubuh hampir selalu berlangsung di tempat spesifik, yaitu reseptor atau enzim – zat-zat pengatur kimiawi ”regulator endogen” (norardrenalin, serotonin, dopamin, dan lain-lain), masing-masing mempunyai titik kerja spesifik di satu atau lebih organ. ( kunci-anak kunci) – Reseptor obat dapat didefinisikan sebagai suatu makromolekul (biopolimer) jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, dan dapat berinteraksi secara terpulihkan (reversibel) dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respons biologis tertentu.

51

52



Resptor

Resptor

Setelah tahun 70-an

• Kegunaan dan konsekuensi praktis dari konsep reseptor pada perkembangan obat dan pengambilan keputusan terapeutik dalam praktek klinik:

– dimurnikan dan dikaraktersasikan secara biokimia, sehingga dikenal sebagai • • • •

protein regulator, enzim, protein pembawa/, dan protein struktural

– Pada dasarnya reseptor menentukan hubungan kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat dan efek farmakologis – Reseptor bertanggung jawab pada selektivitas kerja obat – Reseptor-reseptor menjembatani kerja antagonis farmakologi

– Perluasan konsep reseptor pada endokrinologi, imunologi, dan biologi molekuler, terbukti penting untuk menerangkan banyak aspek pengaturan biologis Konsep ini membantu sekali perkembangan farmakologi, terutama membentuk dasar dalam pemahaman kerja dan penggunaan obat di klinik .

53

54

9

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Kerja Toksodinamik


Interaksi obat-reseptor

Resptor Tiga aspek fungsi reseptor obat: • sebagai determinan hubungan kuantitatif antara konsentrasi obat dan respons → reseptor dipandang sebagai suatu unit sederhana yang ditandai oleh afinitasnya mengikat ligan-ligan obat dengan jumlah berlimpah dalam sel atau jaringan target/sasaran. • sebagai protein regulator dan komponen penerus sinyal kimiawi yang melengkapi target-target obat penting → reseptor dianggap sebagai molekul kompleks yang struktur dan fungsi biokimiawinya membantu menjelaskan ciri utama hubungan efek-konsentrasi dan juga selektivitas farmakologik • sebagai determinan utama terhadap efek terapeutik dan toksik pada pasien → dibahas peran penting yang dijalankan reseptor dalam menentukan selektivitas kerja obat, hubungan antara dosis obat dan efeknya, dan manfaat terapeutik obat (misal efektivitas terapeutik versus toksisitas)

• Prinsip „kunci anak kunci“ T

R

T R

• Kemampuan ikatan ditentukan oleh afinitas obat terhadap reseptor „afinitas instrinsik“ Fase utama pada pembentukan suatu kompleks obat-reseptor (dari Mutschler)

55


56

Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor

pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran

Interaksi obat-reseptor • Hasil interaksi obat-reseptor ini umumnya merupakan efek yang dapat diamati atau dirasakan • Interaksi ini menimbulkan sinyal yang menjadi pesan interselular dalam mengontrol fungsi sel

• ligan (xenobiotika) larut dalam lapisan ganda lemak membran dan melintasi membran dan bekerja (berinteraksi) dengan reseptor intraselular – yang mungkin adalah enzim atau pengatur transkripsi gen 57


58




• protein reseptor transmembran yang aktivitas enzimatik intraselulernya diatur secara allosterical oleh ligan (xenobiotika) yang terikat pada tempat di domain entraseluler protein

• reseptor trasmembran yang mengikat dan menstimulasi protein kinase tirosin

– sehingga mengaktifkan aktivitas domain sitoplasmiknya

59

60

10

Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor




• kanal ion transmembran yang ligand-gated, yaitu kanal ion yang pembukaan/penutupannya dapat diinduksi oleh ligan yang terikat pada reseptor kanal ion tersebut

protein reseptor transmembran yang menstimulasi transduktor yang memberikan sinyal setelah berikatan dengan GTP (protein G) yang kemudian menimbulkan pembawa pesan kedua

61


62



– interaksi antagonis (menimbulkan efek yang berlawanan → menunjukkan kombinasi efek lebih kecil daripada jumlah efek zat masingmasing – interaksi agonis (menimbul efek yang searah)

Dosis A


• Berdasarkan mekanisme munculnya efek akibat interaksi obat-reseptor

e d

c ANTAGONISME

a SINERGISME

b Dosis B

63

• Dapat dibedakan antara sinergisme (kurve b: kepekaan terhadap A akan ditingkatkan oleh B) dan • antagonisme Kurve c umumnya diberikan oleh interaksi antagonisme fungsional, • kurve d menunjukkan antagonisme kompetitif, dan • kurve e menggambarkan antagonisme nonkompetitif 64

11

KERJA DAN EFEK TOKSIK

Recommend Documents