Kemoterápia, endokrin terápia, célzott terápia, immunterápia Dank Magdolna Semmelweis Egyetem, ÁOK, Onkológiai Tanszék
A kemoterápia alapjai Citotoxikus szerek támadáspontjai Antibiotikumok Antimetabolitok S (2-6h)
G2 (2-32h) M (0.5-2h)
Vinca alkaloidok
Mitózis gátlók taxánok
Alkiláló szerek
Sejtciklus lépései
G1 (2-h) G0
A kemoterápia alapjai DNS szintézis Antimetabolitok
DNS
DNA transzkripció
Alkilálószerek
DNS duplikáció Mitosis
Sejt szinten
Interkaláló szerek Spindle poisons
Hogyan alkalmazzuk a kemoterápiát? Neoadjuváns vagy indukciós terápia Adjuváns terápiák Palliativ terápiák 1L, 2L, 3L, salvage Intrathecalis, intraperitoneális,TACE, TAE
Terápiás megközelítések • SÖTÉTKÉK VONAL: Ritkább kezelés, alacsonyabb dózissal ( 1 log kill) a késleltetett kezdés hosszabbítja a túlélést, de nem gyógyítja meg a pácienst. (i.e., kill rate < growth rate) •VILÁGOSKÉK: Intenzívebb, gyakoribb terápia megfelelő dózissal, korai kezdéssel kuratív lehet. (2 log kill) (i.e. kill rate>growth rate) • ZÖLD VONAL: Korai sebészi kimetszés csökkenti a tumor terhelést. További kemoterápia során eltűnnek az esetleges másodlagos tumorok, illetve a terápia teljes hossza rövidebb, mintha csak kemoterápiát alkalmaznánk önmagában.
A kemoterápia alapjai A kombinált terápia célja
Hatékonyság növelése
Hatásosság Kétféle különböző támadáspontú szer, hatékonyabb kezelés Különböző rezisztencia mechanizmusok
Biztonságosság tolerálhatóbb mellékhatások
Milyen mellékhatásopkkal kell számolni? Kemoterápia okozta mellékhatások Mucositis
Alopecia
tüdőfibrózis Nausea/hánáys Diarrhea
Cardiotoxicitás
Cystitis
Localis reactio
Sterilitás
vesekárosodás
Myalgia
Myelosuppressio
Neuropathia
Phlebitis
Mi az, hogy metronómikus kemoterápia?
Alacsony dózisú kemoterápia alkalmazása gyakrabban és rendszeresebben, pl. hetente vagy naponta
Ezzel szemben a konvencionális kemoterápia során, a maximális tolerálható dózist (MTD) adjuk, minden 3. héten. (MTD:vagyis az a dózis, ami a betegek felénél okoz csak limitáló mellékhatást)
Konvencionális vs. Metronómikus Kemoterápia Stem Stem cell cells
Un-dividing G1/G2 phase cells Chemo-insensitive cells
Dividing
S/M phase cells cells Chemo-sensitive
Konvencionális
Drug level
Tissue tolerance
Tumor tolerance
metronómikus
Week 1
Week 2
Week 3
Before chemo
12 weeks after chemo 18 weeks After chem o
Before chemo
12 week after chemo 18 weeks after chemo
Human cancers are heterogeneous
Meric-Bernstam, F. & Mills, G. B. (2012) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.127
Személyre szabott orvoslás Régi paradigma: „Trial and Error Medicine" actio n
Siker esetén: innovativ gyógyszer lett, és a standard of care részévé vált
Személyre szabott orvoslás Új Paradigma: Personalized Medicine Teszthez kötött, ami elvezet a megfelelő beavatkozáshoz megfigyelés
teszt
Beavatkozás
Prediktiv A válaszra
Megszakadt a „Trial and Error Medicina” köre
Személyre szabott orvoslás teszt kategóriák Gyógyszer kiválasztása emlőrák
trastuzumab
HER2
Gyógyszer dózisa Kolorektális rák
irinotekán
UGT1A1
Gyógyszer hatásossága CML
imatinib
Quant BCR-ABL
Betegség stádiuma CLL
alemtuzumab
Minimális Reziduális Betegség
Kiújulás rizikója emlőrák
Oncotype DX®
Multivariancia Analízis
Rizikófaktor emlőrák
BRCA meghatározás
Rizikó analizis
A személyre szabott orvoslás definíciója “A személyre szabott orvoslás azt jelenti, hogy a gyógyítást minden egyes páciens individuális jellemzőinek megfelelően alakítják ki. Így a preventív vagy terápiás beavatkozások valóban azokra fókuszálhatnak, akiknek
ebből előnye származik. Csökkenthetők a mellékhatások és a költségek is.” President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST), Priorities for Personalized Medicine, September, 2008
Afatinib hatása: EGFR L858R mutáns tüdőrák agyi áttét esetén Baseline
Yang CH et al. Poster number: 8026. Presented at the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, 2008
1 ciklus után
Személyre szabott orvoslás: kihatás a beteg sorsára 60 évvel ezelőtt
5 éves túlélés
~0%
50 éve
„Vér betegsége"
40 éve
Chronicus Leukémia Acut Leukémia Pre-leukemia
Indolens Lymphoma Aggressiv Lymphoma
~38 Leukemia típust azonosítottak: Acute myeloid leukemia (~12 types) Acute lymphoblastic leukemia (2 types) Acute promyelocytic leukemia (2 types) Acute monocytic leukemia (2 types) Acute erythroid leukemia (2 types) Acute megakaryoblastic leukemia Acute myelomonocytic leukemia (2 types) Chronic myeloid leukemia Chronic myeloproliferative disorders (5 types) Myelodysplastic syndromes (6 types) Mixed myeloproliferative/myelodysplastic syndromes (3 types)
~51 Lymphoma ismert: Mature B-cell lymphomas (~14 types) Mature T-cell lymphomas (15 types) Plasma cell neoplasm (3 types) Immature (precursor) lymphomas (2 types) Hodgkin's lymphoma (5 types) Immunodeficiency associated lymphomas (~5 types) Other hematolymphoid neoplasms (~7 types)
Napjainkban
Leukémia vagy lymphoma
70%
Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Mariotto A, Feuer EJ, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/, based on November 2004 SEER data submission, posted to the SEER web site 2005.
Source: Mara G. Aspinall, former President, Genzyme Genetics
Személyre szabott orvoslás….Miért fontos? A jelenleg alkalmazott onkológiai gyógyszereinkre adott tumorválasz messze nem kielégítő
A tumor válaszadási arányok 20-75% között mozognak az alkalmazott gyógyszertől és a betegség típusától függően
Onkológia - a leggyorsabban fejlődő terápiás terüle
TRENDEK - elöregedő társadalmak - kombinált terápiák növekvő száma - terápiás vonalak növekvő száma - drága gyógyszerek növekvő száma - gyakoribb gyógyszerhasználat - Kína – 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén
Több, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai fejlesztés alatt, négy fő területet célozva meg Tumor sejtfelszíni struktúrák
Tumor környezetének
Immunmodulátorok és vakcinák
befolyásolása (VEGF, MMP)
Szignálútvonalak
A célzott terápiák alkalmazása jelentős túlélés növekedést hozott Betegség
Medián össztúlélés (hónapok) Előtte
Most
Emlőrák, összes
12
>56
Giordano, 2004
Vastagbélrák
12
>30
Grothey, 2009
11,3
Pirker, 2009
Tüdőrák (NSCLC)
10,1
Referencia
Petefészekrák
12
36
Hoskins, 2009
Veserák
14
28
Cella, 2008
Fejnyakrák
29
49
Bonner, 2006 C. Zielinski et al, Presented at DGHO 2009
Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani és stratifikálni a betegeket 450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker
Nature reviews Clinical Oncology, 2009
A biomarkerek azonosítása elvezet a személyre szabott orvosláshoz: jól meghatározott betegcsoport azonosítás, de piaci szegmentáció - Sikeres példák: HER2 és a KRAS mutáció analízis - Kezelésre alkalmas betegszám csökken – piaci szegmentáció növekedése
- A gyógyszer eredményessége növekszik a pontosabban meghatározott betegcsoportban - Lehetségessé válnak a kisebb betegszámú vizsgálatok, mert kevesebb betegszám mellett is megfelelő statisztikai erő érhető el, ugyanakkor komplexebb és költségesebb vizsgálatok várhatóak (mintagyűjtés, biomarker elemzés stb.)
-Ennek ellenére nincs megfelelő profitabilitás, mert ha a gyógyszer piacra kerül, nagy az árcsökkentési nyomás - Hatóság részéről könnyebb törzskönyvezés a meghatározott, célzott betegcsoportra
- A diagnosztikus teszt komplexitása (költségek, logisztika, validáció, széles elérhetőség stb.)
A daganatot jellemző tulajdonságok felhasználása a gyógyításban: a daganat növekedéséhez és progressziójához szükséges szerzett képességeinek gátlása.
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg ; Hallmarks of Cancer: The Next Generation cell.2011.02.013
Tumor sejt Stimulatio
AT P
TK
TK
AT P
+ túlélés
Gene Transcriptio
áttétképzés
Sejtciklus progresszió
Antiapoptosis
sejtproliferáció
Angiogenesis
Célzott terápia
Az első molekuláris célpont a női nemi hormon (ösztrogén) receptor volt, amely a legtöbb emlőtumor növekedéséhez szükséges.
Az ösztrogén az ösztrögén receptorhoz kötődve, a sejtmagban transzkripciós komplexként, különböző a sejt növekedéséhez illetve
proliferációjához
eredményezi.
szükséges
gének
expresszióját
Célzott terápia az ösztrogén receptoron
Szelektít Ösztrogén receptor modulátorok (SERMs)
tamoxifen (Nolvadex)
toremifene (Fareston)
Ösztrogén receptor gátlók és elpusztítók
fulvestrant (Faslodex)
Ösztrogén Szintézis gátlók–aromatáz gátlók(AIs)
anastrozole (Arimidex)
letrozole (Femara)
Exemestane (Aromasin)
TK receptor jelátvitelének gátlása tyrosine kinase inhibitors “-ibs”
Anti- mAbs “-mab”
Anti-ligand mAbs “-mab”
TK
TK
-
-
TK
AT P
-
A személyre szabott orvoslás klasszikus példája: Herceptin
HER2 diagnosztika A HER2-diagnosztika elengedhetetlen előfeltétele a HER2-ellenes kezelésnek! Overexpresszió (protein)
IHC
Génamplifikáció (DNS)
FISH
Herceptin: Egy célpont - 4 hatásmechanizmus
Sejtproliferáció gátlása
Angiogenézis gátlása
p95HER2 (trunkált receptor) képz. megelőzése
ADCC közvetítése és killer sejtek aktiválása
Egy példa a személyre szabott orvoslásra: Herceptin Target terápia… HER2 receptort overexpresszáló tumorok rosszabb prognózisúak
Herceptin + Diagnosztikus teszt A HER2 jelenlétét bizonyítani kell, genetikai (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal. HER2 pozitív betegekben a herceptin kezelés megnöveli a túlélést. 1 ÉV ALATT 50%-KAL CSÖKKEN A KIÚJULÁS ESÉLYE
Mérföldkövek az előrehaladott gyomorrák kezelésében
BSC
+ 5-6 hónap Kemoterápiás kombinációk
+ 5-6 hónap
16 hó
Herceptinnel kombinált kemoterápia 0
2
4
6
8
10
12
14
Medián össztúlélés (hónapok)
16
18
A személyre szabott orvoslás másik példája: CRC kezelésének története – a kemoterápiától a biológiai terápiákig
Colon daganatok és a genetikai különbség
Mi befolyásolhatja az első vonalas terápiás döntéseinket mCRC-ben? Molekularis jellemzők
Beteg jellemzői Kísérőbetegség
Megelőző adjuváns th.
ÉLetkor
Performance status
RAS
BRAF
MSI high
TRIPLET • FOLFOXIRI* DOUBLET • FOLFOX • FOFIRI • XELOX +/- Biologiai th
Tumor jelemzői Tumour burden
MONOTERÁPIA • Fluoropyrimidine
Beteg preferenciák
Reszekábilitás Tumor lokalizációja
Életminőség
Toxicitási profil
MSI, microsatellite instability; mCRC, metastatic colorectal cancer. ; * FOLFOXIRI: oxaliplatin és irinotecan alkalamzási előírás alapján nem rendelkezik indikációval; a Roche nem javasolja ennek a protokollnak a használatát van Cutsem et al., Ann Oncol 25 (Supplement 3): iii1–iii9, 2014; www .esmo.org/Guidelines/Pocket-Guidelines-Mobile-App accessed 11.11.2015; D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library ;
A legfontosabb kérdések az első vonalas terápia kiválasztásakor
A beteg elég fitt/ jó állapotú a "standard" kezeléshez?
Milyen kezelési célok határozhatók meg? Minden olyan döntést, ami klinikailag jó állapotú beteget érint multidiszciplináris „Tumor board meeting” onkoteam keretében kell meghozni
Milyen terápiás intenzitás a legmegfelelőbb választás? ―
Kemo monoterápia +/-bevacizumab
―
Kemo doublet +/- bármely monoklonális antitest
―
Kemo triplet +/-bevacizumab
Milyen információk állnak rendelkezésre a megfelelő molekuláris analízisből ?
D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library
A daganat ellenes terápiák fejlődése Sebészet
Sugárkezelés
KEMOTERÁPIA
TARGET szerek
IMMUNTERÁPIA
Mit is jelent?
Cut out eccessible tumor cells to stop growth and prevent their spread
Use highly concentrated X-rays or radioactive isotopes to kill cancerous cells
Use cytotoxic drugs to kill or inhibit cancer cells
Interfere with a mechanism required for, or that supports tumor growth
Support the immune system’s innate ability to recognize and eliminate tumor cells
Mióta?
1800s
Early 1900s
Late 1940s
2000s
2010s
Mi szab gátat?
Applicable to all tumors at all stages of Limited effectiveness Many inaccessible Limited tumor types disease including if tumor has already High toxicity and often tumors ineligible; eligible, high metastatic tumors; begun to spread, does not destroy the limited effectiveness efficiency but short responses are highly potentially dangerous whole tumor, leading to if tumor has already durability driving high durable; potential for for tumors near vital high rates of recurrence begun to spread rates of recurrence lower toxicity organs profiles; synergistic with other treatments
• A daganat: genetikai megbetegedés: ésszerű a személyre szabott orvoslást adni. Limitáló tényező: rezisztencia • A daganat egy immunológiai megbetegedés: a mutáns protein ellen hatunk immuntherápiával . Az immunrendszer lépést tud tartani a tumor evoluciójával http://www.cancerresearch.org/grants-programs/clinical-accelerator/mission
A tumor és mikrokörnyezetének kapcsolata Az immunrendszer KÉPES felismerni és elpusztítani a tumor sejteket. A veleszületett és a szerzett immunitás szerepe eltérő ebben a folyamatban
Regulatory T cell (Treg) Dendritic cell/antigen presenting cell (APC)
Tumorassociated macrophage (TAM)
Cytotoxic T cell
Tumor antigens NK cell Tumor cells
A daganat azonban képes arra, hogy a folyamatokat kikerülje, és növekedésnek induljon
40
Immuno-onkológiai innovációk
Thank You
