KAPITOLY O DIAGNOSTICE A LÉČBĚ PRŮVODCE PACIENTA S PLICNÍ HYPERTENZÍ

KAPITOLY O DIAGNOSTICE A LÉČBĚ PRŮVODCE PACIENTA S PLICNÍ HYPERTENZÍ

OBSAH ÚVODEM................................................................................................ 2 JAK SE PLICNÍ HYPERTENZE PROJEVUJE.............................................3

Základní příznaky plicní hypertenze.........................................................3 Příznaky těžké plicní hypertenze...............................................................4 Poznámka o bolestech na hrudi................................................................4 Proč někteří z nás omdlévají?....................................................................5 Záhada dobrých a špatných dnů...............................................................5 FUNKČNÍ TŘÍDY U PACIENTŮ S PLICNÍ HYPERTENZÍ............................6 TYPY A FORMY PLICNÍ HYPERTENZE.....................................................8

Aktualizovaná klinická klasifikace plicní hypertenze (2009)...............8 JAK SE PLICNÍ HYPERTENZE DIAGNOSTIKUJE...................................10

Anamnéza a fyzikální vyšetření............................................................... 10 Elektrokardiografické vyšetření............................................................... 10 Vyšetření krve..............................................................................................11 Rentgenové vyšetření hrudníku...............................................................11 Echokardiografické vyšetření....................................................................11 Vyšetření pomocí výpočetní tomografie............................................... 13 Vyšetření pomocí magnetické rezonance............................................. 13 Radionuklidové vyšetření plic................................................................. 14 Funkční vyšetření plic............................................................................... 14 Test difuzní kapacity plic.......................................................................... 14

Zátěžový test............................................................................................... 15 Spiroergometrický zátěžový test............................................................. 15 Polysomnografické vyšetření................................................................... 15 Pravostranná srdeční katetrizace........................................................... 16 Plicní angiografie....................................................................................... 16 Levostranná srdeční katetrizace..............................................................17 Vazodilatační test.......................................................................................17 Plicní biopsie............................................................................................... 18 JAK SE PLICNÍ HYPERTENZE LÉČÍ.......................................................19

Medikamentózní léčba.............................................................................. 20 Konvenční léčba...................................................................................................... 20 Nekonvenční léčba................................................................................................. 26 Perspektivy léčebných možností......................................................................... 46 Proč se zapojovat do klinických studií?............................................................. 50

Nemedikamentózní léčba......................................................................... 53 Perkutánní balonková atriální septostomie....................................................... 53 Endarterektomie plicnice.......................................................................................54 Transplantace.......................................................................................................... 56

Oxygenoterapie.......................................................................................... 64 Režimová a podpůrná opatření a podpůrná léčba............................. 64

2

ÚVODEM „Co že to mám za nemoc?“ Tak většinou zní první otázka pacienta poté, co mu lékař sdělí diagnózu plicní hypertenze. Hned po této otázce následuje druhá: „Jste si tím jist?“ A když lékař zodpoví tyto dvě otázky, přijdou desítky dalších. Právě proto, aby se vám o nich s lékařem lépe diskutovalo a abyste některé z nich ani nemuseli položit, připravili jsme další z informačních brožur pro pacienty s některou z forem tohoto onemocnění. Zatímco v té předchozí jsme se zaměřili na projevy plicní hypertenze a její diagnostiku a také na otázky stravování, komunikace s lékaři a překonávání nejen akutních stavů, ale i např. nachlazení a chřipky, tato příručka je věnována kompletnímu přehledu možností diagnostiky a léčby plicní hypertenze.

3

JAK SE PLICNÍ HYPERTENZE PROJEVUJE Příznaky všech typů plicní hypertenze (o nich viz dále) jsou prakticky stejné. Pokud lékař vyloučí jiné běžné příčiny dušnosti, měl by pomyslet na plicní hypertenzi a toto pode‑ zření ověřit. Příznaků je celá řada, ale u téhož pacienta se zpravidla neobjevují všechny současně.

Základní příznaky plicní hypertenze Dušnost Tento příznak se označuje též jako lapání po dechu nebo odborně dyspnoe a jde o pří‑ znak klíčový. Podle tíže onemocnění se může projevovat buď jen při intenzivnější tělesné činnosti, nebo při běžné námaze (např. při jídle či po něm) či dokonce v klidu. Bolest na hrudi Zhruba u jedné třetiny nemocných s plicní hypertenzí je toto onemocnění provázeno bolestí za hrudní kostí, označovanou jako bolest anginózní (je typická pro anginu pecto‑ ris, tedy pro nedostatečnou dodávku krve a kyslíku do srdečního svalu – myokardu – při ischemické chorobě srdeční). Bolest se projevuje rovněž především při námaze, méně často v klidu. Závratě Mrákotné stavy až závratě postihují nemocné s plicní hypertenzí nejčastěji při delším stání, chůzi do schodů či rychlém vztyčení se ze sedu, ale někdy i při pouhém sezení na židli. Omdlévání Mdloby postihují jen část nemocných s plicní hypertenzí; jsou důsledkem nedostatečné‑ ho zásobení mozku krví. Chronická únava Popsat pocit trvalé únavy je obtížné. Proto také člověk, který jej nezažil, těžko pochopí, jak obtěžující tento příznak je. Oteklé kotníky a dolní končetiny Tyto tzv. edematózní stavy jsou u pacientů s plicní hypertenzí velmi časté. Že jde o edém, se pozná tak, že se konkrétní místo stiskne prstem a v místě dotyku zůstane po určitou dobu prohlubeň.

4

Deprese Depresivní pocity a stavy mohou být důsledkem buď chronické dušnosti, bolestí na hru‑ di či trvalé únavy, nebo užívání některých léků či celkového stresu z onemocnění. Suchý kašel Jde o velmi častý příznak plicní hypertenze, byť jeho příčina není zcela jasná. Může být způsoben tlakem zvětšeného srdce na některý z nervů, užíváním některých léků nebo zvýšeným zadržováním tekutin v těle. V některých případech se při vykašlávání ve sputu objevují drobné kapičky krve – tento jev lékaři nazývají hemoptýza. Raynaudův fenomén Tímto pojmem se označuje záchvatovité zblednutí a bolest periferních částí těla, zejmé‑ na prstů na rukou. Raynaudův fenomén se nejčastěji vyskytuje u pacientů s plicní hyper‑ tenzí v důsledku onemocnění pojivových tkání, ale může postihnout i ostatní nemocné s plicní hypertenzí.

Příznaky těžké plicní hypertenze Současně s tím, jak se zvyšuje tlak v plicním krevním řečišti, rostou i nároky na práci srdečního svalu a prohlubují se příznaky onemocnění. Narůstá únava, zvětšují se otoky kotníků a dolních končetin, v okolí plic a dalších vnitřních orgánů se začíná hromadit tekutina. U některých nemocných dochází k hromadění tekutiny i v osrdečníku (perikar‑ du) – tento jev lékaři označují jako perikardiální výpotek. Dušnost je natolik obtěžující, že nemocný musí spát téměř vsedě, aby byly plíce a hlava ve zvýšené poloze. Tato tzv. ortopnoe, vyvolaná hromaděním tekutiny v plicích, je klasickým příznakem srdeční nedo‑ statečnosti, zejména levostranné. V případě plicní hypertenze jde však o nedostatečnost čili selhávání pravé poloviny srdce. Objevuje se také zvětšení jater a  modré zbarvení (cyanóza) prstů. Důsledkem nedostatečného zásobení mozku krví a  kyslíkem mohou být i výpadky paměti. Vzhledem ke klesající chuti k jídlu nemocný hubne, u žen může docházet i k nepravidelnostem menstruace či k jejímu úplnému vymizení.

Poznámka o bolestech na hrudi Bolesti na hrudi mohou mít celou řadu různých příčin, z nichž některé vůbec nesouvisejí se srdcem ani s plícemi; může jít např. o pálení žáhy, namožený sval, naražené žebro či nadměrnou úzkost či strach. V některých případech jsou však bolesti na hrudi skutečně projevem onemocnění srdce (ischemické choroby srdeční, projevující se anginou pecto‑

5

ris nebo infarktem myokardu) nebo plic. Bolestí na hrudi se totiž může ohlašovat jak zvýšený tlak (hypertenze) v plicním krevním řečišti, tak i plicní embolie neboli ucpání ně‑ které z drobných plicních tepen krevní sraženinou (trombem), který sem pronikl z jiného místa krevního oběhu. Proto je při takové bolesti vždy lépe ihned zavolat anebo vyhledat lékaře a popsat mu co nejpřesněji místo, charakter a trvání obtíží, aby mohl rozhodnout o dalších potřebných krocích.

Proč někteří z nás omdlévají? Mdloby, postihující čas od času většinu pacientů s plicní hypertenzí, mohou mít řadu příčin, přičemž některé ani s plicní hypertenzí nesouvisejí. Většinou však jde o důsledek nedostatečného zásobení mozku krví kyslíkem, kdy čerpací síla srdce jako pumpy není dostatečná. K omdlení však mohou vést i některé silnější emoce nebo bolesti – ty totiž aktivují nervový systém, a tím způsobí hyperventilaci, a pokles koncentrace oxidu uhli‑ čitého v krvi vede k zužování (konstrikci) mozkových tepen. Omdlení může být i důsled‑ kem delšího stání; pokud totiž nohy nejsou v pohybu, zpomaluje se návrat krve do srdce, ta se hromadí v žilním systému a výsledný pokles tlaku způsobí mdlobu. Jiní naopak omdlévají, když příliš rychle vstanou z lehu či sedu, což vede k poklesu tlaku a ke ztrátě vědomí. Často se mdloby dostavují po velké tělesné námaze, např. přesně ve chvíli, kdy se radujete z úspěšného zdolání schodů; příčina spočívá v tom, že po absolvované ná‑ maze jsou cévy ještě rozšířeny, neboť jimi putovalo větší množství krve, ale činnost srdce již začíná zpomalovat, krevní tlak rychle padá – a s ním někdy i vaše tělo. U někoho se hrozící mdloba předem hlásí určitými varovnými signály, např. tlakem na hrudi či závratí; jindy však přichází bez jakéhokoli varování. Vaši příbuzní a blízcí by měli vědět, že pokud omdlíte, není vhodné vás co nejrychleji posadit či postavit. Právě pokud člověk zůstane ležet, může krev s  kyslíkem začít co nejrychleji a v co největším množství znovu proudit do mozku i srdce a vy opět nabu‑ dete vědomí. K rychlejšímu zotavení napomůže mírné zvednutí nohou a jejich položení do zvýšené polohy, např. na polštář.

Záhada dobrých a špatných dnů Pro plicní hypertenzi je typické střídání tzv. dobrých a špatných dnů: někdy nemocní dokáží bez problémů vyběhnout i řadu schodů, jindy jim činí potíže i pouhá manipulace s ovladačem televize. Proč k tomuto střídání dochází, je zatím nevyřešená záhada. Ví se však, že dobré dny jsou dobrým znamením; svědčí totiž o tom, že cévy jsou stále ještě pružné, a že tedy existuje i větší naděje na zvrácení poškození.

6

FUNKČNÍ TŘÍDY U PACIENTŮ S PLICNÍ HYPERTENZÍ Podle závažnosti příznaků se u pacientů s plicní hypertenzí rozlišují čtyři tzv. funkční třídy. Klasifikace vychází z tzv. funkčních tříd New York Heart Association (NYHA) použí‑ vaných u srdečního selhání, v zásadě se však shoduje s klasifikací Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO), a proto se někdy hovoří o funkčních tří‑ dách NYHA/WHO. Funkční třída I se týká poruchy nejmenší závažnosti, třída IV naopak nejzávažnější poruchy, přičemž jednotlivé funkční třídy odrážejí dopad onemocnění na život pacienta z hlediska jeho fyzické aktivity a příznaků onemocnění. Třída I Do této třídy patří pacienti s plicní hypertenzí bez výsledného omezení fyzické aktivity. Obvyklé každodenní tělesné činnosti nezpůsobují dušnost či únavu, bolest na hrudi ani stav blízký synkopě. Třída II K této třídě řadíme pacienty s plicní hypertenzí, která způsobuje mírné omezení fyzické aktivity. V klidu se toto omezení neprojevuje, avšak obvyklé každodenní fyzické aktivity vyvolávají nežádoucí dušnost či únavu, bolest na hrudi nebo stav blízký synkopě. Třída III Do této kategorie patří pacienti s plicní hypertenzí, která způsobuje výrazné omezení fyzické aktivity. V klidu se toto omezení neprojevuje, avšak i méně náročné než obvyklé každodenní tělesné činnosti vyvolávají nežádoucí dušnost či únavu, bolest na hrudi nebo stav blízký synkopě. Třída IV Do této třídy spadají pacienti s plicní hypertenzí, která znemožňuje vykonávat prakticky jakoukoli fyzickou aktivitu bez výskytu příznaků onemocnění. U těchto nemocných se objevují známky selhání pravé srdeční komory. Dušnost a/nebo únava mohou být pří‑ tomny i v klidu a pacient není schopen vykonávat jakoukoli činnost bez obtíží. Podle systému WHO patří k této kategorii všichni nemocní náchylní k mdlobám.

7

Co k této klasifikaci dodat? Vzhledem k malé závažnosti a specifičnosti příznaků prvních dvou tříd je bohužel u vět‑ šiny pacientů onemocnění diagnostikováno až ve  třídách vyšších, tedy závažnějších. Proto lékařská věda a klinická medicína dělá vše pro to, aby bylo možné správně stanovit diagnózu co nejdříve. Důležité je také to, aby při sdělení diagnózy plicní hypertenze s vyšší funkční třídou nemocní nepropadali panice, když jim lékař sdělí diagnózu plicní hypertenze. Léky a lé‑ čebné metody, které jsou dnes k  dispozici, totiž při dobré spolupráci pacientů často dokáží zvrátit onemocnění do třídy nižší.

8

TYPY A FORMY PLICNÍ HYPERTENZE V důsledku nových poznatků o plicní hypertenzi, vzniku nových diagnostických metod i nových možností léčby výrazně roste pozornost věnovaná diagnostice plicní hypertenze i pacientům s tímto onemocněním. V této souvislosti bylo díky novým poznatkům vy‑ pracováno několik klasifikací plicní hypertenze. První klasifikace – tzv. Evianská – vznikla v roce 1998 ve francouzském Evianu. K přehodnocení klasifikace došlo o pět let později v italských Benátkách – v roce 2003 tedy vznikla tzv. Benátská klasifikace. A konečně v roce 2009 přišly společně odborná společnost American College of Cardiology (ACC) a Světová zdravotnická organizace (WHO) se zatím nejnovější a dosud platnou klasifika‑ cí, která byla publikována v časopise Journal of American College of Cardiology. Přitom platí, že navzdory poměrně složité klasifikaci a rozlišování řady forem a typů plicní hypertenze jsou finální mechanismus i postižené struktury u většiny z nich totož‑ né, a proto je také lze léčit stejnými léky. Při pohledu na následující přehled se nenechte odradit spoustou odborných termínů. Jednotlivé formy a typy plicní hypertenze se vám snažíme srozumitelně popsat v dalším textu.

Aktualizovaná klinická klasifikace plicní hypertenze (2009) (J Am Coll Cardiol 2009;54:S43–S54.) 1. Plicní arteriální hypertenze (PAH) 1.1. Idiopatická (primární) plicní arteriální hypertenze 1.2. Familiární plicní hypertenze: 1.2.1. s poruchou genu kódujícího BMPR2 (bone morphogenetic protein recep‑ tor type 2) 1.2.2. s poruchou genu kódujícího ALK1 (activin‑like kinase type 1) – s dědičnou hemoragickou teleangiektazií nebo bez ní 1.2.3. neznámého původu 1.3. Plicní hypertenze navozená léky či toxiny 1.4. Plicní arteriální hypertenze spojená: 1.4.1. s onemocněním pojivových tkání 1.4.2. s infekcí HIV 1.4.3. s portální hypertenzí

9

1.4.4. s vrozenými srdečními vadami 1.4.5. se schistosomózou 1.4.6. s chronickou hemolytickou anémií 1.5. Perzistující plicní hypertenze novorozenců 1.6. Plicní hypertenze při postižení plicních venul nebo plicních kapilár (plicní veno­ okluzivní nemoc) a/nebo plicní kapilární hemangiomatóza 2. Plicní hypertenze v souvislosti s postižením levého srdce 2.1. Systolická dysfunkce 2.2. Diastolická dysfunkce 2.3. Postižení srdečních chlopní 3. Plicní hypertenze v souvislosti s postižením plic a/nebo hypoxií 3.1. Chronická obstrukční plicní nemoc 3.2. Intersticiální plicní procesy 3.3. Ostatní plicní postižení se smíšeným restrikčním a obstrukčním charakterem 3.4. Poruchy dýchání ve spánku (obstrukční spánková apnoe) 3.5. Alveolární hypoventilace 3.6. Chronická výšková hypoxie 3.7. Vývojové abnormality (alveolokapilární dysplazie) 4. Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) 5. Plicní hypertenze s neznámou multifaktoriální etiopatogenezí 5.1. Hematologická onemocnění: myeloproliferativní poruchy, splenektomie 5.2. Systémová onemocnění: sarkoidóza, hystiocytóza plicních Langerhansových ­buněk, lymfangioleiomyomatóza, neurofibromatóza, vaskulitidy 5.3. Metabolické poruchy: střádavá onemocnění, Gaucherova nemoc, poruchy ­štítné žlázy 5.4. Ostatní: obstrukce tumorem, fibrotizující mediastinitida, chronické renální ­selhání s hemodialyzační léčbou

10

JAK SE PLICNÍ HYPERTENZE DIAGNOSTIKUJE Protože příznaky plicní hypertenze v mnohém připomínají příznaky řady jiných onemoc‑ nění dýchacích cest či krevního oběhu a u onemocnění v počátečním stadiu bývají i po‑ měrně mírné, mohou být při rutinním vyšetření někdy přehlédnuty. Proto také zůstává plicní hypertenze v mnoha případech dlouho nerozpoznána.

Anamnéza a fyzikální vyšetření Nejprve se provádí pečlivá osobní i rodinná anamnéza, tedy zjišťují se všechny prodělané či chronické nemoci a další důležité skutečnosti z dosavadního života nemocného i jeho nejbližších příbuzných. Pak následuje vyšetření poslechem za  pomoci fonendoskopu; lékař jím naslou‑ chá srdečním ozvám a pátrá po typických abnormalitách, jako jsou vzestup plicní komponenty druhé srdeční ozvy (zvuku vydávaného pulmonální chlopní ve  chvíli uzávěru jejích cípů), systolické šelesty (zvuky vydávané zpětným tokem krve přes trojcípou chlopeň) apod. Znát tyto technické detaily samozřejmě nemusíte, to je práce lékaře, nicméně dotazem na přítomnost systolických šelestů po vyšetření ho docela určitě překvapíte. Lékař bude dále hodnotit velikost a stav vašich jater, pátrat po přítomnosti tekutiny v  břišní dutině (ascitu) a  pohmatem hodnotit eventuální přítomnost otoku (edému) na kotnících a dolních končetinách. Pozorně si též prohlédne vaše prsty, zda se na nich v důsledku dlouhodobého nedostatečného okysličení vaší krve neobjeví modré zbarvení (cyanóza) nebo zda již nemáte tzv. paličkovité prsty.

Elektrokardiografické vyšetření Prvním přístrojovým vyšetřením pacienta s podezřením na plicní hypertenzi je vyšetření elektrokardiografické (EKG). Při něm se pomocí elektrod přiložených na  kůži na  hruď a  končetiny snímají elektrické potenciály provázející srdeční činnost. Pomocí EKG lze zjistit zvětšení a ztluštění stěn pravé srdeční komory v důsledku zvýšeného tlaku v plic‑ ním cévním řečišti, ale jednoznačně prokázat přítomnost plicní hypertenze a stanovit její diagnózu jím nelze. O  něco více může napovědět elektrokardiografické vyšetření provedené při zátěži na bicyklovém ergometru; lékař při něm pečlivě sleduje, aby zátěž nepřekročila bezpeč‑ nou míru, a nemohlo tedy dojít k nežádoucím komplikacím. Vysvětlováním, co zname‑ nají křivky EKG, se zde nebudeme zabývat; jejich správná interpretace totiž vyžaduje lékařské vzdělání a značné zkušenosti.

11

Vyšetření krve Krevní testy mají pomoci zodpovědět několik otázek: kolik kyslíku obsahuje vaše krev (vyšetření krevních plynů), jak fungují vaše játra a ledviny (zvýšený žilní tlak nebo sníže‑ ný srdeční výdej při těžké plicní hypertenzi je může poškodit) a zda je či není přítomno onemocnění kolagenu (jako např. sklerodermie), onemocnění štítné žlázy, některé z in‑ fekčních nemocí nebo protilátky proti HIV. Přítomnost velkého počtu červených krvinek čili erytrocytů (polycytémie) svědčí o  tom, že se tak organismus snaží kompenzovat nedostatek kyslíku v krvi. Pokud se v krvi nalézá nadbytek oxidu uhličitého, je to známka nedostatečného dýchání; tato tzv. hypoventilace může rovněž vést k poklesu koncentra‑ ce kyslíku v krvi, který sám o sobě vyvolává nebo zhoršuje plicní hypertenzi. Nízké nasycení krve kyslíkem u pacientů s plicní hypertenzí přítomno být může, ale nemusí. Častěji se nachází u závažnějších onemocnění. Může se také vyskytovat u nemoc‑ ných s vrozenou srdeční vadou (se zkratem v srdci, jímž protéká neokysličená krev z pravé poloviny srdce zpět do levé, aniž by procházela plícemi a tam se okysličovala) nebo u pa‑ cientů s chronickým onemocněním plic nebo průdušek. Nasycení krve kyslíkem lze měřit rovněž pomocí pulsního oxymetru, malého přístroje, který se přikládá na špičku prstu. Nicméně i když vyšetření krevních plynů nebo pulsní oxymetr ukáží normální koncen‑ traci kyslíku v krvi, rozhodne se lékař v některých případech ověřit nasycení krve kyslíkem také při zátěži, anebo naopak během spánku; právě tehdy totiž může nasycení krve kyslí‑ kem klesat i u těch nemocných, u kterých je v klidu nebo při bdění v normálních hranicích.

Rentgenové vyšetření hrudníku Při zobrazení hrudníku pomocí rentgenu lze u  pacientů s  plicní hypertenzí rozpoznat zvětšení pravé srdeční komory a rozšíření (dilataci) velkých plicních tepen (konkrétně plic‑ nice – vycházející z pravé poloviny srdce – a dvou jejích větví). Naopak cévní kresba na pe‑ riferii plic je redukována, tzn. na rentgenovém snímku (angiogramu) se nezobrazí. Takto chudý, málo rozvětvený cévní strom v plicích je typickou známkou plicní hypertenze. Na rentgenovém snímku může lékař pátrat také po známkách rozedmy plic (emfy‑ zému) nebo intersticiální fibrózy plic. Plicní hypertenze způsobená chronickým plicním tromboembolismem (ucpáním drobných plicních tepen krevní sraženinou) se může pro‑ jevit trojúhelníkovými nebo klínovitými skvrnami jizevnaté tkáně v  plicích za  místem ucpání, přičemž na angiogramu se již nezobrazí vůbec žádné cévy.

Echokardiografické vyšetření Echokardiografické vyšetření musí být provedeno vždy při podezření na  plicní hyper‑ tenzi. Jde o vyšetření neinvazivní a nebolestivé a slouží nejen k diagnostice, ale později

12

i k hodnocení vývoje onemocnění. Pomocí echokardiografie lze také prokázat, zda plicní hypertenzi nezpůsobuje vrozená srdeční vada či získaná chlopenní vada. Vyšetření je založeno na vysílání ultrazvukových vln a snímání jejich zpětného odrazu (ozvěny čili echa – proto echokardiografie) od struktur uvnitř těla, podobně jako je tomu u sonaru pátrajícího po tělesech pod mořskou hladinou nebo u přístroje zobrazujícího plod v děloze nastávající matky. Ultrazvukové vlny se vysílají a přijímají pomocí sondy, s  níž lékař přejíždí po  hrudníku vyšetřovaného. V  některých případech lékař provádí i echokardiografické vyšetření při námaze nebo bezprostředně po ní. Echokardiografické vyšetření pomáhá odhalovat a  hodnotit časté nálezy u  nemoc‑ ných s plicní hypertenzí: zvětšení a ztluštění stěn pravé srdeční komory nebo poruchy její stažlivosti (kontraktility), snížený srdeční výdej, nejrůznější strukturální abnormality srdce, jako jsou deformace srdečních chlopní, vrozené srdeční vady nebo nežádoucí přítomnost tkáňové tekutiny v  osrdečníku, vyklenutí stěny pravé komory do  prostoru komory levé, zmenšení levé komory atd. Echokardiografie s využitím tzv. Dopplerova principu dokáže na rozdíl od běžné echo‑ kardiografie navíc změřit rychlost krve protékající přes srdeční chlopně. To je důležité vzhledem k tomu, že u řady pacientů s plicní hypertenzí protéká při stahu (kontrakci) pravé komory část vypuzované krve nikoli do plicnice (jak by to mělo být), nýbrž přes ne zcela těsně uzavřenou trojcípou (trikuspidální) chlopeň zpět do pravé síně; lékaři tento jev nazývají trikuspidální regurgitace. A co je Dopplerův princip? Známe ho vlastně všichni, jen možná nevíme, že se právě takto jmenuje. Vzpomeňme si třeba na to, jak se liší zvuk vlaku přijíždějícího směrem k nám od zvuku téhož vlaku, když se od nás naopak vzdaluje. Tentýž prin‑ cip umožňuje posoudit množství krve protékající trojcípou chlopní z pravé komory zpět do pravé síně v důsledku rozdílu tlaků mezi komorou a síní. A protože tento tlakový rozdíl je odrazem tlaku v plicnici, umožňuje posoudit přítomnost a závaž‑ nost plicní hypertenze. Nicméně ani takto získaný konečný výpočet není absolutně přesný a spolehlivý. Jedi‑ nou vyšetřovací metodou, při níž lze získat přesné hodnoty, je srdeční katetrizace, o níž si povíme za chvíli. V případě podezření na přítomnost zkratu (otvoru v srdeční přepážce) lze provést rovněž tzv. jícnové (transezofageální) echokardiografické vyšetření. Při něm je sonda vysílající a přijímající ultrazvukové vlny umístěna na konci (asi centimetr) tenké ohebné trubice, která se zasune jícnem až na úroveň srdce. Sonda zavedená až do bezprostřed‑ ní blízkosti srdce pak umožní přesněji zobrazit poměry uvnitř hrudníku. Toto vyšetření není samozřejmě tak pohodlné a snadné jako echokardiografie přes hrudní stěnu; lze jej však učinit snesitelným pomocí lokální anestezie nebo mírného zklidnění léky apli‑ kovanými do žíly.

13

Vyšetření pomocí výpočetní tomografie Tomograf – důmyslný, ale dnes již značně rozšířený přístroj – je vlastně spojením počí‑ tače a speciálního rentgenového zařízení s mnoha snímači rentgenových paprsků, umís‑ těnými na kruhovém rameni otáčejícím se kolem pacienta. Tak lze získat velké množství zobrazení z různých úhlů, z nichž pak počítač zrekonstruuje jakýsi „řez“ příslušnou částí organismu (odtud název „tomografie“, neboť řecké slovo tomé znamená řez). Pomocí tohoto zařízení získáme trojrozměrné zobrazení nejen vnitřních struktur těla, ale i toho, co je skryto uvnitř nich, např. krevních sraženin ve velkých tepnách v plicích nebo abnor‑ málních poměrů uvnitř oddílů srdce. Výpočetní (počítačová) tomografie (angl. compu‑ ted tomography, CT) může odhalit i některé z možných příčin plicní hypertenze, jako jsou plicní intersticiální fibróza, emfyzém nebo chronické uzávěry tepen krevními sraženina‑ mi (tromboembolismus), uzávěry plicních žil (venookluzivní nemoc), nádorový proces, zánětlivé cévní onemocnění nebo fibróza mediastina. Stále častěji se dnes využívá rovněž ultrarychlé výpočetní tomografie, která je spolu s echokardiografií schopna odhalovat změny velikosti pravé srdeční síně a pravé srdeč‑ ní komory. Oproti klasické výpočetní tomografii tato metoda dokáže díky své rychlosti mnohem lépe „zmrazit“ čili znehybnit jinak neustále se pohybující srdce v podobě doko‑ nalých snímků jeho jednotlivých oddílů.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance Toto vyšetření se na rozdíl od vyšetření pomocí rentgenu či výpočetní tomografie obe‑ jde bez jakéhokoli záření a na rozdíl od katetrizace i bez jakékoli „invaze“ do nitra těla. K zobrazení struktur i dějů uvnitř organismu se při něm využívá silného magnetického pole a radiových vln. Výsledné zobrazení připomíná rentgenový snímek, zachycuje však nesrovnatelně více podrobností. Vyšetření pomocí magnetické rezonance lékaři nejčastěji využívají k zobrazení přítom‑ nosti větších krevních sraženin v plicních tepnách a struktury (větvení) těchto tepen, velikosti a tvaru pravé srdeční komory a tloušťky jejích stěn (která koreluje se středním plicním arteriálním tlakem). Právě z údajů získaných tímto vyšetřením lze poměrně přes‑ ně stanovit hodnotu středního arteriálního tlaku. Vyšetření je pro pacienta velmi pohodlné a nebolestivé, není však levné. Vyšetřovaný musí pouze překonat poněkud nepříjemné pocity ze stísněného prostoru uvnitř vyšetřo‑ vacího „tunelu“ a z hluku způsobeného generátorem magnetických pulsů. Důležité je vědět (jistě vás na to upozorní i ošetřující personál), že vyšetření není možné provádět u osob se zavedeným kardiostimulátorem či s kovovým umělým kloubem, že je třeba sejmout náušnice i piercing a že není vhodné mít u sebe ani platební či jinou mag‑ netickou kartu; magnetické pole vytvářené přístrojem je totiž opravdu mimořádně silné.

14

Radionuklidové vyšetření plic (ventilační a perfuzní scintigrafie) Pomocí tohoto vyšetření lékař zjistí, zda jste někdy prodělal/a plicní embolii. Provádí se tak, že se do některé z periferních žil nejprve vstříkne speciální radionuklid, který putuje spolu s krví až do pravé poloviny srdce a z ní do plic. Jím vydávané záření lze detekovat na  povrchu těla speciální kamerou, založenou na  stejném principu jako tzv. Geigerův počítač. Tak lze především zjistit, kudy a  v  jakém množství krev protéká či neproté‑ ká, tedy jaká je krevní perfuze plicního řečiště. Pokud se neprojeví žádná aktivita, jsou nejspíše uzavřeny nejmenší cévy. Pokud jde o uzávěr některé z větších cév, je to dobrá zpráva – tento typ chronického tromboembolického postižení totiž lze řešit chirurgic‑ ky – odstraněním trombotického uzávěru. Právě proto je vhodné provést toto vyšetření u každého z pacientů s plicní hypertenzí. Je‑li totiž výsledek normální, lze chronickou tromboembolickou nemoc vyloučit. K vyšetření plicní ventilace je třeba vdechnout malé množství mírně radioaktivního plynu, který pronikne do dýchacích cest a do plic, a lékař pak může porovnávat množství krve protékající krevními cévami a množství vzduchu proudícího dýchacími cestami.

Funkční vyšetření plic Při tomto vyšetření lékař zjistí, kolik vzduchu jsou vaše plíce schopny pojmout a kolik naopak vydechovat, jaká je jejich kapacita, tedy kolik vzduchu v sobě udrží, a jak velká je jejich schopnost výměny kyslíku a oxidu uhličitého. Pomáhá tak při určení příčiny plicní hypertenze. Objem vašich plic určí lékař na základě vyšetření, při němž se zhluboka nadechnete a poté vydechnete tak rychle a silně, jak to jen dokážete (usilovný výdech). Plíce jedinců s plicní hypertenzí obvykle pojmou menší objem vzduchu než plíce zdravé, pravděpo‑ dobně proto, že v důsledku onemocnění nejsou stejně pružné. Nicméně pokud je plicní objem menší než 70 % normální hodnoty, je obvykle příčina někde jinde. Při dalším z vyšetření vás lékař požádá, abyste se nadechovali a vydechovali tak hlu‑ boce a rychle, jak to jen dokážete. Při tomto slovním vyjádření se to možná nezdá, ale počítejte s tím, že je toto vyšetření namáhavé. Při plicních funkčních testech lze objevit i  jiné příčiny dýchacích problémů, než je plicní hypertenze, např. chronický zánět průdušek, plicní fibróza a podobně.

Test difuzní kapacity plic Tento test umožňuje stanovit rozsah a míru přenosu (difuzi) kyslíku z plicních sklípků do krve. Protože však měření koncentrace samotného kyslíku není jednoduché, sleduje

15

se místo něj oxid uhelnatý (CO). Pacient vdechne jeho malé množství, zadrží asi na deset sekund dech a poté vydechne do detektoru CO. Pokud ve vydechnutém vzduchu není CO obsažen, znamená to, že byl v plicích dobře absorbován (a s ním samozřejmě i kyslík). Pokud naopak přítomen je, svědčí to o nedokonalé difuzi z plicních sklípků do krve pro‑ tékající kolem nich v plicních cévách. Nedostatečná difuze kyslíku je charakteristická právě pro nemocné s  plicní arte‑ riální hypertenzí, avšak snížená difuzní kapacita plic provází i  některá další plicní onemocnění.

Zátěžový test To, jak vysokou fyzickou zátěž je váš organismus schopen snést (tolerovat), může lékař posoudit na základě výsledku testu na bicyklovém ergometru nebo šestiminutového testu chůzí. Zdravý člověk ujde během šesti minut v průměru nejméně 500 metrů čili půl kilometru; člověk se středně závažnou plicní hypertenzí ujde pouze o něco větší než poloviční vzdálenost, tedy 300–400 metrů. Výsledek ovšem může být do určité míry ovlivněn tělesnou hmotností a výškou, momentální fyzickou kondicí i psychic‑ kým stavem.

Spiroergometrický zátěžový test K posouzení závažnosti onemocnění v době diagnózy, jakož i ke zhodnocení úspěšnosti léčby, může pomoci spiroergometrie. Při tomto vyšetření nemocný šlape na bicyklovém ergometru, přičemž se nejen zaznamenává činnost jeho srdce pomocí elektrokardiogra‑ mu, ale také se měří objem vzduchu vydechovaného do speciálního náustku spojeného s přístrojem. Pokud se vám to zdá nepohodlné nebo stresující, zkuste si představit, že prostě plavete těsně pod hladinou se šnorchlem v ústech. A i když máte možnost při nadměrné únavě či zadýchání kdykoli vyšetření přerušit a totéž je připraven učinit i vy‑ šetřující lékař, přece jen je bezpečnější, když vás k vyšetření doprovodí někdo, kdo vás pak může odvézt domů.

Polysomnografické vyšetření Jde o  kombinaci několika vyšetření prováděných během spánku, a  to při podezření na přítomnost spánkové apnoe (opakovaných zástav dechu v průběhu spánku). Sleduje se elektrická aktivita mozku (pomocí elektroencefalografie – EEG), koncentrace kyslíku v krvi (pomocí pulsního oxymetru), množství vdechovaného a vydechovaného vzduchu, pohyby hrudníku atd.

16

Pravostranná srdeční katetrizace Jde stále o jedno z nejpřesnějších a nejužitečnějších vyšetření pro stanovení závažnosti a příčiny plicní hypertenze a především o jedinou metodu pro přímé měření tlaku v plic‑ ních tepnách. Pokud tedy neexistuje jednoznačná kontraindikace, mělo by být u každého nemocného s plicní hypertenzí nebo s podezřením na ni toto vyšetření provedeno nej‑ méně jednou, neboť právě ono může přispět ke stanovení definitivní diagnózy, zejména pokud klidová či zátěžová echokardiografie jednoznačnou odpověď neposkytne. Někteří odborníci a specializovaná centra proto tuto metodu využívají nejen ke stanovení dia‑ gnózy, ale i k průběžnému sledování úspěšnosti léčby. Pokud se vyšetření doplní vstřikem kontrastní látky (plicní angiografie), lze navíc posoudit, zda příčinou plicní hypertenze je či není chronický tromboembolismus. Pravostranná srdeční katetrizace, vazodilatační test a angiografické vyšetření jsou obvykle prováděny při vědomí pacienta, neboť vyžadují jeho spolupráci, např. v  po‑ době hlubokého dýchání apod. Samotné vyšetření je ovšem pro nemocného spíše nepohodlné než bolestivé (vyžaduje, aby poměrně dlouho ležel na  tvrdé podložce). Jen dětští a někteří dospělí pacienti vyžadují zklidnění pomocí léků, které sníží jejich úzkost z vyšetření. Při vyšetření se žilním systémem z třísla nebo krční žíly zavede tenká ohebná cév‑ ka (katétr) až do pravé poloviny srdce a odtud do plicní tepny, kde se pak snímačem na konci katétru měří řada tzv. hemodynamických parametrů. Lékař se díky tomu dozví hodnoty systolického, diastolického a středního plicního arteriálního tlaku, tlaku v pravé síni, srdečního objemu a tlaku v plicnici v zaklínění. Ze zjištěných údajů lze pak vypočítat rovněž hodnotu plicní cévní rezistence čili odporu v  plicních cévách. Prostřednictvím pravostranné katetrizace lze odhalit rovněž přítomnost některých vrozených srdečních vad, jako je např. defekt (otvor) v přepážce mezi pravou a levou polovinou srdce nebo abnormální zkrat mezi aortou a plicnicí; všechny typy vrozených srdečních vad ovšem ani pravostranná katetrizace neodhalí.

Plicní angiografie Současně s pravostrannou katetrizací je někdy možné provést i další vyšetření – plicní angiografii čili zobrazení plicních tepen rentgenovými paprsky za pomoci kontrastní lát‑ ky. Ta putuje spolu s krví krevním řečištěm a sledování jejího toku pomocí rentgenových paprsků umožňuje zobrazit jak průchodné cévy, tak cévy zúžené či zablokované krevní‑ mi sraženinami. Je to optimální metoda pro lokalizaci těchto uzávěrů, nicméně pokud krevní sraženiny jako příčinu problémů vyloučí již plicní scan nebo výpočetní tomografie (CT), není nutné plicní angiografii provádět.

17

Levostranná srdeční katetrizace Jde o techniku analogickou katetrizaci pravé poloviny srdce; v tomto případě se však katétr zavádí nikoli žilním, nýbrž tepenným systémem, a to až do levé poloviny srdce. Vyšetření umožňuje měřit tlaky v levé srdeční síni a komoře a po vstříknutí kontrastní látky zobrazit velikost a funkci levostranných srdečních oddílů a také koronární tepny, které zásobují krví a kyslíkem samotný srdeční sval (myokard); v tomto případě se hovoří o angiografii a koronarografii. U pacientů s plicní hypertenzí se tato vyšetření provádějí obvykle proto, aby se vyloučilo, že zvýšení plicního arteriálního tlaku způsobuje nebo k němu přispívá přítomnost abnormálních tlaků v levé polovině srdce.

Vazodilatační test Pokud již trpíte plicní hypertenzí, určitě dáte přednost užívání léků podávaných ústy (např. blokátorů kalciových kanálů) než komplikovanější léčbě. Proto se často během katetrizačního vyšetření provádí také tzv. vazodilatační test, s jehož pomocí lékař zjistí vaši schopnost reagovat na různé typy léků schopné vyvolat rozšíření (vazodilataci) plic‑ ních cév. Již delší dobu se diskutuje o tom, který lék je pro tento vazodilatační test ideální; užívají se např. epoprostenol, iloprost, oxid dusnatý, adenosin, sildenafil nebo některý z  blokátorů kalciových (vápníkových) kanálů. Oxid dusnatý, iloprost a  dokonce i  epo‑ prostenol lze snadno aplikovat pomocí obličejové masky nebo nosní kanyly. A protože tyto inhalované plyny ovlivňují výhradně systém plic a z organismu se rychle uvolňují, používají se stále častěji. Ostatní léky se podávají nitrožilně (intravenózně), ačkoli blo‑ kátory kalciových kanálů lze aplikovat i v podobě tablet; protože však tablety setrvávají v organismu příliš dlouho a mohou způsobit některé nežádoucí reakce, jako je šokový stav nebo prolongovaná hypotenze (delší období poklesu krevního tlaku), používají se k vazodilatačnímu testu stále méně. Při vlastním testu se příslušný lék podává v postupně stále vyšší a vyšší dávce, při‑ čemž po každé aplikaci se sleduje reakce organismu pacienta, konkrétně pokles plicního arteriálního tlaku nebo vzestup srdečního výdeje. Pokud je zaznamenána dostatečně silná reakce nebo pokud se vyskytne některý z nežádoucích účinků, test se ukončí. Jedinci, u nichž se dostaví potřebná odpověď na některý z testovaných léků, se ozna‑ čují jako „respondeři“. Většinou jde o pacienty s onemocněním v časnějším stadiu, kdy změny struktury plicních tepen nejsou ještě tak pokročilé, aby tyto tepny nebyly schop‑ ny reagovat na  vazodilatační lék svým uvolněním (relaxací). V  pokročilejších stadiích již změny struktury plicních tepen postihují i hlubší než jen svalovou vrstvu jejich stěn, takže celá tepna ztrácí svou pružnost a schopnost se v odpovědi na vazodilatační lék

18

rozšířit. Pacienti dobře reagující na vazodilatační test obvykle vystačí v léčbě s tabletami blokátoru kalciových kanálů. Ovšem u těch responderů, u nichž je již přítomna nedosta‑ tečnost pravé poloviny srdce nebo vysoký tlak v pravé síni, je již třeba (navzdory dobré hemodynamické odpovědi na vazodilatační test) zahájit léčbu speciálními vazodilatač‑ ními léky.

Plicní biopsie Toto vyšetření, spočívající v odebrání vzorku plicní tkáně při malé operaci, se provádí jen výjimečně a za speciálních okolností, neboť riziko s ním spojené je v porovnání s množ‑ stvím informací, které lze jeho pomocí získat, poměrně vysoké.

19

JAK SE PLICNÍ HYPERTENZE LÉČÍ Tato kapitola je věnována léčebným postupům, které mohou zpomalit či zastavit nepří‑ znivé dopady plicní hypertenze na vaše plíce nebo dokonce některým z nich předejít. Plicní arteriální hypertenze při současných znalostech a možnostech klinické medicíny a lékařské vědy není vyléčitelná, avšak díky pokroku učiněnému za posledních roky je možné zpomalit její rozvoj a zmírnit projevy onemocnění. Cílem léčby plicní hypertenze je ovlivnění základních patofyziologických mechanismů, které se na jejím vzniku a rozvoji podílejí. Jsou to: OO vazokonstrikce čili zúžení průsvitu krevních cév a jejich zvýšený odpor (rezistence); OO vrůstání (proliferace) buněk hladkého svalstva do dalších vrstev cévní stěny a zužo‑ vání cévního průsvitu; OO zvýšená tendence k tvorbě krevních sraženin, jež mohou cévy ucpávat (prokoagulační stav). Cílem léčby je zároveň příznivé ovlivnění průvodních příznaků onemocnění a zlepšení prognózy nemocného. V samostatné přehledné tabulce uvádíme dnes dostupné léky, které jsou v léčbě růz‑ ných typů plicní hypertenze nejpřínosnější, jejich lékové formy, nežádoucí účinky aj. V dalším textu jsou jednotlivé druhy léčby charakterizovány podrobněji. Prakticky každý pacient postižený plicní arteriální hypertenzí musí užívat nejméně jeden, ale i více léků uvedených dále. Zpočátku se lékaři kombinací různých typů léků obávali, neboť v případě jakýchkoli komplikací či nežádoucích účinků bylo obtížné určit, který z  léků je vyvolal. Nyní je užívání lékových kombinací častější, nicméně sahá se k nim teprve tehdy, když jednotlivé léky nestačí. Při kombinační léčbě lze vystačit s nižší‑ mi dávkami jednotlivých léků, a tím snížit až zcela vyloučit nežádoucí účinky. Většina léků užívaných v léčbě plicní hypertenze je velmi nákladná. Je tomu tak mimo jiné proto, že jejich výzkum a vývoj i výroba jsou velmi náročné, přičemž nemocných není v porovnání s jinými, např. tzv. civilizačními nemocemi (onemocnění srdce a cév, diabetes, nádory) tak velký počet. Kromě toho je třeba počítat i s dalšími náklady, např. na aplikační pomůcky, na nejrůznější potřebná vyšetření a monitorovací testy, na even‑ tuální hospitalizace, řešení infekčních a jiných komplikací či nežádoucích reakcí atd. Ně‑ kteří pacienti si dokonce vyčítají, že během svého onemocnění vyčerpají více prostředků, než kolik během předchozího života zaplatili na zdravotním pojištění, a to jim způsobuje další stres. A stres, jak známo, jen dále zhoršuje jejich onemocnění. Proto se snažte si podobné myšlenky nepřipouštět. Dnes jsou v zásadě k dispozici čtyři základní typy léčebných postupů (viz dále):

20

Medikamentózní léčba Konvenční léčba (mírnění příznaků a zpomalení progrese onemocnění) Antikoagulancia a trombolytika Podávání antikoagulační léčby nemocným s plicní arteriální hypertenzí je doporučová‑ no, protože tito nemocní jsou náchylnější ke vzniku krevních sraženin a antikoagulační léky dokáží vzniku těchto sraženin bránit. Tyto léky „ředící krev“ nejspíše nezlepší bez‑ prostředně to, jak se cítíte, ale rozhodně přispívají k prodloužení života. Pokud se totiž krevní sraženina (trombus) dostane do některé z drobných plicních tepen, onemocnění plicní hypertenzí se významně zhorší. Zdá se také, že cévy pacientů s plicní hypertenzí nejsou schopny odbourávat fibrin – hlavní složku krevních sraženin – stejně účinně jako cévy zdravé. U některých nemocných s plicní hypertenzí se také mohou vytvářet značně velké tromby v žilách dolních končetin, odkud mohou snadno doputovat až do plic a za‑ blokovat některou z plicních cév. Pokud není přítomna žádná kontraindikace, je antikoagulační léčba vhodná u všech nemocných se středním tlakem v plicnici > 30 mm Hg. A jaké přípravky jsou k dispozici? Warfarin – je zatím vůbec nejpoužívanějším přípravkem bránícím u chronických stavů včetně plicní hypertenze (ale i některých chlopenních vad, vrozených poruch krevních srážlivosti a  jiných onemocnění) vzniku nežádoucích krevních sraženin. Nemocným s plicní hypertenzí ho lékaři předepisují vždy, s výjimkou pacientů, kteří pěstují nároč‑ nější sporty nebo kteří v minulosti prodělali závažnější krvácivé příhody (např. žaludeční vředy nebo cévní mozkovou příhodu). Pro organismus je nebezpečná tendence jak k nadměrnému, tak k nedostatečnému srážení krve; v prvním případě roste riziko vzniku krevních sraženin, ve druhém naopak riziko nadměrného nežádoucího krvácení. Proto je tak důležité, abyste přesně dodržo‑ vali velikost a frekvenci dávkování, jak vám ji předepíše lékař. Ale nejen to – účinnost warfarinu je ovlivňována řadou faktorů, včetně toho, co jíte a pijete, jaké užíváte další léky a dokonce i tím, jak vaše tělo potravu a léky metabolizuje. Proto musíte věnovat náležitou pozornost i svým stravovacím zvyklostem a skladbě stravy. Seznam potravin, kterých byste se měli vyvarovat nebo které byste měli jíst v omezeném množství, jste jistě obdrželi; zde se zmíníme jen o riziku spojeném s nadměrnou konzumací potravin obsahujících vitamin K, neboť ten výrazným způsobem zvyšuje syntézu čtyř faktorů srážlivosti krve, a tak významně snižuje účinek warfarinu. Vitamin K se ve větším množ‑ ství vyskytuje především v listové zelenině, ale i v rybím mase a rybím tuku, v sójovém a řepkovém oleji. Přitom platí, že ryby a zelenina jsou zdravé a pro organismus užitečné, takže by rozhodně byla chyba vyřadit je z jídelníčku úplně. Je jen třeba nezvyšovat jejich

21

zastoupení ve stravě náhle a nadměrně, aniž byste tomu přizpůsobili dávku warfarinu. Z nápojů je samozřejmě dobré vyvarovat se alkoholu nebo jej požívat jen ve velmi ome‑ zeném množství. Jak již bylo řečeno, účinek warfarinu mohou ovlivnit také některé současně užívané léky; proto byste neměli žádný lék začít či přestat užívat nebo měnit jeho dávkování bez předchozí porady s lékařem. Týká se to především takových léků, jako jsou kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, antibiotika, barbituráty, antimykotika, hypolipidemika a anti‑ epileptika. V zásadě platí, že se musíte v termínech určených lékařem (nejčastěji jednou za mě‑ síc) dostavovat ke kontrole důležitého parametru odrážejícího srážlivost vaší krve – tzv. INR (International Normalized Ratio). Jeho hodnota určuje, do  jaké míry je vaše krev „zředěna“, přesněji jak dlouho trvá, než se začne srážet. Žádoucí hodnota INR u pacientů s plicní hypertenzí se pohybuje v rozmezí 1,5–2; mohou však existovat klinické důvody pro jeho udržování na  hodnotách o  něco nižších, nebo naopak vyšších. Jestliže vám lékař předepíše vyšší dávku warfarinu, neznamená to nutně, že jste „více nemocní“ než jiní. Vaše tělo prostě může metabolizovat tuto účinnou látku odlišně, můžete mít jiné stravovací zvyklosti a skladbu stravy, užíváte další léky apod. Pokud omylem zapomenete dávku warfarinu užít v danou hodinu, můžete ji vzít ten‑ týž den o něco později; nikdy však neberte dvě dávky najednou nebo brzy za sebou. Chystáte‑li se na operaci nebo třeba jen na stomatologický výkon, je třeba warfarin 5–10 dní předem vysadit, aby se zamezilo riziku nadměrného krvácení. Lékař vám může místo něj nasadit nízkomolekulární heparin (podkožní injekce), což je rovněž antikoagulans, avšak s  kratší dobou účinku, a  navíc lze jeho antikoagulační účinek snáze zvrátit. I warfarin, stejně jako jakýkoli jiný lék, může mít kromě příznivého účinku, kvůli ně‑ muž vám jej lékař předepsal a  pro který jej užíváte, také některé účinky nežádoucí. Většinou nejsou závažné ani časté, rozhodně se však vyplatí znát alespoň ty, při jejichž výskytu byste měli kontaktovat svého lékaře: OO namodralé zbarvení prstů na nohou či rukou, pokud nebylo přítomno již před zaháje‑ ním léčby warfarinem – neprodleně kontaktujte lékaře; OO neobvyklé nadměrné nebo déletrvající krvácení včetně nezvykle silného menstruač‑ ního krvácení, červeně nebo hnědě zbarvená moč nebo stolice, vykašlávání nebo zvracení krve, krvácení dásní při čištění zubů, obtížně zastavitelné krvácení z nosu nebo déletrvající krvácení z drobných poranění – neprodleně kontaktujte lékaře; OO náhodný úraz hlavy – neprodleně volejte lékaře; OO nezvyklé modřiny kdekoli na těle; OO zvýšená teplota, průjem, zvracení; OO známky vnitřního krvácení, projevující se zvětšením a bolestivostí břicha, bolestí v zá‑ dech, závratěmi, bolestí kloubů a silnou či dlouhotrvající bolestí hlavy.

22

PŘEHLED LÉČIV, KTERÁ JSOU DNES K DISPOZICI PRO LÉČBU PLICNÍ HYPERTENZE Léčivo

Typ plicní hypertenze, . třída NYHA/WHO L‑arginin Potenciálně u plicní hypertenze při srpkovité anémii Blokátory kalciových kanálů: Idiopatická plicní hypertenze, pokud pacient dobře reaguje na vazodilatační test a netrpí pravostranným srdečním selháním Antagonisté endotelinu: Ambrisentan Plicní arteriální hypertenze třídy II–IV Bosentan Plicní arteriální hypertenze třídy II–IV Macitentan Plicní arteriální hypertenze třídy II–IV

Kdo by lék neměl užívat

Důkazy účinnosti a bezpečnosti

–

Kasuistiky; malé klinické studie již dokončeny

Většina nemocných s ostatními typy plicní hypertenze

Klinické studie provedené s nifedipinem a diltiazemem, nejsou však příliš kvalitní

–

Klinické studie

–

Klinické studie

Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí nebyla zatím stanovena

Klinické studie

Oxid dusnatý (NO) Novorozenci s perzistující plicní hypertenzí a starší pacienti s plicní hypertenzí a dalším plicním postižením; nemocní se sklerodermií, sarkoidózou, srpkovitou anémií a portopulmonální hypertenzí

–

Klinické studie u kojenců; u starších pacientů používán k akutním vazodilatačním testům

23

Léčivo

Typ plicní. hypertenze, . třída NYHA/WHO Inhibitory fosfodiesteráz: Sildenafil Plicní arteriální hypertenze Tadalafil Prostanoidy: Beraprost Epoprostenol

Iloprost

Treprostinil

Plicní arteriální hypertenze

Plicní hypertenze třídy II–III Idiopatická plicní arteriální hypertenze, plicní arteriální hypertenze se sklerodermií, tromboembolickou plicní nemocí, infekcí HIV, cirhózou, vrozenými srdečními vadami s levo‑pravými zkraty; třída NYHA/WHO III–IV Plicní arteriální hypertenze třídy III/IV Plicní arteriální hypertenze, plicní arteriální hypertenze s onemocněním pojivových tkání

Kdo by lék neměl užívat

Důkazy účinnosti a bezpečnosti

Pacienti užívající nitroglycerin či jiné nitráty Pacienti užívající nitroglycerin či jiné nitráty

Klinické studie

Pacienti s plicní hypertenzí třídy IV Pacienti s plicní žilní hypertenzí, s plicní hypertenzí při chronickém srdečním selhání nebo při těžké dysfunkci levé srdeční komory

Klinické studie

–

Klinické studie

–

Klinické studie

Klinické studie

Klinické studie

24

V poslední době se začaly v některých indikacích, konkrétně u pacientů po velkých or‑ topedických operacích v čele s totálními náhradami kyčelních a kolenních kloubů, užívat nové léky, tzv. přímé inhibitory trombinu – dabigatran a rivaroxaban, které účinně brání vzniku krevních sraženin při menším počtu nežádoucích účinků a pohodlnější aplikaci a bez nutnosti přizpůsobování stravovacích zvyklostí a kontroly INR. Nově se nyní po‑ užívají i v léčbě dalších onemocnění (např. u pacientů s fibrilací síní, při níž rovněž hrozí riziko vzniku krevních sraženin) a je docela možné, že se dříve či později budou podávat i nemocným s plicní hypertenzí; zatím je to však otázka budoucnosti. Kyselina acetylsalicylová je látka, která účinkuje nejen na  zvýšenou teplotu, proti zánětům a  bolesti (nejčastěji ji užíváme při chřipce a  nachlazení), ale také na  krevní destičky (trombocyty), jimž brání ve  shlukování, a  tak předchází vzniku krevních sra‑ ženin. Zvyšuje totiž tvorbu protisrážlivého prostacyklinu a snižuje tvorbu prosrážlivého tromboxanu. Navíc je tato látka – oproti výše zmíněným lékům – velmi levná. Na rozdíl od warfarinu však dosud nebyl rozsáhle testován její účinek u nemocných s plicní hy‑ pertenzí, a nejsou tedy přesně známy optimální dávka a frekvence podávání. Rozhodně byste tedy neměli s  tímto lékem sami experimentovat; eventuální rozhodnutí o  jeho užitečnosti právě pro vás ponechte na lékaři. Zvláště riziková by mohla být kombinace kyseliny acetylsalicylové s warfarinem; kyselina acetylsalicylová totiž může dráždit žalu‑ dek a dokonce vyvolat vznik žaludečního vředu, warfarin by pak mohl zvýšit nebezpečí krvácení z něj. Pokud je v některých případech přece jen nutné užívat oba léky současně (např. u osob se zavedenou umělou chlopní), mělo by se tak dít v co nejmenších dávkách a za pečlivé kontroly lékařem. Léky označované jako trombolytika již nepatří k antikoagulanciím, neboť vzniku trom‑ bu nebrání, nýbrž již vzniklé tromby rozpouštějí. Nejčastěji se používají u pacientů posti‑ žených plicní embolií (vmetkem), infarktem myokardu nebo cévní mozkovou příhodou za účelem rychlého zprůchodnění uzavřené cévy a obnovení průtoku krve. V léčbě chro‑ nické plicní hypertenze své místo nemají. Diuretika Značnou část pacientů s plicní hypertenzí trápí zadržování (retence) tekutin a z toho plynoucí otoky (edémy), zejména v oblasti dolních končetin a břicha (jinou, avšak méně častou příčinou vzniku otoků na dolních končetinách jsou krevní sraženiny). K tomuto stavu dochází proto, že v případě menšího zásobení ledvin krví se organismus začne cho‑ vat stejně, jako by jedinec ztratil značné množství krve při poranění – omezí vylučování tekutin z těla. Tekutiny potom pronikají z krevního oběhu do tkání těla, které se nachá‑ zejí právě ve výše zmíněných oblastech, což současně vede i ke zvyšování tělesné hmot‑ nosti. Proto je možné nadměrné zadržování tekutin v těle odhalit pravidelným vážením. Ke snížení rizika zadržování tekutin v těle můžete přispět omezením příjmu soli ve své stravě, což navíc přispívá i k prevenci vzniku systémové hypertenze, osteoporózy a led‑

25

vinových kamenů. Pokud to nestačí, může vám lékař předepsat léky nazývané diuretika, což jsou léčiva napomáhající odvádění tekutin z těla močí. Nejčastěji se jedná o furose‑ mid nebo spironolakton, který tělu pomáhá šetřit draslík. Někdy se užívají i další diureti‑ ka, jako hydrochlorothiazid, indapamid a jiné, event. i jejich kombinace. Diuretika zmírňují příznaky vznikající v souvislosti s městnáním při srdečním selhání. Zatím není zcela jasné, proč se nemocní při jejich užívání cítí lépe a  snadněji se jim dýchá, avšak skutečně to tak funguje. Nicméně jedná se pouze o tzv. udržovací léčbu, neboť prognózu nemocných nijak nezlepšují. Různá diuretika mohou u  léčených osob vyvolávat různé nežádoucí účinky. K  nej‑ častějším z nich patří dehydratace čili odvodnění s následným poklesem systémového krevního tlaku a také snížená koncentrace draslíku a/nebo hořčíku s možnými důsledky v podobě poruch srdečního rytmu. Ve vyšších dávkách mohou některá diuretika způso‑ bovat zvonění v uších nebo poruchy rovnováhy. V případě velmi závažné retence tekutin je možno podat diuretikum nitrožilně, aby se tělo zbavilo nadbytečných tekutin co nejrychleji. Dojde‑li k  nahromadění tekutiny v břišní dutině (ascites), lze ji odstranit pomocí tzv. paracentézy (vypuštění obsahu tělní dutiny pomocí speciální duté jehly). Pacienti léčení diuretiky (s výjimkou diuretik šetřících draslík, jako je spironolakton) by měli více konzumovat potraviny, které draslík obsahují, jako jsou banány, brambory či pomerančový džus. Naopak vyvarovat by se měli potravin s lékořicí, která tělo draslíku zbavuje. Protože dostatek draslíku je důležitý jako prevence poruch srdečního rytmu, doporučuje lékař obvykle při léčbě diuretiky pravidelné kontroly koncentrace draslíku. Jelikož však bez rizika není ani nadměrné množství draslíku, rozhodně by nikdo neměl bez konzultace s lékařem užívat např. přípravky obsahující draslík. Rovněž dostatečné koncentraci hořčíku v krvi (je důležitý v prevenci poruch srdečního rytmu) lze napomoci konzumací vhodných potravin, jako jsou banány, fazole, celozrnné pečivo, ořechy, listová zelenina či mléko. V dávkování diuretik u nemocných s plicní arteriální hypertenzí je třeba velké opatr‑ nosti, neboť snižují tzv. předtížení pravé srdeční komory jako zásadní parametr určující srdeční výdej; proto o velikosti dávek a frekvenci podávání léčiva musí vždy rozhodovat lékař a pacient je nesmí nikdy svévolně měnit. Pozitivně inotropní látky Digoxin může u nemocných s plicní hypertenzí pomoci v případě současné systolické dysfunkce levé srdeční komory a zrychlené frekvence síní; napomáhá totiž účinnějším stahům a  vyprazdňování pravé srdeční komory. Přesvědčivé klinické údaje, které by u plicní hypertenze opravňovaly k chronické léčbě, však scházejí, a proto by u ostatních nemocných neměl být součástí léčebného schématu. K opatrnosti v jeho podávání nabá‑ dá i skutečnost, že hranice mezi účinnou a smrtelnou dávkou je velmi úzká a že digoxin

26

vykazuje řadu interakcí s  jinými léky, včetně některých antibiotik, léků proti úzkosti, zácpě či žaludečním vředům aj. Rovněž nitrožilně aplikovaný dopamin nebo dobutamin mohou akutně zmírnit pří‑ znaky pravostranného srdečního selhání, avšak jejich vliv na  prognózu nemocných není znám.

Nekonvenční léčba V této kapitole se budeme zabývat speciálními vazodilatačními léky, které působí pře‑ vážně přímo na plicní cévy. Právě tyto moderní léky mohou zásadním způsobem ovlivnit kvalitu a délku života nemocných s plicní arteriální hypertenzí. Vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů Léčba přípravky označovanými jako blokátory kalciových (vápníkových) kanálů (dříve též antagonisté kalcia) je indikována pouze u tzv. skutečných responderů, tedy u pacientů s pozitivní reakcí na vazodilatační test (viz výše v kapitole o diagnostice). Jde o léčbu pro pacienty pohodlnou (léky se užívají ve formě tablet) a také levnou. Tyto léky působí tak, že zpomalují přísun vápníku do svalových buněk v cévních stě‑ nách, protože vápník je klíčový prvek pro cévní stažlivost (konstrikci). Užívání těchto léků vede k relaxaci svalových buněk v cévách, čímž se snižuje i krevní tlak. Užívají se zejména jako léky při arteriální hypertenzi, své uplatnění však nacházejí i v léčbě plicní hypertenze. Pokud na ně pacient reaguje, je účinek dramatický – projevuje se výrazným zmírněním příznaků, snížením plicní cévní rezistence, poklesem středního plicního arte‑ riálního tlaku a zvýšením srdečního výdeje. Blokátory kalciových kanálů (nifedipin, diltiazem, amlodipin) vedou ke zlepšení hemo‑ dynamiky a funkce pravé srdeční komory. Léčba pomocí nich není vhodná u nemocných s porušenou funkcí pravé komory, nižším srdečním indexem a nižším nasycením smíšené žilní krve kyslíkem, dále u nemocných s plicní venookluzivní nemocí a plicní kapilární hemangiomatózou. U těchto léčiv se doporučují co nejvyšší snášené dávky; dávkování je však velmi individuální a stanovení optimální dávky (titraci) je třeba vždy pečlivě hemo‑ dynamicky monitorovat. Bohužel, zdaleka ne všichni nemocní s plicní hypertenzí na tyto léky dobře reagují; u  některých se při jejich užívání vyskytují i  nežádoucí účinky; ne všichni také reagují na různé blokátory kalciových kanálů stejně a odlišné jsou také potřebné velikosti dávek. V každém případě platí, že pokud již nemocný začal některý z blokátorů kalciových kanálů užívat, nesmí jejich užívání sám od sebe, bez vědomí lékaře, přerušit; náhlé pře‑ rušení léčby kalciovými blokátory může mít velmi vážné následky, dokonce i úmrtí. Je také třeba vědět, že účinek blokátorů kalciových kanálů může být zesílen součas‑ nou aplikací některých jiných přípravků nebo dokonce potravin a nápojů, např. příprav‑ ků z třezalky nebo grapefruitového džusu.

27

Analoga prostacyklinu V  organismu přirozeně vznikající prostacyklin (prostaglandin I2, označovaný PGI2) je látka přispívající k  rozšíření (dilataci) cév, ke  snížení agregability čili „lepivosti“ krevních destiček (trombocytů) a tím i k omezení tvorby krevních sraženin (trombů), ke  zvýšení srdečního výdeje a  ke  zpomalení růstu svalových buněk ve  stěnách cév. Jeho objevitelem byl v  roce 1967 Sir John Vane, který později za  tento svůj objev obdržel Nobelovu cenu. Nemocní s plicní hypertenzí mají prostacyklinu nedostatek, a proto jsou všechny zmíněné procesy utlumeny. Právě proto pak stoupá tlak v plic‑ ních tepnách a následně i v pravostranných srdečních oddílech, a naopak klesá nasy‑ cení krve kyslíkem. Dnes je však již naštěstí možno těmto nemocným pomoci (podobně jako diabetikům pomocí inzulinu), a to uměle vytvořenými analogy prostacyklinu, které se označují jako prostanoidy. Patří k nim nitrožilně (infuzí) podávaný epoprostenol, ústy podávaný be‑ raprost, inhalační iloprost a podkožní injekcí aplikovaný treprostinil. Pokud jde o zdroj, epoprostenol je syntetizován z PGI2 přirozeně vznikajícího v lidském organismu a ostatní uvedená léčiva jsou jeho deriváty. Podávání těchto látek dokáže během několika týdnů až měsíců výrazně zmírnit pří‑ znaky onemocnění plicní hypertenze, někdy je i zcela potlačit a v některých případech dokonce zvrátit průběh onemocnění. Na podání prostanoidů reagují více či méně pří‑ znivě všichni nemocní s plicní hypertenzí; dokonce i ti, kteří nereagují při vazodilatač‑ ním testu. Byť patří všechny tyto přípravky do jedné skupiny tzv. prostanoidů (analog prostacyklinu), jejich lékové formy, způsob podávání, ale i některé příznivé i nežádoucí účinky se liší. Epoprostenol V  současné době máme již k  dispozici vylepšenou verzi epoprostenolu, která zajišťu‑ je vyšší termostabilitu a tudíž i komfort pro pacienta. Dříve byla nevýhodou léčby vy‑ soká termolabilita léku, kdy došlo ke znehodnocení účinné látky při pokojové teplotě do 12 hodin. Nová varianta epoprostenolu je stabilní při pokojové teplotě až 48 hodin, což má pro pacienty obrovskou výhodu. Dále si nemocní mohou roztok naředit dopředu – v ledničce nevydrží pouhých 40 hodin jako klasický epoprostenol, ale může tam být uchováván až 8 dní. Zcela jistě přinese do budoucna zlepšení kvality života pro dané pacienty i benefit vyššího pH, který spočívá v menším riziku bakteriální infekce. Termolabilní epoprostenol (pH 10,3–10,8) je tak zatlačován do pozadí novou termostabilní formou (pH 11,0–12,0). Epoprostenol je nutno podávat v trvalé (kontinuální) infuzi ze zásobníku připevně‑ ného na těle, a to tzv. centrální linkou přímo do srdce. Přechodně též může být apliko‑ ván do žíly na ruce, např. čeká‑li pacient na zavedení centrálního žilního katétru nebo

28

je‑li nutno centrální žilní katétr vyměnit, např. kvůli infekci. Katétr se zavádí do krční (jugulární) nebo podklíčkové (subklaviální) žíly a poté je žilním systémem zaveden až ke  vstupu pravé srdeční síně. Pumpa s  výměnnou kazetou (zásobníkem) o  velikosti walkmanu, která obsahuje účinnou látku a někdy také sáček s ledem (pouze při užívání termolabilní formy epoprostenolu), se umístí buď na těle, nebo ve speciálním přenos‑ ném malém zavazadle. Katétr je tenká ohebná trubice ze speciálního materiálu, který je nedráždivý a nevyvo‑ lává alergické reakce. Zavádí se na operačním sále, v lokální anestezii. Je to jednoduchý výkon, a jakmile je katétr zaveden, pacient necítí žádnou bolest, tlak či cokoli jiného. Může se s ním dokonce i sprchovat, nemůže však plavat – nikoli kvůli katétru, nýbrž kvůli zásobníku s účinnou látkou a pumpě (ten musí zůstat v suchu). Katétrů existuje něko‑ lik typů a volba toho optimálního pro každého konkrétního pacienta spočívá na lékaři. Většina z  nich dává přednost katétrům s  jediným vnitřním průsvitem (nikoli dvěma), neboť s těmi je spojen nižší výskyt infekčních komplikací a také jejich údržba pacientem je snazší. Katétry s dvojitým vnitřním průsvitem jsou vhodné např. u těch nemocných, jimž je třeba častěji odebírat krev k různým vyšetřením a kteří nemají příliš kvalitní žíly vhodné k opakovaným vpichům. Na konci katétru jsou speciální manžety, které zabra‑ ňují jeho uvolnění. A ještě jedna poznámka speciálně pro ženy: než vám lékař zavede katétr, zamyslete se nad tím, jaký typ oblečení a šperků nejraději a nejčastěji nosíte, a požádejte lékaře, aby to zvážil při umístění vstupu katétru do organismu. Ideální je, máte‑li např. při zavádění katétru svůj oblíbený šperk na sobě. Všichni, kdo mají co do činění s plicní arteriální hypertenzí – lékaři, pacienti i jejich blízcí – se v září roku 1995 zaradovali, když byl epoprostenol schválen pro dlouhodobou léčbu plicní hypertenze. I když bylo zřejmé, že takto nemocných není mnoho (tehdy se ještě vzhledem k nízkému povědomí o tomto onemocnění i k omezeným diagnostickým a léčebným možnostem o většině z nich ani nevědělo), některé farmaceutické společnos‑ ti věnovaly na výzkum, vývoj a marketing tohoto léku obrovské prostředky. Proto nepřekvapuje, že i  dnes  – po  více než 15 letech  – představuje epoprostenol jeden ze základních kamenů léčby plicní hypertenze. Údaje získané v klinických studiích a později i v klinické praxi ukazují, že za rok od zahájení léčby klesne tlak v plicních tep‑ nách v průměru o 20 %, srdeční výdej naopak vzroste až o 60 % a plicní cévní rezistence se sníží zhruba na polovinu. Léčení pacienti lépe snášejí námahu, ujdou delší vzdálenost, mohou vykonávat většinu běžných každodenních činností a cítí se podstatně lépe. Ně‑ kteří z pacientů se mohou rozloučit s dříve nezbytnou oxygenoterapií. Podstatné je, že pokud se takové zlepšení dostaví během prvního roku léčby, většinou přetrvává i nadále. A to je velký úspěch, byť plicní tlak pacientů léčených epoprosteno‑ lem (stejně jako kterýmkoli jiným z dnes dostupných léků) se jen zřídka vrátí k normálu; i to se ovšem již stalo, zejména pak u dětských pacientů.

29

Je proto velmi smutné a  těžko pochopitelné, zavolá‑li do  centra pro léčbu plicní hypertenze žena či muž, kteří trpí tak velkou dušností, že sotva mohou mluvit, a které je sotva slyšet i pro hluk vydávaný oxygenátorem a kteří přitom tvrdí, že prostě epo‑ prostenolem léčeni být nemohou, protože by „na sobě nesnesli tu pumpu“. Takže zde je vzkaz všem, kteří mají stejné pocity: dříve než se rozhodnete odmítnout jednoznač‑ ně a prokazatelně účinnou pomoc jen z takovéhoto či jiného malicherného důvodu, přijďte na  setkání Sdružení pacientů s  plicní hypertenzí a  promluvte si s  těmi, jimž tato pumpa umožňuje mnohem kvalitnější život, než jaký si jen dokážete představit. Většina takto léčených chodí do školy či vykonává běžná povolání, cestuje a věnuje se nejrůznějším zálibám. Podle dostupných údajů reaguje na léčbu epoprostenolem velmi dobře 70–80 % pa‑ cientů. Jinak řečeno, i  když má onemocnění u  různých osob různé příčiny, prakticky u všech dochází po zahájení léčby epoprostenolem k poklesu plicního arteriálního tlaku a plicní cévní rezistence a k vzestupu srdečního výdeje. V jedné z klinických studií, provedené u pacientů se středně těžkou až těžkou plicní hypertenzí v  důsledku sklerodermie, se podařilo prokázat zlepšení hemodynamických parametrů a zvýšenou toleranci zátěže již po 12 týdnech léčby epoprostenolem. Zlepšilo se i základní onemocnění a Raynaudův fenomén a zmírnila se dušnost. Z nežádoucích účinků typických pro prostacyklin se objevily bolesti v  čelistech, nevolnost (nauzea) a anorexie, v místě vpichu pak občasné infekční komplikace a celulitida. Je také třeba poznamenat, že někteří z  nemocných sklerodermií s  postižením prstů na  rukou měli určité obtíže s ovládáním pumpy. Probíhají studie, které mají jednoznačně prokázat účinnost infuzně podávaného epo‑ prostenolu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí v důsledku infekce HIV, zvýšeného portopulmonálního tlaku, vrozené srdeční vady Eisenmengerova typu nebo Gaucherovy nemoci. Dosavadní výsledky jsou velmi povzbudivé. Naopak pacientům s  plicní žilní hypertenzí však nepřináší epoprostenol žádný prospěch, ba dokonce může onemocnění zhoršit. Stejně tak není lék vhodný pro nemocné s  chronickým srdečním selháním v  důsledku těžké systolické dysfunkce levé srdeční komory a pro pacienty s plicní hypertenzí v důsledku venookluzivního onemocnění. Pokud je již léčba epoprostenolem zahájena, není možné ji náhle přerušit ani jedno‑ rázově snížit dávku léku. Pokud totiž nemocný trpí skutečně těžkou plicní hypertenzí a  je na  epoprostenolu závislý, může v  takovém případě dojít ke  klinickému zhoršení (kolapsu) třeba již během pouhých pěti minut. A někdy dokonce i takto krátké přerušení dodávání léku může vést až k úmrtí. Nemocní léčení epoprostenolem se často ptají, jak dlouho bude léčba trvat, lépe řečeno, zda bude trvalá. U některých pacientů skutečně došlo k takovému poklesu plicního arteriálního tlaku a stav nemocných se natolik zlepšil, že léčba mohla být

30

ukončena. Většina lékařů však trvá na  pokračování léčby dokonce i  při takovém poklesu tlaku, neboť považují za  důležité i  další účinky prostanoidů; zopakujme, že prostanoidy brání shlukování (agregaci) krevních destiček, zvyšují srdeční výdej a zpomalují zmnožování a růst svalových buněk ve stěnách plicních cév. Proto nanej‑ výš převedou nemocného z infuzně podávaného epoprostenolu na některý jiný z pro‑ stanoidů, blokátorů kalciových kanálů nebo antagonistů endotelinu. Úplné vysazení léčby připadá v úvahu jen zcela výjimečně, a to pokud se plicní arteriální tlak vrátí k normální hodnotě a pacient může být trvale pravidelně kontrolován (v naprosté většině případů platí, že i plicní arteriální tlak – podobně jako tlak systémový – zůstá‑ vá v normálních mezích pouze tehdy, užívá‑li nemocný předepsané léky). Platí tedy, jako u většiny rozhodnutí týkajících se pacientů s plicní hypertenzí, že chyba může znamenat ohrožení života. Zatím nebylo zjištěno, že by se u  kteréhokoli z  pacientů léčených epoprostenolem vyskytla na tento lék alergie, platí však, že podobně jako kterýkoli jiný lék může pocho‑ pitelně vyvolávat některé nežádoucí účinky. Většina z nich není závažná nebo může být snadno léčena a také s trvající léčbou ustupuje do pozadí, zmírňuje se nebo dokonce zcela vymizí. U naprosté většiny pacientů léčených epoprostenolem lze pozorovat zčervenání kůže, což je přímý důsledek roztažení cév (vazodilatace), jimiž tak může proudit více krve, a u některých se dokonce přechodně objeví velké červené skvrny (vyrážka). K dalším častějším nežádoucím příznakům patří bolesti nohou a čelistí, průjem a bo‑ lesti svalů (myalgie) v lýtkách a na nohou. Občas se také objevují nevolnost, zvracení a bolesti hlavy; ty však během jednoho či dvou týdnů vymizí. Proč se při léčbě epoprostenolem často vyskytuje typická bolest v čelistech při tzv. prvním kousnutí (přirovnává se totiž k  pocitu provázejícímu kousnutí do  citronu), se přesně neví. Zdá se, že to souvisí s činností slinných žláz. Naštěstí jde o bolest sice nepří‑ jemnou, avšak neškodnou, která navíc během dalšího žvýkání postupně slábne. K jejímu zmírnění se doporučuje začít každé jídlo pomalým žvýkáním kousku měkkého chleba nebo pitím horkého nápoje. Někdy pomáhá, když si při prvním soustu prsty masírujete tváře. Vhodné je také zjistit, které potraviny stimulují vaše slinné žlázy více a které méně, a začínat jídlo těmi méně stimulujícími. Protože epoprostenol dilatuje mimo jiné i cévy v trávicím ústrojí, provázejí někdy jeho podávání průjmy, které lze zvládnout příslušnými léky. Kromě toho epoprostenol zvyšuje citlivost očí na světlo (fotosenzitivitu), takže je dobré vyvarovat se pobytu na přímém slunci. K dalším možným nežádoucím účinkům patří závratě, neklid, nervozita a úzkostli‑ vost, bolesti kloubů a břicha, systémová hypotenze (pokles systémového tlaku) a některé další. Někteří nemocní udávají rovněž výskyt depresivních stavů; pokud by se u vás obje‑ vily, je třeba informovat lékaře, aby mohl vyloučit eventuální problémy se štítnou žlázou, které bývají jejich častou příčinou.

31

U  některých pacientů léčených epoprostenolem se na  dolních končetinách objeví červené skvrny, které jsou důsledkem hromadění krve v  těchto místech a  popraskání drobných krevních kapilár, odkud se pak krevní barvivo dostává do kůže. Organismus je schopen tento pigment opět vstřebat, ale může to trvat i několik let. Ke  vzácnějším nežádoucím účinkům při léčbě epoprostenolem patří problémy se štítnou žlázou, zejména její zvětšení  – tzv. struma. Zdá se, že epoprostenol přispívá k odhalení již dříve existujících poruch štítné žlázy nebo že nějakým způsobem zasahuje do komunikace mezi buňkami v endokrinním systému. U některých nemocných s plicní hypertenzí se při léčbě epoprostenolem projeví plic‑ ní fibróza nebo poškození žaludeční výstelky, které vede k častějšímu zvracení. Pokud se žaludeční výstelka ztlušťuje (hypertrofická gastropatie), přináší to obtíže s příjmem a zpracováním potravy. Hypertrofická gastropatie se může snadno změnit i ve velmi zá‑ važné onemocnění, které je o to nebezpečnější, že pro ně dosud neexistuje účinná léčba. Je ovšem třeba poznamenat, že jeho vztah k podávání epoprostenolu nebyl dosud jed‑ noznačně prokázán. V některých případech se při podávání epoprostenolu častěji vyskytuje osteoporóza (tzv. řídnutí kostí); ani v tomto případě však zatím nebyl prokázán přímý příčinný vztah. A konečně posledním z uváděných nežádoucích účinků léčby epoprostenolem je po‑ kles počtu krevních destiček (trombocytopenie). Vzhledem ke  specifickému způsobu aplikace epoprostenolu je velmi důležité jeho správné dávkování. To je kontrolováno a  řízeno dvěma způsoby  – jednak koncentrací účinné látky v  zásobníku pumpy, jednak rychlostí infuze. Pokud se tato koncentrace zvýší, lze rychlost pumpy snížit, a naopak. Jaká je ideální dávka epoprostenolu, je obtíž‑ né říci, neboť jde o velmi individuální záležitost (dávka se stanovuje na základě tělesné hmotnosti konkrétního pacienta). U většiny pacientů se pohybuje v rozmezí 20–40 nano­ gramů na kilogram za minutu (nanogram je jedna miliardtina čili 10‑9 gramu). V  průběhu léčby je obvykle nutné dávkování zvyšovat; někteří odborníci považují za příčinu to, že se na lék postupně vyvíjí určitá tolerance, jiní s tím ale nesouhlasí. Proto také některá centra zvyšují dávku epoprostenolu podle předem stanoveného algoritmu v pravidelných intervalech, zatímco jiná k tomu sahají teprve tehdy, když se opětovně objeví příznaky plicní hypertenze. Nicméně platí, že i když se již vyvine tolerance, může být různého stupně; některé nemocné lze dokonce dlouhodobě léčit stabilní dávkou bez jakékoli úpravy. Je také známo, že dětem lze podávat mnohem větší dávky než dospělým a že jejich zvyšování může probíhat razantněji. Přitom je nutno brát v úvahu i to, jak se s věkem postupně mění tělesná hmotnost pacienta. Důležité je myslet na možnost interakcí epoprostenolu s dalšími léky, které užíváte nebo které byste užívat měli. Pokud se např. epoprostenol užívá současně s některým z  protidestičkových (antiagregačních) nebo protisrážlivých (antikoagulačních) léků, je nutné pravidelně kontrolovat hodnotu INR. Porada s lékařem je nutná i před zahájením

32

užívání kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu, léků proti chřipce a nachlazení. Váš lékař by měl být informován o všech lécích, které užíváte, které vám případně předepsal jiný lékař a dokonce i které si sami kupujete v lékárně jako volně prodejné. Když se začal epoprostenol v léčbě plicní hypertenze užívat, převažovalo mínění, že čím vyšší dávka je podávána, tím lépe. Pak se ale zjistilo, že epoprostenol posiluje práci nejen pravé, ale i levé poloviny srdce, čímž se zvyšuje celkový srdeční výdej, a pokud toto zvýšení dosáhne určité hranice, začne srdce selhávat. Přitom k odstranění příznaků plicní hypertenze stačí ve většině případů dávky nižší, a když se příliš vysoká dávka sníží, nedochází ani k tzv. rebound fenoménu (návratu příznaků). Pro pacienty je důležité znát především první příznaky předávkování. Není to jedno‑ duché, neboť většina z nich se podobá příznakům samotné plicní hypertenze. Pro pře‑ dávkování může svědčit výrazná únava (aniž byste trpěli nadměrnou dušností), pokles hmotnosti, silné průjmy nebo obtíže při trávení, nadýmání, nápadně zarudlé zbarvení kůže a samozřejmě zjištění příliš vysokého srdečního výdeje. Dalšími známkami mohou být rovněž intenzivní bolest v čelistech, v nohou, v oblasti holení a lýtek a také pálení chodidel. Znovu však připomínáme, že se tyto příznaky mohou objevit bez jakéhokoli vztahu k předávkování, přesněji aniž skutečně k předávkování dochází; plicní hypertenze a  její léčba jsou přece jen v  mnoha směrech dosud ne zcela probádaným polem. Co z toho vyplývá? Především to, že byste si v žádném případě neměli snižovat dávku sami, bez porady s lékařem. Definitivní rozhodnutí je vždy záležitostí odborníka, který k němu obvykle dospěje až po provedení katetrizačního vyšetření (echokardiografie neumožňuje stanovit srdeční výdej dostatečně přesně). Velmi důležité je včas rozpoznat rozvíjející se infekci a rychle proti ní zasáhnout. Cen‑ trálně zavedený katétr představuje pro choroboplodné infekční zárodky snadný vstup do  nitra organismu, a  proto se přes veškerou pozornost a  péči čas od  času infekční komplikace mohou vyskytnout. Jejich největší nebezpečí spočívá v tom, že pokud nejsou včas a účinně zvládnuty, mohou ohrozit život. Proto je třeba vždy bezprostředně po zjiš‑ tění jakékoli známky počínající infekce kontaktovat lékaře. Infekce může být jednak místní (lokalizovaná), jednak celková (generalizovaná). Znám‑ kami lokalizované infekce jsou zarudnutí a bolest, otok či výtok v místě zavedení katétru do organismu. Generalizovaná infekce (sepse) se projevuje především vysokými teplotami a zimnicí. Někdy jsou však její příznaky netypické a mohou být mylně vysvětlovány jinak. V každém případě je v případě infekce nutno centrální katétr vyjmout a zahájit tzv. empirickou antibiotickou léčbu čili podávání antibiotika na základě odhadu nejpravdě‑ podobnějšího původce infekce. Z odebraného vzorku je pak třeba co nejdříve patogenní mikroorganismus, který je původcem infekce, skutečně identifikovat a zahájit antibiotic‑ kou léčbu specifickou a cílenou právě na něj. Nejlepší prevencí vzniku infekce je co nejpečlivější dodržování hygienických zásad. Před jakoukoli manipulací s epoprostenolem či katétrem je nezbytné pečlivě umýt te‑

33

kutým antimikrobním mýdlem všechny pomůcky, pracovní desku stolu a ruce. Po umytí se již nedotýkejte rukama vodovodního kohoutku; použijte k tomu čistého papírového ubrousku. Z rukou sejměte předem šperky a hodinky a dbejte na to, abyste neměli žádné nečistoty za nehty ani jinde na rukou. Používejte jen sterilní a dokonale čisté nástroje a pomůcky. Zpočátku se vám mohou všechny tyto procedury zdát příliš složité a časově náročné, brzy je však budete považovat za rutinu a zvyk. A navíc z toho budete mít i další užitek – mnohem menší pravděpodobnost onemocnění chřipkou či jiným onemocněním. V této souvislosti je třeba zdůraznit, že infuzní aplikace epoprostenolu je pravděpo‑ dobně nejkomplikovanější a nejzodpovědnější léčebnou metodou svěřenou samotnému pacientovi. Proto tento úkol malá část pacientů, jimž je předepsána, nedokáže zvládnout. Někteří z nich nejsou dostatečně disciplinovaní či pozorní, jiní mají ne zcela dokonale fungující imunitní systém, takže je postihuje více infekčních komplikací a lékaři nemají dostatek času ani možností o ně pečovat a tyto častější komplikace řešit. Proto každý odborník, který uvažuje o předepsání epoprostenolu pacientovi, musí vzít v úvahu celou řadu faktorů: zda bude pacient ochoten a schopen docházet na pravidelné kontroly, zda dokáže být dostatečně aktivní při své léčbě pomocí pumpy, zda on a jeho nejbližší sku‑ tečně chtějí a budou ochotni a schopni každou hodinu či hodinu a půl provádět všechny potřebné úkony (připravit účinnou látku a vyměnit zásobník s ní během několika minut), zda nemocný dříve netrpěl některou z duševních poruch nebo neužíval návykové látky nebo zda není v jeho anamnéze jiná okolnost, která by znamenala riziko pro náročnou samoléčbu epoprostenolem. Většina lékařů je z mnoha důvodů přesvědčena, že léčbu epoprostenolem je nutno zahajovat při pobytu pacienta v  nemocnici, v  centru specializovaném na  léčbu plicní hypertenze. Nesporně je to nejlepší způsob, jak nemocného naučit připravovat lék, ošet‑ řovat katétr, prostě převzít veškeré úkoly; nezbytné to však není. Bylo by možné uvést mnoho dalších informací o tom, jak při léčbě postupovat, jak zvládat komplikace, jaké jsou optimální dávky léku, jak připravovat účinnou látku, jak volit optimální katétr, jak ošetřovat a chránit místo jeho vstupu do organismu, jak před‑ cházet infekčním komplikacím, a pokud se přesto vyskytnou, jak je zvládat atd. – na to však zde není dostatek místa. Ostatně mnohé informace poskytne pacientům při zaha‑ jování léčby lékař a některá centra mají dokonce vlastní informační brožurky, v nichž se najde vše potřebné. Na tomto místě se proto omezíme jen na několik základních užitečných rad: OO Bezpečnostní smyčky: při úpravě katétru pro infuzní podávání epoprostenolu se do‑ poručuje vždy jako poslední krok vytvořit na několika místech tzv. bezpečnostní smyč‑ ky; pokud byste náhodou za katétr zatáhli nebo o něj něčím zachytili, zamezí uvolnění těchto smyček vytažení celého katétru. OO Příprava léku k aplikaci: původní varianta epoprostenolu je dodávána ve formě práš‑ ku, který je třeba jedenkrát denně připravit k aplikaci rozpuštěním v glycerinovém

34

pufrovacím roztoku. Zatímco nová varianta přináší větší komfort pro pacienta, pro‑ tože je možné ji připravit k aplikaci až na 8 dní dopředu. Rozpouští se buď ve sterilní vodě, nebo fyziologickém roztoku. Se způsobem přípravy musíte být podrobně sezná‑ meni nejen vy, ale pro případ potřeby i někdo z vašich blízkých. Lék i rozpouštědlo je před použitím třeba uchovávat při pokojové teplotě, při pobytu venku je třeba jej chránit před zmrznutím. Epoprostenol také nemá být vystaven světlu. Přesné instruk‑ ce pro přípravu a aplikaci léku a ma­nipulaci s pumpou i katétrem obdržíte od perso‑ nálu centra, v němž jste léčeni. Rov­něž v případě jakékoli komplikace či problému se zařízením či jeho použitím oka­mžitě volejte svého lékaře. OO Ideální je mít na pumpě napsané telefonní číslo vašeho centra pro léčbu plicní hy‑ pertenze, aby v případě potřeby mohl telefonovat někdo z vašich blízkých či právě přítomných. Na pumpu byste měli umístit rovněž upozornění, že nesmí být nikdy odpojena nebo vypnuta; to je důležité pro případ, že byste upadli do bezvědomí, např. při nehodě nebo úrazu; je totiž možné, že lékaři rychlé pohotovostní služ‑ by se nikdy předtím s pacientem léčeným pomocí podobného zařízení nesetkali. Užitečné je uvést rovněž údaj o koncentraci roztoku léku a o nastavené rychlosti infuze. V plastovém sáčku připevněném k pumpě by měl být rovněž obsažen se‑ znam všech léků, které užíváte – i to pomůže lékařům záchranné služby v případě jakékoli akutní příhody. OO Pokud se vydáváte do mrazivého počasí, je třeba pumpu i katétr ochránit tak, aby nedošlo ke zmrznutí roztoku účinné látky. OO Podobně je třeba chránit sebe i přístroj a účinnou látku před přímým sluncem – to může uškodit jak vám (při léčbě epoprostenolem je kůže na slunce mnohem citlivější), tak léku (snižuje jeho účinnost). OO Při cestování mějte vždy a  za  všech okolností svůj lék i  pomůcky k  jeho přípravě a aplikaci po ruce, tedy v příručním zavazadle; nikdy nic z toho nenechávejte např. v zavazadle předávaném k odbavení k přepravě v zavazadlovém prostoru. Nejde jen o to, že by tyto předměty mohly být vystaveny přílišnému chladu nebo naopak horku, ale také o to, že může dojít k jejich ztrátě. Informujte se rovněž o tom, jak nejlépe vše před cestou zabalit a během cesty ochránit. OO Pokud podstupujete vyšetření magnetickou rezonancí, je třeba zajistit bezpečné umís‑ tění pumpy mimo působení magnetického pole, aby nedošlo k vymazání jejího na‑ programování. K tomu je třeba několika sad nástavců. Důležité je dobře zabezpečit pumpu a katétr na dobu spánku. Osvědčuje se zavěšení pumpy na čelo postele nebo její umístění do otevřené zásuvky nočního stolku. Na ka‑ tétru je dobré vytvořit bezpečnostní smyčky, aby se v  případě nechtěného otočení či jiného prudšího pohybu ve spánku tyto smyčky uvolnily a nevytrhl se celý katétr. Vhodné je rovněž upevnění smyček k  pyžamu. Léčba epoprostenolem vyžaduje trvalý kontakt

35

s kalendářem, hodinkami, event. s diářem či záznamníkem s údaji o tom, kdy je třeba změnit dávku léku, provést údržbu katétru nebo navštívit lékaře kvůli kontrole INR, a do něhož se zaznamenává výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku či jiných problémů. Sem se také zapisuje datum výměny baterie (nejčastěji jednou za týden) a katétru (nej‑ častěji třikrát týdně). Iloprost Myšlenka podávat prostacyklin inhalačně (podobně jako se aplikují např. léky proti ast‑ matu) vychází z logické úvahy, že právě tak lze dopravit maximum účinné látky do místa působení – tedy do plic – a přitom maximálně omezit její účinky kdekoli jinde, kde to není žádoucí. Právě z této úvahy vycházeli pracovníci farmaceutického výzkumu a vývo‑ je, když vyvíjeli prostanoid iloprost ve formě aerosolu. Tento lék byl v Evropě schválen k léčbě plicní hypertenze v roce 2003, a to na základě klinických studií, v nichž byly pro‑ kázány jeho příznivé účinky na zmírnění dušnosti, zlepšení tolerance zátěže (prodloužení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí), zkvalitnění života a dokonce na dosažení nižší funkční třídy stupně onemocnění. To je odrazem skutečnosti, že při šesti až devíti inhalacích denně (s noční přestávkou) se snižuje plicní cévní rezistence a plicní arteriální tlak a roste srdeční výdej. Mezi nežádoucí účinky iloprostu patří kašel, návaly horka a bolesti hlavy a čelistí; jsou však většinou mírné a dobře snášené. Nával horka projevující se zčervenáním dokonce ně‑ kteří lékaři považují za známku toho, že podaný lék působí a dávka je dostatečně vysoká. Iloprost se dodává premixovaný, před použitím je však třeba ho zředit. Vlastní inha‑ lace aerosolu (s dávkou 5 mg iloprostu) trvá asi 10 minut (menší dávky kratší dobu); inhaluje se šestkrát až devětkrát denně. Někteří pacienti inhalují i v noci, většinou to však není nutné. Nicméně hlavní problém tohoto způsobu léčby spočívá v  tom, že účinek inhalovaného iloprostu zhruba po 30–90 minutách vymizí; někdy se proto sou‑ časně podává sildenafil či jiný inhibitor fosfodiesteráz, který účinek iloprostu podpoří a prodlouží. Zbývá dodat, že iloprost může být aplikován nejen pomocí inhalátoru, ale také nitro‑ žilně (stejně jako epoprostenol centrálním žilním katétrem) nebo ústy (perorálně). Ptáte se, proč by někdo volil složitější způsob aplikace centrálním katétrem, když je možno lék jednoduše inhalovat? Odpověď zní: takto podané léčivo je stabilnější a setrvává v orga‑ nismu déle. Pokud jde o perorální formu, ta teprve prochází klinickým zkoušením. Treprostinil Treprostinil je k dispozici v několika lékových formách – k podkožnímu, nitrožilnímu a in‑ halačnímu podání. Zde se budeme věnovat pouze formě trvalé (kontinuální) podkožní infuze. Tato forma prostacyklinu je stabilní při pokojové teplotě a má biologický poločas tři hodiny. V klinických studiích, které předcházely schválení léku k léčbě pacientů s plic‑

36

ní hypertenzí, vedlo jeho podávání k významnému prodloužení vzdálenosti dosažené při šestiminutovém testu chůzí, ke zmírnění dušnosti a dalších příznaků a také ke zlepšení hemodynamických parametrů. Dostupné údaje ukazují, že podkožně podaný treprostinil je v porovnání s epoprostenolem přibližně stejně účinný. Podkožní aplikační forma umožňuje obejít základní problém spojený s  podáváním epoprostenolu centrálním žilním katétrem – totiž riziko infekce. Podává se do podkožní‑ ho tuku, nejčastěji v oblasti břicha. Jediným problémem pro pacienty je překonat obavy z toho, že musejí přibližně jednou za 3–4 týdny vpíchnout do břicha tenkou, něco přes 1 cm dlouhou jehlu napojenou tenkým ohebným katétrem na pumpu. Ta je tak malá, že ji lze schovat do kapsy, malé taštičky či u žen do mírně upravené podprsenky; je to vlastně obdoba inzulinové pumpy, jakou užívají pacienti s diabetem. Její provoz je oproti pumpě sloužící k infuzi epoprostenolu tišší. Pokud se dobře zabalí do speciálního vodo‑ těsného pouzdra, lze s ní i plavat. Přibližně každý třetí den je rovněž nutno doplnit do zásobníku nový roztok léku po‑ mocí injekční jehly. Treprostinil dodávaný v lahvičkách je stabilní při pokojové teplotě; nicméně doporučuje se uchovávat ho až do použití v chladničce, nejdéle však tři měsíce. Krátkodobě (nejdéle den) je přípravek odolný i vůči nepříznivým podmínkám; vždy se však ujistěte o  tom, že nemá neobvyklé zbarvení či jiné změny vzhledu; pokud ano, nepoužívejte ho. Při aplikaci treprostinilu je v porovnání s epoprostenolem menší riziko ucpání katétru a náhlého přerušení dodávání léčiva. Rovněž infekce v místě vpichu je v tomto případě méně nebezpečná. Bolest v místě vpichu však může být intenzivnější. U tohoto léku je také menší riziko komplikací v případě, že se katétr uvolní (vytrhne). Protože treprostinil má mnohem delší poločas (zhruba 2–3 hodiny) než epoprostenol (asi 2–3 minuty) a protože při jeho aplikaci vzniká v podkožní tukové tkáni dostatečně velká rezerva účinné látky, je zde mnohem nižší riziko, že se po ukončení aplikace rychle znovu objeví příznaky plicní hypertenze. Nicméně i  pro treprostinil platí totéž co pro epoprostenol: jednou zahájená léčba se nesmí náhle přerušit, ani se nesmí drasticky, skokově snížit dávka léku. Tu stanovuje a  upravuje vždy jen lékař, a  to pomocí dvou parametrů – koncentrace roztoku a rychlosti infuze. Treprostinil se dodává ve čtyřech různých koncentracích. Většinou platí, že bolest v místě vpichu je při vyšších koncentra‑ cích menší, jestliže se současně sníží rychlost infuze. Pokud jde o nežádoucí účinky, shodují se převážně s těmi, které provázejí podávání epoprostenolu; neobjevují se však stejně brzy, nejspíše proto, že jde o slabší lék. Mezi ne‑ žádoucími účinky treprostinilu stojí v popředí již zmíněná bolest v místě vpichu; stěžuje si na ni kolem 85 % léčených. O tom, proč vzniká a zejména jak jí předcházet, se zatím mnoho neví. Nicméně předpokládá se, že nesouvisí s velikostí dávky; bolest má různou intenzitu u  různých pacientů a  také v  různých místech aplikace u  téhož nemocného. Někteří pacienti vůbec nepociťují bolest v místě vpichu. Bolest není trvalá (kontinuální)

37

a platí, že většina pacientů se ji po několika měsících naučí snášet; nejspíše také proto, že jim aplikace léku přináší celkovou úlevu a zlepšuje jejich stav. Nejlepší prevencí bolesti v místě vpichu je nalézt na těle takové místo, kde je nejméně intenzivní nebo kde se dokonce neobjeví vůbec. Většinou se doporučuje místo vpichu měnit, avšak nalezne‑li se „bezbolestné“ místo, lze u něj setrvat třeba i několik týdnů. Dokonce to ani nemusí být vždy jen na břiše, nýbrž kdekoli, kde je dostatek podkožního tuku. O tom všem je ale třeba se vždy předem domluvit s lékařem. Pokud je již bolest přítomna, lze ji mírnit běžnými analgetiky. Kyselina acetylsalicylová ani jiné tzv. nesteroidní protizánětlivé léky nejsou vhodné, protože zvyšují riziko krvácení a mají také některé antiprostacyklinové účinky (působí ovšem pouze proti prostacyklinu přirozeně vznikajícímu v těle, nikoli proti aplikovanému prostanoidu). Někteří pacienti léčení treprostinilem užívají ke zmírnění bolesti rovněž antidepresi‑ vum amitriptylin, jiní antiepileptikum gabapentin nebo dokonce náplasti s lidokainem (to ovšem pouze po vytažení katétru). Podle jiných pacientů pomáhá studený, či naopak teplý obklad (logičtější se zdá být teplý, neboť teplo napomáhá rychlejšímu vstřebání léku). Největší části pacientů přináší úlevu mast či gel obsahující 10 % ketoprofenu, 5 % lidokainu a 6 % gabapentinu. Jen u malé části nemocných je bolest natolik silná, že jim lékař musí předepsat silnější analgetika (opioidy). Řada lékařů však tyto léky nerada předepisuje, neboť se obávají vzniku fyzické či psychické závislosti. Opioidy způsobují též řadu nepříjemných nežádou‑ cích účinků – zácpu, ospalost, nevolnost, divoké sny a halucinace. Nejvhodnější je užívat je při zvyšování dávky treprostinilu. Ač to zní nelogicky, lze také „proti ohni bojovat ohněm“ – pokud vám to nevadí, mů‑ žete totiž sníst pálivou feferonku. Poté na chvíli zapomenete na bolest nejen pro pálení v ústech, ale také díky kapsaicinu obsaženému ve feferonkách, což je rostlinný alkaloid zodpovědný za  jejich pálivou chuť, kterým se sníží množství látky způsobující bolest samotnou. Rozhodně se o tom ale nejdříve poraďte s lékařem a nikdy to s množstvím požitých papriček nepřehánějte. Myslete na to, že pálí nejen při vstupu do těla, ale i při jeho opouštění, a  že také mohou vyvolat průjem, který je už tak častým nežádoucím účinkem při léčbě treprostinilem. V případě mimořádně intenzivních bolestí v místě vpichu, ale také při nutnosti podá‑ vat mimořádně velké dávky léku je možné převést pacienta na léčbu epoprostenolem. Opačný přechod (z léčby epoprostenolem na léčbu treprostinilem) je méně častý. Treprostinil je možné kombinovat i s některými dalšími léky proti plicní hypertenzi, např. s bosentanem; v tomto případě je nutno dávku treprostinilu snížit, aby se zabránilo výskytu nežádoucích účinků. V některých případech se treprostinil kombinuje rovněž se sildenafilem. A na závěr jedna dobrá rada: zabezpečte pumpu proti nehodě, k níž může dojít v noci, když se rozespalí vypravíte na toaletu. To, že se pumpa vejde do kapsy pyžama, je v této

38

situaci nevýhoda, neboť může snadno vypadnout nejen na zem, ale i do záchodové mísy. Obvykle se jí nic nestane, ale přece jen bude lepší, budete‑li ji mít k pyžamu připevněnou. Bylo již řečeno, že podkožně podávaný treprostinil je přibližně stejně účinný jako epoprostenol. Ve  studiích, v  nichž byl pacientům podáván treprostinil podobně jako epoprostenol centrálním žilním katétrem, byla účinnost léčiv srovnatelná – pokles plicní cév­ní rezistence činil v  obou případech kolem 20 %. Za  největší výhodu treprostinilu oproti epoprostenolu se považuje právě to, že není nutný centrální katétr a že je dodáván v premixovaném stavu. Dostupný je rovněž treprostinil v inhalační formě. Beraprost Ve formě chemicky stabilních tablet se tento prostacyklin vyrábí v Japonsku, kde je také od roku 1995 schválen k léčbě plicní hypertenze. V České republice není tento lék do‑ stupný. Mechanismus účinku beraprostu spočívá v rozšiřování cév, v prevenci shlukování krevních destiček a v omezení množení svalových buněk ve stěnách cév. Podle výsledků dosud provedených klinických studií zvyšuje tento lék toleranci tělesné zátěže (prodlu‑ žuje ušlou vzdálenost v šestiminutovém testu chůzí), ale zda prodlužuje život léčených pacientů, nebylo přesvědčivě dokázáno. Vzhledem k tomu, že po polknutí je léčivo velmi rychle vstřebáno (dosahuje maxi‑ mální koncentrace v krvi již během 30 minut) a je také velmi rychle opět vyloučeno, má krátký biologický poločas, a pacient tedy musí užívat dávku 120 mikrogramů čtyřikrát denně. A protože každá tableta obsahuje pouze 20 mikrogramů účinné látky, znamená to denně 24 tablet. U některých pacientů se na konci dávkovacího intervalu, před uži‑ tím další dávky, mohou někdy znovu objevit některé příznaky. Výzkumníci proto usilují o přípravu lékové formy s prodlouženým, postupným uvolňováním účinné látky, event. inhalační lékové formy. K nežádoucím účinkům léčby beraprostem patří nevolnost, návaly horka, bolesti hla‑ vy a  čelistí, bolesti a  otoky nohou aj. Nežádoucí účinky se zmírní, pokud se lék užije spolu s  jídlem. Riziko předávkování tímto lékem je poměrně malé, neboť v  důsledku užití těchto tablet se nedosahuje stejně vysoké koncentrace účinné látky jako při infuzi epoprostenolu. Antagonisté endotelinových receptorů Vznik a  rozvoj plicní arteriální hypertenze je pravděpodobně dán kombinací genetic‑ kých a zevních faktorů. Přesné patogenetické mechanismy plicní arteriální hypertenze, charakterizované pokračujícím zužováním až uzávěrem plicních tepen, spojeným se zmnožováním a  vrůstáním (proliferací) buněk hladkého svalstva cév do  jejich vnitř‑ ní vrstvy (intimy) a  s  cévní přestavbou (remodelací), zatím stále ještě nejsou zcela poznány. Nicméně je jisté, že klíčovou úlohu zde sehrává tzv. endoteliální dysfunkce

39

čili poškození a porucha funkce buněk vnitřní cévní výstelky (endotelu). Narušení fy‑ ziologických vztahů mezi působky rozšiřujícími a  zužujícími cévní průsvit, růstovými inhibitory a faktory podporujícími růst, jakož i faktory protrombotickými a antitrom‑ botickými vede nakonec až k nekrotizující arteriitidě a trombózám. Proces remodelace cévní stěny spolu s vazokonstrikcí a trombózou pak ústí až v uzávěr plicních arteriol a kapilár a ke vzestupu plicní rezistence. Důsledkem je progrese plicní hypertenze, ne‑ boť při zvyšujícím se mechanickém namáhání cévní stěny dochází k dalšímu zhoršování endoteliální dysfunkce. Důležitým poznatkem bylo, že klíčovým patogenetickým mediátorem plicní arteriální hypertenze je látka zvaná endotelin. Právě ten je ve zvýšené míře produkován dysfunkč‑ ním endotelem a výrazně zužuje cévní průsvit (působí vazokonstrikčně) a podporuje růst (působí mitogenně). Endotelin působí vazokonstrikci, zvětšování (hypertrofii) a množení (proliferaci) buněk hladké svaloviny cévní stěny, jakož i proliferaci a dysfunkci endotelií; podporou tvorby cytokinů a propustnosti cév přispívá k zánětlivým změnám a působením na fibroblasty napomáhá fibróze (zmnožení vaziva). Současně s tím se výrazně snižuje syn‑ téza vazodilatačně a antiproliferačně působícího prostacyklinu PGI2 (cAMP) a NO (cGMP). Je známo, že endotelin se váže na dva typy endotelinových receptorů, označovaných jako ETA a ETB, a ty pak aktivuje. To způsobuje vazokonstrikci, zvyšuje počet buněk hlad‑ kého svalstva a urychluje jejich růst i proliferaci ve stěnách tepen a přispívá k tvorbě fibrózní tkáně v plicích. S růstem koncentrace endotelinu roste rovněž stupeň závažnosti a zhoršuje se prognóza nemocných s plicní arteriální hypertenzí. Právě tyto poznatky také umožnily vývoj přípravků určených k léčbě plicní hypertenze a  označovaných jako antagonisté endotelinových receptorů podtypů ETA a  ETB. Lze je používat u pacientů jak s idiopatickou (bez známé příčiny) či familiární (dědičnou) plicní arteriální hypertenzí, tak u nemocných s hypertenzí spojenou s postižením pojivové tká‑ ně (např. systémovou sklerodermií) apod., neboť i při těchto stavech se zjišťuje zvýšená plazmatická koncentrace endotelinu. Tyto léky zabraňují vazbě endotelinu na zmíněné receptory, a tím blokují i jeho aktivitu. Jejich podávání má za následek rozšiřování cévní‑ ho průsvitu (vazodilataci) a významný útlum vzniku, růstu a proliferace buněk hladkého svalstva v cévních stěnách. Pacientovi přinášejí velmi rychlý ústup příznaků plicní hyper‑ tenze, zvýšenou toleranci zátěže, příznivé změny hemodynamických parametrů (plicního arteriálního tlaku, srdečního výdeje) a postupné zlepšení celkového stavu a kvality živo‑ ta. Řada léčených dokonce může být přeřazena z kategorie závažné plicní hypertenze do kategorií menší závažnosti. Důležité je také to, že jde o přípravky podávané perorálně, tedy ve formě tablet. Bosentan Bosentan byl vůbec prvním perorálním přípravkem a  prvním antagonistou endote‑ linových receptorů, který se podařilo vyvinout a  který byl schválen pro léčbu plicní

40

hypertenze. Jako jediný z dnes dostupných antagonistů endotelinových receptorů je antagonistou duálním, což znamená, že blokuje současně receptory ETA i ETB. Vzhle‑ dem k  mechanismu jeho působení jsou jeho hlavní účinky vazodilatační (rozšiřující cévní průsvit), antiproliferační (zabraňující nepřiměřenému množení buněk), antifib‑ rózní a protizánětlivé. Účinnost a bezpečnost duální blokády receptorů pro endotelin bosentanem byly dosud prokázány v klinických studiích i v terapeutické praxi u více než 100 000 pacientů jak s idiopatickou (bez známé příčiny) či familiární (dědičnou) plicní arteriální hypertenzí, tak i  s  plicní arteriální hypertenzí v  kombinaci s  další‑ mi onemocněními, jako jsou systémová skleróza, vaskulitidy, vrozené srdeční vady ­Eisenmengerova typu, infekce HIV apod. (přehled dosud provedených a probíhajících studií poskytuje tabulka). HLAVNÍ DOSUD PROVEDENÉ ČI PROBÍHAJÍCÍ STUDIE S BOSENTANEM V UVEDENÝCH INDIKACÍCH Studie 351 BREATHE‑1 BREATHE‑2 BREATHE‑3 BREATHE‑4 BREATHE‑5 EARLY VITAL

Charakteristika idiopatická plicní arteriální hypertenze, systémová skleróza idiopatická plicní arteriální hypertenze, systémová skleróza idiopatická plicní arteriální hypertenze, systémová skleróza idiopatická plicní arteriální hypertenze, vrozené srdeční vady u dětí plicní arteriální hypertenze u nemocných s pozitivitou HIV plicní hypertenze u vrozených srdečních vad (Eisenmengerův syndrom) plicní arteriální hypertenze funkční třídy NYHA II (časná stadia) idiopatická plicní arteriální hypertenze, plicní arteriální hypertenze spojená s onemocněním pojivových tkání FUTURE‑1, 2, 3, 4 idiopatická a familiární plicní arteriální hypertenze u dětí TRUST PAH plicní arteriální hypertenze spojená s onemocněním pojivových tkání RAPIDS‑1, 2 plicní arteriální hypertenze u nemocných s ulceracemi prstů při systémové skleróze ASSET‑1, 2 plicní arteriální hypertenze se srpkovitou anémií BENEFIT chronická tromboembolická plicní hypertenze COMPASS‑1, 2, 3 bosentan v kombinaci se sildenafilem STEP bosentan v kombinaci s iloprostem TRIUMPH I bosentan v kombinaci s treprostinilem

Z  dosud provedených klinických studií i  ze  stále rozšířenějšího používání bosenta‑ nu v klinické praxi vyplývá, že u řady pacientů dokáže tento lék dlouhodobě stabilizo‑

41

vat nebo dokonce zlepšit průběh onemocnění (vyjádřený ve formě funkční třídy podle NYHA/WHO). Jde o lék nejen účinný, ale také velmi dobře snášený, s minimálním výsky‑ tem nežádoucích účinků. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují otoky nohou a kotníků; v takovém pří‑ padě je většinou nutno začít podávat diuretika, která pomáhají organismu zbavit se nadbytečné tekutiny, nebo zvýšit jejich dávku. K dalším (méně častým a méně závaž‑ ným) nežádoucím účinkům patří bolesti hlavy, zrudnutí, pokles krevního tlaku, závratě a (při podávání vyšší dávky bosentanu) nevolnost. Nedořešená zatím zůstává otázka, zda dlouhodobé podávání bosentanu nemůže ne‑ příznivě ovlivnit mužskou plodnost, neboť z některých experimentálních studií tato mož‑ nost vyplývá. Je také možné, že užívání bosentanu snižuje antikoagulační (protisrážlivé) účinky warfarinu; proto je vhodné při současném užívání obou těchto léčiv pravidelně kontrolovat hodnotu INR. BOSENTAN V LÉČBĚ PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE (PAH) – DESET LET KLINICKÝCH ZKUŠENOSTÍ U VÍCE NEŽ 100 000 PACIENTŮ Rok 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Událost uvedení bosentanu na trh pro léčbu idiopatické PAH PAH a systémová onemocnění pojiva PAH a infekce HIV rozsáhlý klinický program u různých subpopulací pacientů s PAH výsledky tříletého sledování v klinických studiích vrozené srdeční vady vč. Eisenmengerova syndromu léčba PAH u dětí PAH funkční třídy NYHA II tablety pro děti

Největší pozornost je ovšem třeba věnovat riziku spojenému s nežádoucími účinky bosentanu na játra; přibližně u 11 % léčených pacientů totiž dochází k vzestupu koncen‑ trace jaterních enzymů na trojnásobek horního limitu normálu. Naštěstí jde o změnu, kterou lze po snížení dávky nebo přerušení léčby zvrátit. K příznakům toxického účinků bosentanu na jaterní tkáň patří nevolnost a zvracení, zvýšené teploty, bolesti břicha, neobvyklá únava a zežloutnutí kůže nebo očního bělma. U řady pacientů nemusejí být (alespoň zpočátku) přítomny žádné příznaky. V 90 % pří‑ padů se příznaky projeví během několika prvních měsíců léčby, mohou se však dostavit i později. V každém případě je nutno při výskytu kteréhokoli z uvedených příznaků kon‑ taktovat lékaře.

42

Vzhledem k možným nežádoucím účinkům bosentanu na jaterní tkáň se musí každý jím léčený pacient podrobovat pravidelným (nejméně jednou měsíčně) krevním testům, při nichž se zjišťuje koncentrace jaterních enzymů alaninaminotransferázy (ALT) a aspar‑ tátaminotransferázy (AST). Někteří odborníci doporučují pravidelně kontrolovat ještě hodnoty bilirubinu a alkalické fosfatázy. Podle výsledků uvedených vyšetření může lékař upravit dávku či frekvenci užívání bosentanu. Jestliže hodnoty ALT či AST překročí horní hranici normálu více než osminásobně, je nezbytné užívání bosentanu okamžitě přerušit, a aby se předešlo nezvratnému poškození jater, nemělo by se v něm pokračovat a pa‑ cient by měl být převeden na jinou léčbu. U některých nemocných však způsobuje zvýše‑ ní koncentrací jaterních enzymů samotné pravostranné srdeční selhání; pokud se podaří tuto příčinu prokázat, není třeba dávkování ani frekvenci podávání bosentanu měnit. Původně (v roce 2002) byl bosentan schválen pro léčbu pacientů s primární (idiopa‑ tickou a familiární) plicní arteriální hypertenzí funkční třídy III a IV (podle WHO); poz‑ ději získal schválení i k léčbě nemocných v kategorii funkční třídy II, tedy s přítomností mírných příznaků (zanedbatelné omezení v klidu, obtíže jen při fyzické aktivitě). Později byl bosentan schválen pro léčbu pacientů s plicní arteriální hypertenzí při systémové skleróze a pro léčbu nemocných se sekundární plicní arteriální hypertenzí u vrozených srdečních vad (s levo‑pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem). Bosentan může být podáván jako jediný lék (v monoterapii), může se však použít rov‑ něž v kombinaci s intravenózně aplikovaným epoprostenolem, nebulizovaným ilopros‑ tem, subkutánním treprostinilem a perorálně podávaným beraprostem či sildenafilem. Taková kombinační léčba umožňuje snižovat dávku jednotlivých léků, a tak dosáhnout téhož účinku při snížení počtu a závažnosti nežádoucích účinků. Macitentan Macitentan je nový perorální duální antagonista endotelinových receptorů. Endotelin 1 (ET 1) působí jako tkáňový faktor, který se váže na dva receptory ETA a ETB. Tím, že ET 1 navozuje vazokonstrikci, může způsobit přestavbu struktury tkání, indu‑ kuje buněčnou proliferaci, fibrotizaci a zánět. Zablokováním receptorů ETA a ETB je pak zabráněno vazbě ET 1, a v konečném důsledku je inhibována vazokonstrikce, syntéza kolagenu, proliferace buněk hladké svaloviny a tkáňový zánět. Macitentan je antagonistou ET 1, který brání jeho vazbě na oba receptory ETA i ETB, a proto má vyšší inhibiční účinek. Jeho fyzikálně chemické vlastnosti umožňují průnik do tkání a přístup k receptorům ET. Toto léčivo se vyznačuje vysokou penetrací do tkání, na rozdíl od jiných antagonistů endotelinových receptorů blokuje receptory 15krát déle. Podává se jednou denně a má dobrou snášenlivost. Účinnost a bezpečnost macitentanu byla ověřena ve studii SERAPHIN, v níž užívání této látky vedlo k zlepšení klinických parametrů. Tato multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie fáze III je největší klinickou studií, která

43

byla u pacientů s PAH provedena. Sledovala 742 pacientů se středně těžkou až těžkou plicní arteriální hypertenzí (funkční třídy II–IV) ve věku od 12 do 84 let a ověřovala, zda dlouhodobá léčba macitentanem snižuje riziko morbidity a mortality. Studie prokázala, že macitentan v  dávce 10 mg denně snižuje o  45 % morbiditu a  mortalitu spojenou s tímto onemocněním v porovnání s kontrolní skupinou. Léčba macitentanem vedla též ke zlepšení funkční třídy u pacientů s plicní arteriální hypertenzí a současně zvyšovala toleranci k zátěži, zlepšily se hemodynamické parametry a snížilo se riziko hospitalizace. Proto je macitentan prvním antagonistou endotelinových receptorů, který má prokázaný vliv na morbiditu a mortalitu u PAH jak v monoterapii, tak v kombinaci s dalšími látkami, například inhibitory fosfodiesterázy 5. Selektivní antagonisté endotelinových receptorů A S několikaletým odstupem od schválení bosentanu byly ke klinickému použití u pacien‑ tů s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy II a III schváleny selektivní antagonisté endo‑ telinových receptorů typu ETA ambrisentan (ve vztahu k receptoru typu A má 4 000krát vyšší afinitu než k receptoru B) a sitaxentan, ten byl však pro nežádoucí účinky stažen z trhu. Ambrisentan snižuje plicní arteriální tlak, aniž by působil na tlak systémový nebo na srdeční frekvenci. Oxid dusnatý a L‑arginin Tvorba a  působení oxidu dusnatého (NO  – nepleťte si ho s  oxidem dusným čili tzv. rajským plynem, používaným dříve k narkóze) v našich plicích jsou mimořádně složité procesy. Oxid dusnatý produkují buňky nejvnitřnější výstelky cév (endotelu), označované též jako endotelie. Odtud je NO vysílán do buněk hladkého svalstva v další vrstvě cévní stěny jako jakýsi posel, který zde předává povel k uvolnění a zvětšení cévního průsvitu. Jako působek přirozeně vznikající v našem organismu takto roztahuje cévy v celém or‑ ganismu. V plicích však ještě navíc brání shlukování krevních destiček a množení buněk hladkého svalstva cévních stěn, a tím vším předchází zužování a uzávěrům cévního prů‑ svitu. Bylo dokonce doloženo, že jeho dlouhodobé působení může zvrátit ztluštění stěn plicních tepen, které způsobuje plicní hypertenzi. NO je zatím s výjimkou použití u novorozenců podáván pacientům s plicní hypertenzí jen ve výzkumných studiích. Nicméně platí, že vzhledem k aplikační formě (jde o inhalovaný plyn, event. ve směsi s kyslíkem) vede k selektivní dilataci (rozšiřování) tepen pouze v plicích, a tím se vyloučí výskyt nežádoucích účinků. NO pro inhalační léčbu má poločas pouze 15 sekund, a  proto musí být vdechován trvale. Lékaři hledají způsoby, jak jeho působení prodloužit; jako nejperspektivnější se jeví kombinace NO se sildenafilem nebo s některými jinými léky. NO se aplikuje současně s kyslíkem, který dále posiluje jeho vazodilatační účinek. Oba plyny se však smějí smísit pomocí speciálního mechanismu teprve bezprostředně před inhalací, neboť jejich premixováním by mohly vzniknout nebezpečné metabolity.

44

Použití L‑argininu by bylo možno charakterizovat jako NO z tablety. Arginin je jednou z  tzv. esenciálních aminokyselin, kterou náš organismus využívá k  tvorbě vlastního oxidu dusnatého. Její označení „esenciální“ znamená, že si ji lidský organismus není schopen vyrábět sám, a proto je nutné ji dodávat v potravě. Za normálních okolností je endotel schopen vyprodukovat takové množství NO, že to zcela postačuje ke kontro‑ le plicního arteriálního tlaku; u pacientů s plicní hypertenzí jsou však endotel a jeho funkce poškozeny, a proto na tento úkol nestačí. Ovšem k léčebným účelům by roz‑ hodně nestačilo pouhé zvýšení příjmu argininu v potravě, a je proto nutné začít užívat čistý L‑arginin ve formě potravinového doplňku. Vědci věnují L‑argininu pozornost jako jedné z látek s možným příznivým účinkem na zmírnění příznaků plicní hypertenze; zatím však nebyl zkoumán v  dostatečně velkých klinických studiích, některé studie stále probíhají. Inhibitory fosfodiesteráz Léky ze skupiny inhibitorů fosfodiesteráz – sildenafil a tadalafil – jsou obecně známy především jako přípravky pomáhající při poruchách erekce u mužů. Méně známo je, že jsou účinné i při odstraňování příznaků plicní hypertenze. Podobně jako rozšiřují průsvit krevních cév v penisu, dokáží totiž rozšiřovat i cévy v plicích (a tím snížit plicní arte‑ riální tlak). V obou případech se tak navíc děje tzv. selektivně, což znamená, že působí především v  těchto částech organismu, zatímco systémový tlak se prakticky nemění, a nedochází proto k závratím ani jiným problémům spojeným s poklesem krevního tla‑ ku (hypotenzí). Navíc jejich účinek  – na  rozdíl od  oxidu dusnatého nebo inhalačního iloprostu  – přetrvává několik hodin. Zájem o  ně povzbuzuje i  to, že jsou k  dispozici ve formě tablet, a jejich užívání je proto velmi pohodlné. První zprávy o příznivých účincích sildenafilu u pacientů s plicní hypertenzí pocházejí z  roku 2001 a  již v  roce 2003 se „jednotlivé praménky spojily v  mohutnější proud“. Postupně stále více lékařů začínalo, a to s úspěchem, podávat nejprve sildenafil a pak i některé další inhibitory fosfodiesteráz také pacientům s různými typy plicní hypertenze, kteří nereagovali na ostatní dostupné léky. Tato léčiva mohou být podávána jak samo‑ statně, tak v kombinaci s některými dalšími léky, např. s epoprostenolem. Inhibitory fosfodiesteráz působí prostřednictvím selektivní inhibice (zablokování) enzymu, který má název fosfodiesteráza typu 5 specifická pro cyklický guanosinmo‑ nofosfát a většinou se označuje pouze zkratkou PDE‑5. Existuje více typů fosfodieste‑ ráz, které se nacházejí v různých oblastech organismu. PDE‑5 se vyskytuje především ve  tkáni penisu a  plic. Proto je v  názvu uvedených tří léků tak důležité to, že jde o selektivní inhibitory PDE‑5; na ostatní typy fosfodiesteráz v jiných částech těla totiž nepůsobí. Pokud se chcete dozvědět, jak tato léčiva účinkují při použití v  případech poruch erekce u mužů, zde je to stručně popsáno:

45

Polknete tabletu některého ze selektivních inhibitorů fosfodiesterázy 5, čímž podpoří‑ te účinek oxidu dusnatého (NO). OO Oxid dusnatý vede k roztažení krevních cév a ke zvětšení průtoku krve. OO Kromě toho oxid dusnatý navozuje tvorbu guanylátcyklázy a ta zase produkci cyklic‑ kého guanosinmonofosfátu (cGMP). OO Cyklický guanosinmonofosfát dále uvolňuje hladké svalstvo ve stěnách krevních cév v kavernózních tělesech penisu. OO V důsledku toho se v kavernózních (houbovitých) tělesech hromadí krev, ta zvětšují svůj objem a dochází k erekci. OO Inhibitory enzymu PDE‑5 mu brání odbourávání cGMP, tak se zvyšuje jeho dostupné množství a prodlužuje se doba uvolnění hladkého svalstva i výsledné erekce penisu. OO

Zde je vhodné uvést tři poznámky: OO Léčivo nepůsobí, jako bylo výše uvedeno, pokud předem nebo současně s jeho poži‑ tím nedojde k sexuálnímu vzrušení. Právě při něm totiž vzniká zmíněný cGMP, který je k erekci nezbytný. Pokud ho totiž organismus nevytvoří, nemůže ani žádný z inhibito‑ rů fosfodiesteráz bránit jeho odbourávání. OO Mechanismus působení těchto léků v plicích je poněkud odlišný a dosud ne zcela pro‑ zkoumaný; nicméně platí, že výsledkem je i zde uvolnění cév, pokles cévního odporu, zvětšení krevního průtoku a pokles plicního arteriálního tlaku. OO Nejdůležitější je ovšem následující poznámka; její nerespektování by totiž mohlo ohrozit i váš život. Přestože jsou výše uvedené léky poměrně snadno dostupné, rozhodně s nimi neexperimentujte sami, bez předchozí konzultace s lékařem a bez lékařského předpisu. Na jedné straně totiž platí, že inhibitory PDE‑5 se vyznačují různými méně příjemnými (či naopak příjemnými) účinky a interakcemi s dalšími léky užívanými u plicní hyperten‑ ze, na straně druhé pak právě nemocní s plicní hypertenzí jsou na většinu léků neobvyk‑ le citliví. Je třeba mít na mysli především to, že tato léčiva nelze kombinovat s léky ozna‑ čovanými jako nitráty, neboť i ony přispívají – podobně jako inhibitory fosfodiesterázy 5 – k tvorbě oxidu dusnatého, a jejich spojením by se tedy tento účinek nebezpečně násobil. Podobně je třeba dbát opatrnosti u nemocných s anginou pectoris, hypertenzí nebo naopak hypotenzí. Jakýkoli nový lék, který byste měli užívat (a tím spíše jejich kombinaci), je třeba vždy předem pečlivě zhodnotit a zvážit – a to je záležitost lékaře. Zbývá připojit několik informací o nežádoucích účincích léčiv tohoto typu. Nejprve se zmíníme o tom, co musí každého, zejména pak muže, napadnout: zda při pravidelném užívání tohoto léku nehrozí, že budou v důsledku „nežádoucího“ účinku stále vzrušeni. Odpověď zní: nikoli. Za prvé jsme již uvedli, že lék takto nepůsobí, pokud nedojde pře‑ dem přirozeným podnětem k sexuálnímu vzrušení. Pokud tedy na sex nemáte myšlenky nebo pokud se necítíte zcela v pořádku, rozhodně vás k ničemu takovému nebude nutit

46

ani lék samotný. Na druhé straně určitě existují pacienti, kteří účinku těchto léků vyu‑ žívají oběma způsoby; s určitou opatrností je to jistě možné. Ženské pohlavní orgány nejsou na účinky těchto přípravků stejně citlivé jako mužské; u žen se pohlavní touha nespojuje se vzrušením a erekcí a také se zdá, že enzym PDE‑5 je u nich přítomen jen v jedné ze čtyř vrstev tvořících stěny pochvy. Ostatní nežádoucí účinky jsou málo časté a obvykle velmi mírné. U sildenafilu se uvá‑ dějí zduření nosní sliznice, průjem, bolesti hlavy, návaly horka, infekce močového ústrojí, přechodné poruchy barevného vidění, zvýšená citlivost na světlo a rozmazané vidění. Nežádoucí účinky tadalafilu zahrnují bolest hlavy, poruchy trávení, bolesti v zádech a ve svalech, zduření nosní sliznice, návaly horka, ojediněle i alergickou reakci (vyrážku). A konečně k nežádoucím účinkům uváděným u vardenafilu patří bolest hlavy, návaly horka, zduření nosní sliznice, poruchy trávení a poruchy barevného vidění.

Perspektivy léčebných možností Ve výzkumných laboratořích i u lůžek pacientů na desítkách předních pracovišť na celém světě probíhá v současné době velké množství různých výzkumných projektů a klinických studií a  ve  výzkumných a  vývojových odděleních předních světových farmaceutických společností se vyvíjí a testuje řada nových perspektivních molekul. Vyhlídky pro nejbližší budoucnost tedy vypadají velmi nadějně. Dost možná, že jednou bude dokonce možno přejít od  pouhého zmírňování či odstraňování příznaků nemocí až k  odstranění jejich vlastních příčin. Do boje s plicní arteriální hypertenzí se ruku v ruce vydává základní a ge‑ netický výzkum, který se snaží odhalit tajemství molekulární podstaty onemocnění, aby na ně bylo možno zacílit nové léky. Ty, které již byly vyvinuty, se ověřují v rozsáhlých mezi‑ národních multicentrických klinických studiích. Vývoj jde kupředu tak rychle, že ve chvíli, kdy v novinách či na internetu čteme o nějaké novince, je vlastně už překonaná. Jen těžko si však lze představit, že člověk někdy nahradí lidské plíce plícemi umělými nebo že se pl‑ nohodnotnou plicní tkáň podaří „vypěstovat ve zkumavce“. Plíce a jejich stavba, struktura i funkce jsou natolik dokonalé a složité (povrch alveolů je stejný jako plocha tenisových kurtů), že si člověk může nechat o napodobení přírody jen zdát. Také „vypěstovat“ endo‑ telové buňky (endotelie) je mnohem obtížnější v porovnání s jakýmikoli jinými buňkami. V  dalším textu se dozvíte o  některých perspektivních možnostech léčby pacientů s plicní hypertenzí. Čtěte je však střízlivě – jakkoli mohou znít slibně, stále ještě jsou spjaty s řadou nezodpovězených otázek. Jeden příklad za všechny: dosud nevíme, zda je ztlušťování stěn plicních tepen způsobováno nadměrným zmnožováním a růstem svalo‑ vých buněk, nebo jejich nedostatečným odumíráním (apoptózou). Inhibitory ACE Inhibitory ACE (enzymu konvertujícího angiotensin) jsou léky, které brání přeměně (kon‑ verzi) angiotensinu I na angiotensin II, který velmi silně zužuje průsvit cév (je silným va‑

47

zokonstriktorem). Jestliže se tedy jeho tvorba sníží, dosáhne se tím naopak vazodilatace čili rozšíření cév. Inhibitory ACE se dnes široce používají především v léčbě systémové hypertenze a srdečního selhání; u plicní hypertenze jsou zatím ve fázi klinického zkou‑ šení. Předpokládá se, že malé (tzv. subterapeutické) dávky těchto léků, které významně nesníží tlak ve velkém (systémovém) oběhu, mohou příznivě ovlivnit poměry v malém (plicním) oběhu – bránit proliferaci buněk hladké svaloviny cévních stěn, a tak zpoma‑ lit progresi přestavby (remodelace) plicních cév. Užitečný by mohl být i další z účinků inhibitorů ACE, spočívající v tom, že prostřednictvím látky označované jako bradykinin zvyšují tvorbu prostacyklinu a oxidu dusnatého. Blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II (sartany) Stejná hypotéza pro použití v  léčbě plicní hypertenze jako pro inhibitory ACE platí i pro další skupinu léků používaných dnes v léčbě systémové hypertenze – pro tzv. blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II neboli sartany. Ty na rozdíl od inhibitorů ACE nesnižují produkci angiotensinu II, dokáží však obsadit příslušné receptory pro něj, a zablokovat tak jeho působení. Svůj význam to má především proto, že angioten‑ sin II nevzniká v lidském organismu pouze prostřednictvím ACE, ale i jinými cestami, a sartany zabrání jeho účinku bez ohledu na mechanismus vzniku. Ovšem i možnost využití těchto léků v léčbě plicní hypertenze je zatím pouze ve fázi klinického zkou‑ šení ve studiích. Agonista receptorů pro bradykinin V  ještě časnějších stadiích výzkumu než předchozí léčiva je agonista receptorů pro bradykinin – zatím se testuje v experimentech. Nicméně ukazuje se, že může snižovat plicní arteriální tlak a přispívat ke zmenšování zvětšené (hypertrofické) pravé srdeční komory. Enzym konvertující endotelin (ECE‑1) Jako velmi nadějná se jeví možnost zabránit endotelinu v jeho vazbě na příslušná místa plicního cévního řečiště nebo omezit či zcela znemožnit jeho tvorbu. Tuto možnost slibu‑ je zatím jen experimentální lék působící na enzym konvertující endotelin. Inhibitor Rho‑kinázy K  vazokonstrikci (zužování průsvitu plicních tepen) a  tím i  ke  vzniku a  rozvoji plicní hypertenze vede kromě jiných podnětů i nedostatek kyslíku; v jeho důsledku se totiž nemůže tvořit dostatečné množství látky potřebné k produkci oxidu dusnatého, který roztahuje cévy. Zprostředkovatelem tohoto děje je enzym Rho‑kináza, která navíc ještě zvyšuje citlivost buněk hladkého svalstva v cévních stěnách na vápník, a tak dále podpo‑ ruje jejich konstrikci (zužování průsvitu). Inhibitory Rho‑kinázy se testují jako prostředky

48

ke  zmírnění bolestí u  pacientů s  anginou pectoris; předpokládá se, že by mohly být užitečné i u nemocných s plicní hypertenzí. Na základě týchž předpokladů se zkouší i ni‑ fedipin, který se vkládá pod jazyk, a inhalace kyslíku nebo oxidu dusnatého. Ukazuje se však, že k poklesu plicního cévního odporu beze změny středního plicního arteriálního tlaku vede pouze podávání inhibitoru Rho‑kinázy. Selektivní inhibitory tyrosinkinázy receptoru pro PDGF PDGF je zkratka pro růstový faktor produkovaný krevními destičkami (platelet‑derived growth factor), který hraje klíčovou úlohu při vzniku a rozvoji plicní arteriální hyperten‑ ze. Není proto divu, že jsou výzkumné snahy zaměřeny i na možnost jeho inhibice – za‑ tím ovšem rovněž jen v experimentálních a vývojových laboratořích. Inhibitory reninu Renin je enzym, který je produkován ledvinami a  má zásadní význam při kontrole krevního tlaku. Štěpí totiž angiotensin na angiotensin I, z něhož pak vzniká angioten‑ sin II – velmi účinný vazokonstriktor čili látka přispívající k zužování průsvitu krevních cév. Několik farmaceutických společností proto ve  svých výzkumných a  vývojových laboratořích testuje možnost vyvinout inhibitor reninu, který by bylo možno využít v léčbě systémové hypertenze, ledvinového a srdečního selhání a snad i v léčbě plicní hypertenze. Statiny Statisíce lidí na celém světě užívají každodenně statiny s cílem snížit koncentraci choles‑ terolu v krvi. A protože byl prokázán účinek statinů na snížení nadměrné tvorby endote‑ lových a hladkých svalových buněk v cévní stěně, zkouší se jeho použití i v léčbě plicní arteriální hypertenze, kde tyto mechanismy sehrávají důležitou úlohu. Genová terapie Navzdory nesčetným povrchním článkům v neodborném tisku je genová terapie, jakkoli perspektivní a slibná, stále ještě pouze „hudbou budoucnosti“, a to nejen pro léčbu plic‑ ní hypertenze. Jediné, o čem lze hovořit, jsou zatím jen experimentální studie. V nich se genová terapie rozvíjí hned v několika směrech. Jednou z možností je vnést do organismu místo poškozeného, chybného genu gen zdravý. V případě tzv. familiární (dědičné) plicní hypertenze, u níž je příslušný vadný gen tzv. dominantní (získaný od  rodiče, který je přenašečem onemocnění), nelze zabránit nemoci ani přidáním dalšího zdravého genu ke genu získanému od rodiče‑nepřenašeče. Jiným problémem je, kam gen do organismu zavést. Víme, že při onemocnění cys‑ tickou fibrózou by měl být zaveden do plic, zatímco při hemofilii (onemocnění krve se zdrojem v jaterní tkáni) do krevního oběhu. Dosud však není zcela jisté, jaký gen či geny

49

jsou odpovědné za rozvoj plicní arteriální hypertenze, ani to, kolik buněk by takto bylo nutno „přeléčit“. Tzv. novou genovou terapii plicní arteriální hypertenze představuje postup, při němž se nové, nedefektní geny vpraví do organismu za účelem tvorby těch látek, které organis‑ mus nemocných sám vytváří v menší míře, a proto jich má nedostatek. Předpokládá se, že jednou tak bude možno zvýšit produkci prostacyklin‑syntázy nebo oxidu dusnatého. Ještě o krok dál jdou snahy zajistit pomocí genové terapie produkci samotného účinné‑ ho působku, jako je prostacyklin nebo endoteliální NO‑syntáza. Otázkou je stále ještě optimální způsob vpravení (implantace) genu do organismu čili volba optimálního nosiče (vektoru). Vědci testují nejrůznější prostředky přenosu (transferu), jako jsou plasmidy, adenoviry, retroviry či liposomy, ale i fyzikální meto‑ dy a jiné postupy. Jednou se možná geny budou aplikovat nitrožilně nebo dokonce inhalačně. Jedna z firem soustřeďujících se na tuto oblast dokonce zkouší využít ke genové tera‑ pii vlastní buňky nemocného; ty se odeberou z jeho organismu, geneticky se modifikují a poté se opět vrátí do těla. Tím by se mělo zabránit imunitní reakci, kterou se jinak každý živý organismus brání proti jakýmkoli cizím organismům, tedy i proti jinému než vlastnímu genetickému materiálu, tj. i  proti virům jako vektorům. Tato tzv. autologní buněčná genová terapie zatím vykazuje slibné výsledky v experimentech na zvířatech; na její použití u lidí si však budeme muset ještě nějaký čas počkat. Využití kmenových a progenitorových buněk Také o kmenových a progenitorových buňkách jako prostředcích nejfantastičtějších léčebných metod a zdrojů pro pěstování náhradních lidských tkání a orgánů popsali už novináři stovky stránek. Lékařská věda a klinická medicína je však i v této oblasti stále na samém počátku cesty za poznáním. Kmenové buňky lze získávat jednak z lidských zárodků (tato možnost je však stále podrobována četným etickým diskusím a právním úpravám), jednak z tkání dospělých – z krve, lymfy nebo kostní dřeně. Na rozdíl od všech ostatních buněk lidského organismu mají kmenové buňky nejméně tři důležité vlastnosti: OO dokáží se prakticky nekonečně znovuobnovovat vlastním dělením; OO jsou víceúčelové (pluripotentní) čili nejsou specializovány na žádnou konkrétní funkci; OO za určitých okolností mohou být „vycvičeny“ ke kterékoli z těchto funkcí, tedy k tomu, aby se specializovaly. Podobně i progenitorové buňky jako by se teprve „rozhodovaly“, na co se v budoucnu zaměří. Uvedené skutečnosti nabízejí teoretickou možnost využití obou typů buněk pro léčbu nejrůznějších onemocnění. Proč tedy neuvažovat i o možnosti použít je v léčbě plicní hy‑

50

pertenze? Jinak řečeno, proč by kmenové či progenitorové buňky odebrané z krve, mízy či kostní dřeně a  transplantované do  organismu člověka s  plicní hypertenzí nemohly přispět k nápravě poškozených plicních tepen a plicní tkáně? Taková regenerační terapie by mohla znamenat zcela nový přístup k této ničivé nemoci.

Proč se zapojovat do klinických studií? Může se stát, že vám lékař doporučí, abyste zvážili svou účast v některé z tzv. klinických studií, v nichž se testuje bezpečnost a účinnost nových látek k léčbě plicní hypertenze. Účastí v takových studiích můžete získat příležitost vyzkoušet novou, moderní účinnou léčbu dříve, než ji schválí regulační úřady. Stejně tak je ovšem možné, že budete v rámci studie zařazeni do tzv. podsouboru (ramene, větve), kde je místo skutečného léku podá‑ váno tzv. placebo neboli neúčinná (ale také neškodná) látka, s níž je účinný lék porovná‑ ván. Podávání placeba je ale časově omezeno, nejčastěji na 12–16 týdnů. I tak se vám ale bude dostávat lepší péče než v běžné praxi. Léčba je poskytována v rámci studie zdarma, účastníci jsou často vyšetřováni a trvale sledováni a v případě jakýchkoli prvních signálů toho, že nový lék přináší zásadní zlepšení, je studie ukončena a léčby se dostane i vám. Úspěchy moderní medicíny (a nejen v léčbě) jsou dány právě tím, že prakticky každé nové léčivo je nejprve důkladně otestováno v řadě klinických studií, kdy je porovnáváno buď s placebem, nebo s nejlepším dosud používaným (tzv. referenčním) léčivem. Právě díky tomu máme dnes tzv. medicínu založenou na důkazech („evidence based medici‑ ne“). Jistě tedy stojí za to osvětlit některé principy, jimiž se provádění takových studií řídí a v civilizovaném světě řídit musí. Při testování každého nového léčiva a každé nové metody logicky přijde po dlouhém a náročném období laboratorních zkoušek a experimentů na zvířatech okamžik, kdy je nutno ověřit jejich účinnost a bezpečnost u člověka. Právě k tomu slouží kontrolované klinické studie, které se smějí provádět výhradně na  špičkových pracovištích k  tomu určených a při splnění celé řady jednoznačně definovaných podmínek. Každá podobná studie musí být schválena příslušnými státními orgány a etickou ko‑ misí v každém ze zařízení, kde se realizuje. Pacienti či zdraví dobrovolníci, kteří se tako‑ vé studie mají zúčastnit, musejí být podrobně seznámeni s možným přínosem i riziky a mohou být do studie zařazeni pouze tehdy, podepíší‑li po podrobném poučení zcela dobrovolně tzv. informovaný souhlas. Je jen a jen na vás, zda s účastí ve studii budete, či nebudete souhlasit. A dokonce i poté, co podpisem informovaného souhlasu do studie vstoupíte, můžete kdykoli a z jakýchkoli důvodů svou účast opět ukončit. V typické kontrolované studii se soubor pacientů s určitým onemocněním náhodným výběrem rozdělí na dva podsoubory, které by měly být co nejpodobnější z hlediska za‑ stoupení mužů a žen, věkového složení, socioekonomického postavení i dalších znaků. Pacienti jedné skupiny pak dostávají novou látku nebo jsou léčeni novou metodou, je‑ jíž bezpečnost a účinnost je třeba ověřit, zatímco příslušníci druhé (kontrolní) skupiny

51

dostávají, aniž by to věděli, pouze neúčinné (ale současně pochopitelně i  neškodné) placebo nebo léčivo již zavedené, které ve studii slouží jako tzv. referenční. Aby nemohly být výsledky studie zkresleny (většina lidských onemocnění má psycho‑ somatickou povahu, a proto se na úspěchu či neúspěchu mohou podílet i očekávání jak pacienta, tak lékaře), jedná se většinou o studie „zaslepené“ či dokonce „dvojitě zasle‑ pené“, což znamená, že buď pouze pacient, nebo dokonce pacient ani lékař v průběhu studie nevědí, kdo užívá skutečně aktivní či nové léčivo a kdo placebo nebo referenční lék. K odhalení toho, kdo co užíval, dochází až nakonec, při zpracování výsledků studie. Zbývá dodat, že vedle náročných medicínských a statistických kritérií (které zaručují odbornou hodnotu výsledků) musejí kontrolované klinické studie splňovat také řadu etických podmínek. Studii je např. nutno okamžitě ukončit, pokud se v jejím průběhu ukáží u jedinců užívajících nové léčivo výrazně lepší výsledky než u jedinců dostávajících léčivo staré nebo placebo; bylo by totiž neetické neposkytnout takovou účinnou léčbu bez zbytečného odkladu všem potřebným. Snad ještě významnější je ale i opačná po‑ jistka – ukončení studie v případě, že se při užívání nového léčiva vyskytne větší počet nežádoucích účinků, jimiž by mohli být její účastníci postiženi. Provádění nebo minimálně publikování výsledků těchto studií je navíc příkladem glo‑ balizace v tom lepším slova smyslu, proti němuž by sotva kdo mohl protestovat. Studie jsou totiž většinou mezinárodní a multicentrické čili provádějí se současně v několika zemích a  na  mnoha pracovištích. Na  publikaci výsledků rozsáhlých klinických studií v  nejvýznamnějších mezinárodních všeobecných či kardiologických časopisech (New ­England Journal of Medicine, British Medical Journal, Lancet, JAMA, Circulation a další) nebo na velkých světových kongresech čekají vědci a lékaři na celém světě vždy s velkým napětím – buď totiž znamenají další krok k úspěšnějšímu zvládání lidských onemocnění, nebo naopak ukáží, kudy cesta nevede. Právě podobné studie prokázaly účinnost všech moderních léků používaných při snižování koncentrace cholesterolu či krevního tlaku, v léčbě srdečního či ledvinového selhání i  mnoha nádorových onemocnění a  rovněž léků používaných při léčbě plicní arteriální hypertenze. Teprve díky takovýmto studiím jsme si také naplno uvědomili, že např. snížení koncentrace cholesterolu hypolipidemikem nebo krevního tlaku antihyper‑ tenzivem, rozpuštění krevní sraženiny fibrinolytikem nebo snížení přilnavosti a shluko‑ vatelnosti krevních destiček trombolytikem má smysl pouze tehdy, pokud se prokáže jejich skutečný klinický účinek  – pokles počtu onemocnění a  invalidizujících příhod, potřebných hospitalizací a především pokles počtu úmrtí, kdy se prodlouží život pacien‑ tů a zlepší jeho kvalita. Medicína totiž neléčí laboratorní hodnoty, ale celého člověka! Je ovšem samozřejmé, že zdaleka ne všechny studie mají jen příznivé výsledky; to by vzbu‑ zovalo podezření, že se provádějí jen tehdy a s takovým lékem, kde je výsledek předem jistý. Ve vědě ale není předem nic jisté a platí to samozřejmě i pro výsledky klinických studií. Svou obrovskou cenu má ovšem i důkaz toho, kudy cesta nevede a které léky je

52

lepší nepoužívat vůbec nebo jen u pacientů s přísnou indikací; tím spíše, zjistí‑li se to včas u omezeného počtu dobrovolníků pod přísnou kontrolou a s možností včasného přijetí opatření, než kdyby se na  to mělo přijít až po  letech, kdy by těmito léky byly léčeny miliony nemocných. Provádění takových studií je pochopitelně velmi nákladné a náročné; můžete se tedy ptát, kdo to vše hradí a  do  jaké míry může takový „sponzor“ ovlivňovat uspořádání a zejména výsledky studií. V naprosté většině případů hradí náklady na podobné studie farmaceutické společnosti, nejčastěji jako poslední fázi výzkumu a vývoje nového léku, neboť jen na  základě výsledků takových studií mohou přísné úřady pro schvalování a kontrolu léků (v USA Food and Drug Administration – FDA, v Evropě European Me‑ dicines Agency – EMA, u nás Státní ústav pro kontrolu léčiv – SÚKL) lék zaregistrovat a povolit jeho prodej a používání v klinické praxi. Klinické studie zaštiťují ty největší far‑ maceutické společnosti s vlastními výzkumnými a vývojovými odděleními a odděleními pro jejich provádění; říká se jim „research based“ čili zaměřené na výzkum. Každá firma má pochopitelně zájem na tom, aby se jí vyvinutému léku dostalo vě‑ deckého „posvěcení“ účinnosti a bezpečnosti, aby se ukázal jako lepší než ostatní léky. Nicméně ovlivnit konečné výsledky opravdu nemohou. Brání tomu jednak výše uvedené přísné a mezinárodně platné zásady pro provádění klinických studií, jednak konkurenční prostředí – v něm si žádná firma nemůže dovolit jednat nečestně, protože konkurence nespí a momentální krátkodobý zisk by mohl znamenat definitivní vyřazení z trhu s lé‑ čivy. Ostatně proto se tyto firmy označují také jako „ethical“ neboli etické. Nicméně pro úplnou informovanost čtenářů odborných časopisů se u každé studie vždy udává, kdo ji financoval. Rovněž autoři článků musejí u každé ze svých publikací uvádět prohlášení o střetu zájmů – tedy o tom, pro kterou firmu (firmy) pracují. V procesu výzkumu a vývoje nového léku jsou klinické studie, tedy testování u člově‑ ka, vždy až závěrečným krokem; předtím se jeho účinnost a bezpečnost zkoumá v labo‑ ratořích a v experimentech na zvířatech. Vlastní klinické studie se pak odehrávají celkem ve třech nebo čtyřech fázích. Ve studiích I. fáze je léčivo podáváno výhradně zdravým dobrovolníkům a jsou v ní testovány optimální způsoby jeho podání (léková forma, velikost dávky a frekvence po‑ dávání). Do studií II. fáze jsou již zařazováni nemocní postižení nemocí, proti které bylo léčivo vyvinuto; prioritou je zde hodnocení bezpečnosti léku, avšak získávají se i  předběžné údaje o jeho účinnosti. Pokud dopadnou výsledky studií I. a II. fáze dobře, lze do studií III. fáze zařadit větší počet takto nemocných a důkladně v nich ověřit, jaká je účinnost léku a jaké nežádoucí účinky lék vyvolává. Po úspěšném završení III. fáze lze již také začít připravovat dokumen‑ taci a žádost o schválení a registraci léku regulačními úřady. Nicméně ani poté, co již je lék schválen, prodáván a lékaři jej začínají předepisovat či podávat svým pacientům, vše

53

nekončí. Nastává doba pro klinickou studii IV. fáze – tzv. farmakovigilanční; ta se již ne‑ soustřeďuje na přesně ohraničenou a definovanou populaci pacientů pečlivě vybraných pro účast ve studii, ale sleduje užívání léků za normálních podmínek v celé populaci. Povinností každého výrobce léčivých přípravků pro použití u lidí (a ovšem také regulač‑ ních orgánů) je soustavný dohled nad léky, včasné zjišťování eventuálních nežádoucích účinků a jejich možná prevence (farmakovigilance). Dozor nad léčivy po jejich registraci směřuje k zajištění jejich maximální bezpečnosti a co nejvýhodnějšího poměru prospěš‑ nosti léčivého přípravku k jeho rizikům. Součástí této činnosti je zjišťování, hodnocení, pochopení a prevence nežádoucích účinků léčiv nebo problémů s nimi spojených, jaký‑ mi jsou např. špatné užívání nebo zneužívání léků, lékové interakce, jejich vliv na plod, na kojené děti atd. Bezpečnost účastníků těchto studií je jištěna hned několika mechanismy. Nicméně ni‑ kdy bychom neměli zapomínat na to, že vedle výzkumníků, lékařů a statistiků se na po‑ kroku medicíny ve prospěch nás všech podílejí i ti, kdo poskytnou informovaný souhlas se svou účastí v podobných studiích. Průkopníky nových směrů ve prospěch současníků i následníků nejsou jen lékaři a výzkumníci, ale i jejich dnešní pacienti – účastníci klinic‑ kých studií.

Nemedikamentózní léčba Pro léčbu plicní hypertenze již dávno nejsou k dispozici pouze vazodilatancia a antikoa‑ gulancia (čili léky napomáhající rozšíření vnitřního průsvitu cév a bránící tvorbě krevních sraženin), ale dokonce ani jen speciální léky typu blokátorů kalciových kanálů, analog prostacyklinu, antagonistů endotelinových receptorů či inhibitorů fosfodiesterázy 5. Ně‑ kterým nemocným s plicní hypertenzí totiž mohou pomoci nejen léky, ale i chirurg svým skalpelem (nebo tzv. invazivní kardiolog speciálními katétry), a to hned několikerým způ‑ sobem. Tak je možno např. korigovat některé vrozené srdeční vady, jež plicní hypertenzi způsobují nebo zhoršují. Pomoci lze i nemocným s pravostranným srdečním selháním a synkopami v důsledku idiopatické (bez známé příčiny) nebo familiární (dědičné) plicní hypertenze a  postižení pojivových tkání (perkutánní balonková atriální septostomie). Operačně lze také odstranit krevní sraženiny (tromby a emboly) z plicnice při chronic‑ ké tromboembolické plicní hypertenzi (endarterektomie plicnice). Poslední možností při selhání medikamentózní léčby je pro řadu pacientů také transplantace plic, event. srdce a plic zároveň.

Perkutánní balonková atriální septostomie U omezeného počtu pacientů s plicní hypertenzí, jimž selhává funkce pravé srdeční komory navzdory optimální medikamentózní léčbě nebo kteří trpí častými mdlobami, připadá v úvahu metoda označovaná jako perkutánní balonková atriální septostomie.

54

Jde o invazivní léčebný postup, při němž se zavede speciální katétr s balonkem na kon‑ ci až k  mezisíňové přepážce (septu), jímž se mezi síněmi vytvoří umělý pravo‑levý zkrat; část krve tak může proudit z pravé poloviny srdce přímo do poloviny levé, aniž by procházela plícemi. Na jedné straně se tím uleví pravé komoře i plicím, na straně druhé se však sníží nasycení krve kyslíkem a nemocnému je pak často nutno apliko‑ vat kyslík. Jinak řečeno, perkutánní balonková atriální septostomie pouze zmírňuje některé příznaky plicní hypertenze, ale vlastní onemocnění neléčí, a navíc sama určité problémy způsobuje. Hemodynamickým důsledkem výkonu je bezprostřední zvýšení srdečního výdeje a omezení žilního městnání, spojené se zmírněním příznaků a snad i s několikaměsíč‑ ním zlepšením prognózy nemocného navzdory výraznému poklesu parciálního tlaku kyslíku v krvi. Žádný z patogenetických mechanismů vzniku plicní hypertenze tím však není odstraněn, a proto se této metody využívá prakticky jen při recidivujících (vracejí‑ cích se) synkopách při nejintenzivnější medikamentózní léčbě a především jako „most k transplantaci plic“ – tedy k překlenutí období, než se podaří získat vhodný orgán pro transplantaci. Perkutánní balonková atriální septostomie tak zůstává jedinou tzv. pa‑ liativní léčebnou metodou (tj. zmírňující obtíže, ale neléčící vlastní nemoc), pokud jiné možnosti nejsou k dispozici, mimo jiné i pro své poměrně vysoké riziko.

Endarterektomie plicnice Chronická tromboembolická plicní hypertenze je poměrně vzácné onemocnění, kte‑ ré se rozvíjí u  části nemocných po  opakovaných embolizacích (proniknutí vmetku neboli embolu do  plicních tepen poté, co se krevní sraženina uvolní v  některém jiném místě krevního oběhu, nejčastěji v cévách na nohou), u nichž se – nejčastěji v důsledku nesprávné nebo neodpovídající léčby – krevní sraženina úplně nerozpustí. Přetrvávající krevní sraženiny (tromby) se přestavují na  vazivové (fibrózní) útvary a  zužují, až uzavírají vnitřní průsvit větví plicnice. To pak vede ke  zvyšování tlaku v plicnici, k nárůstu plicní cévní rezistence a k postupně se rozvíjejícímu selhávání pravé srdeční komory. Přesný výskyt chronické tromboembolické plicní hypertenze není znám, ale odhaduje se, že k jejímu rozvoji dojde zhruba u 0,1–2,0 % osob, které přežijí plicní embolii. Pacienti s neléčenou chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí s přítomností příznaků mají velmi nepříznivou prognózu. Naštěstí je toto onemocnění v indikovaných případech úspěšně léčitelné endarterektomií plicních tepen. Ta představuje u vybraných pacientů možnou kurativní metodu (tj. takovou, která vede k vyléčení nemoci). Základním předpokladem pro úspěšné provádění plicní endarterektomie je víceobo‑ rová spolupráce lékařů různého zaměření; jedině ta totiž může zajistit stanovení přesné diagnózy, správný výběr pacientů, jimž metoda může skutečně pomoci, precizní chi‑ rurgickou techniku a  taktiku i  perfektní (až pedantskou) intenzivní pooperační péči.

55

Centralizace péče o tyto nemocné je racionální nutností, umožňující získat co nejvíce zkušeností s komplikovanou diagnostikou a léčbou těchto nemocných. Současná chirurgická technika plicní endarterektomie, která se v různých obměnách používá na většině pracovišť, spočívá v tzv. reverzní endarterektomii. Jde o komplikova‑ ný výkon, prováděný při úplné zástavě oběhu s ochranou mozku podchlazením (hypoter‑ mií). Chirurg ho musí provést během jedné hodiny a odebrat při něm složitý organizova‑ ný útvar z velmi choulostivé oblasti. Tato chirurgická léčba se provádí pouze u pacientů s příznaky, kteří mají alespoň středně těžkou plicní hypertenzi a absolvovali nejméně tří‑ měsíční doloženou účinnou antikoagulační léčbu. Podstatné je, že místo trombotického poškození musí být chirurgicky dostupné, což lze posoudit na základě angiografického vyšetření a porovnání jeho výsledku s hemodynamickým a klinickým stavem nemocné‑ ho. Pro optimální výběr pacientů vhodných pro tuto operaci je zásadní přesné stanovení diagnózy a  klasifikace typu postižení plicních tepen na  základě vyšetření plic pomocí angiografie, event. v kombinaci s výpočetní tomografií (CT). První úspěšnou endarterektomii plicních tepen (dříve označovanou jako tromb­ endarterektomie) provedl v roce 1958 Synder a léta 1958–1976 se považují za průkop‑ nické období metody; od té doby se počet výkonů a jejich úspěšnost neustále zvyšuje. Za moderní období endarterektomie plicních tepen se označuje posledních 20 let, kdy bylo provedeno několik tisíc těchto operací a úmrtnost pacientů, kteří ji podstoupili, se podařilo snížit pod 5 %. Nejvyšší počet provedených výkonů s nejnižší úmrtností připadá na pracoviště v americkém San Diegu (prof. Jamieson) a v Evropě na pracoviště v ně‑ mecké Mohuči (prof. Mayer). V České republice nebyla endarter­ektomie plicních tepen dostupná až do  roku 2004, kdy byl zahájen program end­arterektomií plicních tepen v Kardiocentru Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (doc. MUDr. J. Lindner, CSc.), a to ve spolupráci se zmíněným předním světovým pracovištěm prof. Mayera, zabývajícím se touto problematikou. Úmrtnost související s touto operací je zde, stejně jako v centrech s největšími zkušenostmi, nižší než 5 %. Po úspěšném výkonu se hemodynamické para‑ metry výrazně zlepšují a dlouhodobé výsledky jsou velmi dobré – více než 80 % pacientů již žije déle než 12 let. Pokles tlaku v  plicnici po  endarterektomii významně zlepšuje kvalitu života nemocných i jejich dlouhodobou prognózu. Pro nemocné, u nichž není indikována chirurgická léčba, je v těchto centrech připra‑ vena i léčba medikamentózní. Ta vychází z předpokladu, že v části řečiště, která není ucpána emboly a kudy protéká krev ze zbytku srdečního výdeje, dochází k podobným remodelačním změnám (k přestavbě) jako u plicní arteriální hypertenze, kde jsou právě léky základním kamenem léčby. Nadějných výsledků se dosahuje při použití duálního antagonisty endotelinových receptorů bosentanu. Jeho podávání vede u pacientů, kteří nemohou podstoupit operaci nebo u nichž nebylo operací dosaženo radikálního účinku, již po třech měsících k významnému poklesu plicní cévní rezistence. (Více podrobností o bosentanu je uvedeno výše v kapitole o nekonvenční medikamentózní léčbě.)

56

Transplantace Transplantace plic Transplantace plic představuje účinnou léčbu nemocných s plicní hypertenzí v koneč‑ ném (terminálním) stadiu po vyčerpání všech ostatních dostupných léčebných možností. Přitom platí, že po zavedení prostanoidů do léčby plicní hypertenze zastoupení těchto nemocných mezi kandidáty transplantace plic pokleslo. Transplantace plic je mnohem složitějším a  komplikovanějším výkonem než např. transplantace ledvin a dokonce i transplantace srdce. Za prvé jsou plíce jediným orgá‑ nem lidského těla, který je prakticky v přímém a trvalém kontaktu se zevním prostředím, tedy s  vdechovaným vzduchem, plným choroboplodných zárodků a  jiných škodlivin. Také vlastní chirurgický výkon, tedy jeho taktika i technika, má řadu úskalí. A konečně neexistují ani dlouhodobě použitelné „umělé plíce“, které by podobně jako umělá led‑ vina nebo srdeční podpora či náhrada umožnily nemocnému na  transplantaci čekat a v případě jejího eventuálního neúspěchu se k umělému orgánu vrátit. Rovněž před‑ stava o možné transplantaci orgánu od některého ze zvířecích druhů se zatím zdá být naprosto nerealistická. V léčbě nemocných s plicní hypertenzí připadají v úvahu čtyři typy transplantací: OO přenos srdce a plic od zemřelého dárce, OO přenos obou plic od zemřelého dárce, OO přenos jedné plíce od zemřelého dárce, OO přenos plicního laloku od živého dárce. Všechny tyto výkony jsou spojeny s poměrně značným rizikem, poslední typ dokonce s rizikem nejen pro příjemce, ale i pro dárce transplantátu. Nepočítejte ovšem s tím, že byste mohli sami rozhodovat o tom, který z výše uvedených typů operace se zvolí. To závisí jednak na odborném posouzení vašeho celkového zdravotního stavu, na konkrét‑ ních možnostech a také na zkušenostech a používaných technikách konkrétního spe‑ cializovaného centra. Snad tedy bude užitečné vědět, že zatím nebyla provedena žádná přesvědčivá studie, která by prokázala zásadní přednosti či nevýhody kterékoli z výše uvedených možností. Transplantace srdce a plic Tento typ transplantace je velmi vhodný v případě, že nemocný trpí některou ze složi‑ tých vrozených vad srdce. U nemocných s plicní hypertenzí se však provádí stále méně často, neboť pokud se podaří vyřešit problém plic, dokáže se i významně zvětšené srdce opět vrátit téměř k normálním rozměrům a funkci. Ze zkušeností u nemocných s trom‑ boembolickou plicní hypertenzí, kteří podstoupili endarterektomii, je známo, že změny na pravé komoře lze při výrazném poklesu tlaku v plicnici do tří až šesti měsíců zvrátit.

57

Jindy je u nemocného s vrozenou srdeční vadou naopak vhodnější nejprve chirurgicky napravit poměry v srdci a poté transplantovat pouze plíce. Transplantace jedné, nebo obou plic? Z hlediska pooperačních komplikací se jako výhodnější jeví transplantace obou plic než transplantace jedné plíce; proto také právě tuto techniku u nemocných s plicní hyper‑ tenzí upřednostňuje většina transplantačních center. Pokud je přenesena pouze jedna plíce, hrozí nebezpečí nerovnováhy ventilace a perfuze (velká část krve proudí do nové, průchodné a více rozepjaté plíce) a následných pooperačních komplikací. Jedinou nevý‑ hodou je, že čekací doba na transplantát obou plic je obvykle delší a také vlastní výkon je složitější, obtížněji proveditelný a delší. Transplantace obou plic je metodou první volby pro nemocné s tzv. idiopatickou (bez známé příčiny) plicní hypertenzí. Pokud je plicní hypertenze provázena dalším onemoc‑ něním, je situace méně jasná. V  zásadě jsou však pro transplantaci obou plic vhodní nemocní se středním plicním arteriálním tlakem vyšším než 40 mm Hg; při tlaku pod 40 mm Hg je naopak vhodnější transplantovat pouze jednu plíci. Přenosu obou plic se zpravidla dává přednost rovněž u dětských pacientů, neboť při jeho použití je větší prav‑ děpodobnost dlouhodobé úspěšnosti. Transplantace pouze jedné plíce je z chirurgického hlediska jednodušší výkon a v krát‑ kodobé perspektivě zaručuje prakticky stejně dobrý stav nemocného jako přenos obou plic. Na  druhé straně však má i  některé nevýhody, které spočívají v  již zmíněné ne‑ rovnováze ventilace/perfuze a v poněkud horší dlouhodobé prognóze (ačkoli statistiky délky života pacientů po transplantaci nejsou výrazně rozdílné). Proto např. starší či jiní nemocní, pro něž není transplantace obou plic vhodná, mohou bez obav podstoupit přenos jedné plíce. Transplantace jedné plíce je vhodným řešením také v případě, kdy na výkon čekají dva nemocní s plicní arteriální hypertenzí ve vážném stavu a plíce vhod‑ né k  transplantaci jsou geneticky vhodné pro oba, a  tak lze transplantovat každému z nich jednu. Transplantace plicního laloku od zemřelého, nebo od živého dárce? Pro nemocné v tak vážném stavu, že nemohou čekat, až budou pro transplantaci k dis‑ pozici srdce zároveň s plícemi nebo obě či jedna plíce od zemřelého dárce, připadá v úva‑ hu transplantace plicního laloku, odebraného od dárce buď zemřelého, nebo dokonce živého. Vzhledem k tomu, že stav plicní tkáně získané od zemřelého dárce se oproti tkáni od živého dárce v přechodném období mezi odběrem od dárce a připojením na krevní oběh příjemce zhoršuje rychleji a závažněji než stav ostatních transplantovaných orgá‑ nů a  je také náchylnější k  infekcím a  dalším komplikacím, je vhodnější transplantace od živého dárce (první byla provedena v roce 1990). Je s ní spojena kratší doba čekání na vlastní výkon, možnost jeho přesného naplánování a lepší přípravy a také kratší čas,

58

po který je transplantát mimo krevní oběh (tj. čas mezi jeho odběrem od dárce a při‑ pojením k oběhu příjemce, který je zhruba 30 minut, zatímco v případě transplantace štěpu od zemřelého dárce je až čtyři hodiny). Pro upřesnění je třeba dodat, že většina těchto výkonů se provádí u pacientů s cystickou fibrózou, nikoli s plicní hypertenzí. Nej‑ lepších výsledků při transplantaci plicních laloků se dosahuje u nemocných s hmotností 20–50 kg (tj. u dětí), a to bez ohledu na to, zda jsou laloky odebrány od zemřelého, nebo od žijícího dárce. Jak dítě roste, zvětšuje se i transplantovaná plicní tkáň. V některých případech však může být v pozdějším věku nezbytná ještě další transplantace. A jak může dále žít člověk, jemuž byla odebrána část plic? Plíce každého z nás jsou tvořeny celkem pěti laloky – třemi na pravé a dvěma na levé straně – a to představuje po‑ měrně značnou funkční rezervu. Jinak řečeno, běžný život dárce je možný i po odebrání jednoho laloku (odebírá se jeden ze spodních laloků). Pro transplantaci jsou však nutné laloky dva, a tak jsou obvykle nezbytní dva dárci. Je logické, že optimálními dárci jsou příbuzní nemocného, a to z hlediska nejen lé‑ kařského (genetická blízkost), ale i  etického (darování vlastní tkáně na  jedné straně a přijetí této „oběti“ na straně druhé) (viz též další text). To samozřejmě nastoluje otázku bezpečnosti (riziko anestezie i vlastního chirurgického výkonu a pooperačního průběhu) i dalšího života jen s částí vlastních plic; tuto otázku je nutno vždy zvážit. Obecné otázky transplantace plic Nejsložitější otázkou a hlavním problémem transplantace jedné či dvou plic, event. plic‑ ních laloků, je rozhodnutí, kdy o ní uvažovat a kdy ji provést. Je zcela logické, že čím lepší je stav pacienta před transplantací, tím větší naděje exi‑ stuje na její úspěšný výsledek. Tak složitou operaci, jakou transplantace plic nesporně je, by ale nemělo příliš smysl provádět u nemocných se zatím přijatelnou kvalitou života. Je určitým paradoxem, že objev a zavedení prostanoidů i dalších moderních léčiv na jedné straně zásadním způsobem zkvalitnily léčbu plicní hypertenze, na straně druhé však při‑ spěly k tomu, že přibývá pacientů s onemocněním v pokročilém stadiu, kdy se rizikovost transplantace zvyšuje. V každém případě ovšem platí, že když již žádná z ostatních dnes dostupných mož‑ ností léčby nepomáhá, když se nemocný dostane až do stadia plicní hypertenze označo‑ vaného stupněm III nebo IV a jeho stav se stále zhoršuje, nebo když je již plicní hyper‑ tenze natolik pokročilá, že žádným z jiných léčebných způsobů není možné v potřebném čase situaci řešit, je právě transplantace plic optimální možností. Stručně lze říci, že tedy jde o nemocné s plicní hypertenzí v tzv. konečném stadiu, která by jinak nutně během jednoho až dvou let končila úmrtím. K rozhodnutí o tom, zda a kdy provést transplantaci, nestačí samotná hodnota plic‑ ního cévního tlaku. Existují nemocní s vysokým plicním tlakem a s významně zvětšenou pravou srdeční síní, jimž se daří poměrně dobře a  u  nichž tedy o  transplantaci není

59

třeba uvažovat. Ale stejně tak jsou i pacienti, u nichž se zjišťují poměrně nízké hodnoty plicního tlaku, a přesto pro ně může být právě transplantace jedinou a vlastně poslední možností, a to z toho důvodu, že k poklesu tlaku došlo proto, že jejich srdce již selhává. Poněkud jednodušší je rozhodnutí, zda nemocného s plicní hypertenzí zařadit, či ne‑ zařadit na listinu čekatelů na transplantaci. Pro to existují jednoznačná kritéria, a pokud se stav pacienta po jiném způsobu léčby zlepší, může být samozřejmě z čelného místa čekací listiny posunut dál, nebo dokonce může být z této listiny vyřazen. Jednou z posledních novinek v organizaci transplantací plic u pacientů s plicní hy‑ pertenzí je to, že pokud se podaří získat orgán k transplantaci, rozhoduje o tom, komu bude transplantován, kromě optimální genetické shody i naléhavost a závažnost stavu nemocných na čekací listině, nikoli tedy skutečnost, jak dlouho je pacient v čekací listině zařazen. To umožňuje, aby se transplantace dožilo a mohlo z ní mít užitek co nejvíce postižených, a aby tedy co nejméně závažně postižených lidí umíralo dříve, než na ně „dojde řada“. Nejzávažnějším problémem čekatelů na  transplantaci je ovšem fakt, že vhodných orgánů je podstatně méně, než jaká je jejich potřeba. A vzhledem k tomu, že – jak jsme již uvedli – těmito čekateli jsou lidé s onemocněním v pokročilém stadiu a ve velmi vážném stavu a transplantace je pro ně poslední nadějí, bohužel ne všichni se nové‑ ho orgánu dožijí (čekací doba se v jednotlivých zemích liší; počítá se však vždy spíše na měsíce či roky než na týdny). Podle situace v jednotlivých zemích a aktivity jednotli‑ vých transplantačních center tak bohužel umírá dříve, než se transplantace může usku‑ tečnit, nejméně 40 % pacientů zařazených na čekací listinu. Poměrně složitou otázkou je rovněž výběr optimálního příjemce pro orgán získaný k transplantaci. Zpravidla se rozhoduje na  základě již zmíněného celkového stavu pacienta, jeho krevní skupiny, délky doby umístění na  čekací listině a  velikosti hrudníku, která je závislá na  věku, pohlaví, výšce a etniku. Při rozhodování o transplantaci se ovšem berou v úvahu nejen ryze lékařská, ale i psy‑ chosociální kritéria. Pro zařazení na listinu čekatelů na transplantaci nejsou např. vhodní ti pacienti, kteří nejsou dostatečně disciplinovaní v užívání léků či dokonce jen v pravi‑ delných návštěvách lékaře. Naopak k dobré naději na úspěšnost transplantace (ostatně jako i všech ostatních léčebných postupů u pacientů s plicní hypertenzí) přispívá kladný vztah pacienta k životu a k opatřením, které musí dodržovat, a také další motivace, např. dorůstající děti či vnoučata. Příznivou zprávou pro lékaře rozhodujícího o transplantaci v konkrétním případě je rovněž to, když má pacient rodinné příslušníky či přátele, kteří o něj mohou pečovat bezprostředně po transplantaci a v případě potřeby mu mohou pomáhat i v dalším průběhu života atd. Podrobnější informace týkající se transplantací lze získat např. na  webové strán‑ ce odborné společnosti International Society for Heart and Lung Transplantation (www.ishlt.org).

60

Transplantace u nemocných s plicní hypertenzí a dalšími onemocněními Kontraindikací k zařazení na listinu čekatelů na transplantaci plic je současné onemoc‑ nění hepatitidou typu B nebo C a také infekce HIV; nezbytná imunosupresivní léčba, kte‑ rou je nutno po transplantaci nasadit, by totiž tato onemocnění významně zhoršila. Ně‑ která centra nezařazují na čekací listinu pacienty, kteří navzdory svému vážnému stavu a opakovaným doporučením lékařů nejsou schopni úplně zanechat kouření nebo užívání jiné návykové látky. Dalšími nepříznivými faktory, které nemocného diskvalifikují jako možného příjemce transplantovaných plic, jsou nedostatečná výživa, zúžení či uzávěry tepen, nedostatečně kompenzovaný diabetes mellitus, závažnější porucha funkce jater či ledvin a osteoporóza. Vylučujícím kritériem je také většina nádorových onemocnění, s výjimkou lokalizovaného kožního nádoru, neboť i jejich další vývoj by mohla nepříznivě ovlivnit imunosupresivní léčba. Rizikovým faktorem, který je třeba pečlivě a individuálně zvážit, je nadměrná těles‑ ná hmotnost, přesněji obezita, a to především proto, že nezbytné užívání steroidních látek po transplantaci přispívá k dalšímu růstu hmotnosti. Kromě toho nadbytečné kilogramy zvyšují náchylnost k infekcím ohrožujícím plíce i rány a omezují schopnost a ochotu pacienta pohybovat se; to pak dále přispívá k tloustnutí a navíc se zvyšuje riziko vzniku krevních sraženin v dolních končetinách, které, jak jsme si již řekli, se mohou uvolnit, krevním řečištěm doputovat až do plic a tam způsobit nebezpečné embolie. Individuální hledisko musejí lékaři uplatnit i při posuzování vhodnosti transplantace plic u nemocných s plicní hypertenzí a se systémovou sklerózou nebo systémovým lupus erythematodes. Tato onemocnění totiž postihují nejen plíce, ale i ostatní orgány, např. ledviny a srdce, ale třeba také jícen. V důsledku toho se pak část potravy, žaludeční kyse‑ liny či žluč mohou vracet a končit dokonce až v plicích, což je nebezpečné i pro zdravého člověka s fungující imunitou a se schopností vykašlávání. Pokud by však byla imunita potlačena, jak tomu bývá v pooperačním období a zejména při dlouhodobém užívání imunosupresivních léčiv, nebo pokud je vyřazen normální vykašlávací reflex (v důsledku přerušení nervů mezi mozkem a nově transplantovanými plícemi), znamenalo by to na‑ prosto zásadní, nejspíše neřešitelný problém. Častý je současný výskyt plicní hypertenze a jaterních onemocnění; přitom nejméně u poloviny nemocných vhodných k transplantaci jater se zjistí plicní hypertenze až při předoperačním vyšetření. Platí totiž, že postižení jater obvykle plicní hypertenzi před‑ chází, a značné části nemocných s postižením jater tak může být transplantace jater od‑ mítnuta právě proto, že zjištění plicní hypertenze znamená zvýšenou pravděpodobnost jejího neúspěchu. Naopak provedení transplantace plic u pacientů se zhoršenou funkcí jater může být problematické mimo jiné vzhledem k tomu, že imunosupresiva, jež musí užívat každý pacient po transplantaci, mají nežádoucí účinky především právě na játra.

61

Období před transplantací Období před transplantací je vždy velmi obsáhlý proces nejrůznějších testů a vyšetře‑ ní, prováděných většinou během hospitalizace. Patří k nim echokardiografie a srdeční katetrizace, řada vyšetření krve (mimo jiné ke stanovení krevní skupiny a k posouzení funkce ledvin, jater a imunitního systému), vyšetření funkce plic, scan ventilace/perfuze, vyšetření hrudníku pomocí výpočetní tomografie (CT) a  vyšetření k  posouzení funkce levé i pravé poloviny srdce. Lékaři též ověřují, zda pacient netrpí tuberkulózou či někte‑ rým z bakteriálních, virových či parazitárních nakažlivých onemocnění, která by mohla naplno vzplanout v případě zahájení imunosupresivní léčby, oslabující funkci imunitního systému. Pomocí dostupných testů se rovněž ověřuje, zda pacient netrpí nádorovým onemocněním. To vše a  ještě mnohem více je nutné, než je rozhodnuto o  možnosti transplantovat orgán. Ovšem pokud pacient musí na vhodný orgán k transplantaci čekat delší dobu, je docela možné, že se všechna tato vyšetření (nebo alespoň jejich část) bu‑ dou muset provádět opakovaně. Vlastní transplantace a období po ní Pacient podstupující transplantaci obvykle stráví na operačním sále pět až devět hodin. Nemocný je pochopitelně po  tuto dobu v  celkové anestezii (narkóze), takže se opět probudí až na jednotce pooperační (intenzivní) péče. Operační rána je buď ve středu hrudníku nad hrudní kostí, nebo pod jedním či druhým prsem, nebo po straně hrudní‑ ku – podle toho, který orgán a jakým způsobem jej chirurgové transplantovali. Většina pacientů má též v dýchací trubici zavedenou kanylu. Pokud se vše vyvíjí dobře, může se pacient již třetí či čtvrtý den po  transplantaci posadit nebo dokonce vstát z lůžka a postupně začít chodit. A na konci prvního týdne – někdy ovšem i třeba až po dvou či třech týdnech – může být propuštěn do domácího ošetřování. Za dva až čtyři týdny po výkonu je obvykle pacient schopen ujít i půldruhého kilometru a  zhruba na  konci šestého týdne se může znovu pokusit o  pohlavní styk. Zpět do zaměstnání lze nastoupit přibližně za tři měsíce po operaci; zdaleka ne všichni nemocní se však pro to rozhodnou. Dosavadní výsledky ukazují, že až 85 % pacientů po transplantaci je v dobrém funkč‑ ním stavu a  může vykonávat bez obtíží všechny běžné činnosti každodenního života. Plíce mají obrovskou funkční rezervu, a tak k běžnému životu postačí i jedna plíce nebo její část. Když se vše podaří, může i člověk, který před transplantací již nemohl ani vstát z křesla či lůžka, znovu pečovat nejen sám o sebe, ale třeba i o ostatní. Samozřejmě vám přejeme, abyste v případě nutnosti transplantace patřili k těmto 85 % šťastných pacientů. Přesto si dovolíme uvést několik informací o možných příčinách případného neúspě‑ chu. Nejvýznamnější z nich je akutní či chronické odhojení (rejekce) transplantovaného orgánu čili jeho vypuzení v důsledku odmítavé reakce imunitního systému organismu vůči cizím antigenům. Lidské tělo má obdivuhodnou schopnost rozlišovat mezi „moje“

62

a  „cizí“ a  činí tak i  v  případě, má‑li mu cizí, přenesený orgán pomoci. Proto je třeba po provedené transplantaci imunitní systém příjemce utlumit či potlačit, což zajišťují léky označované jako imunosupresiva. Pacienti původně léčení pro plicní hypertenzi tak nezůstanou bez užívání léků ani po úspěšné transplantaci plic. Musejí totiž trvale užívat imunosupresivní léky, které tlumí či potlačují imunitní reakci organismu proti přenese‑ nému, tedy transplantovanému orgánu (rejekci). Plíce jsou v tomto ohledu zvláště komplikovaným orgánem; na jedné straně jsou v trvalém kontaktu se zevním prostředím (vdechovaným vzduchem), a tedy i s patogenními mikro‑ organismy, takže imunitní mechanismy nelze zcela potlačit, na straně druhé jsou ale imu‑ nologicky mnohem citlivější než ostatní orgány, takže utlumení imunitní reakce je nutností. Akutní odhojovací reakce (rejekce) může být spuštěna např. virem a může k ní dojít prakticky kdykoli; nejčastěji to bývá během prvního měsíce po transplantaci. Pokud je včas rozpoznána a patřičně léčena, lze ji odvrátit. Protože však zpočátku probíhá bez příznaků, je třeba u nemocných po transplantaci plic pravidelně provádět biopsii, tedy odběr vzorků plicní tkáně k podrobnému mikroskopickému vyšetření mimo tělo. Problémem je skutečnost, že příliš velké dávky antirejekčních léků mohou poško‑ dit ledviny, zatímco dávky příliš nízké mohou způsobit přechod akutní rejekce v rejekci ­chronickou. Chronická rejekce, označovaná též jako bronchiolitis obliterans, zahrnuje mimo jiné tvorbu uzlíkatých (nodulárních) mas v  nejdrobnějších dýchacích cestách uvnitř plic. V  takových případech je nezbytné zahájit léčbu antibiotiky, která významně zlepšuje plicní funkce i celkový stav nemocného. Ukazuje se rovněž, že riziko chronické rejekce zásadním způsobem snižují nová, moderní imunosupresivní léčiva, jako je např. rapamy‑ cin; ta totiž působí jiným mechanismem než dříve používané kalcineurinové inhibitory, k nimž patří i cyklosporin. Po  transplantaci také dochází k  některým změnám, které sice nejsou nebezpečné, ale na něž musíte být připraveni, abyste se zbytečně nepolekali. Tak např. jestliže před transplantací byla tepová frekvence vašeho srdce třeba i pod 60 tepů za minutu, po vý‑ konu může stoupnout i na více než 100 tepů za minutu. Kromě toho může vašemu srdci trvat poněkud déle, než svou frekvenci přizpůsobí zvýšené tělesné námaze. Je tomu tak proto, že bloudivý (vagový) nerv, který za normálních okolností kontroluje srdeční frek‑ venci, není po transplantaci do této kontroly zapojen. Organismus má naštěstí náhradní způsob, jak signál ke zrychlení tepu srdce předat (chemickou cestou); tento náhradní přenos ovšem trvá poněkud déle než přenos nervový. Některým pacientům se po provedené transplantaci může také změnit hlas; dochází k tomu tehdy, jsou‑li při výkonu poškozeny hlasivky nebo jejich nervové zapojení. Nejvíce možných nežádoucích účinků se ovšem může dostavit v  souvislosti s  uží‑ váním léků, které je po transplantaci nezbytné. Jejich výskyt a závažnost jsou značně individuální a posouzení a zvládnutí náleží lékaři.

63

Etické a právní otázky transplantace Také z  etického a  právního hlediska jsou transplantace lidských orgánů, zejména pak od živých dárců, výkonem v medicíně velmi specifickým. Týkají se totiž vždy dvou, ně‑ kdy – jako v případě přenosu plicních laloků – dokonce tří lidí. Minimálně jde o dvojici dárce–příjemce, ale může jít i o dva dárce a jednoho příjemce nebo o jednoho dárce a dva příjemce. Znamená to, že zdaleka ne jednoduché operační výkony jsou prováděny současně na dvou až třech operačních sálech u dvou až tří osob, z nichž jedna či do‑ konce dvě jsou navíc zdrávy. Tito zdraví jedinci poskytují svému příbuznému či blízkému to nejcennější – část sebe sama. Je vždy otázkou, jak se tato oběť z jejich strany odrazí v jejich dalším životě a vzájemných vztazích. Samozřejmým předpokladem transplantace je, aby dárce byl naprosto zdravou a sil‑ nou osobností, a to nejen fyzicky, ale i psychicky, neboť psychická zátěž spojená s daro‑ váním orgánu není malá. A přestože teoreticky může být dárcem části svých plic kdokoli, kdo se pro to svobodně rozhodne, lékaři nejsou připraveni přijmout jako dárce např. ty jedince, kteří potřebují doslova každý kousek plic k výkonu svého náročného zaměstná‑ ní, např. hasiče nebo piloty. A konečně je logické, že dárce musí být dospělý, dostatečně zralý a svéprávný, aby se mohl pro darování části svého životně důležitého orgánu zod‑ povědně rozhodnout. Pohled pacientky Na mezinárodních vědeckých konferencích věnovaných diagnostice a léčbě plicní arte‑ riální hypertenze dostávají příležitost k  vystoupení i  někteří pacienti, kteří podstoupili transplantaci plic. Např. v roce 2002 hovořila rok po transplantaci 58letá S. J. Vzpomína‑ la, že před transplantací se nedokázala ani pohnout, několikrát za den omdlévala a byla na pokraji smrti. Na nové plíce, které jí mohly být transplantovány, čekala dva roky a ty přežila jen díky užívání epoprostenolu. Po transplantaci strávila měsíc v nemocnici a od té doby žila prakticky normálním životem. Veškeré příznaky plicní hypertenze, které ji dříve obtěžovaly, zcela vymizely. Mohla si obnovit svou licenci obchodnice s realitami (při testu dosáhla lepších výsledků než před onemocněním plicní hypertenzí) a vrátit se ke svému zaměstnání. Začala také znovu hrát golf a vyjíždět na moře v plachetnici. Během prvního roku po transplantaci napsala dokonce pro povzbuzení všech ostatních pacientů knihu. Budoucnost bez transplantací Pro transplantaci plic v  důsledku plicní hypertenze platí totéž, co pro jakoukoli jinou transplantaci jakéhokoli jiného orgánu z důvodu jakéhokoli jiného onemocnění. Úspěchy medicíny budou o to větší, oč kratší dobu bude nutné transplantace vůbec provádět, tedy oč dříve budou poznány příčiny a mechanismy vzniku a rozvoje plicní hypertenze do takové hloubky a šíře, že nebude nutno napravovat až její projevy a důsledky, ale bude možné odstraňovat její příčiny nebo jí dokonce předcházet.

64

Oxygenoterapie Nedostatek kyslíku v plicní tkáni přispívá k plicní hypertenzi, ale i naopak sama plicní hy‑ pertenze vede k poklesu koncentrace kyslíku v krvi a zvyšuje zátěž srdce. Někteří pacienti s plicní hypertenzí proto potřebují přechodně nebo dokonce trvale zvýšenou dodávku kyslíku v podobě tzv. oxygenoterapie. Její hlavní účinek spočívá ve zlepšení kyslíkového zásobení tělesných tkání; přímé působení na plicní hemodynamiku je sporné. K  oxygenoterapii se používají různé typy přístrojů a  zařízení; nejpoužívanější jsou přístroje pro domácí oxygenoterapii. Inhalace má trvat nejméně 15–16 hodin denně. Kontraindikacemi jsou kouření, nepřítomnost hypoxémie, pokles saturace kyslíkem pou‑ ze při námaze a ve spánku a nespolupracující nemocný.

Režimová a podpůrná opatření a podpůrná léčba U pacientů s plicní hypertenzí se z logických důvodů doporučuje klidový režim a za zá‑ sadně nevhodný se považuje pobyt ve vysokých nadmořských výškách. Ženám s  plicní hypertenzí se zásadně nedoporučuje těhotenství, které významně zhoršuje hemodynamické poměry; kromě toho mohou mít některé léky používané v léč‑ bě plicní hypertenze teratogenní (pro plod škodlivé) účinky. Proto je nezbytné, aby pa‑ cientky užívaly účinnou antikoncepci, přičemž se však nedoporučuje kombinovaná hor‑ monální antikoncepce, neboť zvyšuje riziko trombotických komplikací. Bariérové metody antikoncepce nejsou spolehlivé. Jako nejúčinnější antikoncepční metoda se doporučuje laparoskopický podvaz vejcovodů, tj. sterilizace. Všichni pacienti s plicní hypertenzí by měli být očkováni proti chřipce. Při onemocnění v pokročilém stadiu, kdy pacienti mohou i přes nejintenzivnější léč‑ bu trpět únavou, dušností, nevolností, zvracením a  bolestmi, je potřebná spolupráce psychologa, psychiatra a  specialisty v  paliativní péči. Spolupráce psychologa je velmi vhodná i při léčbě stabilizovaného onemocnění.

Kapitoly o diagnostice a léčbě Průvodce pacienta s plicní hypertenzí Zpracováno s využitím textů publikací: Gail Boyer Hayes: Pulmonary Hypertension: A Patient’s Survival Guide Pulmonary Hypertension Association, Silver Spring (USA), 2007 Redakce: Mgr. Jaroslav Hořejší, Mgr. Hana Kučerová, Bc. Jitka Štěrbová Odborná revize: MUDr. David Ambrož, MUDr. Petra Antonová Vydalo nakladatelství MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o.,

pro potřeby Sdružení pacientů s plicní hypertenzí. Praha, 2013.

Sdružení pacientů s plicní hypertenzí P. O. BOX 47 140 21 Praha 4 Tel.: 731 743 466, 731 743 476 E‑mail: info@plicni‑hypertenze.cz www.plicni‑hypertenze.cz

Vše o plicní hypertenzi názorně, stručně . a jasně naleznete také na www stránkách: www.miniatlas-pah.cz www.miniatlas-pah.sk