JIZVÍCÍ VARIANTA BULÓZNÍHO PEMFIGOIDU U 82LETÉ PACIENTKY: KAZUISTIKA A PØEHLED LITERATURY

JIZVÍCÍ VARIANTA BULÓZNÍHO PEMFIGOIDU U 82LETÉ PACIENTKY: KAZUISTIKA A PØEHLED LITERATURY E. TOPINKOVÁ, D. PELÍŠKOVÁ, P. BRUNCLÍKOVÁ, I. DOLEELOVÁ

SOUHRN

KLÍÈOVÁ SLOVA

Bulózní pemfigoid (BP) je nejčastější autoimunitní puchýřnaté kožní onemocnění ve stáří. Incidence se pohybuje mezi 4–14 případy/milion osob starších 65 let a roční mortalita dosahuje 25 %. V článku je popsána kazuistika 82leté nemocné postižené jizvící slizniční variantou bulózního pemfigoidu Brunsting-Perry prezentující se rozsáhlým mnohočetným postižením sliznic. Oční postižení vyústilo v oboustrannou amaurózu. Chronické slizniční puchýře postihující GIT, hojící se jizevnatými lézemi vedly ke vzniku striktury jícnu s chronickou dysfagií a nehojící se perianální a perineální erozí. Postižení sliznice genitálu vedlo k závažným komplikacím – zajizvení vulvy a atrézii uretry. V diskusi jsou rozebrány patogenetické mechanizmy vedoucí ke kožním a slizničním lézím a shrnuty současné možnosti diagnostiky a léčby.

bulózní pemfigoid (BP) jizvící varianta puchýřnaté dermatózy diferenciální diagnóza bulózního pemfigoidu terapie bulózního pemfigoidu

ABSTRACT

KEY WORDS

Cicatricious variant of bullous pemhigoid in 82years old patient: a case study and literature overview. Bullous pemphigoid (BP) is the most common blistering diseases in old age. Its incidence varies between 4–14 cases per million over 65 and yearly mortality reaches 25 %. In the article we describe the case of a 82 years old lady with mucous membranes pemphigoid, cicatricious variant of pemphigoid Brunsting-Perry presenting with multiple mucous membranes involvement. Ocular involvement resulted in bilateral amaurosis. Chronic mucosal blistering of GI tract led to esophageal stricture accompanied by dysphagia and non-healing perianal and perineal erosion. Genital involvement resulted in severe complications – synechia vulvae and atresia uretrae. In the discussion we describe pathogenetic mechanisms leading to skin and mucosal involvement in BP and summarize current diagnosis and treatment options.

bullous pemphigoid (BP) cicatricious variant mucous membrane pemphigoid (MMP) differential diagnosis treatment

ÚVOD Bulózní pemfigoid (BP) je řazen mezi vzácnější puchýřnaté dermatózy autoimunitní etiologie. Postihuje nejčastěji starší osoby a jeho incidence narůstá strmě po 80 letech. Jen vzácně se vyskytuje v dětském věku, častější je jeho výskyt v graviditě (pemphigoid gestationis). Statisticky významně častěji se vyskytuje u nemocných s jiným autoimunitním onemocněním (např. u sclerosis multiplex, u lupus erythematodes, revmatoidní artritidy a u střevních zánětlivých onemocnění), u Parkinsonovy choroby a nemocných s maligním onemocněním (viscerální malignity, lymfoproliferativní choroby). Průběh choroby bývá častěji chronický, remitující a kožní léze mají tendenci

ÈES GER REV 2006; 4(1)

ke spontánnímu hojení [4]. Samostatnou variantou BP je forma postihující pouze sliznice tzv. pemfigoid mukózních membrán. Puchýřky se vytvářejí na sliznicích úst, ale i spojivkového vaku a dalších sliznicích. Pro sklon k hojení slizničních lézí jizvou je tato forma označována také jako jizvící pemfigoid (pemphigoid cicatricans); při této formě může docházet k závažnému postižení sliznice oka, jizvení spojivky až ke srůstu víček a následné slepotě nemocného. V našem sdělení popisujeme případ pacientky s několikaletým trváním jizvícího pemfigoidu, u které nebylo onemocnění správně diagnostikováno ani léčeno, a došlo k závažnému postižení sliznic oka, jícnu, genitálu a anu.

incidence

frekventní koincidence

symtomatologie

17

JIZVÍCÍ VARIANTA BULÓZNÍHO PEMFIGOIDU U 82LETÉ PACIENTKY: KAZUISTIKA A PØEHLED LITERATURY

OCULAR CICA− TRICIOUS PEM− PHIGOID – RIGHT EYE DETAIL IN MARCH 2004 OCULAR CICA− TRICIOUS PEM− PHIGOID – LEFT EYE DETAIL IN MARCH 2003

údaje o pacientce

klinický nález

nález při hospitalizaci

anamnéza

hodnocení dle škály ADL

výsledky fyzikálního vyšetření

18

Obr. 1. Jizvící pemfigoid – oční postižení (detail pravého oka, březen 2004).

Obr. 2. Jizvící pemfigoid – oční postižení (detail levého oka, březen 2004).

KAZUISTIKA

amauróza, levé oko rozlišovalo pouze světlo a tmu a hrubé obrysy, obr. 3) a urologickým komplikacím (synechie vulvy a uretry s nutností zevní drenáže močového měchýře epicystostomií, obr. 5). Bylo vysloveno podezření na bulózní pemfigoid, a to jizvící variantu s postižením sliznic. Z dalších nálezů: výška 168 cm, hmotnost 48 kg, známky malnutrice, sarkopenie, lehká sideropenická anémie (hemoglobin 110 g/l stacionární); sedimentace erytrocytů zvýšena 50/78, CRP 28 mmol/l; biochemické nálezy mineralogramu, renálních a jaterních funkcí v normě, pouze hraničně snížené hodnoty albuminu, celková bílkovina v normě; EKG: pouze nespecifické změny repolarizační fáze, RTG hrudníku: senilní plicní emfyzém, lehké rozšíření srdce oběma směry. Validní anamnestické údaje o průběhu postižení sliznic se nepodařilo získat. První informace je z roku 2000, kdy byla pacientce zavedena epicystostomie údajně pro zánět močového měchýře, suspekce na zhoubný novotvar vulvy, který však neprokázán. Koncem roku 2001 byla pacientka hospitalizována na interní klinice pro dysfagii horního typu a udávaný hmotnostní úbytek 30 kg, aktuální hmotnost činila 49 kg. Při vyšetření byla nalezena těsná stenóza (průměr 2–3 mm) proximálního jícnu pod Killiánovým svěračem, za niž se endoskopem nepodařilo dále proniknout; bioptický nález z jícnu s útržky dlaždicového epitelu sliznice jícnu. USG a CT krku, hrudníku, břicha a malé pánve byly bez klinicky významné patologie, gynekologické vyšetření potvrdilo vaginální synechie, kolposkopicky nativně atrofii sliznice, po aplikaci kyseliny octové pak ložiska bělavého epitelu vystupující nad niveau. Pacientka další gynekologické vyšetření odmítla. Během této hospitalizace se vyskytly nově eroze na velkých stydkých pyscích, dále by-

Pacientka ve věku 82 let byla koncem roku 2004 přeložena z Chirurgické kliniky VFN, kde byla hospitalizována 10 dnů pro subkapitální až mediocervikální nedislokovanou zaklíněnou frakturu krčku femuru vpravo, která byla léčena konzervativně, na Geriatrickou kliniku. Při přijetí byly konstatovány další diagnózy: povšechná aterogenní choroba, asymptomatická ICHS, osteoporóza s kompresivními frakturami L1–3 staršího data, chronická žilní insuficience, hypakuze mírně omezující komunikaci. Dále byla zjištěna středně významná kognitivní porucha verum simile na podkladě Alzheimerovy choroby (MMSE-test pro nespolupráci nebyl dokončen, pouze orientace 2 body/10, výbavnost 3/3, paměť 1/3 ostatní nemocná odmítla, nebo pro poruchu vizu nebyla schopna). Již při hospitalizaci na chirurgii i u nás vykazovala poruchy chování se stavy zmatenosti a odmítáním péče v rámci behaviorálních poruch u demence. Z dalších diagnóz přítomny kachexie pro snížený příjem potravy v důsledku déle trvajících dysfagických potíží a sklon k dehydrataci s nutností trvalého monitorování P+V, eventuálně i podávání tekutin parenterálně. Pacientka vykazovala ztrátu soběstačnosti v instrumentálních i sebeobslužných činnostech již před úrazem. Na našem oddělení byla již trvale upoutána na lůžko, posadit se, najíst se a vykonat základní osobní hygienu byla schopna jen s cizí pomocí, byla tedy plně závislá na ošetřovatelské péči (skóre testu ADL dle Bartelové činilo při přijetí 10 bodů; výsledek testu byl ovlivněn praktickou slepotou). U pacientky jsme při fyzikálním vyšetření nalezli mnohočetné postižení sliznic oka, urogenitálního traktu a pravděpodobně i GIT. Došlo u ní k závažným očním komplikacím (vpravo



TAB. KLASIFIKACE PROGRESE KONJUNKTIVÁLNÍ FIBRÓZY U OÈNÍHO JIZVÍCÍHO PEMFIGOIDU DLE FOSTERA. stadium I stadium II stadium III stadium IV

chronická konjunktivitida s mírnou konjunktivální a/nebo korneální epiteliopatií s konjunktivální subepiteliální fibrózou, která je nejlépe patrná na tarzální spojivce jako jemné bílé strie jizvení se svráštěním spojivky a změlčováním a deformací fornixů přítomnost symblefar, subepiteliální jizvení narušuje anatomii víček a víčkových adnex, architekturu víčka a postavení víčka k bulbu, výrazná fibróza může způsobit jizevnaté entropium suché oko s keratinizací rohovky a vznikem ankyloblefaron; keratopatie vznikne sekundárně v důsledku víčkových poruch, nedostatku slz či expozice rohovky; může být přítomna epiteliopatie, perzistující eroze, ulcerace a neovaskularizace; bakteriální superinfekce může končit perforací a slepotou oka nebo je rohovka kompletně zjizvená, vaskularizovaná a keratinizovaná

la přítomna i nehojící se kožní eroze perianálně šířící se i na perineum (obr. 4). Současně se objevily slizniční léze v dutině ústní a na patrových obloucích, které byly léčeny symptomaticky Solcoserylem dent. pastou, bórglycerinem a výplachy šalvějovým extraktem. Stomatology bylo vysloveno podezření na kandidovou infekci, eventuálně i erythema multiforme. Další stomatologické vyšetření se již neuskutečnilo a nemocná byla propuštěna domů, dále byla sledována praktickým lékařem. V roce 2002 byla nemocná opět hospitalizována na interní klinice pro dysfagie, udávala též suchost očních sliznic. Podrobněji již vyšetřována nebyla, po realimentaci a rehydrataci byla propuštěna do péče rodiny. Postupně se zhoršovala její soběstačnost. Docházela na pravidelné výměny epicystostomického katétru. Poslední 2 roky pozorovala nemocná zhoršování zraku se zánětem spojivek s hnisavou sekrecí, vředová léze kolem anu se nehojí. Byla ošetřována doma. Pro výrazný pokles zrakové ostrosti pravého oka byla vyšetřena v březnu 2004 ambulantním oftalmologem. Ten diagnostikoval rozsáhlý vřed rohovky pravého oka a srůsty spojivky obou očí. Pacientka byla odeslána k vyšetření na rohovkovou a imunologickou ambulanci Oční kliniky VFN. Při vyšetření byl zjištěn vizus pravého oka: prsty s jistou světelnou projekcí, vlevo 6/24 nat. Na pravém oku výrazná hlenohnisavá sekrece, nahoře změlčení spojivkového vaku, entropium s trichiázou, dole srůst víčka s dolním okrajem rohovky a nad tímto srůstem hluboký, téměř perforovaný vřed rohovky (obr. 1). Na levém oku byly přítomny spojivkové srůsty, tzv. symblefara (obr. 2) a nondum maturní katarakta. Oftalmologové vyslovili podezření na jizvící pemfigoid s postižením oka (stadium IV vpravo a stadium III vlevo dle Fostera) a dalších sliznic (tab. 1). V plánu bylo provedení biopsie ze spojivky pravého oka k potvrzení diagnózy a nasazení imuno-


THE CLASSI− FICATION OF CONJUNCTIVAL FIBROSIS PRO− GRESSION IN OCULAR CICA− TRICIOUS PEMPHIGOID BY FOSTER

OCULAR CICA− TRICIOUS PEM− PHIGOID – THE CONDITION IN NOVEMBER 2004 anamnéza

Obr. 3. Jizvící pemfigoid – oční postižení (stav v listopadu 2004). supresivní terapie. Pacientka i přes poučení odmítá hospitalizaci a na další kontroly očního nálezu se nedostavila. Oftalmologem byla opětovně vyšetřena až v listopadu 2004 při hospitalizaci na naší klinice. V této době již bylo pravé oko nevyšetřitelné pro kompletní srůst víček, vlevo vymizel pro rozsáhlé srůsty spojivky dolní spojivkový vak, horní spojivkový vak byl výrazně změlčený až vymizelý, rohovka byla obtížně hodnotitelná (obr. 3). První podezření na systémové postižení sliznic – jizvící formu bulózního pemfigoidu – bylo vysloveno až během hospitalizace na Geriatrické klinice po konzultaci s oftalmologem. Bohužel onemocnění nemohlo být diagnostikováno, neboť pacientka i syn nemocné odmítli jakékoli další vyšetřování, včetně provedení biopsie z kožního defektu perianálně a spojivkového vaku. Pokračovali jsme proto v symptomatické léčbě. Pro dysfagické potíže jí byla podávána mletá strava a perorální suplementace formou sippingu (Nutridrink) s dohledem na příjem tekutin. Byla jí poskytnuta komplexní ošetřovatelská péče a pasivní rehabilitace. Léčba bolesti, lokálních kožních defektů a očního postižení byla symptomatická. Průběh hospitalizace byl cel-

diagnostikování choroby

léčba na GK VFN

19


CICATRICIOUS PEMPHIGOID EROSION IN PERIANAL AREA AND PERINEUM CICATRICIOUS PEMPHIGOID UROGENITAL DISEASE

Obr. 4. Jizvící pemfigoid – eroze perianálně a na perineu.

Obr. 5. Jizvící pemfigoid – urogenitální postižení.

kově nepříznivý. Spolupráce s pacientkou byla pro kognitivní i behaviorální symptomy a závažné smyslové poruchy obtížná. Bolesti DK a kloubů omezovaly možnosti rehabilitace. Nepodařilo se zlepšit soběstačnost, postupně se stav nemocné zhoršoval a po měsíční hospitalizaci došlo k úmrtí nemocné.

24–26% [17,19]. Multicentrická studie publikovaná v červnu 2005, v níž bylo zapojeno 20 dermatologických oddělení ve Francii a která sledovala 341 nemocných, prokázala jako nejvýznamnější nezávislé prediktory úmrtí vyšší věk (nad 83 let) a nepříznivý celkový funkční stav (hodnoceno Karnofského indexem) [17]. Rozsah kožního postižení neměl vliv na celkovou mortalitu. Oproti tomu vysoké titry autoprotilátek anti–BP180 byly spojeny s nepříznivou mortalitní prognózou [3].

DISKUSE Bulózní pemfigoid popsal jako samostatnou klinickou jednotku v roce 1953 Lever, který definoval hlavní klinické znaky odlišující BP od pemphigus vulgaris.

EPIDEMIOLOGIE BP incidence

mortalita

20

BP patří mezi nejčastější puchýřnaté kožní dermatózy vyššího věku. Novější práce popisují incidenci 4–14 případů onemocnění/milion obyvatel za rok. Častější výskyt je v Evropě. V arabském etniku byl nejčastější puchýřnatou dermatózou pemphigus vulgaris (u 50 % sledovaných), bulózní pemfigoid u 22 %, gestační pemfigoid u 20 % a u zbývajících 10 % se jednalo o puchýřnaté onemocnění s lineárními IgA-depozity, epidermolysis bulosa a lichen planus pemphigoides. Incidence BP nepřevýšila 4 případy/milion osob ročně [24]. Incidence narůstá především ve věku nad 65 let a v nejvyšších věkových skupinách nad 80 let. Průměrný věk nemocných v jedné studii byl 82 let [11]. I když samotné kožní postižení ve většině případů probíhá benigně, je celková prognóza závažná. Mortalita je vysoká – skotská studie mapující 10leté období 1991 až 2001 uvádí, že do 2 let od stanovení diagnózy zemřelo 48 % nemocných [11]. To koresponduje i s údaji dalších studií uvádějících 6měsíční mortalitu ve výši 14 % a roční mortalitu pak

ETIOPATOGENEZE A LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA Pemfigoid patří mezi autoimunitní onemocnění s tvorbou vysoce specifických autoprotilátek. V séru pacientů jsou přítomny cirkulující autoprotilátky proti 2 nonkolagenním hemidesmozomálním glykoproteinům dermoepidermální bazální membrány: proteinu BPAg2, nověji označovaný též BP180 antigen o velikosti 180 kDa a proteinu BPAg1 (BP230) o velikosti 230 kDa. Podrobněji prozkoumán je antigen BP180. Autoprotilátky IgG a IgE jsou namířeny proti nekolagenní ektodoméně BP180 označované jako NC16a. Tyto protilátky jsou přítomny v séru až 90 % nemocných s BP [26]. Byli však popsáni i nemocní, v jejichž séru byla přítomna autoprotilátka nereagující s touto oblastí. Onemocnění jsou zřejmě heterogenní skupinou a klinický význam různých typů autoprotilátek je dosud nejasný [31,5]. U nemocných se slizniční variantou BP lze až v 75 % prokázat cirkulující autoprotilátky IgG proti jinému typu antigenu dermoepidermání zóny bazální membrány – lamininu-5 (LN5) [1].Tento antigen prokazujeme i u části (40 %) nemocných s klasickou kožní variantou BP. Titr



aktivita onemocnění

mírná (+1)

střední (+2)

výrazná (+3 až +4)

dapson

azathioprin nebo metotrexát

cyklofosfamid + prednison

aktivita 0

aktivita +

aktivita 0

aktivita +

dapson + azathioprin nebo metotrexát

aktivita 0

aktivita 0

snížit prednison

THE ALGORITHM OF OCP IMMUNO− SUPPRESSIVE THERAPY BY FOSTER

aktivita +

i.v. imunoglobulin

aktivita +

Schéma. Algoritmus imunosupresivní léčby očního jizvícího pemfigoidu podle Fostera.

anti-LN5 koreluje se závažností slizničního postižení [20]. Black et al popsali i přítomnost autoreaktivních T-lymfocytů proti antigenu NC16A [2]. Detekce cirkulujících autoprotilátek i NC16Aspecifických T-lymfocytů se využívá při stanovení diagnózy BP. U pemfigoidu s postižením sliznice ústní dutiny byl zjištěn výskyt autoprotilátek proti integrinu 6 [28]. Jde o antigen alfa 6/beta 4 heterodimeru patřícího do rodiny integrinů adhezivních receptorů, které zprostředkují vazbu bazální membrány k matrix. V in vitro orgánových kulturách byla potvrzena úloha těchto protilátek při tvorbě slizničních puchýřnatých lézí. Při vazbě autoprotilátky na antigenní doménu NC16a v místě bazální membrány dojde k aktivaci komplementu (C3) s atrakcí neutrofilních a eozinofilních granulocytů. Mediátory autoimunitní reakce a uvolnění proteolytických enzymů způsobí rozvolnění dermoepidermální junkce s tvorbou subepidermálních puchýřů [34]. In vitro bylo možné zabránit kožnímu postižení přidáním inhibitorů proteáz leukocytární elastázy a gelatinázy. Předpokládá se, že tyto enzymy hrají významnou úlohu v etiopatogeneze kož-


ních lézí. U pemfigoidu slizničních membrán však nebyla tato intervence účinná [30]. Diagnostický pro BP je průkaz autoprotilátek depozit IgG a C3 podél dermoepidermální junkce přímou fluorescencí v bioptických vzorcích nebo nepřímou imunofluorescencí po přidání séra pacientů ke kožním vzorkům vystavených NaCl (tzv. salt split skin). U očního jizvícího pemfigoidu využíváme pro diagnózu přímé imunofluorescence a imunoperoxidázové reakce v bioptických vzorcích sliznice spojivky. Pro průkaz cirkulujících autoprotilátek lze využít i metodu imunoblottingu na extraktech značených lidských keratinocytů nebo normální lidské kůže. Nově je k dispozici komerčně dostupná imunoasssay pro sérologickou diagnostiku BP využívající enzymu s vazbou na NC16a oblast antigenu BP180 zachycovaného imunosorbentem (ELISA). Senzitivita i specificita vyšetření je vysoká (v obou případech 96 %) a umožňuje odlišit BP od jiných puchýřnatých dermatóz [26].

mechanizmus vzniku choroby

KLINICKÝ OBRAZ Klinický obraz je rozhodující pro stanovení diagnózy. U pacientů s běžnou kožní variantou BP dochází k tvorbě povrchních pevných subepi-

21


klinický obraz

ad casuisticam

jizvící pemfigoid

léčba akutní formy

22

dermálních puchýřů o průměru 1 cm a více, které se symetricky vysévají nejčastěji v intertriginózních oblastech, na postranních partiích trupu a na flexorových plochách paží, vnitřní straně stehen a na břiše. Někdy mohou být postiženy i dlaně a plosky nohou nebo obličej, častěji u nemocných, u nichž se BP objevil před 65. rokem věku. Makroskopicky jde o tenkostěnné větší puchýře či buly na erytematózní spodině. Obsah puchýřů je čirý až jantarový, v některých případech i hemoragický. Po stržení mohou přetrvávat povrchní špatně se hojící eroze někdy i splývající erozivní plochy. Většinou se však hojí, aniž by zanechaly jizvy. U klasické kožní varianty nebývají sliznice postiženy. Průběh onemocnění bývá chronický s remisemi a vzplanutími. Pacienty může obtěžovat pruritus, který se objevuje před erupcí nebo přetrvává i po zhojení kožních lézí. Vzácněji se objevují atypické formy nodulární (prurigo nodularis až několik let předcházející výsevu puchýřů), forma erytrodermická či erozivní. BP se vyskytuje častěji v koincidenci s dalšími chorobami autoimunitní etiologie: colitis ulcerosa [29], sclerosis multiplex, Parkinsonova choroba [32] a nádorovými chorobami (lymfoproliferativní onemocnění z Bbuněk atd) [15]. Častější je i výskyt s jinými kožními autoimunitními chorobami s primárním postižením bazální membrány – psoriasis vulgaris, lichen planus, atopická dermatitida [3]. U jizvící varianty pemfigoidu – tzv. jizvící pemfigoid (také pemphigoid Brunstingův-Perryho) – bývají různou měrou postiženy sliznice, na nichž dochází k tvorbě puchýřků. Tato varianta BP je pro postižení sliznic označována v anglosaském literatuře jako „mucous membrane pemphigoid“ – MMP. U ní je zvláště nebezpečné oční postižení. Na sliznici spojivky vznikají puchýřky, které rychle praskají a vytvářejí se povrchové eroze. Ty se hojí jizvami a způsobují srůsty spojivkového vaku (symblepharon), keratitidu, ektropium nebo entropium, vrůstání řas (trichiasis), ztrátu řas a srůstání víček (ankyloblepharon). K této závažné komplikaci vedoucí k praktické amauróze došlo i u naší pacientky (obr. 1–3), avšak až po několikaletém průběhu onemocnění. Oční postižení se může vyskytnout samostatně (oční varianta jizvícího pemfigoidu) nebo jako součást postižení dalších slizničních oblastí především úst. Tvorba povrchních puchýřů na sliznici úst vede k deskvamativní bolestivé gingivitidě, v jícnu se mohou vytvářet striktury se symptomy dysfagie, u někte-

rých nemocných je postižena i sliznice hltanu, hrtanu nebo trachey. Postižení urogenitální způsobuje bolestivé eroze až vředy na sliznici vulvy, pochvy a uretry (obr. 5). U této pacientky došlo k závažným jizvícím komplikacím ve všech uvedených lokalizacích. Hlavním důvodem byla pozdní diagnóza. Iniciální postižení sliznice genitálu bylo netypické a nespecifické a odmítavý postoj pacientky k dalšímu gynekologickému vyšetření neumožnil podrobnější diagnózu. Bohužel v dalších letech, kdy byly již zřetelně vyjádřeny nejen urogenitální projevy, ale objevila se dysfagie signalizující postižení jícnu, nález v dutině ústní a na genitálu, se nepomýšlelo na společný etiologický faktor – autoimunitní jizvící slizniční onemocnění, jizvící pemfigoid. Teprve další postižení zasahující oči a konzultace s oftalmologem vedla k vyslovení podezření na tuto diagnózu. Vzhledem k pokročilosti onemocnění a celkově špatnému stavu pacientky i odmítání jakéhokoli vyšetření a intervence pacientkou a jejím synem (a tedy nemožnosti potvrzení diagnózy) jsme ustoupili od zahájení imunosupresivní léčby.

LÉÈBA BP Vzhledem ke vzácnějšímu výskytu onemocnění jsou naše současné znalosti týkající se léčebných postupů u BP založeny pouze na malém počtu klinických studií. V Cochrane databázi (2003 a doplněné 2005) bylo nalezeno a analyzováno pouze 7 randomizovaných kontrolovaných studií splňující kritéria EBM zahrnujících celkem 634 nemocných s BP potvrzeným imunofluorescencí. Vzhledem k heterogenitě léčebných intervencí nebylo možno provést statistickou metaanalýzu klinických dat. Navíc žádná z těchto studií nezahrnovala podání placeba [18].

DOPORUÈENÍ EBM PRO LÉÈBU: U akutních rozsáhlejších kožních postižení a především u varianty BP postihující sliznice je indikováno systémové podání kortikosteroidů s cílem zabránit progresi utlumením autoimunitní reakce. Jsou doporučovány systémově kortikosteroidy ve střední dávce (prednison, metylprednisolon, prednisolon metylsulfobenzoát). Nepřesahujeme dávku 0,4–0,7 mg/kg hmotnosti prednisolonu denně, neboť léčba vyššími dávkami nebyla účinnější avšak zvyšovala celkovou mortalitu léčených [19]. Srovnání účinnosti systémově podávaných kortikosteroidů s jejich topickou kožní aplikací neprokázalo významnější odlišnosti v účinnosti, topická aplikace však by-



la spojena s menším výskytem komplikací [16]. Proto se u klasické kožní varianty BP jako léčba první volby doporučuje topické podání vysoce potentních kortikosteroidů ve formě krému, masti nebo lotio. Nejčastěji je v literatuře uváděn klobetazol propionát. Je-li třeba i systémového podání, dávku nezvyšujeme nad 0,75 mg prednisolonu/kg hmotnosti/den. Alternativou je podání kombinace kortikosteroidů a imunosupresiva, nejčastěji s azathioprinem. Někteří autoři uvádějí i další imunosupresivně působící cytostatika, např. chlorambucil [14]. Kombinovaná léčba umožňuje snížení dávky steroidů na polovinu. Přesvědčivě však nebyl prokázán větší efekt na hojení než při monoterapii steroidy a zatížení nežádoucími účinky léčby je značné. U jizvícího pemfigoidu s očním postižením vycházíme z Fosterovy klasifikace (schéma 1): u stadia I je indikována léčba dapsonem, v pokročilejších stadiích imunosupresiva, např. azathioprin, metotrexát a cytostatika cyklofosfamid nebo mitomycin C [6,10,22]. Byl popsán i příznivý efekt sulfasalazinu v dávce 2,5–4 g/den, avšak léčeni byli pouze 3 nemocní [21]. Další alternativní terapeutickou modalitou u BP je provedení plazmaferézy současně se steroidní léčbou. Tento postup byl v jedné studii účinnější než samostatné podání kortikosteroidů, následnou studií však nebyla vyšší účinnost potvrzena [18]. Ve starších studiích bylo současně s kortikosteroidy podáváno antibiotikum tetracyklin 500 mg po 6 hodinách v kombinaci s nikotinamidem 500 mg 3krát denně [8]. Pro účinnost této kombinace dosud chybí dostatečná evidence. V jedné novější studii němečtí autoři popsali příznivý efekt tryptofanové imunoadsorpce u 2 nemocných nereagujících na steroidní léčbu [12]. Došlo k rychlému klinickému zlepšení, snížení dávky steroidů na polovinu. Laboratorně bylo potvrzeno i snížení hladin cirkulujících anti-BP180 autoprotilátek. Sami et al hodnotili efekt monoterapie intravenózními imunoglobuliny u 7 nemocných se slizničním postižením dutiny ústní s kontraindikacemi k systémovému podání kortikosteroidů. U všech 7 léčených nemocných došlo po 4 měsících léčby ke klinické remisi, která se udržela i dalších 29 měsíců. Léčba významně zlepšila kvalitu života pacientů. Laboratorně bylo prokázáno snížení titru autoprotilátek proti integrinu 6 [28]. Retrospektivní studie z Mayo kliniky studující účinnost léčby intravenózními imunoglobuliny u puchýřnatých kožních onemocnění však


zaznamenala efekt léčby pouze u části léčených, u bulózního a jizvícího pemfigoidu bylo dosaženo kompletní remise pouze u 1 ze 4 léčených [35]. Podobně jako u dalších autoimunitních chorob se zvažuje možnost biologické léčby pomocí monoklonálních protilátek, v posledním roce byla publikována studie s podáváním daklizumabu u závažné kožní formy BP s příznivým účinkem [23]. Symptomatická léčba zahrnuje analgetika, antihistaminika při výraznějším pruritu, u sekundární infekce celkově antibiotika. U nehojících se kožních erozí je standardem technika vlhkého hojení ran. Vzhledem k povrchnímu charakteru vředových lézí doporučujeme hydroaktivní krytí např. Tenderwet nebo hydrokoloidy. U očního postižení symptomaticky umělé slzy, pečlivá hygiena oka k prevenci bakteriální superinfekce.

léčba klasické kožní formy

kombinační terapie symptomatická léčba

ZÁVÌR V kazuistice se referuje o pacientce se slizniční variantou jizvícího pemfigoidu. Přestože se jedná o vzácné autoimunitní systémové onemocnění, mělo současné remitující mnohočetné postižení sliznic u staré pacientky vést k podezření na systémové onemocnění. Opoždění správné diagnózy mělo za následek progredující slizniční jizvení s těžkými komplikacemi. Onemocnění však nebylo rozpoznáno po dlouhou dobu 5 let, přestože pacientka byla vyšetřena opakovaně internistou, gastroenterologem, stomatologem, gynekologem a urologem. Přestože byla odebrána biopsie při endoskopickém vyšetření jícnu, nebylo pomýšleno na tuto diagnózu a vzorek nebyl vyšetřen imunofluorescencí. Až v posledním roce života pacientky bylo vysloveno podezření na možnou diagnózu očního jizvícího pemfigoidu a později při hospitalizaci na Geriatrické klinice VFN bylo rozpoznáno postižení dalších sliznic jako systémová manifestace jizvícího pemfigoidu. V té době však již nemocná odmítala vyšetření i léčbu očních komplikací, a proto nemohla být diagnóza pemfigoidu mukózních membrán jednoznačně stanovena imunofluorescenčním vyšetřením. I když je podle literatury uváděn výskyt kožních a slizničních postižení u očního pemfigoidu až u 3/4 nemocných, naše zkušenosti ze specializované oční poradny potvrzují mnohem nižší výskyt pouze u necelé 1/3. Neobvyklá u této pacientky byla i rychlost progrese očního postižení, během 7 měsíců došlo k praktické slepotě, a rozsah postižení dalších sliznic.

plazmaferéza

tryptofanová imunoadsorpce

monoterapie imunoglobuliny iv

23


LITERATURA 1. Bekou V, Thoma-Uszynski S, Wendler O et al. Detection of laminin 5-specific auto-antibodies in mucous membrane and bullous pemphigoid sera by ELISA. J Invest Dermatol 2005; 124(4): 732–740. 2. Black AP, Seneviratne SL, Jones L et al. Rapid effector function of circulating NC16A-specific T cells in individuals with mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2004; 151(6): 1160–1164. 3. Bourdon-Lanoy E, Roujeau JC, Joly P et al. Bullous pemphigoid in young patients: a retrospective study of 74 cases. Ann Dermatol Venereol 2005; 132(2): 115–122. 4. De Quatrebarbes J, Joly P. Bullous pemphigoid. Rev Prat 2005; 55(11): 1165–1168. 5. Fairley JA, Fu CL, Giudice GJ. Mapping the binding sites of anti–BP180 immunoglobulin E autoantibodies in bullous pemphigoid. J Invest Dermatol 2005; 125(3): 467–472. 6. Filipec M. Imunologicky podmíněné konjunktivitidy. In: Kompendium očního lékařství. Praha: Grada Publishing 1997: 82–83. 7. Fiore PM, Jacobs IH, Goldberg DB. Drug–induced pemphigoid. A spectrum of diseases. Arch Ophthalmol 1987; 105(12): 1660–1663. 8. Fivenson DP, Breneman DL, Rosen GB et al. Nicotinamide and tetracycline therapy of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1994; 130(6): 753–758. 9. Foster CS, Wilson LA, Ekins MB. Immunosuppressive therapy for progressive ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology 1982; 89(4): 340–353. 10. Foster CS, Ahmed AR. Intravenous imunoglobulin therapy for ocular cicatricial pemphigoid. A preliminary study. Ophtalmology 1999; 106: 2136–2143. 11. Gudi VS, White MI, Cruickshank N et al. Annual incidence and mortality of bullous pemphigoid in the Grampian Region of North-east Scotland. Br J Dermatol 2005; 153(2): 424–427. 12. Herrero-Gonzalez JE, Sitaru C, Klinker E et al. Successful adjuvant treatment of severe bullous pemphigoid by tryptophan immunoadsorption. Clin Exp Dermatol 2005; 30(5): 519–522. 13. Chan LS, Yancey KB, Hammerberg C et al. Immune–mediated subepithelial blistering diseases of mucous membranes. Pure ocular cicatricial pemphigoid is a unique clinical and immunopathological entity distinct from bullous pemphigoid and other subsets identified by antigenic specificity of autoantibodies. Arch Dermatol 1993; 129(4): 448–455. 14. Chave TA, Mortimer NJ, Shah DS, Hutchinson PE. Chlorambucil as a steroid-sparing agent in bullous pemphigoid.Br J Dermatol 2004; 151(5): 1107–1108. 15. Iranzo P, Lopez I, Robles MT et al. Bullous pemphigoid associated with mantle cell lymphoma. Arch Dermatol 2004; 140(12): 1496–1499. 16. Joly P, Roujeau JC, Benichou J, Bullous Diseases French Study Group et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bul-

24

lous pemphigoid. New Eng J Med 2002, 346(5): 321–327. 17. Joly P, Benichou J, Lok C et al. Prediction of survival for patients with bullous pemphigoid: a prospective study. Arch Dermatol 2005; 141(6): 691–698. 18. Khumalo N, Kirtschig G, Middleton P et al. Interventions for bullous pemphigoid. Cochrane Database Syst Rev 2003; (3): CD002292. 19. Kirtschig G, Khumalo NP. Management of bullous pemphigoid: recommendations for immunomodulatory treatments. Am J Clin Dermatol 2004; 5(5): 319–326. 20. Lazarova Z, Sitaru C, Zillikens D, Yancey KB. Comparative analysis of methods for detection of anti-laminin 5 autoantibodies in patients with anti-epiligrin cicatricial pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2004; 51(6): 886–892. 21. Le Rouic JF, Robin H, Doan S et al. Treatment of ocular cicatricial pemphigoid with sulfasalazine. J Francais Opthalmol 1999; 22(4): 423–425. 22. Miserocchi W, Baltatzis S, Manolette RR et al. The effect of treatment and its related side effects in patients with severe ocular cicatricial pemphigoid. Ophtalmology 2002; 109: 111–118. 23. Mockenhaupt M, Grosber M, Norganer J. Daclizumab: a novel therapeutic option in severe bullous pemphigoid. Acta Derm Venereol 2005; 85(1): 65–66. 24. Nanda A, Dvorak R, Al-Saeed K et al. Spectrum of autoimmune bullous diseases in Kuwait. Int J Dermatol 2004; 43(12): 876–881. 25. Pleyer U, Bruckner-Tuderman L, Friedmann A et al. The immunology of bullous oculo-muco-cutaneous disorders. Immunol Today 1996; 17(3): 111–113. 26. Powell AM, Sakuma-Oyama Y, Oyama N et al. Usefulness of BP180 NC16a enzyme-linked immunosorbent assay in the serodiagnosis of pemphigoid gestationis and in differentiating between pemphigoid gestationis and pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy. Arch Dermatol 2005; 141(6): 705–710. 27. Rivas Jara L, Celis Sanchez J. Mitomycin C treatment for ocular cicatricial pemphigoid. Arch Soc Esp Oftalmol 2002; 77(9): 501–506. 28. Sami N, Bhol KC, Ahmed AR. Treatment of oral pemphigoid with intravenous immunoglobulin as monotherapy. Long-term follow-up: influence of treatment on antibody titres to human alpha6 integrin. Clin Exp Immunol 2002; 129(3): 533–540. 29. Selby L, De Castro F, De Villiers WJ. The association of bullous pemphigoid and ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2004; 49(11–12): 1768–1770. 30. Shimanovich I, Mihai S, Oostingh GJ et al. Granulocyte-derived elastase and gelatinase B are required for dermal-epidermal separation induced by autoantibodies from patients with epidermolysis bullosa acquisita and bullous pemphigoid. J Pathol 2004; 204(5): 519–527.



31. Shinojima Y, Ochiai T, Kawamura A et al. A case of bullous pemphigoid associated with autoantibodies targeting antigenic sites other than the NC16a domain of BP180. Clin Exp Dermatol 2005; 30(5): 503–505. 32. Stinco G, Codutti R, Scarbolo M et al. A retrospective epidemiological study on the association of bullous pemphigoid and neurological diseases. Acta Derm Venerol 2005; 85(2): 136–139. 33. Verret JL. Treatment of bullous pemphigoid: general corticosteroid therapy or local corticosteroid therapy? Ann. Dermatol Venereol 1999; 126(1): 11–12. 34. Walsh SR, Hogg D, Mydlarski PR. Bullous pemphigoid: from bench to bedside. Drugs 2005; 65(7): 905–926. 35. Wetter DA, Davis MD, Yiannias JA et al. Effectiveness of intravenous immunoglobulin therapy for skin disease other than toxic epidermal necrolysis: a retro-

spective review of Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc 2005; 80(1): 41–47. do redakce doručeno dne 16. 1. 2006 přijato k otištění dne 15. 2. 2006

PROF. MUDR. EVA TOPINKOVÁ1,2 MUDR. DAGMAR PELÍŠKOVÁ1 MUDR. PETRA BRUNCLÍKOVÁ3 MUDR. IVANA DOLEELOVÁ1,2 1

2

GERIATRICKÁ KLINIKA 1. LF UK A VFN, PRAHA SUBKATEDRA GERONTOLOGIE A GERIATRIE INSTITUTU PRO DALŠÍ VZDÌLÁVÁNÍ LÉKAØÙ A FARMACEUTÙ, PRAHA 3 OÈNÍ KLINIKA 1. LF UK A VFN, PRAHA [email protected]

PROF. MUDR. EVA TOPINKOVÁ, CSC. (1953) Promovala na Fakultě všeobecného lékařství UK v Praze (1977). Po promoci působila nejprve jako aspirantka v Biologickém ústavu FVL UK a sekundární lékařka na III. interní klinice 1. LF UK a VFN, po ukončení aspirantury pak jako odborná asistentka; je vedoucí katedry geriatrie IPVZ (od 1998) a v současnosti je přednostkou Geriatrické kliniky 1. LF UK v Praze (od 2001). Svou disertační práci věnovala oblasti genetiky. Získala atestace 1. a 2. stupně z vnitřního lékařství a geriatrie. Habilitovala prací v oboru vnitřní lékařství (1996) a posléze byla jmenována profesorkou sociálního lékařství na LF UK v Praze (2001). Profesně se věnuje vnitřnímu lékařství se specializací na geriatrii a gerontologii. Má rozhodující podíl na zavedení výuky sociální gerontologie a geriatrie na 1. LF UK. Předsedá atestační komisi pro geriatrii IPVZ, komisi pro státní závěrečné zkoušky 1. LF UK a oborové radě postgraduálního doktorandského studia gerontologie. Je vědeckou sekretářkou České gerontologické a geriatrické společnosti ČLS JEP, členkou INCOFORA, členkou výboru European Forum on Aging and Research Management, expertkou EC pro oblast Aging and Disability, členkou Mezinárodní gerontopsychiatrické asociace (IPA), International College of Geriatric Psychoneuropharmacology (ICGP), mezinárodního konsorcia pro výzkum v gerontologii interRAI, členkou Task Force International Society of Geriatric Oncology (SIOG) a dalších organizací. Reprezentuje ČR v sekci geriatrické medicíny lékařů specialistů EU. Je řešitelkou a koordinátorkou národních i mezinárodních výzkumných projektů v oblasti epidemiologie, dysability, klinických, sociálních a etických aspektů geriatrické péče a její efektivity. Je autorkou monografie Geriatrie pro praxi (Galén 2005) a spoluautorkou 16 monografií a vysokoškolských učebnic a více než 300 odborných a vědeckých publikací. Předsedá redakční radě časopisu Česká geriatrická revue.

WWW.MEDICAHEALTHWORLD.CZ ÈES GER REV 2006; 4(1)

25

JIZVÍCÍ VARIANTA BULÓZNÍHO PEMFIGOIDU U 82LETÉ PACIENTKY: KAZUISTIKA A PØEHLED LITERATURY

Recommend Documents