Wanita dalam masa kehamilan dan nifas mempunyai risiko 5 kali lebih tinggi terjadinya tromboemboli (TE) dibanding wanita tidak hamil pada golongan umur yang sama. Diagnosis TE terutama dalam kehamilan haruslah akurat karena terapi yang cepat dan adekuat akan mencegah terjadinya emboli paru (EP) yang dapat berakibat fatal. Terapi TE dalam kehamilan ini perlu mempertimbangkan beberapa hal penting yaitu keamanan obat baik bagi ibu dan janin, efektifitas, tujuan terapi dan waktu dalam kehamilan saat terapi diberikan. Heparin, dengan alternatif low-molecular-weight heparin (LMWH), masih merupakan drug of choice untuk keadaan TE yang akut baik pada kehamilan maupun masa nifas. Antikoagulan oral digunakan terutama pada masa nifas. Penggunaanya pada kehamilan dikontraindikasikan kecuali pada keadaan tertentu saja.
Tindakan terpenting adalah pencegahan dengan terapi profilaksis bagi wanita
dengan risiko tinggi. Dikenal dua rejimen tromboprofilaksis yaitu low-dose dan adjusted dose prophylaxis yang penerapannya disesuaikan dengan faktor risiko yang dihadapi. PENDAHULUAN Pada wanita, kehamilan dan masa nifas merupakan salah satu faktor risiko terjadinya tromboemboli (TE). TE pada kehamilan dan masa nifas ini sebenarnya merupakan kejadian yang jarang ditemui tetapi apabila
terjadi dapat menyebabkan
komplikasi serius bahkan sampai pada kematian ibu dan atau janin. Beberapa penelitian di negara barat seperti yang dikutip oleh Lindqvist, dkk. (1999) menyebutkan bahwa TE yang berhubungan dengan kehamilan merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal1. TE dalam kehamilan dan masa nifas mencakup trombosis vena superfisial (TVS), trombosis vena dalam (TVD) dan emboli paru (EP)2. Diagnosis dan penatalaksanaan TE dalam kehamilan ini sering menempatkan tenaga medis pada pilihan yang sulit. Di satu sisi diagnosis dan penanganan haruslah agresif guna mencegah keadaan yang fatal tetapi di sisi yang lain outcome yang optimal bagi ibu dan janin haruslah tetap menjadi tujuan yang utama3. Permasalahan yang sering timbul adalah bahwa tes-tes diagnostik umumnya menjadi kurang akurat pada wanita hamil dibanding wanita tidak hamil. Ramsay (1983) seperti yang dikutip pula oleh Lindqvist, dkk. (1999) menyebutkan bahwa jika diagnosis hanya berdasarkan manifestasi klinik saja ternyata 2 dari 3 kasus TE dalam kehamilan 1
sebenarnya
tidak memerlukan
terapi antikoagulan
sehingga selalu diperlukan
pemeriksaan obyektif sebagai sarana diagnostik. Pemeriksaan obyektif tersebut umumnya berupa pemeriksaan radiologis maka perlu pertimbangan untung rugi secara medis karena berpotensi berdampak buruk bagi janin1. Demikian halnya juga jika diperlukan terapi antikoagulan, disamping pilihan yang tersedia sangat terbatas juga harus mempertimbangkan kemungkinan efek samping yang dapat terjadi. Sebagai contoh coumarin dapat menyebabkan embriopati pada janin, heparin dan low-molecular weight heparin (LMWH) walaupun dinyatakan aman bagi janin tetapi dapat menyebabkan osteoporosis dan trombositopeni pada ibu. Selain itu karena diberikan secara parentral dan dalam jangka panjang maka sangat menyebabkan ketidaknyamanan bagi pasien4. Berdasarkan latar belakang seperti tersebut di atas, makalah ini terutama akan menguraikan tentang bagaimana
menegakkan diagnosis TE dalam kehamilan,
penatalaksanaannya dan yang terpenting adalah pencegahan bagi wanita yang berisiko tinggi TE disamping risiko akibat kehamilan dan masa nifasnya. ANGKA KEJADIAN Barbour (1999) menyatakan bahwa kehamilan dan masa nifas meningkatkan risiko 5 kali lipat untuk terjadinya TE dibanding pada wanita tidak hamil dalam golongan umur yang sama5. Dahulu TE dikenal sebagai kejadian unik yang hanya terjadi pada masa nifas tetapi sekarang ini justru kejadian TE pada masa nifas cenderung berkurang. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh 2 hal yaitu pertama diterapkannya secara luas konsep mobilisasi dini pada masa nifas
dan yang kedua kemungkinan karena peningkatan
kejadian TE pada masa antepartum6. Gynecologists (2000)
American College of Obstetricians and
bahkan menyatakan bahwa dengan menggunakan kriteria
diagnosis yang obyektif, kejadian TVD antepartum sama besar dengan pada masa nifas dan frekwensi kejadian antepartum tiap trimesterpun tidak jauh berbeda. Khusus untuk EP angka kejadiannya tetap lebih tinggi pada masa nifas7. Variasi / perbedaan angka kejadian TE dalam kehamilan dan masa nifas oleh berbagai penelitian umumnya disebabkan karena perbedaan cara melakukan diagnosis. Secara keseluruhan kejadian TE dalam kehamilan dan masa nifas kurang lebih sebesar 2
0.5%. Risiko TVS dan TVD meningkat berturut-turut menjadi 1.0% dan 0.14% pada masa nifas. Lima puluh enam persen dari TVD pada masa nifas ini terjadi pada 3 hari pertama postpartum3. TVS lebih sering diderita oleh wanita dengan varises vena dan kejadiannya tidak dipengaruhi oleh intervensi obstetrik yang traumatik. Sebaliknya TVD sangat dipengaruhi oleh intervensi obstetrik, sebagai contoh kejadiannya meningkat menjadi 1.8 – 3.0% setelah tindakan bedah caesar3. Tabel 1. Angka Kejadian TE dalam kehamilan dan masa nifas Jenis TE
Masa dalam kehamilan
Trombosis vena dalam (TVD)
Trombosis vena superfisial (TVS)
Angka kejadian (%)
Antepartum
0.013 – 0.11
Postpartum
0.61 – 1.2
Setelah bedah caesar
1.8 – 3.0
Antepartum
0.16
Postpartum
0.1
Lima belas sampai 25% penderita dengan TVD yang tidak tertangani dengan baik akan mengalami embolisasi trombus pada pembuluh darah paru (EP) dan 12 – 25% dari jumlah tersebut
akan berakibat fatal. Pemberian antikoagulan yang adekuat dapat
menurunkan kejadian EP menjadi 4.5% dengan angka kematian 0.7%3. PATOGENESIS Sejak tahun 1848, Virchow telah menyebutkan bahwa terjadinya trombosis selalu melibatkan 3 faktor yang saling berhubungan yaitu : (1). Perubahan koagulasi, (2). Perubahan aliran darah (stasis vena) dan (3). Perubahan dinding pembuluh darah (trauma endotel vaskuler). Ketiga faktor ini dikenal dengan Virchow’s triad dan merupakan dasar dalam patogenesis trombosis dalam kehamilan3,8. 1. Perubahan koagulasi selama kehamilan. Pada kehamilan terjadi hiperkoagulabilitas darah yang disebabkan karena perubahan kadar faktor-faktor pembekuan. Faktor I, II, VII, VIII, IX dan X kadarnya meningkat setelah trimester pertama yang diikuti peningkatan kadar faktor V, VII dan X 3
pada saat persalinan. Faktor VIII kadarnya juga akan meningkat 2 kali lipat saat persalinan dan tetap tinggi pada masa nifas, sedangkan kadar faktor XI dan XIII justru menurun. Kadar fibrinopeptida A dan monomer-monomer fibrin meningkat. Hal ini menunjukkan bahwa sebenarnya terjadi aktivasi sistem pembekuan selama kehamilan. Plasenta dan cairan amnion merupakan sumber dari tromboplastin jaringan (faktor III). Pengeluaran semua material ini dalam persalinan, akan merangsang jalur ekstrinsik pembekuan darah. 2. Statis vena Selama kehamilan sangat mungkin terjadi statis aliran darah vena. Hal ini disebabkan oleh karena : terjadi penurunan secara bertahap aliran darah vena dari kaki ke paha ; obstruksi yang bermakna dari vena cava akibat penekanan oleh uterus yang membesar terutama mulai pertengahan kehamilan ; turunnya tonus vena pada anggota gerak bawah yang dimulai sejak awal kehamilan ; dilatasi vena panggul
dan
kemungkinan terjadinya disfungsi daun katup vena. Kesemuanya mempunyai potensi untuk meningkatkan risiko terjadinya penggumpalan trombosit (platelet clumping) dan pembentukan fibrin. Jika trombus telah terbentuk maka akan terjadi statis aliran darah yang progresif dengan akibat trombus yang makin luas. Keadaan ini dapat diperberat dengan tirah baring yang lama (prolonged bed rest) dan proses persalinan dengan tindakan. 3. Trauma endotelium vaskuler Endotelium vaskuler merupakan barier fisiologis terhadap trombosis diantaranya dengan menghasilkan prostasiklin yang berfungsi mencegah terjadinya agregasi dan aktivasi trombosit. Pada kehamilan, dapat terjadi perubahan serat elastik tunika media dan kerusakan tunika intima akibat tingginya kadar estrogen. Demikian juga tindakan pembedahan dapat menyebabkan trauma / kerusakan secara langsung pada sel endotel sehingga merangsang produksi fibrin dan agregasi trombosit. Akibat pembedahan, lebih lanjut dapat terjadi inokulasi bakteri sehingga trauma endotel menjadi lebih berat dengan segala konsekwensinya. Disamping perubahan-perubahan mendasar seperti tersebut di atas, Dikenal beberapa faktor risiko umum terjadinya TE, yaitu7 : Trombofilia herediter (mutasi faktor V Leiden, defisiensi AT-III, defisiensi protein C, defisiensi ptotein S, hiperhomosistein 4
dan mutasi gen protrombin), riwayat TE sebelumnya, penggunaan katup jantung artifisial, fibrilasi atrial dan sindroma antifosfolipid. Secara khusus faktor risiko dalam kehamilan dan masa nifas yang meningkatkan kecenderungan terjadinya TE adalah :
bedah caesar,
persalinan pervaginam dengan
tindakan, usia ibu yang tinggi saat hamil dan bersalin, supresi laktasi dengan menggunakan preparat estrogen, sickle cell disease, riwayat tromboflebitis sebelumnya, penyakit jantung, immobilisasi yang lama, obesitas, infeksi maternal dan insufisiensi vena kronik9. Biswas & Perloff (1994) menambahkan beberapa faktor risiko penting terjadinya TE dalam kehamilan dan masa nifas ini yaitu : merokok, preeklampsia, persalinan lama (prolonged labor), anemia dan perdarahan8. Trombi vena umumnya terjadi pertama kali pada vena-vena kecil daerah betis (calf) dan meluas ke proksimal sampai vena femoralis atau iliaka, jarang sampai pada vena cava inferior. Daerah yang juga sering mengalami trombosis
pada masa nifas
adalah vena-vena pelvis karena kurangnya aliran darah akibat hipertrofi vena uterus. Trombi dapat meluas ke vena iliaka dan dapat diikuti dengan terjadinya EP yang fatal8. Jika terjadinya bekuan darah dalam vena tanpa didahului oleh inflamasi sebelumnya keadaan ini disebut sebagai flebotrombosis. Bekuan darah umumnya tidak melekat erat dan hanya menyebabkan oklusi yang parsial, sedangkan jika trombosis terjadi
akibat
adanya
peradangan
dinding
vena
sebelumnya
disebut
dengan
tromboflebitis. Perbedaan patologi ini tidak begitu penting diperhatikan tetapi perlu diwaspadai bahwa keduanya dapat menyebabkan EP8. TVS merupakan jenis TE vena yang paling sering dalam kehamilan dan masa nifas terutama pada varises vena daerah betis sedangkan TVD (yang dapat merupakan akibat lanjut dari TVS) lebih sering terjadi pada trimester ketiga atau beberapa hari setelah persalinan8. DIAGNOSIS Upaya untuk menegakkan diagnosis TE memerlukan pertimbangan yang sangat kompleks terutama tentang jenis dan akurasi tes diagnostik yang digunakan sebab apabila diagnosis TE telah ditetapkan maka selain membawa konsekwensi terapi yang memerlukan waktu lama juga “riwayat TE” yang akhirnya melekat pada penderita dapat
5
berdampak secara psikososial, merubah pola hidup, kemungkinan kehilangan pekerjaan ataupun perlindungan asuransi10. Permasalahan di bidang Obstetri khususnya dalam masa kehamilan, diagnosis TE (terutama TVD dan EP) secara klinis umumnya tidak akurat dan beberapa pemeriksaan obyektif penunjang diagnostik berpotensi berdampak buruk bagi janin11. TVS pada kehamilan atau masa nifas umumnya hanya terbatas pada vena superfisial dari sistem safena. Secara klinis daerah yang terlibat akan terlihat kemerahan (eritema), pada palpasi terasa hangat / panas dan teraba vena superfisial seperti tali yang keras (firm cordlike) 2,8. Kelainan ini sering terjadi pada penderita dengan varises vena superfisial sebelumnya, obesitas, immobilisasi yang lama2 dan kateterisasi intravena12. Berbeda dengan TVS, diagnosis TVD secara klinis selain sulit juga tidak sensitif dan spesifik dengan false positive rate mencapai 50%8. Pada wanita tidak hamil yang dicurigai menderita TVD secara klinis, hanya 20 – 30% yang dapat dikonfirmasi dengan pemeriksaan objektif. Pada wanita hamil prevalensinya akan jauh lebih rendah karena disamping lebih banyak asimtomatik, gejala-gejala pada tungkai / anggota gerak bawah lebih sering disebabkan oleh faktor-faktor non-trombosis4. Gejala dan tanda TVD sangat tergantung dari tempat dan besar trombus, status sirkulasi vena kolateral8 dan derajat respons inflamasi12. TVD pada kehamilan lebih sering (hampir 80%) mengenai tungkai kiri. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh kompresi vena iliaka sinistra saat bersilangan dengan arteri iliaka dekstra dan kecepatan aliran darah terutama pada tungkai kiri yang jauh berkurang jika wanita hamil berbaring terlentang 4. TE pada masa nifas (puerperal thrombophlebitis) sering ditandai dengan manifestasi klinik klasik yang disebut dengan phlegmasia alba dolens atau milk leg yaitu berupa edema tungkai dan paha disertai rasa nyeri yang hebat, sianosis lokal dan demam yang terjadi karena terlibatnya vena dalam dari kaki sampai regio illeofemoral12. Nyeri pada otot betis baik spontan atau akibat regangan tendon Achilles (Homan’s sign) tidak mempunyai arti klinis yang bermakna8 karena tanda yang sama sering kali ditemukan pada awal masa nifas akibat tekanan oleh penyangga betis meja obstetrik saat persalinan12. Perlu diperhatikan adalah bahwa derajat nyeri tidak
6
berhubungan dengan risiko terjadinya emboli karena banyak penderita EP yang sebelumnya tidak menunjukkan tanda-tanda trombosis vena8. Jika timbul kecurigaan terhadap terjadinya TVD maka haruslah diupayakan untuk melakukan pemeriksan
obyektif guna memastikan atau untuk menyingkirkan
diagnosisnya. Hal ini sangat penting mengingat diagnosis yang akurat dan terapi yang adekuat dapat menghindarkan penderita dari terjadinya EP yang dapat berakibat fatal4. Pemeriksaan obyektif yang dapat dilakukan meliputi pemeriksaan invasif (venografi)
dan
non
invasif
(compression
ultrasound
=
CUS,
impedance
phletysmography = IPG dan magnetic resonance venography = MRV). Venografi sampai saat ini tetap merupakan “gold standard” untuk diagnosis TVD, namun karena dapat menyebabkan nyeri dan bahaya absorbsi radiasi pengion oleh janin maka pemeriksaan ini tidak populer dilakukan pada masa kehamilan4. American College of Obstetrician and Gynecologists (2000) menetapkan CUS sebagai salah satu cara pemeriksaan terpilih (procedure of choice) untuk diagnosis TVD proksimal. CUS dilakukan dengan menekankan
tranduser USG secara kuat (firm
compression) untuk melihat adanya filling defect. Prosedur yang lain adalah IPG yaitu dengan cara mengembangkan manset udara yang ditempatkan di sekeliling paha untuk mengukur impedance flow. Pada wanita tidak hamil yang menunjukkan tanda dan gejala TVD proksimal, CUS mempunyai sensitifitas sebesar 95% dan spesifisitas sebesar 96% dengan nilai duga negatif 98% dan nilai duga positif 97%, sedangkan IPG mempunyai sensitifitas sebesar 83% dan spesifisitas sebesar 92%7. Dikarenakan pada wanita hamil sering terjadi perluasan (extension) dari TVD pada daerah betis sehingga sering kali diperlukan pemeriksaan CUS serial4. Jika hasil pemeriksaan non invasif ini negatif sedangkan secara klinis tetap patut diduga terjadi TVD maka pemeriksaan venografi yang terbatas (limited venography) dengan pelindung abdomen yang akan menghasilkan paparan radiasi pada janin kurang dari 0.05 rads perlu dipertimbangkan untuk tetap dilakukan. Demikian juga jika curiga terhadap trombosis pelvis atau iliaka maka perlu dilakukan full venography (venografi bilateral tanpa pelindung dengan paparan radiasi pada janin kurang dari 1.0 rads)7. Penggunaan MRV untuk diagnosis TVD juga sudah mulai dikembangkan. Pemeriksaan ini selain dapat menggambarkan batas-batas anatomis secara detail juga 7
dapat menentukan ada tidaknya aliran darah vena pelvis. Erdman, dkk (1990) seperti yang dikutip oleh Cunningham, dkk (2001) menyebutkan bahwa MRV mempunyai sensitifitas 100% dan spesifitas 90% terhadap TVD yang telah dipastikan dengan pemeriksaan venografi pada wanita tidak hamil. Lebih khusus lagi MRV dapat menentukan faktor non trombosis sebagai penyebab gejala dan tanda yang mirip dengan TE12. Berdasarkan hal tersebut di atas, MRV sangat potensial untuk digunakan sebagai sarana diagnostik TE dalam kehamilan karena disamping sensitif juga tidak berhubungan dengan paparan radiasi. Kelemahan pemeriksaan ini adalah fasilitasnya yang masih terbatas dan mahalnya biaya pemeriksaan7. Berikut ini algoritma diagnostik TVD dalam kehamilan4 : Kecurigaan TVD CUS vena proksimal Jelas abnormal
Normal
Terapi
Meragukan
curiga TVD iliaka
venografi / MRV Normal
Abnormal
Tanpa terapi Ya Pulsed Doppler dgn visualisasi
Terapi Tidak
Venografi / MRV
CUS serial
langsung vena iliaka
Normal
Abnormal
Normal
Abnormal
Normal
Abnormal
CUS serial
Terapi atau
Tanpa
Terapi
Tanpa
Terapi
konfirmasi dgn
terapi
terapi
Venografi / RV
8
Seperti telah disebutkan di atas bahwa kejadian EP pada kehamilan dan masa nifas sangat jarang tetapi keadaan ini sering menyebabkan kematian maternal. Pada beberapa kasus, tanda dan gejala EP sering didahului oleh adanya TE pada ekstremitas inferior dan pada beberapa lainnya (terutama
TE pada vena dalam pelvis yang
asimtomatik) diketahui menderita TE setelah tanda dan gejala EP manifes. International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER) seperti yang dikutip pula oleh Cunningham, dkk ( 2001) mendapatkan bahwa tanda dan gejala yang umum ditemukan pada EP adalah : dispnea (82%), nyeri dada (49%), batuk (20%), sinkop (14%) dan hemoptisis (7%)12. Sama halnya dengan TVD, EP tidak dapat didiagnosis hanya berdasarkan tanda dan gejala klinis saja sehingga perlu dilakukan pemeriksaan yang obyektif untuk memastikan atau menyingkirkan diagnosisnya. Angiografi paru merupakan “gold standard” untuk diagnosis EP tetapi karena pemeriksaan ini invasif dan mahal maka hanya dilakukan jika pemeriksaan lain meragukan. American College of Obstetrician and Gynecologists (2000) menetapkan Ventilation-perfusion scanning (V/Q Scan) merupakan pemeriksaan awal yang harus dilakukan pada kecurigaan EP. Hasil pemeriksaan yang normal memastikan EP tidak terjadi dan hasil yang high probability (sekurang-kurangnya terdapat defek perfusi pada satu segmen tetapi ventilasi normal) memastikan diagnostik EP. Jika hasilnya non diagnostik (tidak menunjukkan hasil yang normal atau high probability) maka perlu dilakukan pemeriksaan obyektif lain, misalnya CUS. Hal ini dikarenakan pada kehamilan trombosis yang berhubungan dengan EP seringkali berasal vena-vena iliaka sehingga hasil pemeriksaan CUS menunjukkan adanya TVD maka diagnosis EP dapat ditegakkan sedangkan jika hasil CUS tidak menunjukkan adanya TVD sedangkan secara klinis sangat dicurigai terjadi EP maka perlu dilakukan angiografi paru untuk memastikan diagnosisnya4,7.
9
Berikut ini adalah algoritme diagnostik EP dalam kehamilan4 : Curiga EP
V/Q Scan
High probability
Non diagnostik
EP
CUS
TVD (+)
normal EP dapat disingkirkan
TVD (-)
EP
CUS serial
Negatif EP dapat disingkirkan
Positif EP
Angiografi paru
Negatif EP dapat disingkirkan
TERAPI 1. TROMBOSIS VENA SUPERFISIAL TVS bukanlah suatu keadaan yang mengancam kehidupan (life threatening) dan tidak akan berlanjut menjadi EP tetapi apabila tidak segera mendapat penanganan yang tepat TVS dapat meluas ke vena dalam. Terapi TVS meliputi penatalaksanaan untuk nyeri (analgesik), thermal blanket dan elevasi anggota gerak bawah untuk memperbaiki sirkulasi. Tidak diperlukan antikoagulan hanya kadang perlu diberikan anti inflamasi (walaupun hal ini juga masih kontroversial)2. Phenylbutazone kontraindikasi untuk diberikan karena pada percobaan binatang terbukti embriotoksik. Analgesik anti inflamasi non steroid seperti indomethacin dan naproxen jika dipertimbangkan sangat perlu diberikan misalnya pada TVS yang berat, sebaiknya setelah trimester kedua karena 10
diduga keduanya dapat menyebabkan konstriksi prematur duktus arteriosus yang akan terus bertambah sesuai dengan bertambahnya umur kehamilan2. Setelah tirah baring selama 5 – 7 hari, penderita mulai dapat mobilisasi secara bertahap. Dianjurkan untuk menggunakan elastic stocking dan tidak berdiri dalam waktu yang lama guna mencegah terjadinya infeksi berulang yang sering terjadi pada masa kehamilan dan segera setelah persalinan2. 2. TROMBOSIS VENA DALAM DAN EMBOLI PARU Pada TVD, tujuan terapi yang utama adalah untuk mencegah perluasan trombus, EP dan postphlebitic syndrome3. Khususnya pada kehamilan dan masa nifas dalam memberikan terapi perlu dipertimbangkan tentang keamanan obat bagi ibu dan janin, efektifitas dan terapi untuk keadaan akut atau tidak serta waktu kapan diberikan (apakah dalam masa kehamilan, persalinan atau masa nifas)4. Obat yang dapat digunakan dalam terapi TVD dalam kehamilan dan masa nifas adalah : 1. Heparin Heparin merupakan obat terpilih (drug of choice) untuk terapi awal trombosis vena akut dalam kehamilan. Obat ini merupakan anionic mucopolysaccharide dengan berat molekul 3000 – 30.000. Dikarenakan ukuran molekulnya, heparin tidak masuk ke dalam plasenta dan sirkulasi janin atau air susu ibu. Tempat metabolisme utama adalah di hepar dan sistem retikuloendotel serta diekskresikan lewat urin. Fungsinya sebagai antitrombosis akan efektif bila berikatan dengan co-faktor antitrombin III. Waktu paruh heparin rata-rata 90 menit (dengan rentang 30 menit – 2.5 jam) setelah diberikan secara intravena3. Hal penting yang perlu diperhatikan dalam terapi dengan heparin pada kehamilan adalah efek sampingnya bagi ibu yaitu berupa perdarahan, osteoporosis dan trombositopeni selain nyeri di tempat injeksi7. 2. Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH) LMWH mempunyai berat molekul antara 3000 – 8000 (rata-rata 4500). Waktu paruhnya lebih lama dibanding heparin (kurang lebih 4 jam) juga bioavailabilitasnya lebih tinggi dibanding heparin jika diberikan secara subkutan. Secara primer kerja dari LMWH adalah menghambat faktor Xa tetapi efek antikoagulannya yang dominan adalah lewat hambatan pada trombin. Seperti halnya heparin, LMWH juga tidak masuk ke dalam 11
plasenta dan sirkulasi janin, tempat metabolisme yang utama adalah di ginjal. Preparatpreparat LMWH hanya sedikit berpengaruh terhadap APTT dan thrombine time sehingga umumnya tidak diperlukan monitoring terapi dengan pemeriksaan APTT atau aktifitas faktor Xa3. Selain itu penggunaan LMWH akan mengurangi risiko efek samping pemberian heparin seperti perdarahan, osteoporosis dan trombositopeni walaupun datadata pendukungnya didapat dari penelitian pada wanita tidak hamil. Keuntungan lainnya adalah dapat diberikan hanya 1 atau 2 kali sehari7. 3. Antikoagulan oral Antikoagulan oral merupakan senyawa organik dengan berat molekul rendah yang secara cepat diabsorbsi dari traktus gastrointestinal. Obat-obat antikoagulan oral ini akan masuk
ke
dalam
dipertimbangkan
plasenta dengan
sehingga
seksama.
penggunaannya Umumnya
dalam
golongan
kehamilan
perlu
antikoagulan
oral
dikontraindikasikan secara absolut bila diberikan pada trimester pertama dan kontraindikasi relatif pada trimester kedua dan ketiga dikarenakan obat-obat ini dapat menyebabkan skeletal embryopathy berupa epifises yang cepat menutup, hipoplasia nasal dan ekstremitas superior pada janin jika diberikan pada usia kehamilan 6 - 12 minggu. Penggunaan pada pertengahan kehamilan dapat menyebabkan atropi optik, mikrosefali dan pertumbuhan terhambat.
Risiko perdarahan pada janin dapat terjadi setiap saat
dalam kehamilan sehingga menyebabkan angka kegagalan kehamilan yang tinggi7. Berdasarkan hal tersebut antikoagulan oral hanya diberikan pada keadaan tertentu (dengan tanpa mempertimbangkan risiko pada janin)
yaitu : 1. jika penderita
menggunakan katup jantung artifisal, 2. kelainan katup mitral dengan tanda-tanda embolisasi dan 3. jika terdapat kontraindikasi pemberian heparin3. Antikoagulan oral bekerja dengan cara menghambat efek vitamin K dalam sintesis faktor II, VII, IX dan X di hepar. Dikenal 2 jenis golongan obat antagonis vitamin K ini yaitu : coumarin dan derivat indanedione. Jenis yang paling banyak digunakan adalah sodium warfarin, dicumarol, ethyl biscoumacetate dan phenindione. Efek antikoagulan oral ini terhadap pembekuan darah dipantau dengan pemeriksaan prothrombin time (PT) dan nilai yang diharapkan adalah sama dengan pada wanita tidak hamil yaitu 1.5 – 2.5 kali kontrol3.
12
Tromboprofilaksis dalam kehamilan Tromboprofilaksis dalam kehamilan adalah pemberian antikoagulan karena risiko tinggi kemungkinan terjadinya TE. American College of Obstetrician and Gynecologists (ACOG) (2000) membuat klasifikasi pemberian rejimen antikoagulan profilaksis pada kehamilan dan masa nifas sebagai berikut7: Low-dose prophylaxis, yaitu pemberian antikoagulan dengan dosis tertentu 1 – 2 kali sehari tanpa monitoring rutin perpanjangan activated partial thromboplastin time (APTT). Adjusted-dose prophylaxis, yaitu pemberian antikoagulan untuk profilaksis sampai mencapai efek terapeutik, diberikan 2 – 3 kali sehari dengan monitoring laboratorium untuk memastikan perpanjangan APTT 1.5 sampai 2.5 kali dari kontrol. Heparin Low-dose prophylaxis : 1. 5.000 – 7.500 U every 12 hours during the first trimester 7.500 – 10.000 U every 12 hours during the second trimester 10.000 U every 12 hours duirng the third trimester unless APTT is elevated. The APTT may be cheked near term and the heparin dose reduced if prolonged. OR 2. 5.000 – 10.000 U every 12 hours throughout pregnancy Adjusted-dose prophylaxis :
≥ 10.000 U twice a day to three times a day to achieve APTT of 1.5 – 2.5 Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH) Low-dose prophylaxis : Dalteparin, 5.000 U once or twice daily, OR Enoxaparin, 40 mg once or twice daily. Adjusted-dose prophylaxis : Dalteparin, 5.000 – 10.000 U every 12 hours, OR Enoxaparin, 30 – 80 mg every 12 hours
13
Umumnya cukup diberikan dosis yang rendah (low-dose prophylaxis) tetapi pada beberapa keadaan tertentu seperti tersebut di bawah ini diperlukan adjusted-dose prophylaxis heparin7 : -
Penggunaan katup jantung artifisial (beberapa merekomendasikan terapi dengan warfarin setelah trimester pertama)
-
Defisiensi antitrombin-III (AT-III)
-
Sindroma antifosfolipid (beberapa mengajurkan low-dose prophylaxis bila tidak ada riwayat TE sebelumnya)
-
Riwayat penyakit jantung rematik dengan fibrilasi atrial
-
Homozigot mutasi faktor V Leiden
-
Homozigot mutasi protrombin G20210A
-
Mendapat terapi antikoagulan jangka lama karena TE yang rekuren. Penderita yang diketahui sebagai karier trombofilia herediter lain tetapi tidak
mempunyai riwayat trombosis sebelumnya dan penderita non-karier tetapi mengalami TE sebelum kehamilan, merupakan kandidat untuk mendapat low-dose prophylaxis. Sampai saat ini belum ada keseragaman pendapat apakah wanita hamil dengan defisiensi protein C atau protein S dan riwayat trombosis sebaiknya mendapat low-dose atau adjusted-dose prophylaxis. Demikian juga dengan wanita karier trombofilia herediter (selain yang disebutkan di atas) atau tanpa adanya riwayat TE dalam keluarga sebaiknya mendapat profilaksis heparin atau tidak karena adanya variasi yang luas (penetrance) dari kelainan-kelainan trombotik yang diturunkan. Wanita dengan riwayat trombosis idiopatik, trombosis yang luas atau mengancam jiwa, trombosis rekuren, trombosis yang berhubungan dengan tingginya kadar estrogen atau mempunyai dasar / kecenderungan trombofilia atau postthrombotic syndrome akan berisiko tinggi terjadi rekurensi saat hamil sehingga perlu mendapat tromboprofilaksis yang dimulai dari trimester pertama sampai 6 minggu setelah persalinan. Belum jelas manfaatnya apakah pada wanita yang pernah mengalami TE akibat faktor trombogenik yang tidak menetap (seperti misalnya komplikasi akibat pembedahan) dan tidak ada faktor risiko lain perlu diberikan profilaksis antepartum. Dikarenakan
14
kecenderungan terjadinya TE lebih tinggi dibanding populasi maka pada kelompok ini dianjurkan untuk diberikan profilaksis postpartum dengan warfarin7. Terapi TVD akut dan EP dalam kehamilan Pada keadaan TVD akut dalam kehamilan perlu segera diberikan heparin bolus intravena dengan dosis 5.000 U (80 U / Kg) sebagai loading dose yang diikuti drip intravena sekurang-kurangnya 30.000 U dalam waktu 24 jam (15 – 25 U / Kg / jam) 3,7. Witilin & Mercer (1998) mengutip hasil penelitian Raschke, dkk (1993) menyebutkan bahwa perhitungan dosis terapi heparin berdasarkan berat badan mempunyai hasil yang lebih baik dibanding dengan rejimen standar (5000 U bolus kemudian drip 1000 U / jam). Penderita yang mendapat dosis heparin berdasarkan berat badan, 97% mencapai batasan terapi yang diharapkan dalam waktu 24 jam dibanding hanya 77% pada penderita yang mendapat dosis heparin standar3. Terapi intravena heparin ini diberikan minimal selama 5 – 7 hari dan kemudian dilanjutkan dengan adjusted-dose secara subkutan tiap 8 jam7. APTT diperiksa kali pertama dalam waktu 6 jam setelah terapi awal dan diulang dalam waktu 24 jam setelah terapi untuk menentukan tercapainya “therapeutic response”. Pemeriksaan APTT kemudian dilakukan 2 kali sehari sampai stabil dan 1 kali sehari selama pemberian heparin. Terapi heparin secara subkutan diteruskan sekurang-kurangnya selama 3 bulan setelah periode akut kemudian setelah itu dapat diberikan dosis yang lebih kecil atau tetap diberikan dengan dosis dan cara pemberian yang sama sampai sisa waktu umur kehamilan7. Permasalahan yang timbul selain efek samping terapi heparin adalah TE yang rekuren. Rekurensi umumnya terjadi akibat : keterlambatan diagnosis, keterlambatan dalam memberikan terapi heparin, dosis heparin bolus yang tidak adekuat, tidak tercapainya tujuan terapi dalam 24 jam pertama dan keterlambatan dalam pemeriksaan APTT3. LMWH dapat digunakan sebagai salah satu alternatif untuk terapi TVD akut. Bates & Ginsberg (2002) bahkan merekomendasikan LMWH sebagai pilihan pertama pada keadaan ini yaitu diberikan dosis inisial yang disesuaikan dengan berat badan penderita (weight-adjusted dose) : enoxaparin 1 mg / Kg 2 kali sehari atau 1.5 mg / Kg sekali sehari ; dalteparin 100 U / Kg setiap 12 jam atau 200 U / Kg setiap 24 jam atau 15
tinzaparin 175 U / Kg sekali sehari. Kemudian diberikan dosis yang sama selama masa kehamilan atau dosis disesuaikan dengan berat badan penderita yang semakin bertambah4. Seperti telah disebutkan di atas, walaupun pemeriksaan laboratorium tidak esensial untuk monitoring terapi dengan LMWH tetapi berhubung dalam kehamilan dapat terjadi perubahan-perubahan yang progresif maka dipandang tetap perlu dilakukan pemeriksaan antifaktor Xa. Terapi dinyatakan mencapai tujuan bila kadar antifaktor Xa 0.5 – 1.2 U / ml7. Terapi antikoagulan saat persalinan dan masa nifas Penderita yang telah mendapat terapi adjusted-dose heparin dalam masa kehamilan dan penderita TE yang menggunakan katup jantung artifisial maka terapi perlu diubah dengan heparin intravena saat persalinan dan kemudian setelah persalinan diberikan warfarin. Terapi heparin dan warfarin haruslah overlapped selama 5 – 7 hari postpartum sampai international normalized ratio (INR) mencapai 2.0 – 3.07. Penderita yang mendapat adjusted-dose prophylaxis, heparin dihentikan saat mulai timbul tanda-tanda persalinan. Empat sampai 8 jam setelah persalinan normal (tanpa komplikasi) heparin dapat diteruskan lagi dan warfarin diberikan pada keesokan harinya. Penderita yang mendapat low-dose prophylaxis heparin (5.000 – 7.500 U, subkutan 2 kali sehari) sebelum persalinan dapat meneruskan terapi selama proses persalinan berlangsung. Tidak ada bukti yang menunjukkan peningkatan risiko terjadinya perdarahan postpartum pada penderita dengan terapi ini. Terapi low-dose heparin diteruskan sampai 6 minggu postpartum3. Bila persalinan harus diakhiri dengan bedah caesar, terdapat perbedaan pendapat mengenai boleh tidaknya dilakukan anestesi spinal atau epidural karena belum ada kepastian tentang keamanan heparin, LMWH dan antikoagulan oral jika diberikan sebelum tindakan dilakukan. Witilin & Mercer (1998) menyatakan bahwa anestesi epidural tidak boleh dilakukan (kontraindikasi absolut) pada wanita yang sebelumnya mendapat terapi heparin karena risiko terjadinya hematom epidural3. Hematom epidural atau spinal yang terjadi dapat menyebabkan jejas pada saraf dengan akibat paralisis yang lama atau bahkan permanen. The American Society of Regional Anesthesia merekomendasikan bahwa penderita yang mendapat LMWH dosis tinggi (terutama 16
enoxaparin, 1 mg / Kg, 2 kali sehari) tidak diperkenankan dilakukan blok neuraksial dalam waktu 24 jam setelah pemberian LMWH, sedangkan penderita yang mendapat LMWH low dose, sekali sehari, tindakan anestesi dilakukan sekurang-kurangnya 10 – 12 jam setelah terapi diberikan7. Wanita yang mengalami fase akut TVD proksimal pada masa nifas, perlu diterapi dengan heparin dosis tinggi kurang lebih selama 7 – 14 hari dan kemudian terapi diganti dengan antikoagulan oral selama 3 bulan. Jika TVD hanya terbatas pada daerah betis (TVD distal) terapi untuk fase akut adalah sama tetapi antikoagulan oral hanya diberikan selama 6 minggu sepanjang tidak didapat tanda-tanda perluasan TVD ke proksimal. Bila terapi antikoagulan merupakan kontraindikasi yaitu terutama pada penderita yang mengalami perdarahan selama terapi atau kemungkinan risiko tinggi terjadi perdarahan bila diberikan antikoagulan maka salah satu alternatif adalah pemasangan filter vena cava. Pemasangan filter ini merupakan pendekatan yang rasional bagi wanita dengan kontraindikasi sementara (transient contraindication) terapi antikoagulan misalnya kecenderungan terjadinya TVD dekat waktu persalinan. Antikoagulan yang dihentikan sebelum dan segera setelah persalinan dengan tujuan untuk mencegah terjadinya perdarahan akan meningkatkan risiko perluasan trombi dan embolisasi sehingga pada periode ini pemasangan filter dapat melindungi kemungkinan terjadinya EP. Saat risiko terjadinya perdarahan dengan pemberian antikoagulan dapat ditoleransi (acceptable) maka filter dapat dilepas4.
17
1. Snow V, Qaseem A, Barry P, et al., for the American College of Physicians, American
Academy
of
Family
Physicians
Panel
on
Deep
Venous
Thrombosis/Pulmonary Embolism. Management of venous thrombo-embolism: a clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Intern Med. 2007;146(3):204–210. 2. Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ, et al. Pregnancy-related mortality surveillance—United States, 1991–1999. MMWR Surveill Summ. 2003;52(2):1–8. 3. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med. 2007;146(5):396]. Ann Intern Med. 2007;146(3):211–222. 4. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005;143(10):697– 706. 5. Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Prediction, prevention and treatment of venous
thromboembolic
disease
in
pregnancy.
Semin
Thromb
Hemost.
2003;29(2):143–154. 6. Nelson-Piercy C. Thromboprophylaxis during pregnancy, labour and after vaginal delivery. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004. Guideline no. 37. http://www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/Thromboprophylaxis_no037.pdf. Accessed February 23, 2008. 7. Blanco-Molina
A, Trujillo-Santos
J, Criado
J, et al., for the RIETE
Investigators. Venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost. 2007;97(2):186–190. 8. Deneux-Tharaux C, Carmona E, Bouvier-Colle MH, Breart G. Postpartum maternal mortality and cesarean delivery. Obstet Gynecol. 2006;108(3 pt 1):541– 548. 9. Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al., for the Thrombosis: Risk and Economic
Assessment
of
Thrombophilia
Screening
(TREATS)
Study.
18
Thrombophilia
in
pregnancy:
a
systematic
review.
Br
J
Haematol.
2006;132(2):171–196. 10.
American College of Obstetricians and Gynecologists. Thromboembolism
in pregnancy. ACOG Practice Bulletin No. 19. Obstet Gynecol. 2000;96(2):1–10. 11.
Faught W, Garner P, Jones G, Ivey B. Changes in protein C and protein
S levels in normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1995;172(1 pt 1):147–150. 12.
Greer IA, Thomson AJ. Thromboembolic disease in pregnancy and the
puerperium: acute management. Guidelines and Audit Committee of the Royal College
of
Obstetricians
and
Gynaecologists,
2007.
Guideline
no.
28.
http://www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/green_top_28_thromboembolic_minorr evision.pdf. Accessed February 23, 2008. 13.
Gerhardt A, Scharf RE, Zotz RB. Effect of hemostatic risk factors on
the individual probability of thrombosis during pregnancy and the puerperium. Thromb Haemost. 2003;90(1):77–85. 14.
Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, et al. Frequency of pregnancy-
related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis [published corrections appear in Ann Intern Med. 1997;127(12):1138, and Ann Intern Med. 1997;126(10):835]. Ann Intern Med. 1996;125(12):955–960. 15.
American College of Obstetricians and Gynecologists. Antiphospholipid
syndrome: ACOG Practice Bulletin No. 68. Obstet Gynecol. 2005;106(5 pt 1):1113–1121. 16.
Gherman RB, Goodwin TM, Leung B, Byrne JD, Hethumumi R,
Montoro M. Incidence, clinical characteristics, and timing of objectively diagnosed venous thromboembolism during pregnancy. Obstet Gynecol. 1999;94(5 pt 1):730– 734. 17.
Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during
pregnancy. Chest. 2001;119(1 suppl):122S–131S.
19
