FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2010 - 2011
Is er een meerwaarde voor orale low level laser therapie?
Jari VERSTRAETEN
Promotor: Prof. dr. Roeland De Moor
Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot
TANDARTS
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2010 - 2011
Is er een meerwaarde voor orale low level laser therapie?
Jari VERSTRAETEN
Promotor: Prof. dr. Roeland De Moor
Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot
TANDARTS
De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze Masterproef.
29/04/2011
Jari Verstraeten
Prof. dr. Roeland De Moor
VOORWOORD Toegegeven, toen ik aan deze scriptie begon wist ik niet goed wat me te wachten stond. Het eerste gesprek met mijn promotor prof. dr. De Moor maakte echter al veel duidelijk. Met veel goede moed begon ik de wereld van de low-level lasertherapie te ontdekken. Eerst was het uiteraard lezen, lezen en lezen. Zo begon ik me stilaan een beeld te vormen over het onderwerp Voor vragen kon ik altijd rekenen op een snel en gevat antwoord van mijn promotor. Ik zou hem hiervoor dan ook hartelijk willen bedanken. Ook mijn ouders, familie en vrienden hebben een belangrijke rol gespeeld, in het bijzonder mijn kotgenoot Laurent Thierens. Hun continue steun en motivatie heeft me dan ook flink geholpen. Tot slot zal ik me mijn kamer in Parijs altijd herinneren, hier werd het leeuwendeel van deze thesis geschreven tijdens een Erasmusuitwisseling.
INHOUDSOPGAVE ABSTRACT .............................................................................................................................. 1 1. INLEIDING........................................................................................................................ 2 1.1 Definitie ......................................................................................................................... 2 1.2 Historiek ........................................................................................................................ 3 1.3 Classificatie van lasers ................................................................................................... 4 1.3.1 Overzicht op basis van golflengte ......................................................................... 4 1.3.2 FDA-classificatie op basis van risico’s ................................................................ 5 1.4 Werkingsmechanisme .................................................................................................... 6 1.5 Laserparameters ............................................................................................................. 8 1.6 Veiligheidsmaategelen ................................................................................................... 9 2. METHODOLOGIE ......................................................................................................... 10 2.1 Zoekstrategie (1-09-2010) ........................................................................................... 10 2.2 Inclusiecriteria ............................................................................................................. 11 3. RESULTATEN ................................................................................................................ 12 3.1 Wondgenezing en weefselherstel ................................................................................ 12 3.2 (Post-operatieve) pijncontrole ..................................................................................... 17 3.3 Botregeneratie en osseointegratie ................................................................................ 20 3.4 Aften en mucositis ....................................................................................................... 21 3.4.1 Recurrente afteuze stomatitis (RAS) ................................................................... 21 3.4.2 Orale mucositis ................................................................................................... 23 3.5 Dentine-overgevoeligheid............................................................................................ 25 3.6 Zenuwherstel................................................................................................................ 28 3.7 Orthodontie .................................................................................................................. 31 3.7.1 Pijnreductie tijdens de orthodontische behandeling ........................................... 31 3.7.2 Botremodeling tijdens de orthodontische behandeling ....................................... 33 3.8 Parodontologie ............................................................................................................. 35 4. DISCUSSIE ...................................................................................................................... 38 4.1 Moeilijkheden bij de verschillende studies.................................................................. 38 4.2 Optimale laserparameters ............................................................................................ 39 4.3 Wat dient er in de toekomst te gebeuren? .................................................................... 42 5. BESLUIT .......................................................................................................................... 43 6. REFERENTIELIJST ...................................................................................................... 44
ABSTRACT
Doelstelling: In deze studie zal onderzocht worden welke effecten de verschillende low-level lasers met hun verschillende golflengte hebben op de cellulaire functie. Concreet zal er op basis van de huidige literatuur gekeken worden bij welke golflengte welk effect bekomen wordt. Uitgaande van deze gegevens wordt vervolgens gekeken of er een meerwaarde is voor intraorale low-level lasertherapie in de tandheelkunde. Methodologie: Er wordt uitgegaan van de verschillende grote toepassingen van de intra-orale LLLT. De literatuur werd doorzocht via de medische database PubMed. met gebruik van de correcte MeSH-termen. Resultaten: LLLT heeft duidelijk een positieve invloed op wondgenezing en weefselherstel, postoperatieve pijnreductie, behandeling van aften en mucositis, dentine-overgevoeligheid en zenuwherstel. Het precieze werkingsmechanisme is echter nog niet helemaal uitgeklaard. Bovendien wordt onderzoek bemoeilijkt door de enorme variabiliteit in laserparameters die mogelijk is. Besluit: LLLT heeft zeker potentieel. De positieve effecten van deze therapie kunnen zeker niet onderkend worden. Bovendien is het een veilige therapie zonder schadelijke neveneffecten. De sceptische houding t.o.v. LLLT die er vandaag de dag heerst is vooral te wijten aan het feit dat niet bekend is hoe LLLT precies werkt. Het is dan ook essentieel dat het werkingsmechanisme uitgeklaard wordt. Alleen zo kan er in toekomstige studies uitgegaan worden van een weldoordachte studieopzet, met als doel het opstellen van specifieke laserprotocollen voor elke toepassing afzonderlijk.
1
1. INLEIDING
1.1 Definitie
Tijdens de zoektocht door de literatuur bleek al snel dat er, wanneer er over het begrip Low Level Laser Therapie (LLLT) gesproken wordt, veel verschillende termen door elkaar gebruikt worden. Naast LLLT spreekt men ook van „low energy laser therapie‟ (LELT), „low power laser therapie‟ (LPLT), „low intensity laser therapie‟ (LILT), „low intensity laser activated biostimulation‟ (LILAB), „low power laser irradiation‟ (LPLI), „soft laser therapie‟ en „cold laser therapie‟. (1) Naast het woord „therapie‟ zijn er twee begrippen die in elk van deze termen weerkeren: ten eerste is er „laser‟ en dan is er „LL‟ of „variaties op LL‟. LASER is een acroniem voor Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation. Vertaald is dat het versterken van licht door gestimuleerde emissie van straling. Hierbij wordt verwezen naar het intentioneel opwekken van een lichtstraal met een welbepaalde golflengte. Laserlicht is monochromatisch, coherent (d.w.z. de lichtstralen hebben één richting) en gecollimeerd (d.w.z. de golven zijn in fase). De termen „low level laser‟, „low intensity laser‟, „low power laser‟, „soft laser‟ en „cold laser‟ worden traditioneel gebruikt in tegenstelling tot „high power laser‟ of „high intensity laser‟ i.e. laag vermogen t.o.v. hoog vermogen. Zo kan een onderscheid gemaakt worden tussen „therapeutische lasers‟ en „chirurgische lasers‟. In het kader van de interactie van laserlicht met het doel wordt omwille van hun laag vermogen bij het eerste type lasers geen materiaal weggenomen. Chirurgische lasers hebben welomschreven indicaties en de resultaten van de „laser-doel‟interactie kunnen makkelijk via het blote oog alsook via labo-analyse gecontroleerd worden. Therapeutische lasers werken op cellulair niveau en beïnvloeden de fundamentele functie van de cel. In de tandheelkunde kan dit 1/ leiden tot fotobiostimulatie, 2/ gebruikt worden voor composietverharding, 3/ gebruikt worden om dentale en andere orale structuren in te scannen en zo zeer nauwkeurig te reproduceren, 4/ in combinatie met kleurstoffen leiden tot cariësdetectie en fotogeactiveerde desinfectie (het doel wordt ingekleurd met een kleurstof en er is een desinfecterende werking na inwerking van het laserlicht – men spreekt hier van PAD of Photoactivated Desinfection). (2) De reeds eerder aangekaarte verwarring werd door Enwemeka (2005) aangekaart en hij stelde voor om komaf te maken met al deze verwarrende termen en verwijzingen. (1) Om het gebied duidelijk af te lijnen werd er dan ook voor gekozen om de term “laserfototherapie” 2
(laser phototherapy, LPT) te gebruiken. “Fototherapie” op zich is te ruim omdat er ook met andere lichtbronnen zoals LEDs en breedband gepolariseerd licht fototherapie kan gerealiseerd worden. LPT verwijst dus naar het klinisch gebruik van niet-ioniserende laserbronnen voor niet-chirurgische toepassingen. In dit verband dient er vermeld te worden dat chirurgische lasers eveneens een biomodulerend effect kunnen hebben maar dan dient de dosage voor dit specifiek doel accuraat aangepast te worden. Dit is een effect dat niet zo goed gekend is. Een andere belangrijke beweegreden om voor de omschrijving “laserfototherapie” te kiezen is dat het therapeutisch effect dat toegeschreven wordt aan monochromatisch licht meer golflengte- en dosisgerelateerd is dan lichtbron-gerelateerd. Dit wil zeggen dat de lichtbron voor fototherapie geen laser hoeft te zijn om een therapeutisch effect te induceren. In het kader van deze thesis werd het onderwerp afgelijnd bij “laserfototherapie”.
1.2 Historiek
Tot 1900 was de studie over licht beperkt tot het beschrijven van het gedrag van het licht. Men wist niets over wat licht precies was en hoe het ontstond. In 1900 beschreef Max Planck de relatie tussen de energie en de golflengte van licht (
, met h = constante van Planck
en c = lichtsnelheid). Later in 1917, voorspelde Einstein dat gestimuleerde emissie van „fotonen‟ kan optreden. Hiermee werd de theoretische basis voor het laserprincipe gelegd. In zijn publicatie over de kwantumtheorie stelde Einstein twee zaken: 1/ licht bestaat uit energiepakketjes: „fotonen‟; 2/ de meeste atomen/moleculen bevinden zich in een grondtoestand (E0) afhankelijk van het energieniveau van het atoom. Op elk gegeven ogenblik bevindt een klein percentage atomen zich echter in een hogere energietoestand (E1, E2, … , En). Het is mogelijk de meerderheid van de atomen in de grondtoestand om te zetten naar een hogere energietoestand door energie toe te voegen. Er wordt dan spontaan energie vrijgesteld in de vorm van fotonen of elektromagnetische golven wanneer de atomen terugkeren naar hun grondtoestand. Einstein ontdekte ook dat wanneer een geëxciteerd atoom reageert met licht (foton) waarvan de energie overeenkomt met het energieverschil tussen de geëxciteerde toestand en een lager energieniveau dit atoom gestimuleerd wordt om op dit lager energieniveau terug te vallen. Het licht (foton) dat invalt op het geëxciteerd atoom wordt dus niet geabsorbeerd (omdat het atoom zich al in een hogere energietoestand bevindt), maar er wordt een foton uitgezonden 3
(emissie). Deze twee fotonen worden ook simultaan uitgezonden. Dit betekent dat ze zowel dezelfde frequentie (want: E = h x ν) als fase bezitten. Dit is het principe van de gestimuleerde emissie dat gebruikt werd bij de ontwikkeling van de laser.(3) Drieënveertig jaar na de eerste theorieën van Einstein, werd de eerste laser ontwikkeld door de Amerikaanse fysicus Dr. Theodore Harold Maiman. In de late jaren ‟60 startte Endre Mester, een Hongaars fysicus, met een reeks experimenten met monochromatisch licht. Mester begon met dierexperimenten over het mogelijk carcinogene effect van low-level HeNe (helium neon) lasers. De muizen die gebruikt werden in de studie vertoonden snellere hergroei van hun haar in vergelijking met de controlegroep en de laser had geen enkel carcinogeen effect op de experimentele groep. Op basis van deze bevindingen voerde Mester een reeks nieuwe dierexperimenten uit waaruit besloten kon worden dat met low-level laser behandelde wonden beter genazen dan wonden die niet met low-level laserlicht in contact kwamen. Vervolgens werd een experiment uitgevoerd bij 875 patiënten met open wonden waarbij de conventionele therapie had gefaald. Na toedienen van low-level lasertherapie werd een succespercentage van 85% behaald. In de jaren ‟80 verschenen de eerste klinische applicaties van LLLT. (4)
1.3 Classificatie van lasers
1.3.1 Overzicht op basis van golflengte
Als men naar het vermogen van de lasers kijkt kan je ze onderverdelen in twee hoofdcategorieën: high power en low power lasers. In elke categorie zitten een aantal lasers, elk met een specifieke golflengte. Wat betreft de high power lasers worden in de tandheelkunde voornamelijk de Nd:YAG, Er:YAG, Er;Cr:YSGG en de CO2 laser gebruikt. Deze worden o.m. gebruikt voor desinfectie van het wortelkanaal, caviteitspreparaties en chirurgie. Ook is het mogelijk om de CO2-laser te defocussen, hiermee kan deze aangewend worden als een low power laser. (4) Wanneer gekeken wordt naar de low power lasers werd in vroege studies voornamelijk gebruik gemaakt van lasers o.b.v. inerte gassen (zoals helium-neon), argon, krypton en robijn. In recenter onderzoek werden halfgeleider diodelasers gebruikt. Tot deze categorie behoren 4
de gallium-arsenidelaser, de gallium-aluminium-arsenidelaser en de indium-galliumaluminium-fosfidelaser. (4, 5)
LASER
GOLFLENGTE (nm)
High power lasers Er:YAG
2940
Er;Cr:YSGG
2780
Nd:YAG
1064
CO2
10600
HeNe
632,8
GaAs
904
GaAlAs
780-890
InGaAlP
630-700
Low power lasers
Tabel 1 De meest courante high en low power lasers in de tandheelkunde met hun typische golflengte. (4, 5)
De diodelaser zelf is een compact voorwerp, dat wat gelijkt op een elektrische tandenborstel. Er hoort ook een intra-oraal deel bij dat eruit ziet als de tip van een polymerisatielamp voor composiet. Het is belangrijk dat de delen van de laser die in contact komen met de patiënt wegwerpbaar zijn of gesteriliseerd kunnen worden. Een andere manier om contaminatie te vermijden is het gebruik van een soort omhulling of hoes die het laserlicht volledig doorlaat. Het rendement (% elektrische energie die wordt omgezet in laserenergie) bedraagt 20%, de overige 80% wordt omgezet in warmte. (4, 6)
1.3.2 FDA-classificatie op basis van risico’s
De Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration) classificeert lasers op basis van risico‟s die kunnen optreden bij ongehoord gebruik. Er zijn vier hoofdklassen (I, II, III en IV) en drie subklassen (IIa, IIIa en IIIb). Hoe hoger de klasse, des te krachtiger de laser en hoe groter de kans dat er ernstige schade zal optreden bij ongehoord gebruik. (7, 8) Volgens de FDA behoren therapeutische lasers tot klasse III en chirurgische lasers tot klasse IV. (4) De te nemen veiligheidsmaatregelen worden later uitgelegd. (zie § 1.6) 5
FDA
Gevaar van het laserproduct
Voorbeeld
classificatie I
Beschouwd als „zonder risico‟. Kans op Laserprinters, CD-spelers, schade neemt toe wanneer dit laserlicht DVD-spelers gezien wordt met optische hulpmiddelen (vb. loep, verrekijker of telescoop)
IIa, II
Risico neemt toe wanneer rechtstreeks in Barcode-scanner dit laserlicht gekeken wordt gedurende een lange periode. Risico stijgt ook bij gebruik van optische hulpmiddelen.
IIIa
Kan, afhankelijk van de intensiteit, meteen Laserpen schadelijk zijn wanneer rechtstreeks in de laserstraal gekeken wordt.
IIIb
Onmiddellijke
huidschade
blootstelling
aan
na
de
directe Lasers gebruikt voor
laserstraal. lichtshows,
Onmiddellijke oogschade na rechtstreeks industriële lasers, in de straal kijken. IV
onderzoekslasers
Onmiddellijke huid- en oogschade na Lasers gebruikt voor rechtstreekse
blootstelling
of
na lichtshows, industriële lasers,
blootstelling na reflectie. Mogelijks ook onderzoekslasers, lasers voor risico op brand.
oogchirurgie
Tabel 2 FDA-classificatie o.b.v. laserrisico‟s. (8)
1.4 Werkingsmechanisme
Het principe van LLLT steunt op het rechtstreeks toevoeren van lichtenergie aan de cellen van het lichaam. Deze energie werkt biostimulerend. Eenvoudig gesteld, kunnen cellulaire fotoreceptoren (o.a. cytochromoforen) laserlicht absorberen en doorgeven aan de mitochondriën. De mitochondriën kunnen beschouwd worden als de energiecentrales van de cel aangezien ze verantwoordelijk zijn voor de productie van ATP (adenosine trifosfaat) uit ADP (adenosine difosfaat). (4) Vervolgens zou de toegenomen ATP-productie aanleiding 6
geven tot een verhoogde cellulaire activiteit van o.a. fibroblasten en andere cellen betrokken bij weefselherstel.(2) In detail komt dit neer op het volgende bij genezing (rekening houdende met primaire en secundaire responsen):
-
Primaire responsen: 1/ de fotonen worden geabsorbeerd door de cytochromen; 2/ singlet oxygen free radicals worden gegenereerd die de ATP-synthese beïnvloeden en alzo de beschikbare energie voor de cellen doen toenemen; 3/ stikstofoxide wordt geproduceerd; 4/ reversibele toename van celpermeabiliteit voor calcium en andere ionen treedt op, die op hun beurt veranderingen in celactiviteit triggeren i.e. secundaire responsen.
-
Secundaire responsen: 1/ DNA- en RNA-synthese; 2/ Celproliferatie; 3/ Vrijstelling van groeifactoren; 4/ Collageensynthese door fibroblasten; 5/ Veranderingen in zenuwgeleiding en vrijstelling van neurotransmitters.
De gebruikte golflengte bepaalt het effect dat bereikt zal worden. Zichtbaar rood licht bereikt enkel de oppervlakkige cellagen (epidermis, dermis en subcutaan weefsel). Licht met een golflengte die aanleunt bij het infrarode kan dieper penetreren (enkele mm) en wordt gebruikt om de functie van dieper gelegen cellen te stimuleren. Naast de reeds vermelde toegenomen ATP productie zou er ook toename optreden van de lokale microcirculatie door vasodilatatie t.g.v. het feit dat een deel van de elektrische energie in de laser wordt omgezet in warmte. (2) Bijgevolg worden de volgende invloeden van LLLT op de cellen beschreven: (2, 9) -
Proliferatie van fibroblasten
-
Proliferatie van endotheelcellen
-
Proliferatie van keratinocyten
-
Toegenomen ATP-productie in de cel
-
Vrijstellen van groeifactoren en andere cytokines door de cel
-
Transformatie van fibroblasten in myofibroblasten
-
Maturatie van fibroblasten
-
Migratie van fibroblasten in de extracellulaire matrix
-
Stimulatie van collageensynthese
7
Naast het stimuleren en verbeteren van genezing kan er ook gezorgd worden voor pijnreductie. Er is evidence (2) dat LLLT ook een analgetisch effect heeft doordat het zorgt voor 1\ een toename van de synthese van endorfines en bradykinines; 2\ vermindering van de activiteit van C-zenuwvezels (dit zijn ongemyeliniseerde afferente zenuwvezels die instaan voor het doorgeven van pijnprikkels van de perifere pijnreceptoren naar het centrale zenuwstelsel) door inhibitie van de natrium kalium ATPase verantwoordelijk voor de zenuwdepolarisatie (10); 3\ verandering van de pijngrens. Ander onderzoek houdt het bij een therapeutisch analgetisch effect. De rol van LLLT hierin is dat het zou instaan voor de centrale vrijstelling van serotonine en acetylcholine, alsook voor de perifere vrijstelling van histamine en prostaglandines. (2) Mizutani et al. (2004) (11) toonden aan dat er bewijs is van reductie van de algogene substantie PGE2 in klinisch onderzoek en celcultuuronderzoek, wat leidt tot een reductie van de prostaglandine niveau‟s. LLLT zorgt eneneens voor reactivatie van geïnactiveerde enzymes. Enzymes kunnen geïnactiveerd worden door o.a. hypoxie en acidose in zones van spierkrampen t.g.v. ischemie of in foci van chronische inflammatie. Zo kunnen vrije radicalen een bron zijn van pijn in dysfunctionele spieren waar het enzyme SOD (superoxide dismutase) deze entiteiten kan afbreken bij reactivatie. (12) In dit verband wordt ook de productie van energiemolecules (ATP) in dysfunctionele spieren vermeld. De interactie tussen myosine en actine in spieren vereist ATP en bij afwezigheid hiervan treedt pijnlijke dysfunctie op. Een kenmerk van de respons van cellen op laserlicht is de vorming van ATP. (13) Verder is er ook sprake van een systemisch effect van LLLT. Het licht dient dus de doelcellen niet rechtstreeks te bereiken om een therapie-effect te bekomen. Zo veronderstelt men dat het effect van LLLT op dieper gelegen weefsels optreedt via bloedmetabolieten. (4)
1.5 Laserparameters
Bij elke laserbehandeling kunnen een aantal parameters onderscheiden worden (4, 14) -
Type laser: vb. GaAlAs-laser, HeNe-laser, …
-
Golflengte: voor lasers meestal in nanometer (nm)
-
Vermogen: in watt; 1W = 1 J/s
-
Energie: in joule; 1 J = 1W x 1s 8
-
Dosis (=energiedensiteit): (in J/cm2) ; dit is de uitgezonden energie per eenheid van oppervlakte. Er moet een bepaalde dosis uitgezonden worden om een biologische respons te triggeren.
-
Contact mode of van op een bepaalde afstand
-
Continue of pulserende golf
-
Behandeltijd: in seconden
1.6 Veiligheidsmaategelen
Hoewel er vandaag vele regels en normen verbonden zijn aan het gebruik van lasers in de tandheelkunde lopen er jaarlijks (in de VS) nog zo‟n 35 patiënten een risico op letsels na ondergaan van lasertherapie. (15) Men vermoedt dat het werkelijke cijfer veel hoger ligt, maar dat vele gevallen van schade t.g.v. lasertherapie niet gemeld worden aan een officiële instantie. Het ontbreken van adequate protectie voor de ogen is de meest voorkomende oorzaak van letsels na lasertherapie. Om de ogen te beschermen moet een bril gedragen worden die de specifieke golflengte van de laser filtert. Een vaak voorkomende fout is het dragen van een bril die een andere golflengte filtert. (15) Low-level lasers behoren tot klasse III-lasers, wat betreft mogelijke schadelijke gevolgen wordt deze klasse onderverdeeld in klasse IIIa en klasse IIIb. Een klasse IIIa-laser geeft een zeer kleine kans op oogschade wanneer laserlicht rechtstreeks of na reflectie het oog bereikt, enkel in dat geval dat het oog langdurig gefocust is op de laserstraal kan schade opgelopen worden. Klasse IIIb lasers zijn potentieel gevaarlijker voor het oog, gezien ze schade kunnen veroorzaken wanneer laserlicht rechtstreeks of na reflectie het oog bereikt. (15) ANSI-norm Z136.1 geeft de waarschuwingen aan voor gebruik van de verschillende klassen lasers. Bij klasse III (en IV) lasers hoort het woord “gevaar”. Ook moet voor deze lasers zeer duidelijk het type, de golflengte en de maximale intensiteit aangegeven worden. (15) In het kader van oogschade zijn volgende factoren belangrijk bij lasers: 1/ de divergentie van een laserstraal (zo is een parallelle laserstraal met kleine diameter het gevaarlijkst – de algehele lichtoutput is geconcentreerd in een heel kleine zone); 2/ de power output van de laser; 3/ blootstellingstijd (hoe korter de blootstellingstijd, des te sterker het licht mag zijn zonder risico op schade); 4/ de golflengte (bij gebruik van niet-zichtbaar licht treedt er geen 9
beschermende oogreflex op i.e. snel knipperen, wat wel het geval is wanneer een oog aan sterk zichtbaar licht wordt blootgesteld). Laserschade aan het oog kan leiden tot hoofdpijn en tranen van de ogen. Schade aan de cornea voelt oncomfortabel en soms pijnlijk aan (zoals zand in de ogen). Schade aan de retina is pijnloos omdat er zich daar geen pijnreceptoren bevinden. Schade aan deze zone kan echter tot verminderd zicht en zelfs blindheid leiden. Zoals gezegd moet een beschermbril steeds afgestemd zijn op de golflengte van de gebruikte laser. (15) De beschermende film op de bril kan na verloop van tijd degenereren. Ongepast reinigen, opbergen en gebruik van de bril kunnen dit proces versnellen. Er wordt aangeraden om de beschermbril te wassen met antibacteriële zeep en vervolgens te drogen met een zacht doekje. Ook moet er voor elk gebruik gecontroleerd worden dat er geen onregelmatigheden (zoals krassen e.d.) aanwezig zijn op de glazen. (15) Wat betreft de laser zelf moet deze in de Verenigde Staten, om gebruikt te mogen worden in de tandheelkunde, voldoen aan een aantal normen. Zo moet er, volgens de FDA, voldaan worden aan de “Mandatory Performance Standards”, m.a.w. een verplichte prestatietest. Deze standaard houdt in: alles omtrent de veiligheidsmaatregelen die getroffen moeten worden opdat de laser adequaat en veilig gebruikt kan worden door de practicus en voor de patiënt. De producent moet ervoor garant staan dat elk type laser dat op de markt gebracht wordt voldoet aan deze norm vooraleer de laser in productie wordt gebracht. (16)
2. METHODOLOGIE
2.1 Zoekstrategie (1-09-2010)
Voor dit literatuuronderzoek werd gestart met het doorzoeken van de medische database PubMed. Er werd steeds gebruik gemaakt van de correcte MeSH-term voor elke zoekterm. Tijdens de zoektocht werden vooraf ingestelde „limits‟ gebruikt. Als limits werden ingesteld: „english‟, „reviews‟, „randomised controlled trials‟ en „meta-analyses‟. Deze hebben de hoogste evidence-level. Zo werden case reports e.d. achterwege gelaten. De limits werden ook gebruikt om het wel erg ruime aanbod van artikels sterk te vernauwen.
10
De zoektocht werd afgesloten op 1 oktober 2010, er werden enkel artikels gezocht die minder dan 15 jaar geleden gepubliceerd werden. Dit werd bereikt door bij limits de “date range” 0109-1995 tot 01-09-2010 te selecteren. Concreet werd er eerst gezocht naar low level laser therapy en laser phototherapy, dit leverde echter te veel (resp. 499 en 600) zoekresultaten op. Hierom werden verschillende MeSHtermen gecombineerd met deze termen: dentistry, mucositis, dentin sensitivity, pain, wound healing, aphthous stomatitis, aphthous ulcers, bone regeneration, nerve regeneration, orthodontics,
en cell proliferation. Sommige van deze termen werden bekomen uit de
„keywords‟ die vermeld stonden bij andere artikels. Bij de meest relevante artikels werd steeds gekeken naar „related articles‟, alsook naar andere werken van dezelfde auteur. De historiek van de laser werd in PubMed gezocht via “laser + history”. Alles wat betreft veiligheidsmaatregelen rond gebruik van lasers in de tandheelkunde werd gevonden op de website van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en door in PubMed te zoeken naar “laser + safety”. Voorts werden enkele artikels aangereikt door de promotor van deze scriptie. Voor de volledigheid werd er ook via Google naar informatie gezocht. Hierbij kwamen vaak de artikels terug die al gevonden werden via PubMed. Er werden via deze weg dan ook geen nieuwe relevante publicaties gevonden. De zoektocht in Google gaf wel in grote lijnen aan wat de toepassingen en de huidige stand van zaken van LLLT zijn, deze informatie kon initieel dan ook dienen als een leidraad.
2.2 Inclusiecriteria
Tijdens de literatuurzoektocht werden, door de verschillende “limits” in te stellen, de artikels getoetst aan inclusiecriteria. De via “limits” ingestelde inclusiecriteria zijn: -
English: enkel engelstalige literatuur werd doorzocht
-
Randomised controlled trial (RCT) of hogere evidence level: meta-analyses, reviews, RCT‟s werden allen betrokken, lagere evidence levels (case reports e.d.) werden buiten beschouwing gelaten.
11
-
01-09-1995 – 01-09-2010: artikels moeten minder dan 15 jaar geleden gepubliceerd zijn
Voorts dient in elk onderzoek het onderzoeksopzet duidelijk weergegeven te zijn, met precieze weergave van onderzoekspopulatie, laserparameters en behandelprotocol. Enkel bij de delen over de historiek en veiligheid van de laser werd ook naar artikels gezocht die ouder zijn dan 15 jaar. Voorts primeerden humane studies boven proefdieronderzoek en celcultuuronderzoek. Hiermee wordt bedoeld dat wanneer er omtrent een bepaald thema zowel humane als dieren/of celcultuurstudies zijn uitgevoerd de humane studies steeds zwaarder doorwegen bij het trekken van een conclusie. Aangezien er bij de mens veel meer niet te controleren factoren zijn die het onderzoek beïnvloeden vergeleken met bij proefdieren of cellen in cultuur kunnen niet alle bevindingen van dier- en celcultuurstudies geëxtrapoleerd worden naar de mens. Deze studies kunnen wel indicaties geven om bepaalde onderzoeken bij de mens uit te voeren en zodus fungeren als richtingaanwijzer.
3. RESULTATEN
3.1 Wondgenezing en weefselherstel
Er werden verscheidene studies uitgevoerd die het effect van laserfototherapie trachten aan te tonen op de processen die betrokken zijn bij de wondgenezing. (5, 7, 17-21) Wondgenezing is een complexe interactie tussen vele celtypes, hun cytokines en mediatoren, en de extracellulaire matrix. Bij de wondgenezing kan men 3 fasen onderscheiden: 1. Inflammatoire fase: bloedplaatjes, neutrofielen, macrofagen en lymfocyten migreren naar de wonde. 2. Proliferatieve fase: toename van fibroblasten en macrofagen, afname van de acute fase actoren. 3. Remodeling fase: fibroblasten maken collageen en nieuwe extracellulaire matrix aan.
12
De fibroblasten spelen dus een cruciale rol in het proces van de wondgenezing. De meeste studies handelen dan ook over het effect van laserfototherapie op celgroei, motiliteit en collageenproductie van deze fibroblasten. (5) Matic et al. (2003) (7) beschrijven de wondgenezing als volgt:
1/ fotonen van de laser worden geabsorbeerd in de mitochondria en celmembranen van de doelcellen. 2/ na absorptie van de fotonen in de cel, wordt de energie ingebouwd in een molecule om de kinetische energie te verhogen, om enzymes te activeren of te deactiveren, of de fysische en chemische eigenschappen van macromolecules te veranderen. 3/ een respons op de groeifactor binnen cellen en weefsel wordt vastgesteld als een gevolg van toegenomen ATP- en proteïnesynthese, toegenomen celproliferatie en veranderingen in de celmembraanpermeabiliteit voor calciumopname 4/ een cascade van metabole effecten resulteert in verschillende fysiologische veranderingen die resulteren in versneld weefselherstel, sneller oplossen van de inflammatoire respons en een reductie in pijn.
In een literatuurreview uit 2004 meldden Posten et al. dat er bij de mens door sommige onderzoekers positieve effecten werden aangetoond van de low-level laser op wondgenezing. Dit betrof meestal kleine studies. Andere grotere onderzoeken konden deze effecten niet aantonen. Posten et al. besloten dan ook dat er in de toekomst verdere onderzoeken nodig zijn die de cellulaire effecten en de biologische processen correleren. Deze moeten een weldoordachte
studieopzet
hebben
met
rationele
selectie
van
lasers
en
behandelingsparameters. (5) Woodruff et al. (2004) (21) voerden een meta-analyse uit van de literatuur rond het effect van LLLT op wondgenezing. Het hoofddoel was de literatuur te verzamelen, te toetsen aan in- en exclusiecriteria en daarna de statistische meta-analyse uit te voeren teneinde een algemeen besluit te kunnen trekken. Een secundair doel bestond erin informatie te vergaren die clinici en onderzoekers kan helpen bij het opstellen van effectieve behandelprotocollen. Honderden studies werden onderzocht. Uiteindelijk voldeden er slechts 24 aan alle criteria. Uit deze 24 kon men 31 effectgroottes berekenen. De algemene effectgrootte van LLLT op wondgenezing was +2,22. Wanneer in een meta-analyse een waarde van +0,2 bekomen wordt voor de 13
effectgrootte, spreekt men van een klein positief effect van de behandeling; +0,5 betekent een aanzienlijk effect; +0,8 wil zeggen dat er een groot effect is. Dit betekent dat LLLT erg effectief is in het bevorderen van wondgenezing. Het bijbehorende „fail-safe‟ getal was 509. Dit houdt in dat er 509 additionele studies nodig zijn die aantonen dat LLLT geen of weinig effect heeft op de wondgenezing om het in deze studie gevonden effect teniet te doen. Na subanalyse zag men bij de proefdierexperimenten een effectgrootte van +1,97. Voor studies op mensen bedroeg dit +0,54 (fail-safe = 22). Deze gegevens impliceren dat LLLT in proefdieren uitdrukkelijk zorgt voor verbetering van de wondgenezing, en in mindere mate bij mensen. Verdere subanalyse toonde een positieve invloed van LLLT op verscheidene aspecten van wondgenezing en weefselherstel: reductie van necrose van de huid (+4,00), versnellen van de inflammatie (+4,45), treksterkte van de wonde (+2,37), reductie van de wondgrootte (+0,55), helingstijd (+3,24) en de totale hoeveelheid collageen (+1,80). Ook waren er verschillen in effectgrootte tussen de verschillende typen lasers. De krypton-laser had de grootste effectgrootte (+4,29), de GaAs-laser de kleinste (+0,63). Wat betreft laserparameters had enkel de energiedichtheid (d.i. de hoeveelheid energie per oppervlakteeenheid) een betrouwbare effectgrootte. Zo zou 19-24 J/cm2 effectiever zijn dan energiedichtheden <8,25 J/cm2 en >130J/cm2. De auteurs hadden echter ook een kritische kijk op de studie: 1. Behandelmethodes, type van de gemeten data en onderwerp van het onderzoek verschillen zodanig tussen de verschillende onderzoeken dat het vaak moeilijk is studies met elkaar te vergelijken. 2. Van alle onderzochte studies (honderden) voldeden er uiteindelijk maar 24 aan de inclusiecriteria. Dit betekent dat er dus heel wat studies zijn waar de behandelparameters niet weergegeven zijn, waar de onderzoeksresultaten niet duidelijk weergegeven zijn en waar er geen duidelijk studieopzet was. Uiteindelijk konden volgende conclusies getrokken worden: 1. LLLT is een effectieve therapie voor de behandeling van wonden. 2. Het finale behandelresultaat is sterk afhankelijk van de behandelparameters. 3. Energiedichtheid lijkt de enige behandelparameter te zijn waarbij er sprake is van een verband tussen dosis en behandeleffect. Dit moet echter met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden en moet eerder gezien worden als een referentiepunt wanneer nieuwe onderzoeken te starten.
14
4. Verdere studies met een duidelijk geformuleerde studieopzet, duidelijk vermelde en weldoordachte laserparameters is nodig in de toekomst. (21) Eveneens in 2004 publiceerden Enwemeka et al. (20) een meta-analyse rond LLLT en de invloed ervan op weefselherstel en pijncontrole. Er werden 34 studies geïncludeerd. Deze meta-analyse toonde een positief effect aan van LLLT op weefselherstel. Na verdere subanalyse bleek dat een golflengte van 780 nm de kleinste effectgootte had, 632 nm de grootste. Voor deze sub-analyse kwamen wel slechts een beperkt aantal studies in aanmerking. Deze resultaten moeten dan ook met grote voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, maar ze kunnen wel als leidraad dienen voor het opstellen van nieuwe studieopzetten die het effect van verschillende golflengten op weefselherstel vergelijken. (20) Een review van Sobanko en Alster uit 2008 (17) handelde over het effect van LLLT op chronische huidulceraties bij mensen. Alhoewel er verscheidene dier- en in vitro celexperimenten bestaan die vele potentiële voordelen van LLLT aantonen bij de genezing van chronische cutane ulcera zijn er op mensen zeer weinig RCT‟s uitgevoerd rond dit thema. Uit de beschikbare data uit de literatuur kan besloten worden dat er geen verbetering is van de wondgenezing na toevoeging van LLLT aan de therapie bij mensen aangezien de grote meerderheid van de studies geen significant verschil aantoont tussen de LLLT-groepen en een controlegroep. Voorts stellen deze onderzoekers wel dat de observaties rond LLLT die gedurende de laatste 40 jaar gedaan zijn door verschillende clinici niet geheel genegeerd kunnen worden, alsook de dier- en in vitro celexperimenten die duidelijk een verbetering aantonen van bepaalde factoren die, in theorie, de wondgenezing zouden moeten bevorderen. De hoop om LLLT in de toekomst toch te kunnen gebruiken als additionele therapie naast de conventionele therapie bij wondgenezing mag dan ook niet uitgesloten worden. Maar eerst dient dan duidelijk het werkingsmechanisme van de low-level laser in weefsel ontrafeld te worden en moet het wondgenezingsproces op zich beter begrepen worden. Verder onderzoek wat betreft de cellulaire en moleculaire mechanismen van LLLT is nodig. Wanneer men dan kan aantonen dat deze therapie werkt bij mensen dienen er goed georganiseerde RCT‟s met een weldoordacht studieopzet uitgevoerd te worden met het oog op het creëren van een geschikt behandelprotocol. Zolang dat dit allemaal nog niet op punt staat zou LLLT niet standaard gebruikt mogen worden bij patiënten. (17) Een dubbel blinde, placebo-gecontroleerde RCT van Ozcelik et al. (2008) (18) onderzocht of er verbeterde wondgenezing optrad wanneer behandeld werd met een low-level laser na een gingivectomie. De patiënten die deelnamen aan deze studie hadden een symmetrisch 15
overgecontoureerde gingiva in de maxillaire of mandibulaire anterieure regio. De laser die werd gebruikt was een diode-laser (λ = 588 nm, 120 mW, 4 J/cm2). Meteen na de gingivectomie kreeg bij dezelfde patiënt de ene kant LLLT gedurende 5 minuten, de andere zijde niet (maar de laserbehandeling werd wel gesimuleerd). Er werden speciale maatregelen getroffen om deze zijde te beschermen van het laserlicht. Post-operatief werd dezelfde LLLT dagelijks herhaald gedurende 7 dagen. De analyse van het wondoppervlak gebeurde blind. Na laserbehandeling werd het wondoppervlak ingekleurd met een speciale kleurstof om te kunnen kijken of er reeds reëpithelialisatie opgetreden was. Onmiddellijk na de gingivectomie waren er geen statistisch significante verschillen tussen de LLL- en de controlezijde. De LLLzijde vertoonde na 3, 7 en 15 dagen echter een snellere reëpithelialisatie dan de controlezijde. De wondgenezing was compleet tussen 18 en 21 dagen in de LLL-groep, in de controlegroep was dit tussen 19 en 24 dagen. De onderzoekers trekken het voorzichtige besluit dat LLLT er zou kunnen voor zorgen dat de wondgenezing na gingivectomie sneller verloopt omdat het voor een snellere reëpithelialisatie van het oppervlak zou zorgen. Wel wordt er nog gesteld dat er nood is aan (1) een standaard die beschrijft welke golflengte en welke dosis er gebruikt dient te worden, (2) verder klinisch en histologisch onderzoek met grotere studiepopulaties. Waar in deze studie ook rekening mee moet worden gehouden is dat de LLLT-zijde en de controlezijde zich bij dezelfde patiënt bevinden, sommige auteurs spreken nl. van een systemisch effect van LLLT. Zo zou LLLT een toename van bepaalde groeifactoren veroorzaken in het bloed, hier zou dan ook de controlezijde van kunnen geprofiteerd hebben. (18) Recent (2009) publiceerden Fulop et al. (19) een meta-analyse over het effect van laser fototherapie op weefselherstel bij mensen. Zoals gezegd zijn de positieve effecten van laser fototherapie bij dier- en in vitro celexperimenten al meerdere malen aangetoond, het effect op ulcera en wonden bij mensen is minder duidelijk. Dit heeft o.m. te maken met het grote aantal variabelen waarmee rekening moet worden gehouden, twee individuen zijn nl. nooit geheel hetzelfde. Ook worden in de verschillende onderzoeken veel verschillende variabelen gebruikt (golflengte, vermogen, behandelduur, behandeltijdstip, …) zodat het moeilijk is om ze met elkaar te vergelijken. Een meta-analyse is een krachtige statistische procedure die de resultaten van twee of meer onderzoeken met elkaar combineert om zo een globale conclusie te kunnen trekken. De nulhypothese in deze studie was: „fototherapie heeft geen significant positief effect op weefselherstel‟. Ook wilde men nagaan of de huidig beschikbare literatuur het gebruik van laser fototherapie voor weefselherstel ondersteunt. Er werden zowel dierproeven als humane experimenten opgenomen. 23 studies voldeden aan de 16
inclusiecriteria, 17 studies toonden aan dat laser fototherapie het weefselherstel positief beïnvloedt; 6 niet. De globale effectgrootte in de meta-analyse was +1,94. Na uitvoeren van een sub-analyse bekomt men voor de dierproeven een waarde van +2,60 en voor de humane proeven +0,34. Er werd besloten dat wondgenezing door laser fototherapie wordt bevorderd. Het effect is wel meer uitgesproken in experimentele dierproeven dan bij de mens. (19)
3.2 (Post-operatieve) pijncontrole
Er zijn drie hypothesen over hoe LLLT kan leiden tot pijnreductie (22): 1. LLLT kan inflammatoire processen moduleren 2. LLLT zorgt voor een veranderde zenuwprikkeling en –geleiding in de perifere zenuwen 3. LLLT stimuleert de vrijstelling van endogene endorfines
Een in 2004 gepubliceerde meta-analyse van Enwemeka et al. (20) doorzocht de literatuur rond low-level lasers en hun effect op weefselherstel en pijncontrole. Zoals eerder gezegd werd een positief effect van de low-level laser gemeten wat betreft weefselherstel (21), hier wordt nu enkel dieper ingegaan op de pijncontrole. Negen artikels voldeden aan de inclusiecriteria. Algemeen werd een positief effect van low-level lasers op het verminderen van pijn gevonden, de effectgrootte bedroeg + 1,11. Bij het uitvoeren van een sub-analyse werd gekeken naar welke golflengte de grootste invloed had op de pijnreductie. Dit bleek 830 nm te zijn (effectgrootte = + 1,60). Er dient wel opgemerkt te worden dat slechts 4 studies beschikbaar waren om deze analyse te kunnen uitvoeren. De resultaten dienen dan ook met grote voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden en verder onderzoek is noodzakelijk. (20) Het is nuttig om voor en na een tandextractie de betreffende zone te belichten met low-level laserlicht. 1 J/cm2 op de plaats waar de anesthesie wordt geplaatst en 2 J/cm2 net onder de apex/apices zou een voorbijgaand maar nuttig effect induceren: sneller inwerken van lokale anesthesie en verminderde bloeding gedurende en na de extractie. Na extractie kan 2 J/cm 2 t.h.v. de alveolaire en gingivale weefsels zorgen voor betere controle over zwelling en inflammatie. Zo zou er minder post-operatieve pijn en zwelling verwacht kunnen worden. (4)
17
Nog in 2004 verscheen een dubbel-blinde RCT van Kreisler et al. (23). Zij onderzochten of LLLT voor pijnreductie kan zorgen na endodontische chirurgie (apicectomie). 52 patiënten werden opgenomen in het onderzoek. 26 van hen kregen een behandeling met een GaAlAs low-level laser (λ = 809 nm, 50 mW, 7,5 J/cm2, continue golf). Dit gebeurde eenmalig, meteen na de operatie, gedurende 150 s. Er werd bij 26 patiënten met vloeiende bewegingen langs de wonde geschenen. De andere 26 patiënten kregen een placebobehandeling. Vervolgens moesten alle patiënten tijdens de 7 dagen na de operatie de intensiteit van de pijn die ze voelden bepalen a.d.h.v. de VAS (visual analog scale). Het pijnniveau in de lasergroep was gedurende de 7 dagen lager dan in de controlegroep, maar enkel op de eerste postoperatieve dag was dit verschil statistisch significant. De verschillen tussen de 2 groepen werden ook kleiner naar het einde van de observatieperiode toe. De onderzoekers vonden het onpraktisch om de laserbehandeling dagelijks te herhalen, aangezien het eenvoudiger is voor zowel patiënt als practicus om de pijn te bestrijden met conventionele analgetica. Ze concludeerden dan ook dat voldoende post-operatieve pijnbestrijding en controle van de zwelling kan plaatsvinden met koel houden van de betreffende zone (vb. ijszakje) en de inname van analgetica (vb. NSAID‟s). Wel kunnen methoden voor post-operatieve pijnreductie die geen nadelige neveneffecten hebben, zoals LLLT, ertoe bijdragen dat patiënten beter zullen omgaan met orale chirurgische procedures. Ook deze onderzoekers stellen dat er nog verder onderzoek nodig is om de optimale dosis, golflengte en het aantal post-operatieve laserbehandelingen te bepalen. (23) Een onderzoek van Markovic et al. (2006) (24) vergeleek de post-operatieve pijn na extractie van mandibulaire derde molaren onder lokale anesthesie bij 3 groepen van 30 patiënten. Groep 1 kreeg LLLT (GaAlAs-laser: λ = 637 nm, 50mW, 4 J/cm2) 10 minuten na de operatie. Groep 2 kreeg 1 uur pre-operatief een NSAID (diclofenac 100 mg) toegediend. Groep 3 was de controlegroep. Alle groepen kregen dezelfde traditionele post-operatieve instructies (ijszakjes, zacht voedsel, analgetica (noraminophenason) bij pijn, …). De patiënten moesten de ervaren pijn aanduiden op de VAS (visual analog scale). De resultaten tonen aan dat postoperatief gebruik van low-level laserstraling de pijn significant reduceert vergeleken met de controlegroep. Het effect zou ook dosis-afhankelijk zijn aangezien sommige studies aantonen dat een dosis < 4 J/cm2 de post-operatieve pijn niet significant beïnvloedt. Ook het preoperatief toedienen van een NSAID reduceerde de pijn, maar dit was iets minder uitgesproken dan bij de laserbehandeling. (24) In 2006 verscheen een literatuurreview van Bjordal et al. (22) die de klinische effecten en mogelijke mechanismen van LLLT op acute pijn t.g.v. zachte weefselkwetsuren beschreef. Er 18
werd zowel gekeken naar in vitro onderzoeken als naar RCT‟s. Hoewel het niet eenvoudig is om de optimale dosis te bepalen vanwege het gebrek aan evidence werd er gezien dat wanneer er dosissen < 5J gebruikt werden het onderzoek meestal negatieve resultaten opleverde. Bij RCT‟s die een dosis > 5J gebruikten zag men positieve uitkomsten. In deze review werd dan ook besloten dat er sterke aanwijzingen zijn dat LLLT het inflammatoire proces en acute pijn aanpakt op korte termijn. Wanneer er lasers met een golflengte van 810-830 nm gebruikt worden raden de auteurs een minimale dosis van 6J aan voor kleine acute kwetsuren, en een dosis > 10J voor de grotere wonden. Hoewel het exacte mechanisme van pijnreductie door LLLT niet gekend is bestaat er sterke evidence dat LLLT inflammatoire pijn kan verminderen door reductie van de hoeveelheid van: 1. biochemische „markers‟ (PGE2, TNFα, IL-1β) 2. influx van neutrofielen 3. oxidatieve stress 4. oedeem en bloeding op een dosis-afhankelijke wijze. (22)
Een in 2009 gepubliceerde review en meta-analyse van Chow et al. (25) onderzocht de effecten van LLLT bij de behandeling van nekpijn. Na toetsen aan in- en exclusiecriteria werden er 16 RCT‟s geselecteerd. Elke studie afzonderlijk werd nog aan een kwaliteitstest onderworpen o.b.v. de Jadad criteria. (26) Deze criteria zijn een maat voor de kwaliteit van een RCT. Een score van 3 of meer houdt in dat de RCT van hoge kwaliteit is. De RCT‟s met een score ≥ 3 in deze review werden gegroepeerd en afzonderlijk geanalyseerd. De pijnintensiteit werd uitgedrukt op de VAS (Visual Analog Scale, 100 mm) en er werd gekeken naar de verschillen tussen de waarde vόόr en na de therapie. (25) Twee van de 16 studies gingen over acute nekpijn, de overige 14 over chronische, niet-specifieke nekpijn. De LLLTgroepen in de RCT‟s over acute nekpijn hadden een RR (relatief risico) van 1,69 voor verbetering van de pijn onmiddellijk na behandeling, vergeleken met placebo. Dit verschil was statistisch significant. Uit 5 RCT‟s die categorische data over pijnreductie bij chronische nekpijn beschreven kon worden afgeleid dat het RR voor pijnreductie 4,05 bedroeg vergeleken met placebo. Analyse van data van de VAS uit 11 RCT‟s toonde aan dat de pijnintensiteit gemiddeld met 19,86 mm daalde vergeleken met placebo. Uit 7 RCT‟s konden follow-up data van 1-22 weken worden afgeleid, hier zag men dat de pijnreductie die op korte termijn (< 1 maand) werd bekomen bleef bestaan op middellange termijn (tot 6 maanden). De 19
laserparameters die in de verschillende studies werden gebruikt verschilden sterk. Er werd gebruik gemaakt van zowel zichtbare (632,8 nm en 670 nm) als infrarode golflengten (780 nm, 820-830 nm en 904 nm). Het vermogen van de lasers had een range van 4 mW tot 450 mW. In sommige studies werd een continue golf gehanteerd, in andere een pulserende. Laserstralen werden gemiddeld op 11 plaatsen in de nek toegediend per patiënt (range 3-25). De energie die per punt werd toegevoerd varieerde van 0,06 J tot 54 J, met een stralingsduur van 1-600 s. Gemiddeld kreeg elke patiënt 10 laserbehandelingen. Voorts werden de laserparameters in verscheidene studies onvolledig gerapporteerd. Zo was er geen enkele RCT die alle parameters vermeldde die belangrijk geacht worden door de Scientific Committee of the World Association of Laser Therapy. (14) Ondanks deze hindernissen werd na analyse gezien dat de optimale gemiddelde dosis per stralingspunt voor een laser met λ = 820-830 nm 5,9 J bedraagt met een stralingsduur van 39,8 s. Voor een laser met λ = 904 nm was dit 2,2 J met een stralingsduur van 238 s. De exacte mechanismen van LLLT-pijnreductie zijn onvolledig bekend. Er is ook niet geweten of specifieke behandelprotocollen nodig zijn om verschillende biologische mechanismen uit te lokken. Desalniettemin zijn de resultaten in deze review positief vergeleken met andere therapieën voor nekpijn en in het bijzonder vergeleken met farmacologische interventies waarvoor er weinig evidence bestaat en waarbij er frequent neveneffecten zijn. (25)
3.3 Botregeneratie en osseointegratie
LLLT met een HeNe-laser (λ = 632,8 nm) veroorzaakt een uitgesproken effect op de proliferatie, differentiatie en calcificatie van osteoblasten in vitro. Celproliferatie en DNAsynthese worden enkel geactiveerd door LLLT wanneer de cel zich in een fase van actieve groei bevindt. LLLT zorgt verder voor een toename van calcium in de botcellen en voor een versnelde calcificatie. Dit alles werd aangetoond bij in vitro experimenten. Als dit ook in vivo geldt, dan zou LLLT verondersteld worden te zorgen voor een toename van de botdepositie en een bevordering van de botregeneratie. (9) Veel onderzoek naar de invloed van LLLT op botregeneratie en osseointegratie is er tot op heden nog niet gebeurd. In 2009 verscheen er toch een review van Obradovic et al. (27) over dit onderwerp. Doel van deze review was een overzicht te geven van de beschikbare literatuur rond LLLT en zijn invloed op botherstel/-regeneratie en osseointegratie van biomaterialen. Er 20
bestaan verschillende technieken om alveolaire botdefecten te corrigeren; onder hen de parodontale chirurgie waarbij m.b.v. autoloog bot of kunstmatige botpartikels en membranen het bot gereconstrueerd kan worden. Sommige auteurs menen dat LLLT de optimale omstandigheden creëert voor het versnellen van het genezingsproces van botbreuken en – defecten. Het exacte mechanisme hierachter is niet volledig uitgeklaard. Zo is men er niet zeker van of de modulatie van botvorming door LLLT nu een gevolg is van stimulatie van mesenchymale cellen of van rechtstreekse stimulatie van osteoblasten. Een andere mogelijkheid is dat LLLT voor een toename in de vrijstelling van fibroblast groeifactor zorgt; dit werkt in op verschillende cellen en zorgt voor toename van celproliferatie en secretie van componenten van de extracellulaire matrix. (27) Bijna al deze onderzoeken betreffen echter in vitro cel- of dierexperimenten. Zoals eerder gezegd kunnen deze besluiten niet zomaar bij de mens in vivo doorgetrokken worden, maar kunnen ze wel als leidraad dienen voor verder onderzoek. De invloed van LLLT op osseointegratie van biomaterialen is relatief onbekend. Cellulaire reacties t.h.v. het grensoppervlak tussen bot en geïmplanteerd biomateriaal liggen aan de basis van een goede osseointegratie. Het effect van LLLT op deze reacties is dan ook een belangrijk onderzoeksdomein. Ook hier vond er tot op heden bijna uitsluitend proefdieronderzoek plaats (vnl. op ratten) (28, 29). Het is bovendien moeilijk om de studies met elkaar te vergelijken aangezien de experimentele modellen en de behandelingsparameters zodanig van elkaar verschillen. De auteurs besluiten dan ook dat LLLT nog niet op een efficiënte manier kan aangewend worden om het proces van osseointegratie te verbeteren. Er dient meer onderzoek te gebeuren naar de mechanismen van osseointegratie alsook naar de cellulaire effecten van LLLT op de botcellen. Het is desalniettemin mogelijk dat LLLT een veelbelovende techniek is die het integreren van biomaterialen in het bot zou kunnen bevorderen. (27)
3.4 Aften en mucositis
3.4.1 Recurrente afteuze stomatitis (RAS)
RAS is een frequent voorkomende aandoening. Het wordt gekenmerkt door pijnlijke, recurrente, ronde/ovale ulcera met grijsgele basis, licht verheven randen en met daarrond
21
erythemateuze halo‟s. De ziekte treedt
typisch voor
het
eerst
op tijdens de
puberteit/adolescentie. Er zijn 3 klinische vormen van RAS: 1. Minor afte (miRAS): 80-90% van alle RAS; ulcera <1cm doorsnede; genezing binnen de 7-14 dagen, zonder littekens. 2. Major afte (maRAS): >1cm doorsnede; genezing vaak pas na 20-30 dagen, vaak met littekenvorming. 3. Herpetiforme afte: multipele 1-3mm grote ulceraties die kunnen samenvloeien tot grotere ulcera; genezing meestal binnen de 15 dagen. De onderliggende etiologie en pathofysiologie blijven onbekend, maar er zijn vermoedens dat er bepaalde predisponerende factoren zijn, zoals: genetische factoren, immunologische stoornissen, overgevoeligheid aan bepaalde voedingsstoffen, stress, traumata, virale infecties, rookstop en hematologische deficiënties (Fe-tekort, vit B12-tekort). (30) De behandeling is symptomatisch (pijnreductie) en vele agentia werden in het verleden reeds gebruikt voor pijncontrole: topische corticosteroiden, mondspoelmiddelen, antibiotica, lokale anesthetische gels, etc. Zand et al. (2009) (30) voerden een RCT uit naar pijnvermindering in miRAS (minor aften) door een enkele sessie van low-level CO2-lasertherapie. De miRAS laesies werden gezien als het prototype van intra-orale ulceraties. 15 patiënten namen deel in deze studie, ze hadden allen 2 discrete aften. Eén afte werd at random geselecteerd voor lasertherapie, de andere kreeg een placebobehandeling en fungeerde als controle. Op beide aften werd vόόr therapie een transparante, niet-verdovende gel aangebracht. Na passage doorheen de gel bedroeg het vermogen van de laserstraal nog 2-5mW, dit veroorzaakte geen temperatuurstijging of zichtbare schade t.h.v. de orale mucosa. De CO2-laser had een golflengte van 10600 nm (infrarood). Er werd gedurende 5-10 s geschenen in continuous mode. De patiënten moesten de ervaren pijn beschrijven op de VAS (visual analog scale).Dit gebeurde vόόr en meteen na lasertherapie, alsook na 4u, 8u, 12u, 24u, 48u, 72u en 96u. Voor de behandeling was er geen verschil in pijnniveau tussen de 2 groepen. Meteen na de therapie daalde de pijnscore drastisch in de lasergroep vergeleken met de controlegroep (waar geen daling werd gezien). De verschillen waren ook significant na 4u, 8u, 12u, 24u, 48u, 72u en 96u. Er werd dan ook besloten dat één enkele sessie van low-level CO2-lasertherapie veilig kan gebruikt worden om pijn bij miRAS onmiddellijk drastisch te verminderen en dat dit effect behouden blijft gedurende tenminste enkele dagen. Er zijn echter verdere studies nodig om duidelijkheid te scheppen in het werkingsmechanisme van de CO2-laser. Maar de duidelijke positieve 22
resultaten geven aan dat low-level CO2-lasertherapie een potentieel alternatief is voor de conventionele therapieën voor pijnbestrijding bij miRAS. Tot slot zou ook het effect van deze behandeling op andere pijnlijke aandoeningen van de mucosa en zelfs huidziekten onderzocht moeten worden in de toekomst. (30)
3.4.2 Orale mucositis
Jaarlijks worden er wereldwijd zo‟n 500.000 nieuwe gevallen van hoofd- en halstumoren gediagnosticeerd. De behandelopties houden in: chirurgie, radiotherapie of een combinatie van beiden. Heden wordt ook chemotherapie gebruikt als alternatieve therapie, als behandeling na chirurgie/radiotherapie of gelijktijdig met de radiotherapie. (31) Ondanks de belangrijke rol die radiotherapie speelt bij het behandelen van patiënten met hoofd-en halstumoren zijn er verscheidene ongewenste neveneffecten aan verbonden. Vaak wordt niet enkel de tumor bestraald, maar liggen ook de kaken, speekselklieren en de orale mucosa in het stralingsgebied. Hierdoor kan er, tijdens of na beëindigen van de radiotherapie, orale mucositis, candidose, osteoradionecrose en radiatie-cariës optreden. (31) Bij patiënten met hoofd-en halstumoren die de combinatie van radio- en chemotherapie krijgen stelt men vaak ernstige orale mucositis vast; dit is dan ook één van de nadelige effecten van deze therapie. Ernstige orale mucositis gaat gepaard met ernstige pijn en ongemak, wat op zijn beurt leidt tot verhoogde noodzaak aan analgetica, parenterale voeding, langer verblijf in het ziekenhuis en hogere kosten voor patiëntverzorging. (31) Directe schade t.g.v radio- of chemotherapie aan de basale laag van het epitheel ligt aan de basis van het ontstaan van orale mucositis. Pro-inflammatoire cytokines spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de uitbreiding van de initiële laesies. Tumor necrosis factor-α, interleukine-1β, interleukine-11 en interleukine-6 hebben vermoedelijk een aandeel in het veroorzaken van de weefselschade. (32) Genot en Klastersky (2005) (32) voerden een literatuurreview uit over preventie en behandeling van orale mucositis geïnduceerd door chemotherapie of radiotherapie. Er werd gezien dat er evidence bestaat dat low-level lasertherapie nuttig kan zijn bij het beperken van de ernst van chemo- of radiotherapie-geïnduceerde mucositis, ook al zijn er weinig studies met een groot aantal patiënten beschikbaar. Besluit van deze review was dat er heden nog geen concrete richtlijnen mogelijk zijn, maar gezien low-level laser therapie niet toxisch is en 23
mogelijk voordelen biedt bij de behandeling van orale mucositis zouden clinici aangemoedigd moeten worden om deze therapie aan te wenden voor de symptomatische behandeling van orale mucositis in afwachting van betere studies omtrent dit onderwerp. (32) Eveneens in 2005 voerden Kuhn et al. (33) een pilootstudie uit waarin niet alleen gekeken werd of LLLT nuttig was bij het behandelen van radio- of chemotherapie-geïnduceerde mucositis, maar waarin ook 2 verschillende lasers met elkaar vergeleken werden. Doel was een behandelprotocol op te stellen. In deze studie werden 50 patiënten opgenomen waarbij chemo- of chemoradiotherapie geïndiceerd was. 15 van hen ontwikkelden orale mucositis. Deze werden onderverdeeld in 3 groepen van 5. Groep A: GaAlAs-laser (λ = 830 nm (infrarood), 70 mW, 5 J/cm2); groep B: InGaAlP-laser (λ = 685 nm (zichtbaar rood licht), 35 mW, 5 J/cm2); groep C: placebo. Alle patiënten verkregen tevens de conventionele pijn- en mucositistherapie. De LLLT werd 3x per week uitgevoerd. Bij deze 15 patiënten werd na 7 en na 15 dagen de ernst van de mucositis (volgens de WHO-schaal) en de ervaren pijn (volgens de visual analog scale) gemeten. Groep A vertoonde betere resultaten (d.w.z. kortere duur, minder ernstig, minder pijn) dan groep B en groep C. De verschillen tussen groepen A en C waren significant. De resultaten van groep B lagen tussen deze van groep A en groep C, maar verschilden niet significant van deze van groep A wat betreft ernst en duur van de mucositis na 7 en 15 dagen. Op basis van deze gegevens werd besloten dat LLLT met een infrarode GaAlAs-laser (λ = 830 nm, 70 mW, 5 J/cm2) geïndiceerd kan zijn voor de behandeling van chemotherapie-geïnduceerde mucositis aangezien het de duur van de mucositis vermindert en voor meer pijnreductie zorgt dan behandeling met een zichtbaar rood licht InGaAlP-laser (λ = 685 nm, 35 mW, 5 J/cm2) of een placebobehandeling. Verdere RCT‟s met homogene patiëntenpopulaties en andere laser-applicatieschema‟s moeten wel nog uitgevoerd worden met het oog op het ontwikkelen van een definitief behandelprotocol voor deze aandoening. (33) Een RCT van Kuhn et. al uit 2007 (34) onderzocht of LLLT de duur van chemo- en/of radiotherapie geïnduceerde orale mucositis kan verminderen. Vierendertig patiënten die orale mucositis ontwikkelden werden opgenomen in deze studie: 18 patiënten werden opgenomen in de lasergroep, 16 in de placebogroep. Er werd een GaAlAs-laser gebruikt (λ = 830 nm, 100 mW, 4 J/cm2, continue golf). De therapie startte de dag dat de orale mucositis werd gediagnosticeerd en werd beëindigd bij het verdwijnen van de aandoening. De gemiddelde duur van de mucositis bij de patiënten uit de lasergroep was 6,8 dagen, in de placebogroep was dit 11,5 dagen. Besluit was dat LLLT, in combinatie met goede mondhygiëne, de duur van chemo- en/of radiotherapie-geïnduceerde orale mucositis significant kan verminderen en 24
dat clinici aangemoedigd dienen te worden om deze techniek te gebruiken teneinde de levenskwaliteit van kankerpatiënten te verbeteren tijdens hun oncologische therapie. Verdere studies zijn nog wel nodig. In een RCT van Kuhn et al. (2008) (31) werd nagegaan of preventie van orale mucositis t.g.v. radio- of chemotherapie mogelijk was met LLLT. Er werden 23 patiënten opgenomen in de studie, 11 in de lasergroep, 12 in de placebogroep. Er werd een GaAlAs-laser gebruikt (λ=830 nm, 100 mW, 4 J/cm2, continue golf). De LLLT werd goed getolereerd en er traden geen ongewenste neveneffecten op. De resultaten toonden aan dat er een significant verschil was in graad van orale mucositis en pijn tussen de twee groepen. De lasergroep vertoonde een significant lagere graad van orale mucositis en
pijnniveau dan de placebogroep. Het
toedienen van LLLT zorgde er eveneens voor dat orale mucositis pas op een later tijdstip optrad, minder ernstig was en van kortere duur was. Besloten werd dat LLLT samen met goede mondhygiëne de ernst van radio- of chemotherapie-geïnduceerde mucositis en pijn kan verminderen. (31)
3.5 Dentine-overgevoeligheid
Dentine-overgevoeligheid komt voor bij 8-35% van de volwassenen. De hoogste prevalentie treft men aan bij adolescenten tot 50-jarige leeftijd. De buccale zijde van definitieve elementen t.h.v. de cement-glazuurgrens blijkt het vaakst verantwoordelijk. Dit is ook de zone waar dentine-expositie het vaakst optreedt. Het gaat meestal om hoektanden of premolaren in beide tandbogen. (35) De pijnstimulus die het frequentst als oorzaak wordt vermeld is koude, gevolgd door mechanische (vb. tandenpoetsen) en chemische stimuli (vb. voeding met hoog suikergehalte). De pijn die optreedt is scherp, goed gelokaliseerd en van korte duur. In 1964 stelden Brännström en Aström de „hydrodynamische theorie‟ voor; deze wordt tot op heden nog steeds geaccepteerd om te verklaren hoe pijn van dentinale oorsprong kan ontstaan. Volgens deze theorie veroorzaken thermische, fysische en chemische prikkels een beweging van de vloeistof in de dentinetubuli. Dit zorgt er op zijn beurt voor dat de zenuwuiteinden in de pulpa gestimuleerd worden. Onder normale omstandigheden wordt het dentine bedekt door glazuur of cement zodat directe stimulatie van de zenuwuiteinden niet mogelijk is. Enkel wanneer de perifere uiteinden van de dentinetubuli blootgesteld worden aan de mondholte en de buitenwereld kan sterke overgevoeligheid van het dentine optreden. Omgekeerd kan het 25
bedekken van de perifere uiteinden van de dentinetubuli leiden tot vermindering van de overgevoeligheid. Dit kan bekomen worden door 1/ passieve mechanismen (o.a. precipitatie van CaPO4 of absorptie van proteïnen en andere bestanddelen van het speeksel) en 2/ actieve mechanismen (intratubulaire afzetting van kristallijn materiaal). (36) De meestvoorkomende etiologische factoren voor dentine-overgevoeligheid zijn: abrasie (t.g.v. tandenpoetsen), abfractie, parafunctionele activiteiten (vb. knarsen), erosie (t.g.v. zuren), anatomische defecten t.h.v. de cement-glazuurgrens en caviteitspreparaties die het dentine blootleggen. (36) De behandeling van dentine-overgevoeligheid d.m.v. LLLT is gebaseerd op biostimulatie van de cellulaire activiteit van de odontoblasten zodat deze tertiair dentine zullen produceren waardoor de dentinetubuli geoblitereerd geraken. Dit werd voor het eerst aangetoond via histologische studies bij muizen. (36) In 2004 publiceerden Ladalardo et al. (36) een studie die als doel had het effect van 2 verschillende low-level lasers op tanden bij patiënten met dentine-overgevoeligheid te meten. Volgens de literatuur die deze onderzoekers geraadpleegd hadden zouden zowel lasers met golflengten in het infrarode gebied als lasers met golflengten in het zichtbaar rode gebied effectief zijn in het bestrijden van dentine-overgevoeligheid. In het onderzoek werden beide lasers gebruikt: 1/ zichtbaar rode GaAlAs-laser (λ = 660 nm, 35 mW, 4 J/cm2, continue golf) en 2/ infrarode GaAlAs-laser (λ = 830 nm, 35 mW, 4 J/cm2, continue golf). De populatie bestond uit 20 patiënten tussen 25 en 45 jaar oud, in totaal werden 40 tanden behandeld. Alle opgenomen tanden waren parodontaal gezond, cariës- en restauratievrij en vertoonden een korte maar intense respons op een koudestimulus van 0 °C. Het inclusiecriterium van de studie was het volgende: de pijn die ervaren werd bij de koudeprikkel diende 10 te bedragen op een schaal van 0 tot 10. De populatie werd nog onderverdeeld in 2 subgroepen op basis van de leeftijd: 1/ 25-35 jaar, 2/ 36-45 jaar. Er werden 4 behandelsessies (van 114s) uitgevoerd met telkens een interval van 7 dagen. Metingen werden steeds uitgevoerd na toedienen van de koudeprikkel van 0 °C. Er werd telkens gemeten vόόr elke behandelsessie en vervolgens 15 en 30 minuten erna (om het „directe effect‟ te kunnen meten). Bijkomende metingen om het „late effect‟ te bepalen vonden plaats 15, 30 en 60 dagen na de laatste behandeling. Telkens werd de ervaren pijn aangegeven op de schaal van 0 tot 10. (36) De onderzoeksresultaten toonden een zekere reductie aan van de dentine-overgevoeligheid bij beide typen lasers zowel 15, 30 als 60 minuten na elke behandeling. De zichtbaar rode laser had echter een groter effect dan de infrarode in de beide leeftijdsgroepen. Op langere termijn (15, 30 en 60 dagen na de laatste behandeling) reageerden de tanden uit de leeftijdsgroep 2526
35 jaar beter op de therapie dan deze uit de oudere leeftijdsgroep. Reden hiervoor kan het verschil in morfologie van het dentino-pulpair complex zijn tussen deze 2 leeftijdsgroepen. Bij het ouder worden zullen er zich hier veranderingen voordoen t.g.v. fysiologische en/of pathologische processen. Zo zal er meer reactionair dentine aanwezig zijn, minder cellen, meer en dikkere collageenvezels en minder en kleinere odontoblasten. De auteurs besloten dat de zichtbaar rode laser (λ = 660 nm, 35 mW, 4 J/cm2) effectief was bij het behandelen van dentine-overgevoeligheid bij 25-35 jarigen, bij 36-45 jarigen zag men ook een effect maar dit was minder uitgesproken. Zowel op korte als langere termijn en bij beide leeftijdsgroepen was de infrarode laser (λ = 830 nm, 35 mW, 4 J/cm2) minder effectief bij het behandelen van dentine-overgevoeligheid. (36) Een onderzoek uit 2003 van Corona et al. (37) vergeleek het behandeleffect van LLLT met dat van een fluoridevernis (Duraphat) op overgevoelige tanden. De laser die werd gebruikt was een GaAlAs-laser (λ = 660 nm, 15 mW, 4 J/cm2, continue golf). Lasertherapie werd in 5 sessies uitgevoerd, met telkens een interval van 72 uur. Elke tand werd gedurende 30 s beschenen. De Duraphat-applicatie vond ook 5 keer plaats, met telkens een interval van 5 dagen. Resultaten werden gemeten op 3 tijdstippen: 1/ meteen na de eerste applicatie 2/ 15 dagen en 3/ 30 dagen erna. Er werd geen statistisch significant verschil gemeten tussen LLLT en het fluoridevernis wat betreft de eindresultaten. Wel kon men aantonen dat met LLLT een onmiddellijke vermindering van overgevoeligheid bereikt werd, met een fluoridevernis verminderde de overgevoeligheid meer geleidelijk. Na subanalyse van de resultaten zag men dat LLLT effectiever zou zijn in het verhelpen van extreme overgevoeligheid. De auteurs merken wel op dat een zeker placebo-effect de resultaten kan beïnvloed hebben, zeker wat betreft de onmiddellijke resultaten van LLLT. Ze halen ook aan dat verder onderzoek naar de mechanismen en etiologie van dentine-overgevoeligheid nodig is teneinde een effectief behandelprotocol te kunnen opstellen. Eindconclusie was dat low-level GaAlAs-laser en fluoridevernis gelijkaardige resultaten vertonen wat betreft het verhelpen van dentineovergevoeligheid. (37) Een in 2009 verschenen RCT van Sicilia et al. (38) ging het onmiddellijke effect van een diodelaser-applicatie na bij de therapie van dentine-overgevoeligheid bij patiënten die een parodontale behandeling hadden ondergaan. 45 patiënten werden opgenomen in het onderzoek. Bij hen werd ooit chronische parodontitis vastgesteld, ze ondergingen de volledige therapie en volgden op het moment van dit onderzoek reeds minstens 1 jaar parodontale nazorg. De gemiddelde recessie op de geïncludeerde tanden was 2,16 mm. Ze werden willekeurig onderverdeeld in 3 groepen van 15: 1/ diodelaser + placebo gel, 2/ placebo laser + 27
kaliumnitraatgel (10%) en 3/ placebo laser + placebo gel. De patiënten kregen zowel de lasertherapie als de gel toegediend, dit om het onderzoek „blind‟ te maken. Vele studies toonden reeds aan dat kaliumnitraat een effectief middel is tegen overgevoelig dentine. De laser in dit onderzoek was een diodelaser met een golflengte van 810 nm en een vermogen van 1,5-2,5 mW. Er werd gedurende 1 minuut geschenen. Koude lucht werd vanaf 1 cm op de betreffende tanden geblazen om een pijnstimulus op te wekken, de patiënten dienden vervolgens het ervaren pijnniveau aan te geven op de VRS (verbal rating scale). Vergeleken met de placebobehandeling zorgde de LLLT na 15 min. voor een 4x grotere reductie van het pijnniveau bij koudestimulus (nl. 36,9% t.o.v. 9,2%), na 30 min. was het verschil zelfs nog iets groter (41,6% t.o.v. 9,2%). Na 30 minuten kregen alle patiënten de kaliumnitraatgel toegediend (al dan niet placebo). Na 14 dagen meette men in groep 1 een verdere reductie van het pijnniveau van 52,1%, in groep 2 bedroeg dit 38,3%. Deze effecten waren duidelijk groter dan deze in groep (3) (placebogroep), aangezien hier 17,6% reductie gemeten werd. Deze verschillen waren wel niet statistisch significant. De auteurs concludeerden dat de applicatie van de diodelaser voor een snelle reductie van de dentine-overgevoeligheid bij paro-patiënten zorgde in vergelijking met de placebogroep. Dit effect werd reeds gezien 15 minuten na de behandelsessie en bleef gedurende 2 maanden constant. Deze therapievorm zou dan ook als nuttig beschouwd kunnen worden bij gelijkaardige populaties (vb. de patiënten van een parodontoloog). Een bijkomende behandeloptie zou het combineren van lasertherapie met traditionele therapievormen voor dentine-overgevoeligheid (vb. 10% kaliumnitraatgel) zijn, teneinde een cumulatief effect te bekomen. Maar hier dient nog verder onderzoek naar te gebeuren. (38)
3.6 Zenuwherstel
Er werd aangetoond dat LLLT kan zorgen voor een reductie van de productie van arachidonzuren (ontstekingsmediatoren die vrijgesteld worden bij zenuwschade) en voor verbetering van neuron-maturatie en regeneratie na zenuwschade. Proefdieronderzoek gaf reeds aan dat LLLT effectief zou zijn in het bevorderen van groei van axonen na zenuwschade. Klassiek wordt hierbij gedurende een bepaalde periode (vb. 10 dagen) dagelijks LLLT uitgevoerd aan 4,5 J/dag. (9)
28
In de tandheelkunde kan deze therapie voornamelijk gebruikt worden om regeneratie van de nervus alveolaris inferior te bevorderen na schade t.g.v. chirurgische procedures. Zo werd een incidentie van 5,5% gemeld wat betreft schade aan deze zenuw bij het verwijderen van mandibulaire derde molaren. Na bilaterale sagittale splitosteotomie zou dit zelfs oplopen tot 100%. Permanente gevoelsstoornissen na zenuwschade kunnen een grote impact hebben op de levenskwaliteit, vandaar dat onderzoek zich vooral hierop heeft gericht. Er werd reeds een dubbel-blinde, placebo gecontroleerde RCT uitgevoerd (39) met 13 patiënten die leden aan langdurige post-chirurgische schade aan de nervus alveolaris inferior. 6 patienten kregen lowlevel lasertherapie toegediend met een GaAlAs-diodelaser (λ = 820 nm, 70 mW, continuous wave) gedurende 20 sessies. Tijdens elke sessie werd telkens 6J toegediend op 4 plaatsen op het verloop van de nervus alveolaris inferior: 1/ extra-oraal t.h.v. de onderlip; 2/ intra-oraal t.h.v. het foramen mentale; 3/ buccaal t.h.v. de apices van de eerste molaar; 4/ linguaal t.h.v. het foramen mandibulare. Per punt werd er gedurende 85 s geschenen. De overige 7 patiënten kregen een placebobehandeling en fungeerden als controlegroep. Het onderzoek testte het effect van LLLT op thermo- en mechanoreceptie. Vόόr de therapie was er geen verschil in de ernst van verlies van thermo- en mechanoreceptie tussen de laser- en de controlegroep. Er werd gezien dat LLLT de mechanoreceptie kan verbeteren bij deze patiënten (vergeleken met een placebogroep). Wat betreft de thermoreceptie werd er een verbetering opgemerkt in zowel de laser- als de controlegroep, maar deze was niet statistisch significant. Er was ook geen significant verschil in verbetering tussen de 2 groepen. De resultaten van dit onderzoek vertellen dus dat LLLT kan zorgen voor een verbetering van bepaalde aspecten van de sensorische zenuwfunctie. De auteurs hebben hier enkele mogelijke verklaringen voor: (39) 1. LLLT heeft specifieke effecten op het herstel van perifere zenuwuiteinden, i.e. mechanoreceptoren. 2. LLLT zorgt specifiek voor regeneratie van A-β zenuwvezels (deze staan in voor overdracht van mechanische impulsen naar het centraal zenuwstelsel) 3. LLLT bevordert ingroei van zenuwvezels uit aanliggende gebieden in het gebied waar de paresthesie gelokaliseerd is om zo een collaterale bezenuwing te vormen. Dit werd reeds aangetoond bij katten. Deze reïnnervatie zou getriggerd worden door een perifere stimulus (waarschijnlijk een bepaalde stof die vrijkomt in gedenerveerde gebieden). LLLT zou mogelijk de vrijstelling van deze stof bevorderen. (39) Verder onderzoek naar de mechanismen waarmee LLLT zenuwherstel kan bevorderen, alsook studies met een uitgebreidere populatie dienen in de toekomst uitgevoerd te worden. (39) 29
In 2004 verscheen een literatuurreview omtrent herstel van perifere zenuwen na het toedienen van
laserfototherapie.
(40)
Er
bestaat
nog
geen
zekerheid
over
het
exacte
werkingsmechanisme, maar het lijkt erop dat laserfototherapie werkt d.m.v. multipele mechanismen en dus niet alleen zorgt voor groei van axonen. Daarom zou er verder onderzoek dienen te gebeuren naar het effect op niet-neuronale elementen van de zenuw (Schwann-cellen, perineurale cellen, mastcellen en macrofagen). Alhoewel niet alle onderzoekers het eens zijn wat betreft de werking van laser fototherapie, wordt het toch reeds gebruikt omwille van het feit dat het een veilige therapie is, zonder contra-indicaties. De eerste RCT over de klinische applicatie van laser fototherapie bij zenuwschade die werd uitgevoerd bij mensen toonde dat met een laser met golflengte van 780 nm en vermogen van 250 mW een statistisch significante verbetering werd opgemerkt van de motorische functie van de voorheen verlamde ledematen vergeleken met een placebogroep. Om in de toekomst meer gericht onderzoek te voeren rond dit onderwerp geven de auteurs van deze review (40) enkele richtlijnen aan o.b.v. de reeds verschenen literatuur (11 artikels): 1. Type laser en golflengte: in experimenteel onderzoek werden gunstige resultaten bereikt met zowel zichtbare golflengten (HeNe-laser, λ =632,8 nm) als bijna-infrarode golflengten (halfgeleider-lasers, λ = 780-830 nm). De slechtste resultaten werden gezien bij golflengten > 904 nm, deze lasers dienen dan ook afgeraden te worden voor gebruik in toekomstig onderzoek. 2. Dosis en stralingsduur: positieve resultaten werden reeds bereikt met erg uiteenlopende dosissen (< 10 J/cm2 tot > 150 J/cm2), hetzelfde geldt voor de stralingsduur (1-90 min). 3. Type van lichtemissie: Er kan gewerkt worden met een continue of een pulserende lichtstraal. Een continue lichtstraal verdient de voorkeur boven de pulserende. 4. Behandelprotocol: in 10 van de 11 studies werd op de eerste post-operatieve dag begonnen met de laserfototherapie, gevolgd door regelmatige (meestal dagelijks) behandelingen gedurende 5 dagen tot 1 maand. In 1 studie begon men pas een week na de operatie met de lasertherapie, deze studie vertoonde negatieve resultaten. Er zijn nieuw studies nodig om te onderzoeken of het nadelig is om niet meteen na de operatie te beginnen met lasertherapie, maar de huidige literatuur raadt aan te starten vanaf de eerste post-operatieve dag.
30
5. Aard en plaats van applicatie: in de meeste studies werd er transcutaan gewerkt. Dit leidde tot goede resultaten en is minder invasief dan directe laserapplicatie. Deze methode verdient dan ook de voorkeur. (40)
3.7 Orthodontie Onderzoek rond LLLT en orthodontie heeft zich vooral toegespitst op twee zaken: 1/ pijnreductie tijdens het dragen van orthodontische apparatuur en 2/ invloed van LLLT op de botremodeling tijdens orthodontie.
3.7.1 Pijnreductie tijdens de orthodontische behandeling Pijn, die 2-4 dagen duurt, na het plaatsen van vaste orthodontische apparatuur is een welbekend, veelvoorkomend fenomeen. Het kan echter leiden tot verminderde acceptatie van de behandeling door de patiënt en zelfs tot stopzetten van de behandeling. Om alternatieven te vinden voor de pijnbestrijding door medicatie, werd er door onderzoekers naar LLLT gekeken. In 1995 verscheen een RCT van Lim et al. (41) over het effect van LLLT in het reduceren van pijn na aanbrengen van orthodontische krachten op gebitselementen. 39 patiënten namen deel aan deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Er werd een antwoord gezocht op volgende 3 vragen: 1/ kan LLLT onmiddellijk zorgen voor pijnreductie; 2/ kan LLLT voor een verandering zorgen in het tijdsverloop van de intensiteit van de pijn; 3/ als LLLT voor pijnreductie kan zorgen, wat is dan de kortste laserbehandeling die voor deze reductie kan zorgen? De gebruikte laser was een GaAsAl-diodelaser (λ = 830 nm, 30 mW, continue golf). Er werden 4 verschillende therapieën toegepast: 15 s laserbehandeling, 30 s laserbehandeling, 60 s laserbehandeling en een placebobehandeling. Elke patiënt kreeg de 4 therapieën, verdeeld over 4 premolaren in een verschillend kwadrant. Deze behandelingen werden gedurende 5 dagen dagelijks herhaald. Er werd gekeken naar 2 zaken: 1/ de onmiddellijke pijnreductie bij elk van de therapieën en 2/ het effect van elke therapie op het tijdsverloop van de pijnintensiteit gedurende 5 dagen. Om een orthodontische kracht (en dus pijn) te induceren werden er separatoren geplaatst tussen gebitselementen gedurende 5 dagen. De VAS (visual 31
analog scale) werd gebruikt om de pijnniveau‟s te meten. Dit gebeurde vόόr het plaatsen van de separatoren en meteen erna (dus vόόr de laserbehandeling) en verder elke dag gedurende 5 dagen (zowel voor als na de dagelijkse laserbehandeling). Uit de resultaten bleek dat er enkel de 2e en 3e dag een klein verschil was in pijnniveau en toename van de pijnintensiteit in de 30 en 60 s lasergroep vergeleken met de placebogroep. Dit verschil was bovendien niet statistisch significant. Er werd dan ook besloten dat LLLT niet kan zorgen voor onmiddellijke pijnreductie. Het ontbreken van enig behandeleffect in deze studie kan volgens de auteurs te wijten zijn aan 3 zaken: 1/ het kan zijn dat LLLT gewoon geen therapeutisch effect heeft in het verminderen van pijn bij orthodontie; 2/ het kan zijn dat het behandeleffect in deze studie te klein was, en zo gemaskeerd werd door een (relatief groot) placebo-effect; 3/ het kan zijn dat door het systemisch effect van LLLT de placebo-behandeling tenietgedaan wordt (aangezien de 4 therapieën bij iedere patiënt plaatsvonden). Verder onderzoek naar de geschikte laserparameters en werkingsmechanismen van LLLT
is ook nog nodig in de
toekomst. (41) Een in 2006 gepubliceerde RCT van Turhani et al. (42) onderzocht het effect van een enkele low-level lasertherapie op de pijn die werd ervaren tijdens een orthodontische behandeling met vaste apparatuur. De 76 geïncludeerde patiënten werden willekeurig verdeeld in 2 groepen van 38. De eerste groep kreeg LLLT toegediend met een halfgeleider-laser (λ = 670 nm, 75 mW, continue golf). De tweede groep kreeg een placebobehandeling en fungeerde als controlegroep. Elke tand waarop een bracket was vastgekleefd kreeg een behandeling van 30 seconden. De ervaren pijn werd gemeten a.d.h.v. een vragenlijst. Zes uur na de behandeling vertoonden significant minder personen uit groep 1 pijn, dit was ook te merken na 30 uur. Na 54 uur werd geen verschil meer aangetroffen tussen de 2 groepen. De auteurs maken wel notie van het feit dat pijnperceptie erg subjectief is. Ook werd er geen onderzoek gedaan naar de intensiteit van de pijn, conclusies hierover kunnen dus niet getrokken worden. (42) In 2009 publiceerden Tortamano et al. (43) een RCT die onderzocht of LLLT invloed had op de pijn die voorkomt bij het plaatsen van de eerste draad tijdens orthodontische behandeling. De auteurs concludeerden dat LLLT een efficiënte en veilige manier is om de pijn t.g.v. plaatsing te controleren. LLLT beïnvloedt noch het ontstaansmoment van de pijn, noch de pijnlijkste dag. De duur van de pijn werd wel gereduceerd vergeleken met de placebo- en controlegroep. De intensiteit van de pijn was ook lager. Tot slot werd er geen verschil gezien tussen maxilla en mandibula. (43)
32
3.7.2 Botremodeling tijdens de orthodontische behandeling In 2000 voerden Kawasaki en Shimizu (44) een onderzoek uit naar de effecten van LLLT op botremodeling tijdens experimentele tandverplaatsing bij ratten. De gebruikte laser was een low-level GaAlAs-diode laser (λ = 830 nm, 100mW, continuous wave). Gedurende de eerste 13 dagen van de orthodontische therapie werd er op 3 punten t.h.v. de eerste maxillaire molaar gedurende 3 minuten per punt geschenen. Er werd aangetoond dat LLLT de tandbeweging van de eerste maxillaire molaar tijdens orthodontische therapie stimuleert doordat de remodeling van alveolair bot versneld wordt vergeleken met een controlegroep. Dit werd aangetoond door een stijging van het aantal osteoclasten (nodig voor botresorptie; essentieel bij orthodontische tandverplaatsingen), toegenomen proliferatie van cellen van het parodontale ligament en toegenomen vorming van gemineraliseerd bot. De auteurs besloten echter ook dat er nog verder onderzoek nodig is naar o.a. de effecten van verschillende dosissen en een langere duur van de LLLT (> 13 dagen). Desalniettemin kunnen de bevindingen uit deze studie van groot therapeutisch belang zijn om de behandelduur van een orthodontische behandeling te verkorten. (44) In 2004 werd een studie van Cruz et al. (45) gepubliceerd omtrent de effecten van LLLT op de snelheid van orthodontische tandverplaatsingen bij mensen. 11 patiënten namen deel. Ze hadden allen hun linker en rechter maxillaire eerste premolaren laten extraheren en droegen een vast orthodontisch apparaat dat voor distalisatie van de hoektanden zorgde (bodily movement). Er werd gewerkt met een „split-mouth design‟, d.w.z. de ene helft werd bestraald (lasergroep) en de andere helft kreeg een placebobehandeling (controlegroep). De laser was een GaAlAs-diodelaser (λ = 780 nm, 20 mW, 5 J/cm2, continue golf). Er werden in totaal 8 LLLT-sessies uitgevoerd, waarbij telkens 10 keer 10 seconden geschenen werd t.h.v. de hoektand. Zowel palataal als buccaal werd er op deze plaatsen geschenen: - 2x t.h.v. het cervicale 1/3e (1x mesiaal, 1x distaal) - 2x t.h.v. het apicale 1/3e (1x mesiaal, 1x distaal) - 1x t.h.v het middelste 1/3e Na 60 dagen werd het verschil tussen de 2 groepen gemeten en werd gezien dat de hoektanden uit de lasergroep significant verder verplaatst waren dan deze uit de controlegroep. In de lasergroep zag met een verplaatsing die 34% groter was dan in de controlegroep. Ook belangrijk was dat er op radiografieën geen schade te zien was aan tand33
en parodontale weefsels die LLLT ondergingen. Verdere studies die de mechanismen van laserbiostimulatie verklaren en klinische trials om de behandelparameters te optimaliseren zijn nodig in de toekomst. (45)
Een in 2006 verschenen publicatie van Limpanichkul et al. (46) bestudeerde of LLLT kan zorgen voor versnelde botremodeling tijdens orthodontische therapie. Orthodontische therapie met vaste apparatuur duurt gemiddeld 2-3 jaar. Bij lange therapieën is er een verhoogd risico voor wortelresorptie, gingivale ontsteking en cariës. Verkorten van de behandelperiode vereist een versnellen van de nodige tandbewegingen. Verscheidene studies trachtten reeds methoden te vinden om deze bewegingen te versnellen zonder schade te veroorzaken aan de tanden en hun parodontium. Zo werden er al gunstige resultaten bekomen door lokale injectie van prostaglandines, de actieve vorm van vitamine D3 of osteocalcine rond de alveole. Deze therapieën hebben echter enkele ongewenste neveneffecten zoals lokale pijn en ongemak gedurende de injecties. Recent werd gevonden dat LLLT voor snellere botregeneratie zorgt bij snelle midpalatale sutuurexpansie alsook voor snellere collageenproductie (een belangrijk bestanddeel van de botmatrix). LLLT zou volgens deze gegevens dus een goede therapie kunnen zijn om botremodeling tijdens orthodontie te versnellen. Deze studie werd uitgevoerd bij 12 adolescenten waarbij de eerste maxillaire premolaren werden geëxtraheerd en de hoektanden naar distaal verplaatst dienden te worden. De ene zijde kreeg effectief de lasertherapie, de andere zijde kreeg een placebotherapie en fungeerde als controle. Een GaAlAs-laser (λ = 860 nm, 100 mW, 25 J/cm2, continue golf) werd gebruikt. De alveolaire mucosa werd op 3 punten aan buccale en palatale zijde en op 2 punten aan de distale zijde van de hoektand gedurende 23 s per punt beschenen. De laserbehandeling vond meteen plaats na het plaatsen van de orthodontische apparatuur en ook de 2 daaropvolgende dagen. Dezelfde 3daagse therapie vond ook plaats op het einde van de eerste, tweede en derde maand van de behandeling. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in distale verplaatsing van de hoektand aan de laserzijde vergeleken met de controlezijde. Verder onderzoek naar de werkingsmechanismen van LLLT is noodzakelijk. Ook moet er verder gezocht worden naar de optimale laserparameters. (46)
34
3.8 Parodontologie LLLT zou van betekenis kunnen zijn in de parodontologie aangezien reeds verscheidene studies de positieve invloed van deze therapie op inflammatie, wondgenezing, botgenezing, post-operatieve pijn en dentine-overgevoeligheid aantoonden. (47) Qadri et al. (2005) hebben de korte-termijn effecten van low-level lasers als bijkomende therapie bij het behandelen van parodontale ontstekingen onderzocht (48). Zeventien patiënten met gematigde chronische parodontitis namen deel aan het onderzoek. Eerst werden klinische gegevens (pocketdiepte, gingiva index en plaque index) gemeten. Hierna kregen alle patiënten een parodontale behandeling bestaande uit scaling, root planing en mondhygiëneinstructie. Eén week na deze behandeling werden er staaltjes genomen van de gingivocreciculaire vloeistof om de subgingivale plaque te analyseren en de hoeveelheden elastase, IL-1β en metalloproteïnase-8 (MMP-8) te meten. Na nog één week werd de lowlevel lasertherapie gestart. Eén kwadrant in de bovenmond werd at random toegekend aan de lasergroep en kreeg laserbehandeling, het andere aan de controlegroep en kreeg een placebobehandeling. De behandeling gebeurde wekelijks gedurende 6 weken. Er werden 2 lasers gebruikt in deze studie: 1. InGaAlP-laser (Indium-Gallium-Aluminium-Fosfor): λ = 635 nm, 10 mW, 4,5 J/cm2, gedurende 90 s t.h.v. de buccale papil. Deze laser werd gekozen omdat de golflengte goede effecten op mucosa en gingiva bleek te hebben. 2. GaAlAs-laser (Gallium-Aluminium-Arsenide): λ = 830 nm; 70 mW; 8,75 J/cm2; gedurende 25 s 6 mm meer apicaal dan de eerste laser. Deze laser zou vanwege de golflengte een goede penetratie hebben in de parodontale weefsel en het bot rondom de tand. Eén week na de laatste laserbehandeling werd het klinisch onderzoek en het nemen van de staaltjes weer herhaald zoals bij aanvang van de studie. Uit de resultaten bleek dat de pocketdiepte in de lasergroep meer gereduceerd was dan in de controlegroep en dat dit verschil statistisch significant was. Hetzelfde gold voor de gingiva-index en plaque-index. Ook het volume van de gingivocreviculaire vloeistof was significant meer verminderd in de lasergroep dan in de controlegroep. Wat betreft elastase-activiteit en de hoeveelheid IL-1β werden geen significante verschillen gezien tussen de 2 groepen. Er was wel een tendens tot 35
grotere reductie van MMP-8 in de lasergroep vergeleken met de controlegroep, maar dit verschil was echter niet statistisch significant. Tot slot werden geen verschillen opgemerkt in samenstelling van de subgingivale plaque tussen de 2 groepen. Deze studie toonde dus aan dat additionele low-level lasertherapie bij scaling en rootplaning de gingivale inflammatie extra reduceert; want de gingiva index, pocketdiepte en het volume gingivocreviculaire vloeistof (3 indices voor de graad van ontsteking) werden meer gereduceerd in de lasergroep dan in de controlegroep. (48) In 2008 publiceerden Ribeiro et al. (49) een evaluatie van het effect van een GaAlAs-laser op subgingivale scaling en rootplaning (SRP). Met dit onderzoek werd getracht door analyse van klinische parameters te kijken of low-level lasertherapie een bijkomend effect heeft wanneer het gebruikt wordt in combinatie met traditionele SRP. Ook werd er gekeken of de lasertherapie kan zorgen voor pijnreductie bij SRP. Tien patiënten die nood hadden aan een parodontale behandeling namen deel, bij elk van hen werd ofwel de mandibula ofwel de maxilla in 2 helften verdeeld. De ene helft fungeerde als controle, de andere helft behoorde tot de testgroep en kreeg de laserbehandeling. Bij de start van het onderzoek werden de pocketdiepte, het klinisch aanhechtingsniveau en de gingiva-index gemeten. Dit gebeurde per halve kaak op 4 elementen, op 6 locaties per element. Hierna kreeg de testgroep een laserbehandeling met een GaAlAs-laser (λ = 780 nm, 70 mW, 35 J/cm2, 20 s per locatie) voor pre-operatieve analgesie. Vervolgens werd SRP uitgevoerd zonder anesthesie. Meteen na deze behandeling werd dezelfde lasertherapie uitgevoerd om post-operatieve analgesie te bekomen. Meteen na SRP moesten de patiënten de ervaren pijn aangeven op de VAS (visual analog scale). Tot slot kregen de patiënten een laserbehandeling met een GaAlAs-laser (λ = 660 nm, 35 mW, 8,8 J/cm2, 10 s per locatie) om genezing van de behandelde zones te bevorderen. De laatste laserbehandeling werd na 24u en 48u herhaald. Na 48u werden de klinische parameters gereëvalueerd. Uit de resultaten bleek dat er na 48u in beide groepen een statistisch significante verbetering te zien was van de gingiva-index, pocketdiepte en het klinisch aanhechtingsniveau. Tussen de 2 groepen onderling waren er echter geen significante verschillen te zien. Dit betekent dus dat de behandeling succes had, maar dat low-level lasertherapie hierin geen rol speelde. Wat betreft pijnniveau zag men lagere waarden in de lasergroep dan in de controlegroep, maar dit verschil was niet statistisch significant. Er werd besloten dat LLLT geen enkel klinisch voordeel biedt bij subgingivale SRP. Verdere studies met langere follow-up, grotere populaties en met patiënten met diepere pockets dienen in de toekomst nog wel uitgevoerd te worden. (49)
36
In een recente literatuurrreview van de Paula Eduardo et al. (47) werd het effect van laser fototherapie op parodontale aandoeningen onderzocht. Er werd aangetoond dat LLLT een invloed heeft op verschillende aspecten van parodontale ziekte en de bijbehorende therapie: 1. LLLT en het parodontaal inflammatoir proces: wanneer LLLT gebruikt werd in combinatie met de conventionele parodontale therapie, dan toonden verscheidene studies aan dat er een bijkomstig voordeel werd gezien t.o.v. conventionele therapie op zich. LLLT zou voornamelijk zorgen voor een verminderde vrijstelling van PGE2. Ook heeft het een invloed op de expressie van COX2, IL-β, MMP-8, PDGF, TGF-β, bFGF en plasminogeen. (47)
2. LLLT en wondgenezing: zoals eerder gezegd wordt er bij bepaalde golflengten en bij de juiste laserparameters een proliferatie gezien van fibroblasten (zie §3.1). Na SRP werd gezien dat de combinatie van conventionele therapie en LLLT de gingiva-index, pocketdiepte en het volume gingivo-creviculaire vloeistof significant meer deed dalen dan conventionele therapie op zich. Er zijn echter verdere studies nodig om de mechanismen van het effect van LLLT op de verschillende parameters te verklaren. (47)
3. LLLT en botgenezing: studies hebben aangetoond dat LLLT een positieve invloed heeft op de genezing van botdefecten en dat dit positieve effect meer uitgesproken is wanneer er gedurende de parodontale therapie rechtstreeks op het bot geschenen wordt en tijdens de vroege fasen van botremodeling.
4. LLLT en analgesie/pijnreductie: zoals eerder gezegd (§3.2) kunnen low-level lasers zorgen voor een significante pijnreductie. Het exacte werkingsmechanisme is echter nog niet gekend.
5. LLLT en dentine-overgevoeligheid: zie §3.5. De auteurs van deze review besloten dat, ondanks het feit dat er verscheidene in vitro en in vivo studies zijn die een positief effect aantonen van LLLT als adjuvans bij conventionele therapie, er nog steeds verdere studies nodig zijn om de exacte werkingsmechanismen te bepalen en om zodus de klinische uitkomsten van LLLT bij parodontale therapie te funderen met een soliede wetenschappelijke basis. De optimale laserparameters en de gebruikte 37
stralingsprotocollen ontbreken vaak in de literatuur. Oorzaak hiervan is het gebrek aan standaardisatie bij het vermelden van de laserparameters alsook de grotere verscheidenheid in de gebruikte onderzoeksmethoden. Maar gezien het grote aantal studies met positieve resultaten die op dit ogenblik beschikbaar zijn, dient men niet meer te onderzoeken όf LLLT een positief effect heeft, maar wel wat de precieze werkingsmechanismen en de optimale laserparameters voor een bepaalde toepassing zijn. (47)
4. DISCUSSIE
4.1 Moeilijkheden bij de verschillende studies
Het eerste knelpunt bij het onderzoek naar LLLT is de grote diversiteit in de terminologie. Door de vele verschillende termen die gebruikt worden i.v.m. dit onderwerp kan vaak door het bos de bomen niet meer gezien worden. Vandaar dat er naar analogie van Enwemeka (2005) (1) gestreefd moet worden naar uniforme termen. De term „laser fototherapie‟ is in dit geval correct. Een tweede hindernis is het feit dat de gebruikte laserparameters vaak onvolledig weergegeven zijn. De
World Association of Laser Therapy (WALT) (14) kaartte dit
probleem reeds aan en stelde een consensus op aangaande de essentieel te vermelden laserparameters (zie ook §1.5). Correcte weergave van de laserparameters zorgt ervoor dat de verschillende onderzoeken gemakkelijker vergeleken kunnen worden, wat het vervolgens eenvoudiger maakt om conclusies te trekken over een groep studies. Een derde probleem is de grote variabiliteit in golflengtes en laserinstellingen. Zo worden in verschillende studies verschillende lasers met verschillende instellingen (qua vermogen, stralingsduur, …) gebruikt. Dit bemoeilijkt het trekken van eenduidige conclusies. Een volgend heikel punt is het werkingsmechanisme van LLLT. Aangezien het werkingsmechanisme onvolledig bekend is, bemoeilijkt dit het onderzoek. Volledige kennis van het werkingsmechanisme kan leiden tot opstellen van gerichte laserprotocollen. LLLT kan zorgen voor welbebaalde effecten (2, 9) die op hun beurt leiden tot versnelde wondgenezing, pijnreductie e.d.. Onderzoek toonde dan ook aan dat LLLT succesvol kan zijn in het bevorderen van de wondgenezing (18-21), pijnreductie (20, 22, 23, 25, 50), behandelen van dentine-overgevoeligheid (36-38), symptomatische behandeling van aften en mucositis 38
(30-34) en zenuwregeneratie (9, 39, 40). Het is tot op heden echter onbekend bij welke laserparameters welk effect bereikt wordt. Wel worden er in een aantal studies suggesties gedaan over de optimale laserparameters voor een bepaalde toepassing (zie § 4.2). Dit moet echter verder uitgeklaard worden in de toekomst. Tot slot dient opgemerkt te worden dat in een aantal meta-analyses en reviews slechts een klein aantal studies aan de inclusiecriteria voldeden. De resultaten van zulke kleine onderzoeken dienen dan ook met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden. Zo werden in het onderzoek van Enwemeka et al. (2004) (20) bij de sub-analyse die aangaf dat een golflengte van 780 nm de kleinste effectgootte had op weefselherstel en 632 nm de grootste, slechts een beperkt aantal studies opgenomen. Deze resultaten dienen dan ook met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
4.2 Optimale laserparameters
Gezien de eerder aangekaarte moeilijkheden en onvolledigheden in de besproken studies is het moeilijk om eenduidige conclusies te trekken over de optimale laserparameters per toepassing. Voor enkele toepassingen is het echter in grote lijnen wel duidelijk. Dit wordt hieronder besproken. Uit verscheidene reviews en meta-analyses (18-21) is gebleken dat LLLT wel degelijk het wondgenezingsproces positief beïnvloedt. Volgens Enwemeka et al. (2004) (20) zou een laser met λ = 632 nm een grotere invloed hebben op de wondgenezing dan een laser met λ = 780 nm. Aangezien dit besluit werd getrokken o.b.v. een zeer klein aantal studies dient het met grote voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden en eerder te dienen als een leidraad voor verder onderzoek in de toekomst. De literatuur is eenduidig dat er een positief effect is van LLLT op (post-operatieve) pijncontrole (20, 22, 23, 25, 50). Eenmalige LLLT met een GaAlAs-laser (λ = 809 nm, 50 mW, 7,5 J/cm2, continue golf) na apicale chirurgie gaf echter enkel de eerste post-operatieve dag een significante pijnreductie. (23) Ook werd aangetoond dat LLLT (GaAlAs-laser: λ = 637 nm, 50mW, 4 J/cm2) 10 minuten na operatief verwijderen van een mandibulaire derde molaar voor significante pijnreductie zorgt. (50) Een recente meta-analyse (25) die een significante reductie van nekpijn door LLLT beschrijft geeft een dosis van 5,9 J en een stralingsduur van 39,8 s per bestralingspunt aan als optimale parameters wanneer een laser 39
met een golflengte van 820-830 nm wordt gebruikt. Voor een laser met λ = 904 nm kan best 2,2 J gedurende 238 s toegediend worden per stralingspunt. Bjordal et al. (2006) (22) zagen op hun beurt dat de minimale dosis om een effect te bekomen 5 J bedroeg. Rond LLLT en botregeneratie/osseointegratie vond tot op heden hoofdzakelijk enkel in vitro onderzoek plaats. (9, 27-29) LLLT met een HeNe-laser (λ = 632,8 nm) veroorzaakt een uitgesproken effect op de proliferatie, differentiatie en calcificatie van osteoblasten in vitro. LLLT zorgt verder voor een toename van calcium in de botcellen en voor een versnelde calcificatie. (9) De exacte mechanismen hierachter zijn echter onbekend. Met deze resultaten dient dan ook zeer voorzichtig omgegaan te worden. LLLT kan echter wel beschouwd worden als een veelbelovende techniek om botregeneratie/osseointegratie te bevorderen. Verder in vitro en uiteraard in vivo onderzoek is nodig in de toekomst. Ondanks de onvolledige kennis van de pathofysiologie van recurrente afteuze stomatitis (RAS) en het werkingsmechanisme van LLLT in de symptomatische behandeling van de aften toonden Zand et al. (2009) (30) aan dat een enkele sessie met een low-level CO2-laser (2-5 mW) de pijn t.g.v. RAS onmiddellijk en drastisch kan verlagen, en dit zonder bijwerkingen. Werk van Kuhn et al. uit 2005 (33) toonde aan dat een infrarode GaAlAs-laser (λ = 830 nm, 70 mW, 5 J/cm2) zorgt voor een verminderde duur en grotere pijnreductie van orale mucositis t.g.v. chemo- of radiotherapie dan een behandeling met een zichtbaar rood licht InGaAlP-laser (λ = 685 nm, 35 mW, 5 J/cm2) of een placebobehandeling. Een andere studie van deze auteur uit 2007 (34) geeft aan dat een GaAlAs-laser (λ = 830 nm, 100 mW, 4 J/cm2, continue golf) voor
een
significante
reductie
kan
zorgen
van
de
duur
van
radio-
of
chemotherapiegeïnduceerde orale mucositis. Eenzelfde GaAlAs-laser (λ=830 nm, 100 mW, 4 J/cm2) zorgde ook voor een significante preventie van orale mucositis. (31) Bovendien werd er bij de patiënten die toch te maken kregen met orale mucositis gezien dat deze pas op een later tijdstip optrad, minder ernstig was en van kortere duur was. Ook op dentine-overgevoeligheid heeft LLLT een invloed. Onderzoek (36) dat een zichtbaar rode laser (λ = 660 nm, 35 mW, 4 J/cm2) vergeleek met een infrarode laser (λ = 830 nm, 35 mW, 4 J/cm2) gaf aan dat de eerstgenoemde effectiever was in het verminderen van deze overgevoeligheid, zowel op korte als op langere termijn. Dit gold zowel voor jonge als oudere volwassenen. In een andere studie (37) werd beschreven dat LLLT geen significant verschil vertoont met het gebruik van fluoridevernissen (Duraphat) bij het bestrijden van dentineovergevoeligheid. Bij parodontaal behandelde patiënten resulteert een diodelaser met een
40
golflengte van 810 nm en een vermogen van 1,5-2,5 mW voor een gelijkaardige reductie van pijn bij dentine-overgevoeligheid als bij gebruik van een kaliumnitraatgel. (38) Over hoe LLLT kan zorgen voor stimulatie van zenuwregeneratie bestaan enkele hypothesen. (39) Het exacte mechanisme is echter onbekend. Er is wel aangetoond dat de meest gunstige resultaten bereikt werden met laser met een golflengte van 632,8 nm of 780-830 nm, continue golf en dosis van 10-150 J/cm2. Er kan best al op de eerste post-operatieve dag begonnen worden met LLLT en regelmatig (liefst dagelijks) behandelen gedurende 5 dagen tot 1 maand. (40) LLLT met een GaAlAs-diodelaser (λ = 820 nm, 70 mW, continuous wave) gedurende 20 sessies kan zorgen voor een significante verbetering van de mechanoreceptie na schade aan de n. alveolaris inferior vergeleken met placebo. (39) In 1995 toonden Lim et al. (41) aan dat een GaAsAl-diodelaser (λ = 830 nm, 30 mW, continue golf) niet zorgde voor onmiddellijke pijnreductie na het activeren van een orthodontische draad. Turhani zag in 2006 (42) dat LLLT met een halfgeleider-laser (λ = 670 nm, 75 mW, continue golf) zorgde voor pijnreductie bij orthodontische behandeling met vaste apparatuur op korte termijn (de eerste 30u) vergeleken met placebo. Na 54u werd echter geen verschil meer gezien met de placebogroep. Tortamano (43) besloot dan weer dat LLLT zorgt voor pijnreductie na plaatsen van de eerste orthodontische draad. LLLT verkortte de pijnintensiteit en de duur, maar had geen invloed op het ontstaansmoment van de pijn of de pijnlijkste dag. Kortom, er bestaat geen unanimiteit of LLLT de pijn bij orthodontie kan verminderen. Verder onderzoek hiernaar dient in de toekomst zeker nog plaats te vinden. Proefdieronderzoek op ratten van Kawasaki en Shimizu uit 2000 (44) toonde aan dat LLLT met een GaAlAs-diode laser (λ = 830 nm, 100mW, continuous wave) kan zorgen voor een versnelde initiële tandverplaatsing (in de eerste 13 dagen van de behandeling). Cruz et al. (2004) (45) zagen dat ook bij mensen die behandeld werden met een GaAlAs-diodelaser (λ = 780 nm, 20 mW, 5 J/cm2, continue golf) een snellere tandverplaatsing plaatsvond vergeleken met placebo. Limpanichkul (46) sprak dit in 2006 tegen door aan te tonen dat een GaAlAslaser (λ = 860 nm, 100 mW, 25 J/cm2, continue golf) niet zorgde voor een snellere tandverplaatsing vergeleken met placebo. Over de effecten van LLLT op orthodontische tandverplaatsingen bestaat dus eveneens geen eensgezindheid. Een studie uit 2004 (48) toonde aan dat additionele low-level lasertherapie bij scaling en rootplaning de gingivale inflammatie extra reduceert; want de gingiva-index, pocketdiepte en het volume gingivocreviculaire vloeistof (3 indices voor de graad van ontsteking) werden meer gereduceerd in de lasergroep dan in de controlegroep. Ribeiro et al. (49) spraken dit in 2008 tegen door in hun RCT aan te tonen dat SRP + LLLT met een GaAlAs-laser statistisch 41
niet beter was dan SRP op zich. In een recente review van de Paula Eduardo et al. (2010) (47) werd dan weer gezien dat LLLT een gunstig effect heeft op de parodontale inflammatie na SRP o.m. omdat het zorgt voor een verminderde productie van PGE2. Ook is LLLT gunstig voor botgenezing, wondgenezing, pijnreductie en bestrijding van dentine-overgevoeligheid na parodontale therapie. De optimale laserparameters om elk van deze effecten te bekomen zijn voorlopig echter nog onbekend. (47)
4.3 Wat dient er in de toekomst te gebeuren?
In de toekomst dienen er nieuwe RCT‟s met een weldoordachte studieopzet en nauwkeurige weergave van de laserparameters opgesteld te worden. De resultaten van in vitro celonderzoek of proefdieronderzoek zijn niet rechtstreeks extrapoleerbaar naar de mens, maar ze kunnen wel als leidraad dienen voor toekomstige RCT‟s op mensen. Er dient eveneens gericht onderzoek plaats te vinden naar de exacte cellulaire mechanismen die in gang gezet worden bij LLLT met verschillende golflengten en dosissen. Indien geweten is wat er precies gebeurt bij welke golflengte, dosis en combinatie van deze twee parameters kunnen er weer nieuwe studies opgestart worden die gebaseerd zijn op een wetenschappelijke basis, i.p.v. de vele studies die vandaag de dag bij wijze van spreken met de natte vinger opgesteld worden in de hoop een effect te bekomen. Uniform opgestelde studies laten ook toe dat er krachtige meta-analyses uitgevoerd kunnen worden die verschillende onderzoeken combineren om er een „overall‟ effectgrootte uit te berekenen. Tot slot dient opgemerkt te worden dat LLLT een veilige behandelmethode is, er zijn geen rapporten over bijwerkingen of ernstige gevaren.
42
5. BESLUIT
Bij LLLT (laser fototherapie) wordt laserlicht met een lage intensiteit doorgegeven aan de cellen. Dit kan zorgen voor biostimulatie en pijnreductie, er is ook sprake van een systemisch effect. Intra-orale LLLT kan leiden tot verbetering van de wondgenezing, (post-operatieve) pijncontrole, botregeneratie, behandeling van aften en mucositis, bestrijden van dentineovergevoeligheid en zenuwherstel. Bovendien is LLLT een veilige therapie, zonder schadelijke neveneffecten. Anderzijds zijn er enkele factoren die ervoor zorgen dat er tot op vandaag erg kritisch gekeken wordt naar LLLT als volwaardige therapievorm. Ten eerste is het werkingsmechanisme nog onvolledig gekend. De grote vraag blijft bij welke golflengte welk cellulair effect bereikt wordt. Voorts worden de gebruikte laserinstellingen vaak onvolledig weergegeven in de verschillende onderzoeken. Ten derde is er zo‟n grote variabiliteit mogelijk in laserparameters dat het moeilijk wordt om verschillende studies met elkaar te vergelijken. Het is dan ook essentieel dat onderzoek naar het werkingsmechanisme moet gebeuren. Alleen zo kan er in toekomstige studies uitgegaan worden van een weldoordachte studieopzet, met als doel het opstellen van specifieke laserprotocollen voor elke toepassing afzonderlijk.
43
6. REFERENTIELIJST
1. Enwemeka CS. Low level laser therapy is not low. Photomed Laser Surg 2005 Dec;23 (6):529-30. 2. Parker S. Low-level laser use in dentistry. British dental journal 2007 Feb 10;202 (3):131-8. 3. Gross AJ, Herrmann TR. History of lasers. World journal of urology 2007 Jun;25 (3):217-20. 4. Sun G, Tuner J. Low-level laser therapy in dentistry. Dent Clin North Am 2004 Oct;48 (4):1061-76. 5. Posten W, Wrone DA, Dover JS, Arndt KA, Silapunt S, Alam M. Low-level laser therapy for wound healing: mechanism and efficacy. Dermatologic surgery 2005 Mar;31 (3):334-40. 6. Walsh LJ. The current status of low level laser therapy in dentistry. Part 2. Hard tissue applications. Australian dental journal 1997 Oct;42 (5):302-6. 7. Matic M, Lazetic B, Poljacki M, Duran V, Ivkov-Simic M. Low level laser irradiation and its effect on repair processes in the skin. Medicinski pregled 2003 Mar-Apr;56 (3-4):13741. 8. FDA. Beschikbaar op: http://www.fda.gov/RadiationEmittingProducts/RadiationEmittingProductsandProcedures/HomeBusinessandEntertainment/ LaserProductsandInstruments/default.htm. 9. Walsh LJ. The current status of low level laser therapy in dentistry. Part 1. Soft tissue applications. Australian dental journal 1997 Aug;42 (4):247-54. 10. Kudoh C, Inomata K, Okayami K, Motegi M, Oshiro T. Low-level laser therapy pain attenuation mechanisms. Laser Therapy. 2:3-6. 11. Mizutani K, Musya Y, Wakae K, Kobayashi T, Tobe M, Taira K, et al. A clinical study on serum prostaglandin E2 with low-level laser therapy. Photomed Laser Surg 2004 Dec;22 (6):537-9. 12. Bolognani L, Volpi N. Low-Power laser enzyme interactions. Published procedings of the 3rd World Congress of international Soc for Low power Laser application in Medicine and Surgery. Ed. Galetti G, 1992, 213-222. 13. Karu T. Mechanisms of Low Power Laser Action on a Cellular Level. Lasers in Medicine and Dentistry. ed. Simunovic Z 2000; 97-125. 14. World Association of Laser Therapy. Consensus agreement on the design and conduct of clinical studies with low-level laser therapy and light therapy for musculoskeletal pain and disorders. Photomed Laser Surg 2006 Dec;24 (6):761-2. 44
15.
Sweeney C. Laser safety in dentistry. General dentistry 2008 Nov-Dec;56 (7):653-9.
16. FDA. Beschikbaar op: http://www.fda.gov/RadiationEmittingProducts/ResourcesforYouRadiationEmittingProducts/Consumers/ucm142607.htm#3 . 17. Sobanko JF, Alster TS. Efficacy of low-level laser therapy for chronic cutaneous ulceration in humans: a review and discussion. Dermatologic surgery 2008 Aug;34 (8):9911000. 18. Ozcelik O, Cenk Haytac M, Kunin A, Seydaoglu G. Improved wound healing by lowlevel laser irradiation after gingivectomy operations: a controlled clinical pilot study. J Clin Periodontol 2008 Mar;35 (3):250-4. 19. Fulop AM, Dhimmer S, Deluca JR, Johanson DD, Lenz RV, Patel KB, et al. A metaanalysis of the efficacy of phototherapy in tissue repair. Photomed Laser Surg 2009 Oct;27 (5):695-702. 20. Enwemeka CS, Parker JC, Dowdy DS, Harkness EE, Sanford LE, Woodruff LD. The efficacy of low-power lasers in tissue repair and pain control: a meta-analysis study. Photomed Laser Surg 2004 Aug;22 (4):323-9. 21. Woodruff LD, Bounkeo JM, Brannon WM, Dawes KS, Barham CD, Waddell DL, et al. The efficacy of laser therapy in wound repair: a meta-analysis of the literature. Photomed Laser Surg 2004 Jun;22 (3):241-7. 22. Bjordal JM, Johnson MI, Iversen V, Aimbire F, Lopes-Martins RA. Photoradiation in acute pain: a systematic review of possible mechanisms of action and clinical effects in randomized placebo-controlled trials. Photomed Laser Surg 2006 Apr;24 (2):158-68. 23. Kreisler MB, Haj HA, Noroozi N, Willershausen B. Efficacy of low level laser therapy in reducing postoperative pain after endodontic surgery-- a randomized double blind clinical study. International journal of oral and maxillofacial surgery 2004 Jan;33 (1):38-41. 24. Markovic A, Todorovic L. Effectiveness of dexamethasone and low-power laser in minimizing oedema after third molar surgery: a clinical trial. International journal of oral and maxillofacial surgery 2007 Mar;36 (3):226-9. 25. Chow RT, Johnson MI, Lopes-Martins RA, Bjordal JM. Efficacy of low-level laser therapy in the management of neck pain: a systematic review and meta-analysis of randomised placebo or active-treatment controlled trials. Lancet 2009 Dec 5;374 (9705):1897908. 26. Jadad A. Randomised Controlled Trials-a user‟s guide. London: Wiley-Blackwell; 1998. 27. Obradovic RR, Kesic LG, Pesevska S. Influence of low-level laser therapy on biomaterial osseointegration: a mini-review. Lasers in medical science 2009 May;24 (3):44751.
45
28. Obradovic R, Kesic L, Mihailovic D, Ignjatovic N, D. U. Comparative efficacy analysis of biomaterials and soft lasers in repair of bone defects. Journal of Oral Laser Applications 2007;7:161-6. 29. Simonpietri CJ, Novaes AB, Jr., Batista EL, Jr., Filho EJ. Guided tissue regeneration associated with bovine-derived anorganic bone in mandibular class II furcation defects. 6month results at re-entry. Journal of periodontology 2000 Jun;71 (6):904-11. 30. Zand N, Ataie-Fashtami L, Djavid GE, Fateh M, Alinaghizadeh MR, Fatemi SM, et al. Relieving pain in minor aphthous stomatitis by a single session of non-thermal carbon dioxide laser irradiation. Lasers in medical science 2009 Jul;24 (4):515-20. 31. Kuhn A, al. E. Low-level infrared laser therapy to prevent radiotherapy-induced oral mucositis: a randomized placebo-controlled study. Journal of Oral Laser Applications 2008;8 (4):219-24. 32. Genot MT, Klastersky J. Low-level laser for prevention and therapy of oral mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy. Current opinion in oncology 2005 May;17 (3):23640. 33. Kühn A. Low-intensity laser therapy in the treatment of mucositis induced by chemotherapy and radiotherapy. Journal of Oral Laser Applications 2005;5 (4):231-5. 34. Kuhn A. Low-level Infrared Laser Therapy for Chemo- or Radiotherapy-induced Oral Mucositis: A Randomized, Placebo-controlled Study. Journal of Oral Laser Applications 2007;7 (3):175-81. 35. Al-Sabbagh M, Brown A, Thomas MV. In-office treatment of dentinal hypersensitivity. Dental clinics of North America 2009 Jan;53 (1):47-60. 36. Ladalardo TC, Pinheiro A, Campos RA, Brugnera Junior A, Zanin F, Albernaz PL, et al. Laser therapy in the treatment of dentine hypersensitivity. Brazilian dental journal 2004;15 (2):144-50. 37. Corona SA, Nascimento TN, Catirse AB, Lizarelli RF, Dinelli W, Palma-Dibb RG. Clinical evaluation of low-level laser therapy and fluoride varnish for treating cervical dentinal hypersensitivity. Journal of oral rehabilitation 2003 Dec;30 (12):1183-9. 38. Sicilia A, Cuesta-Frechoso S, Suarez A, Angulo J, Pordomingo A, De Juan P. Immediate efficacy of diode laser application in the treatment of dentine hypersensitivity in periodontal maintenance patients: a randomized clinical trial. Journal of clinical periodontology 2009 Aug;36 (8):650-60. 39. Khullar SM, Brodin P, Barkvoll P, Haanaes HR. Preliminary study of low-level laser for treatment of long-standing sensory aberrations in the inferior alveolar nerve. Journal of oral and maxillofacial surgery 1996 Jan;54 (1):2-7. 40. Gigo-Benato D, Geuna S, Rochkind S. Phototherapy for enhancing peripheral nerve repair: a review of the literature. Muscle & nerve 2005 Jun;31 (6):694-701.
46
41. Lim HM, Lew KK, Tay DK. A clinical investigation of the efficacy of low level laser therapy in reducing orthodontic postadjustment pain. American journal of orthodontics and dentofacial orthopedics 1995 Dec;108 (6):614-22. 42. Turhani D, Scheriau M, Kapral D, Benesch T, Jonke E, Bantleon HP. Pain relief by single low-level laser irradiation in orthodontic patients undergoing fixed appliance therapy. American journal of orthodontics and dentofacial orthopedics 2006 Sep;130 (3):371-7. 43. Tortamano A, Lenzi DC, Haddad AC, Bottino MC, Dominguez GC, Vigorito JW. Low-level laser therapy for pain caused by placement of the first orthodontic archwire: a randomized clinical trial. American journal of orthodontics and dentofacial orthopedics 2009 Nov;136 (5):662-7. 44. Kawasaki K, Shimizu N. Effects of low-energy laser irradiation on bone remodeling during experimental tooth movement in rats. Lasers in surgery and medicine 2000;26 (3):28291. 45. Cruz DR, Kohara EK, Ribeiro MS, Wetter NU. Effects of low-intensity laser therapy on the orthodontic movement velocity of human teeth: a preliminary study. Lasers in surgery and medicine 2004;35 (2):117-20. 46. Limpanichkul W, Godfrey K, Srisuk N, Rattanayatikul C. Effects of low-level laser therapy on the rate of orthodontic tooth movement. Orthodontics & craniofacial research 2006 Feb;9 (1):38-43. 47. de Paula Eduardo C, de Freitas PM, Esteves-Oliveira M, Aranha AC, Ramalho KM, Simoes A, et al. Laser phototherapy in the treatment of periodontal disease. A review. Lasers in medical science 2010 Nov;25 (6):781-92. 48. Qadri T, Miranda L, Tuner J, Gustafsson A. The short-term effects of low-level lasers as adjunct therapy in the treatment of periodontal inflammation. Journal of clinical periodontology 2005 Jul;32 (7):714-9. 49. Ribeiro IW, Sbrana MC, Esper LA, Almeida AL. Evaluation of the effect of the GaAlAs laser on subgingival scaling and root planing. Photomed Laser Surg 2008 Aug;26 (4):387-91. 50. Markovic AB, Todorovic L. Postoperative analgesia after lower third molar surgery: contribution of the use of long-acting local anesthetics, low-power laser, and diclofenac. Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral radiology, and endodontics 2006 Nov;102 (5):e48.
47
