Ioncsatornák szerepe a pancreas excreciós funkciójának szabályozásában Venglovecz Viktória
A pankreász morfológiája • exokrín/endokrín mirigy • acinusok és duktuszok • acinus: • durva ER • sima ER • sejtmag • Golgi apparatus • szekréciós granulumok • a lobulusok a centroacináris sejtekkel végződnek
centroacinar sejt
interkaláris duktusz
intra/interlobular duktusz
Wirsung-vezeték
Pankreász nedv összetétele • 1–2 liter/nap • acinusok izotónikus folyadékot szekretálnak • duktuszok a Cl- nagy részét abszorbeálják és HCO3--ot szekretálnak
• Humán, 140 mM HCO3• Egér és patkány, 50–70mM HCO3• A kation összetétele nagyrészt állandó
Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója
Na+/K+ ATPáz • 3 Na+ cseréje 2 K+-ra • Na+ and K+ gradiens • electrochemical gradiens
•membrane potential
K+ csatornák • Ca2+ -aktiválta K+ csatorna • BK csatornák • IK csatornák
Na+/K+/2Cl- kotranszporter • NKCC1 minden sejtben expresszálódik • sejt zsugorodás aktiválja • sejttérfogat visszaállítása •furosemide és bumetanide gátolja • Cl- transzport 70% • Na+ -ot biztosítja a Na+/K+ ATPáz működéséhez
Na+/H+ and Cl-/HCO3-
• NHE1 és AE2 • citoplazmikus pH szabályozás
• sejten belüli pH változás aktiválja • NHE1
savas pHi
• AE2
lúgos pHi
• acinus sejtek folyadék- és ionszekréciójában van fontos szerepe
TMEM16A • apikális Ca2+ -aktiválta Cl- csatorna
AQUAPORINOK • 13 tag • víz csatornák • gliceroporinok • Funkció: proliferáció, migráció, túlélés • Betegségek: Sjögren’s syndrome , pankreatitisz
• AQP5 hiánya károsítja a tight junctiont és csökkenti a paracelluláris víztranszportot
Az acinusok folyadék és elektrolit szekréciója
A duktális sejtek folyadék és elektrolit szekréciója
BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK
Na+/H+ kicserélő 1 (NHE1) • elektroneutrális
• NHE1 • minden sejtben • pHi homeosztázis • bazális membrán • HCO3- influx • NHE2 and NHE3 • luminal membrán • HCO3-
•
BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK
Na+/HCO3- KOTRANSZPORTER (NBC) • sav-bázis homeosztázis, • sejttérfogat és pHi szabályozása
NBC1
NBC3
• bazolaterális
• luminális
• elektrogén
• elektroneutrális
• 1 Na+-2 HCO3- stoichiometry
• 1 Na+-1 HCO3- stoichiometry
• bazolaterális HCO3- felvétel
• luminális HCO3-
BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK
BAZOLATERÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK
LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK
CFTR • cystic fibrosis • ATP-binding cassette (ABC) transporters superfamily • anion csatorna aktivitás • kis-konduktancia (5–10 pS) • cAMP/PKA útvonal aktiválja
• kis permeabilitás HCO3- -ra
CFTR • makromolekuláris komplex • nuclear binding domén (NBD) • R-domén
•CF
NBD1
• CFTR aktiváció: • R domén foszforilációja • ATP kötődése az NBD-hez
LUMINÁLIS MEMBRÁNON TALÁLHATÓ TRANSZPORTEREK
ANION KICSERÉLŐK • Slc26a1-11 • 10 TAG • Cl- , HCO3-, I-, oxalate, formate, hydroxyl • Csoport 1: szelektív szulfát transzporterek (i.e. SLC26A1 és SLC26A2), • Csoport 2: Cl-/HCO3- kicserélők (i.e. SLC26A3, SLC26A4, SLC26A6) • Csoport 3: ion csatornák (i.e. SLC26A7 és SLC26A9) • Élettani szerepe: • Cl-/HCO3- transzepitél szekréció/abszorpció • skeletal development • thyroid hormon szintézis •Genetikai megbetegedések: • SLC26A2 - chondrodysplasias, • SLC26A3 - chloride-losing diarrhea, • SLC26A4 - Pendred szindróma és hereditary deafness
Gene name Aliases
Locus
SLC26A1
Sat-1
SLC26A2
DTDST 5q31-34
Substrates
4p16.3
Distribution Liver, kidney
SO42-, Cl-
Widespread
Chondrodysplasia
Intestine, sweat gland, pancreas, prostate
Congenital chloridelosing diarrhea
Inner ear, kidney, thyroid
Pendred syndrome, DFNB4
Inner ear
Non-syndromic hearing loss
SLC26A3
DRA, CLD
7q31
SO42-, Cl-,HCO3-, OH-, oxalate
SLC26A4
Pendrin
7q31
Cl-, HCO3-, I-, formate
SLC26A5
Prestin
7q22
SLC26A6
CFEX, PAT-1
3p21.3
SO42-, Cl-,HCO3-, OH-, oxalate, formate
Widespread
8q22.2
SO42-, Cl-, oxalate
Kidney, GI tract
6p21.3
SO42-, Cl-, oxalate
Sperm, brain
SLC26A9
1q31-32
SO42-, Cl-, oxalate
Lung, Kidney, GI tract
SLC26A11
17q25
SO42-
Widespread
SLC26A7 SLC26A8
Tat1
Related diseases
HCO3- SZEKRÉCIÓ MECHANIZMUSA
ACINUSOK ÉS DUKTÁLIS SEJTEK KÖZÖTTI KAPCSOLAT
Physiology
Pathophysiology STRESS
enzymes activating enzymes
fluid and HCO3-
Alcohol Bile Others
45% 45% 10%
AUTODIGESTION INFLAMMATION
DIGESTION CELL DEATH
Acute Pancreatitis Indukáló faktor
- Epesav - Ethanol - egyéb faktorok
Acinus
-Patológiás Ca2+ szignál - Lizoszómális enzimek és Zimogének kolokalizációja -Intrapancreatic tripszinogén aktiváció -önemésztődés, gyulladás
SPECIFIKUS TERÁPIA HIÁNYA AKUT PANKREATITISZ
Immun válasz
- Leukocita aktiváció - Citokinek (IL-6, TNFα, etc.) -ROS
Cisztás fibrózis (elégtelen folyadékszekréció)
Acinus sejt károsodás Zimogén granulumok ürülése gátlódik
Pankreász vezeték elzáródás
A luminális pH alkalizációja nagymértékben helyreállítja a plazmamembrán szerkezetét elősegítve ezáltal a granulumok ürülését. Freedman SD, Gastroenterology, 2001
Modell of post-ERCP pankreatitisz patkányban
pH 6.0
Pankreász károsodás
pH 6.9
CFTR nem megfelelő lokalizációja AIP-ben Elégtelen duktális működés Helyreállítás kortikoszteroid kezeléssel Ko SB, Gastroenterology, 2010
Alacsony extracellular pH
pH 7.3 Noble MD, Gut, 2008
Bhoomagoud M , Gastroenterology, 2009
Fokozza a szekretagóg-indukálta zimogén aktivációt
A pankreász duktális folyadék és bikarbonát szekrécióban beálló változás megnövelheti az akut pankreatitisz kialakulásának az esélyét
A duktális folyadékszekréció helyreállítása terápiás lehetőséget jelenthet az akut pankreatitisz kezelésében
ETIOLÓGIAI FAKTOROK AKUT PANKREATITISZBEN EPEKŐ Alkohol
Trypsinogen → Trypsin
?
Venglovecz V et al. Gut 2008;57:1102-12. Ignath I. et al. Pancreas 2009;38:921-9. Venglovecz V, et al. Gut 2011;60:361-9. Maleth J et al. Gut 2011;60:136-8.
Hegyi P. et al. Gut 2011;60:544-52. Maléth J. et al.unpiblished
TRIPSZIN ÖRDÖGI KÖR
Pallagi et al, Gastroenterology 2011 Dec;141(6):2228-2239
Mi a HCO3- szekréció szerepe
Az acinusok által szekretált savas folyadék neutralizálása Tripszinogén autoaktiváció megakadályozása
A gyomor felől érkező savas kémhatást neutralizálja
Toxikus ágensek kimosása a pankreászból HCO3HCO3-
HCO3-
A Pankreatitisz-t indukáló faktorok (epesavak és ethanol) erőteljesen HCO 3 - szekréció-t 3gátolják a duktális HCO3 HCO
HCO
3
