Inzulinok Dr. Putz Zsuzsanna Az Endokrinológia modern gyakorlata – nem csak endokrinológusoknak 2015.03.14. Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika
Presentation title
The journey continues: treatment advances through the decades
1921 Discovery of Insulin by Frederik Banting & Charles Best
1922-23 NovoPen®, world’s first insulin pen
1946 NPH insulin
1980’s GLP 1 discovere d
Date
1982 World’s first insulin identical to human insulin
Slide no 2
Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (NEJM. 1993) • • • • • • • • • •
n= 1441 type 1 diabetic patients (T1DM); intensified vs. conventional insulin therapy (n=711 vs. n= 730 T1DM) Target values: FPG 3.9-6.7 mM. PP<10.0 mM HbA1c<6.05% mean follow up: 6.5 years (1983-1993). end points: micro- and és macroangiopathic complications (blood pressure and lipids were in the normal range) Eredmény: HbA1c (1.9%) Eredmény: HbA1c (1.9%) • Microvasculáris végpontok (39-76%) • LDL-koleszterin > 4.1 mmol/l (34%) • CVD (41%, NS)
DCCT-EDIC: A HbA1c-érték alakulása
DCCT-EDIC Research Group: JAMA 287: 2563-2569, 2002.
Cumulative incidence of retinopathy progression
The evidence for reduction in microvascular complications in Type 1 diabetes
Conventional Intensive
Previously conventional Previously intensive
0.4 0.3 0.2 0.1
0
11
HbA1c (%)
10 9 8
7 6 0 1
2
3 4 5 6 DCCT
7
8 9
0
1
2
3 4 EDIC
5
6
7
Years Adapted from DCCT. N Engl J Med 1993; 329: 977–996 and Writing Team For The DCCT JAMA 2002; 287: 2563–2569.
A UKPDS felépítése
• n= 5102 újonnan felfedezett T2DM • 1/ „intenzív” vs. 2/ konvencionális kezelés • a tanulmányt 1997-ben zárták, alaperedményeket 1998ban publikálták
UKPDS Effects of management on HbA1c 9
HbA1c (%)
Conventional 8
Intensive 7 6.2% upper limit of normal range
6 0 0
3
6
9
12
15
Years from randomisation UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853.
Glikemiás kontroll és szövődmények a UKPDS vizsgálatban MINDEN 1% HBA1C csökkenés
CSÖKKENT KOCKÁZAT*
Diabétesz eredetű halál
Szívroham
1%
Mikrovaszkuláris szövődmények Perifériás érbetegségek *p<0.0001
UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. A HbA1c-értékek alakulása
Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. A microvascularis események alakulása
Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. Myocardialis infarctus események alakulása
Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. Az össz-halálozás alakulása
Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.
Insulin is an important component of type 2 diabetes management *P < 0.001 -1.3%* 10
Mean HbA1c (%)
-1.0%*
-0.5%*
+0.2%
• Achieve substantial benefit from initiating insulin • Mean HbA1c decrease: -1.34% (CI -1.24,-1.44)1
9
• Rapid transition to insulin & fewer intensification steps
8
• Longer complication-free survival2
7
6 2 OADs
3 OADs
4 OADs
Insulin
Pre-treatment Post-treatment
1. Calvert et al. Br J Gen Pract 2007;57:455-460. 2. Simons et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 520–526
MDT 2014 szakmai irányelv
Javasolt készítmény Adható készítmény
MDT 2014 szakmai irányelv típusától függetlenül… Inzulinterápia a betegség • súlyos katabolikus, hyperglykaemiás állapotban van (ketoacidózis, hyperosmolaris kóma – absz. ind.) (Intenzív o., Alberti séma, kiváltó ok kezelése !) •
HbA1c >10%
• gesztációs diabetesben, ha a „csak diéta” már nem biztosítja a kellő glukózkontrollt (absz. ind.) • Pancreatogen diabetesben, ha a diétás kezelés már nem elég
• Veseelégtelenségben (ajánlás a kp-súlyos és súlyos elégtelenségben)
Insulin use is delayed despite elevated HbA1c
58.3
Months after 1st HbA1c threshold on SU+Met combo
60 50
It can take up to 5 years to initiate insulin 40 therapy even in the presence of an elevated HbA1c 30
29.9
20 10
HbA1c>8%
HbA1c>7%
HbA1c threshold
Brown et al. Diabetes Care 2004;75:1535-40.
Barriers to optimal insulin therapy
• Clinical inertia • Fear of hypoglycaemia • Reluctance to inject in public • Fear of reduced quality of life
• Injectable therapy • Perception that the disease is becoming more severe
• Lack of insulin products that allow fully tailored treatment to individual patient needs
Korytkowski. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:S18–S24 Polonsky et al. Diabetes Care 2005;28(10):2543-2545 Rubin and Peyrot. J Clin Psychol 2001;57:457–478
Continued improvement of insulin efficacy, safety and administration: Degludec DegludecPlus New Generation Insulins
Advancements
Basal Insulin Analogues
Isolation of Insulin
The first Novo Nordisk insulin
Animal Insulin Preparations
Recombinant Human Insulin
Rapid-acting Insulin Analogues
1990’s
(Banting & Best)
1977 1922
1923
Biphasic Insulin Analogues
1946
Time
2010’s
2000’s
Human insulins do not closely match the endogenous insulin response
Adapted from: Polonsky et al. J Clin Invest 1988;81:442–8
Insulin analogues address the limitations of human insulin
Adapted from: Polonsky et al. J Clin Invest 1988;81:442–8
• Európai tanulmány: • n=1065 T1DM beteg • Észak-Amerikai tanulmány • n=882 beteg • Kezelés: meal-time Aspart vs. reguláris humán inzulin
• Regisztrált adatok: • PP vércukorszint, hypoglykaemiás rosszullétek napközben és éjszaka
Post-prandial blood glucose increment Mean over the 3 meals at 6 months p<0.001
p<0.001
1.8 1.6
Increment (mmol/l)
NovoRapid 1.4
Soluble human insulin
1.2 1.0
Prandial increment is the mean increase in BG from pre- to 90 minutes post meal
0.8 0.6 0.4 0.2
0.0
European trial
North American trial
Súlyos éjszakai és nappali hipoglikémiák előfordulása 6 hónapos kezelés során Európai trial
20
Észak-amerikai trial
20
96/596
15 39/358
81/707 40/358
10 54/707
Patients (%)
Patients (%)
15
44/286
10
5
5
0
0 Éjszakai
23/286
24/596
Éjszakai
Nappali Insulin aspart
Soluble human insulin
Nappali
Célkitűzés • Első fázis • Egy éves „head-to-head” összehasonlítás, három, különböző típusú analóg kezelési rendszer hatásosságának megítélésére kettős kombinációjú OAD kezelés mellett • Második fázis • További két év értékelése az intenzívebb inzulin rendszerek igénye, és • a három randomizált inzulinkezelési stratégia hatásossága szempontjából
Vizsgálati elrendezés
708 T2DM •HbA1c 7-10% •Max. OAD •Inzulin naív •BMI<40kg/m2
R
*
Első fázis
Második fázis
Napi kétszeri bifázisos inzulin*
+ prandiális inzulin délben
Napi háromszori prandiális inzulin*
+ bázis inzulin lefekvéskor
Napi egy (kétszeri) bázis inzulin*
+ napi háromszor prandiális inzulin
Jelentős hiperglikémia esetén már az első évben komplex intenzív inzulin terápiát kezdtek
Az első évet követően, ha a HbA1c >6.5%, a sulfonylurea kezelést leállították és egy második fajta inzulint adtak hozzá
Eredmények az 1. év végén Bifázisos
Prandiális
Bázis
Főbb eredmények a 3. év végén HbA1c HbA1c ≤7.0% Bifázisos 49.4% p<0.001 p=0.02 Prandiális 67.4% Bázis 63.2% p=0.22
Hypoglikemia Testsúly
Biphasic ±prandial
Prandial ±basal
Basal Median 95%CI ±prandial
Teljes analógrendszer 2-es típusú diabetesben • Kimeneteli mutatók • 22-hetes, nyílt, randomizált, parallel csoportú tanulmány • n=394 • kor 58 év • BMI 30 kg/m2 • HbA1c 8,1% • diabetes tartam 14 év
• HbA1c változás • Vércukor (7-pontos vércukor profil, éhomi vércukor) • Vércukor variabilitás • Testsúlyváltozás
• Hipoglikémiás epizódok • Nemkívánatos események
Raslova K et al. Diabetes Res Clin Pract 66:193-201, 2004
Teljes analógrendszer 2-es típusú diabetesben
Azonos HbA1c csökkenés
Kisebb testsúlygyarapodás Detemir + aszpart
NPH + HSI
p
Önellenőrzéskor mért vércukor (mmol/l)
7.3
7.3
NS
Önellenőrzéskor mért vércukor SD (mmol/l)
1,2
1,5
<0,001
Csökkent vércukor variabilitás
Raslova K et al. Diabetes Res Clin Pract 66:193-201, 2004
A legtöbb kezelés testsúlygyarapodást eredményez UKPDS1 8
ADOPT2 4.8 kg-ig 5 éven belül
Inzulin (n=409)
7
Rosiglitazon
6
96
5
Glibenclamid (n=277)
4 3 Hagyományos kezelés (n=411)
2
Weight (kg)
Change in weight (kg)
100
8 kg-ig 12 éven belül
92 Glibenclamid
88 Metformin
1 Metformin (n=342)
0 0
3
6
9
A randomizációtól eltelt idő (év)
1. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65 2. Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43
12
0
0
1
2
3 Év
4
5
A mérsékelt testsúlycsökkenés előnyei 2-es típusú cukorbetegségben
Már 1kg testsúlycsökkenés is képes:
Csökkenteni a CHD kockázatát
1. 2.
Csökkenteni a vérnyomást
Csökkenteni a koleszterin szintet
Anderson JW & Konz EC. Obes Res 2001; 9(suppl 4):326S–334S. Anderson JW et al. J Am Coll Nutr 2003; 22:331–339.
Csökkenteni a vércukor szintet
Hazai obszervációs vizsgálat 2-es típusú cukorbetegekben
LEONCET2
Levemir® vs. NPH ICT-ben • szignifikáns anyagcsere-javulást eredményez • kevesebb hypoglykaemia (összes, nocturnális, súlyos) • előnyös testsúlyváltozás kíséretében
HbA1c
Hypoglykaemia
0,75%
Testsúly
0,68
1,28 A 12, és a 24 hetes kezelés utáni súlycsökkenés is szignifikáns mértékű volt ( P < 0,0001 )
Jermendy Gy. LAM 2010;20(2):113-119.
HbA1c>7%
Testsúly növekedés nélkül
Swinnen et al. Cochrane Database Syst Rev 2011 Jul 6
Hipoglikémia nélkül
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
