Intravénás thrombolysis fiatal stroke-betegeknél A SITS-ISTR vizsgálat eredményei
D. Toni, MD, PhD, FESO N. Ahmed, MD A. Anzini, MD, PhD S. Lorenzano, MD, PhD M. Brozman, MD, PhD M. Kaste, MD, PhD, FAHA, FESO R. Mikulik, MD, PhD J. Putaala, MD, PhD N. Wahlgren, MD, PhD, FESO A SITS-vizsgálók részéről Levelezési cím: Dr. Toni:
[email protected]
KIVONAT
Célkitűzés: A thrombolysis biztonságosságának és hatásosságának megállapítása 18–50 éves betegeknél az 51–80 éves korcsoporthoz viszonyítva a Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register (SITS-ISTR) nyilvántartásban rögzítettek alapján. Módszerek: A SITS-ISTR vizsgálatba 27 671, a tünetek jelentkezése után 4,5 órán belül intravénás alteplázzal kezelt 18 és 80 év közötti beteget vontak be 2002 és 2010 között. A fôbb eredményességi mutatók a következôk voltak: a tüneteket okozó intracerebralis vérzés fellépte (SICH, symptomatic intracerebral hemorrhage; ≥4 pontos rosszabbodás a NIH Stroke Skálán [NIHSS] 24 órán belül és 2-es típusú parenchymalis haematoma), a mortalitás és a funkcionális függetlenség (módosított Rankin skála [mRS]: 0–2) három hónap után.
Eredmények: A 3246 (11,7%) 18 és 50 év közötti betegnél a SICH 0,6%-os arányban fordult elô szemben az 51 és 80 év közöttiek 1,9%-ával (a korrigált esélyhányados [aOR, adjusted odd ratio]=0,53; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]:=0,31–0,90, p=0,02). A három hónap utáni mortalitás a 18–50 éves korcsoportban 4,9%-os, míg az 51 és 80 év közöttiek esetében 14,4%-os volt (aOR=0,49; 95%os CI=0,40–0,60, p<0,001), a funkcionális függetlenség pedig a fiatalabb korcsoportban 72,1% volt az idôsebb korcsoport 54,5%-ához viszonyítva (aOR=1,61; 95%-os CI=1,43–1,80, p<0,0001). A fiatal betegeknél végzett többváltozós elemzésben a kiindulási szisztolés vérnyomás (SBP, systolic blood pressure) volt az egyetlen, a tüneti intracerebralis vérzéssel kapcsolatba hozható független tényezô (p=0,04). A kiindulási NIHSS, a kiindulási vércukor, illetve a kiindulási képalkotó vizsgálat során talált infarktusjelek magasabb mortalitással és gyengébb funkcionális kimenetellel függtek össze. A férfi nem, a stroke elôtti módosított Rankin skála értékei és a pitvarfibrilláció (AF, atrial fibrillation) magasabb mortalitással jártak, az életkor, az SBP és az elôzetesen elszenvedett stroke pedig a módosított Rankin skálára voltak hatással. Következtetések: Az intravénás alteplázzal végzett kezelés biztonságos az ischaemiás stroke-ban szenvedô fiatal betegeknél, akik számára a kezelés több elônnyel jár, mint az idôsebb korosztályban. Vizsgálatunkban találtunk néhány, a tüneteket okozó intracerebralis vérzéssel, a mortalitással és a funkcionális kimenetellel összefüggésbe hozható tényezôt. Ezek az adatok hasznosak lehetnek a fiatal ischaemiás stroke-os betegek kiválasztásában thrombolysishez.
A bizonyítékszint osztályozása: Ez a vizsgálat III. osztályú bizonyítékokat szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az intravénás alteplázzal kezelt, ischaemiás stroke-ban szenvedô fiatalabb (18 és 50 év közötti) betegek morbiditása és mortalitása alacsonyabb, mint az idôsebb (51 és 80 év közötti) betegeké. Eredeti megjelenés: Neurology® 2012;78:880–887 Kiegészítô adatok a www.neurology.org honlapon találhatók
RÖVIDÍTÉSEK AF=(atrial fibrillation) pitvarfibrilláció; aOR=(adjusted odds ratio) korrigált esélyhányados; CASES=Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study; CI=(confidence interval) konfidenciaintervallum; DBP=(diastolic blood pressure) diasztolés vérnyomás; ECASS III=European Cooperative Acute Stroke Study III; mRS=módosított Rankin skála; NIHSS=NIH Stroke Skála; NINDS=National Institute of Neurologic Disorders and Stroke; SBP=(systolic blood pressure) szisztolés vérnyomás; SICH=(symptomatic intracerebral hemorrhage) tüneteket okozó intracerebralis vérzés; SITS-ISTR=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–International Stroke Thrombolysis Register; SITS-MOST=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study; TOAST=Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.
Munkahelyi háttér: Department of Neurology and Psychiatry (D.T., A.A., S.L.), La Sapienza University of Rome, Olaszország; Stroke Research Unit (N.A., N.W.), Department of Neurology R203 Karolinska University Hospital–Solna, Solna, Svédország; Neurology Clinic (M.B.), Faculty Hospital Nitra, Nitra, Szlovákia; Department of Neurology (M.K., J.P.), Helsinki University Central Hospital, University of Helsinki, Helsinki, Finnország; Neurology Department (R.M.), International Clinical Research Center, St. Anne’s University Hospital, Brno, Cseh Köztársaság. A társvizsgálók névsora a Neurology® honlapján található a www.neurology.org címen. Érdekeltségek: A szerzők érdekeltségei a cikk végén olvashatók. 92
Copyright © 2012 by AAN Enterprises, Inc.
2. évfolyam, 2–3. szám, 2012. december
A fiatalkorban elszenvedett stroke-nak fontos társadalmi és gazdasági hatásai vannak, mivel a fiatal betegek akár 30%-a is belehalhat a stroke-ba, vagy tartós maradványtüneteik lehetnek. Ezentúl a fiatal betegek várható túlélési ideje hosszabb, mint az idősebb betegeké.1–4 A hatásos akut kezelés viszont lényegesen jobb minőségű életéveket biztosíthat a stroke fiatal áldozatai számára az idősebb betegekhez viszonyítva. A National Institute of Neurologic Disorders and Stroke (NINDS) szöveti plazminogénaktivátor vizsgálatából származó adatok arra utalnak, hogy a 60 évesnél fiatalabb betegek számára az intravénás thrombolysis több előnnyel jár, mint az idősebbek esetében, a stroke súlyossága szerinti korrekciót követően.5 Egy ennél frissebb, finn betegekkel, egyetlen központban végzett vizsgálat kimutatta, hogy a 16 és 49 év közöttieknek előnyére vált az intravénás alteplázkezelés az azonos korú, nem kezelt betegekhez viszonyítva. Az idősebb, alteplázt kapó kontrollbetegek esetében nem volt kimutatható statisztikailag szignifikáns különbség.6 Egy, legfeljebb 50. életévüket betöltött betegek között végzett retrospektív elemzésben az alteplázkezelés hatásosságát stroke-ban vizsgáló kanadai tanulmányban (CASES) a fiatal életkor önmagában csökkent elhalálozási kockázattal járt, de a kimenetel nem volt kedvezőbb és a tüneteket okozó intracranialis vérzés (SICH) kockázata sem volt alacsonyabb, mint az 50 év fölöttieknél.7 Tekintve, hogy mindkét vizsgálatban csupán kevés fiatal beteget kezeltek, meglehetősen nehéz átültetni az eredményeket a mindennapi klinikai gyakorlatba. A Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register (SITS-ISTR) az intravénás thrombolysissel kapcsolatos legátfogóbb multicentrikus adatbázis, amely rendkívül nagyszámú, az EU-n belüli és kívüli különböző központokban és országokban kezelt beteganyag elemzését teszi lehetővé, így az eredmények sokkal inkább általánosíthatók és átültethetők a klinikai gyakorlatba. A klinikai lefolyás és a thrombolysissel kezelt fiatal ischaemiás stroke-os betegek betegségkimenetelét befolyásoló tényezők felmérése céljából elvégeztük az SITSISTR adatbázis utólagos elemzését. MÓDSZEREK A módszertan részleteit, a SITS-ISTR és a SITS–Monitoring Study (SITS-MOST) vizsgálatokkal kapcsolatos adatgyűjtést és -kezelést is ideértve, korábban már leírtuk.8,9 Mivel a European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III)10 és a SITS-ISTR vizsgálat11 egyaránt igazolták a tünetek jelentkezése után legkésőbb 4,5 órán belül alkalmazott thrombolysis kedvező hatását, a SITS-ISTR vizsgálatba 2002 decembere és 2010 februárja között regisztrált és a stroke kezdetétől számított 4,5 órán belül kezelt valamennyi 18 és 80 év közötti beteget bevontuk a jelen vizsgálatba. Az intracerebralis vérzés kimutatása céljából az összes betegnél két CT-vizsgálat történt: egy a kiinduláskor és egy másik, a rekombináns szöveti plazminogénaktivátoros infúzió beadása után 22–36 órával. Ha klinikailag szükségesnek ítéltük, a kezelés után további képalkotó vizsgálatok is történtek. Valamennyi felvételt felhasználtuk a hemorrhagiás átalakulás felméréséhez.8 A Trial of Org 10172 in Acute Stroke (TOAST) módosított osztályozását12 alkalmazva, a stroke etiológiáját a következőképpen csoportosítottuk: nagyérbetegség szignifikáns carotis
stenosissal vagy a nélkül, cardioemboliás esemény, kisérbetegség, egyéb meghatározott etiológia, meghatározatlan etiológia (többféle okkal) és stroke-ot utánzó kórkép (nem ischaemiás stroke). Az alcsoportok szerinti osztályozáshoz vezető diagnosztikai műveleteket a vizsgálati tervben nem határoztuk meg előre, a részt vevő központokra bízva ezek alkalmazását. A főbb eredményességi mutatók a következők voltak: a SICH (tüneti intracerebralis vérzés), az elhalálozás és a kedvező funkcionális kimenetel három hónapon belül. Tüneti intracerebralis vérzésnek a 2-es típusú lokális vagy távoli, a kezelés után 22–36 órával készített felvételen látható parenchymalis vérzést tekintettük,13 amely a neurológiai állapot romlásával társult (a NIHSS-pontérték ≥4 ponttal rosszabbodott a kiindulási értékhez vagy a kiindulás és a 24 órás állapot közötti legalacsonyabb értékhez viszonyítva) vagy halálhoz vezetett. Amikor a végpont az elhalálozás volt, az adatokat kórházi kórlapokból szereztük be, és a hivatalos populációs nyilvántartások, illetve a háziorvosi beszámolók tanulmányozásából származó adatokkal támasztottuk alá. A három hónap utáni funkcionális függetlenséget a módosított Rankin skála (mRS) szerinti, 0 és 2 közötti pontértékekkel jelöltük. A pontszámot a beteg klinikai vizsgálata alapján vagy a beteggel, illetve családjával folytatott telefonos megbeszélés, vagy levélben elküldött válasznyomtatvány alapján állapítottuk meg. További eredményességi mutatók voltak: azon tünetes intracerebralis vérzéses betegek aránya, akiknél – az NINDS-kritériumok alapján meghatározva – bármilyen vérzés és neurológiai rosszabbodás (a NIHSS-pontérték ≥1) vagy hét napon belül halál következett be; azon tünetes intracerebralis vérzéses betegek aránya, akiknél – az ECASS-kritériumok alapján meghatározva – bármilyen vérzés és neurológiai rosszabbodás (a NIHSS-pontérték ≥4 pontos rosszabbodása a kiindulási értékhez, vagy a kiindulás és a hetedik nap közötti legalacsonyabb NIHSS-értékhez viszonyítva), vagy hét napon belül halál következett be; a rokkantság hiánya vagy minimális mivolta, amely a harmadik hónapban a módosított Rankin skálán 0 és 1 közötti értékkel határozható meg.8 Standard vizsgálati terv engedélyezése, regisztrációja és a betegek beleegyező nyilatkozatai. Az etikai engedélyek beszerzése megtörtént azokban az országokban, ahol ez követelménynek számít, más országokban pedig a nyilvántartás áttekintését anonim feltételek mellett végzett auditként engedélyezték. Statisztikai elemzés. A kiindulási és demográfiai adatok leíró statisztikáját a két korcsoport (18–50 év, illetve 51–80 év) szerint mutattuk be. A kategoriális változók esetében százalékos arányokat számoltunk ki, az összes esemény számát elosztva a betegek összlétszámával, kizárva a hiányzó vagy ismeretlen esetek, amint azt a korábbi publikációkban is tettük. A folytonos változókat medián és interkvartilis tartományok formájában fejeztük ki. Feltáró jellegű többváltozós logisztikai regressziós elemzést végeztünk, hogy megvizsgálhassuk, vajon eltérőek voltak-e az eredmények a két korcsoport között. Minden kimeneteli változó esetében különálló többváltozós elemzést végeztünk. A többváltozós modellbe a következő kiindulási és demográfiai jellemzőket vontuk be: nem, magas vérnyomás az anamnézisben, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, AF, pangásos szívelégtelenség, megelőző stroke, 0 és 1 közötti mRS-értékkel jellemzett funkcionális függetlenség a jelenlegi stroke-ot megelőzően, dohányzás, friss infarktus jelei a kiindulási felvételeken, a stroke kezdete és a kezelés között eltelt idő, kiindulási NIHSS, vérnyomás és szérumglükóz. Az eredményeket életkordecilisek szerint is megvizsgáltuk: ≤30 év, 31–40 év, 41–50 év és >50 év. Ezt követően elvégeztük a többváltozós logisztikus regres�sziós elemzéseket a főbb kimeneteli lehetőségek prognosztikai tényezőinek meghatározásához a 18 és 50 év közötti csoportban. A hibás összefüggések okozta változók kiválasztásának elkerülése érdekében minden eredményességi mutató esetében kizárólag azokat a változókat vettük be a végső modellekbe, amelyek 93
1. táblázat
Demográfiai adatok és kiindulási jellemzôk a 4,5 órán belül kezelt 18–50 éves és 51–80 éves betegcsoportokban
Változók
18–50 év közötti betegek (n=3246 )
Életkor, év, medián (tartomány) 45 (18–50)
51–80 év közötti betegek (n=24 425)
p-érték
70 (51–80)
NA
Nôk, n (%)
1353 (41,7)
9668 (39,6)
0,022
NIHSS, átlag (±SD)
11,3 (±5,8)
12,5 (±6,1)
<0,00001
NIHSS, medián (IQR)
10 (7–16)
12 (7–17)
Magas vérnyomás, n/N (%)
862/3181 (27,1)
15 861/23 949 (66,2)
<0,00001
Diabetes, n/N (%)
185/3214 (5,8)
4515/24 077 (18,7)
<0,00001
Hyperlipidaemia, n/N (%)
613/2973 (20,6)
8193/21 622 (37,9)
<0,00001
Pitvarfibrilláció, n/N (%)
148/3203 (4,6)
6170/23 829 (25,9)
<0,00001
CHF, n/N (%)
127/3216 (3,9)
2013/23 906 (8,4)
0,00001
Elôzô stroke, n/N (%)
229/3224 (7,1)
3288/24 098 (13,6)
<0,00001
Stroke elôtti antithrombocytakezelés, n/N (%)
317/3238 (9,8)
7883/24 144 (32,6)
<0,00001
21 489/23 584 (91,1)
<0,00001
mRS 0–1 a stroke elôtt, n/N (%) 2972/3151 (94,3)
<0,0001
Dohányzás, n/N (%) Korábbi
295/3121 (9,4)
4,439/22 554 (19,7)
Jelenlegi
1333/3121 (42,7)
5,134/22 554 (22,8)
Nem dohányzó
1493/3121 (47,8)
12 981/22 554 (57,6)
Szérumglükóz, mg/dl, medián (IQR)
108 (96–126)
118,8 (103–144)
<0,0001
SBP, Hgmm, medián (IQR)
140 (125–153)
153 (140–169)
<0,0001
DBP, Hgmm, medián (IQR)
81 (73–90)
82 (75–90)
<0,02
Testsúly, medián (IQR)
77 (66–90)
77 (70–86)
0,79 0,006
Korai CT-jelek, n/N (%) Bizonytalan
173/3212 (5,4)
1479/24 163 (6,1)
Igen
712/3212 (22,2)
4818/24 163 (19,9)
Nem
2327/3212 (72,4)
17 866/24 163 (73,9)
OTT, min., medián (IQR)
145 (117–172)
145 (115–170)
DNT, min., medián (IQR)
65 (45–90)
65 (47–90)
Stroke-altípusok, n (%)
Összes elérhetô 3091
Összes elérhetô 22 901
Nagyérbetegség, CS
288 (9,3)
2826 (12,3)
<0,0001
Nagyérbetegség, egyéb
716 (23,2)
6243 (27,3)
<0,0001
Cardialis emboliaforrás
688 (22,3)
7553 (33)
<0,0001
Lacunaris stroke
322 (10,4)
2404 (10,5)
0,89
Egyéb/szokatlan
449 (14,5)
736 (3,2)
<0,0001
A fentiek egyike sem
527 (17,1)
2949 (12,9)
<0,0001
Nem ischaemiás stroke
101 (3,3)
190 (0,8)
<0,0001
0,023 0,2
Rövidítések: CHF=(chronic heart failure) krónikus szívelégtelenség; CS=carotisstenosis; DBP=diasztolés vérnyomás; DNT=(door-to-needle time) a kórházba kerülés és a kezelés elvégzése között eltelt idô; IQR=(interquartile range) interkvartilis tartomány; mRS=módosított Rankin skála; NIHSS=NIH Stroke Skála; OTT=(onset to treatment) a kezelés indítása; SBP=szisztolés vérnyomás.
az egyváltozós varianciaanalízis során lehetséges összefüggést mutattak a kimenetellel (egyváltozós p≤0,5). Az életkort és a NIH-stroke-skálát azonban minden elemzésbe bevettük az egyváltozós korrelációtól függetlenül, ugyanis ezek a változók jól bevált eredményességi prognosztikai tényezők. Valamennyi elemzést a STATISTICA szoftver 9.1-es verzió jával végeztük. 94
EREDMÉNYEK A SITS-ISTR nyilvántartásba 2002 decembere és 2010 februárja között 3246 olyan 18 és 50 év közötti (medián életkor: 45, tartomány: 18–50), illetve 24 425 olyan 51 és 80 év közötti (medián életkor: 70, tartomány: 51–80) beteg adatait rögzítettük, akiknél a kezelés a stroke kialakulását követően 4,5 órán belül megtörtént. Az 1. táblázatban a demográfiai és kiindulási jellemzőket, valamint a stroke okait tüntettük fel a két betegcsoportban. Az 50 éves és ennél fiatalabb alcsoportban a nők aránya magasabb volt, mint az idősebb csoportban (41,7% a 39,6%-kal szemben). Ezenkívül a fiatal felnőtteknél a magas vérnyomás, a diabetes mellitus, a hyperlipidaemia, az AF, a pangásos szívelégtelenség, a megelőző ischaemiás stroke és a stroke-ot megelőző thrombocytaaggregáció-gátló kezelés ritkábban fordult elő, mint az idősebb felnőttek esetében, a stroke-ot megelőző funkcionális függetlenség (mRS=0– 1) és az aktuális dohányzás viszont gyakoribb volt. A kiindulási szérumglükóz, a szisztolés vérnyomás (SBP) és a diasztolés vérnyomás (DBP) alacsonyabbak voltak a fiatal betegek esetében. A medián NIHSS-pontszám kiinduláskor két ponttal volt alacsonyabb a fiatal betegeknél. A stroke kezdete és a kezelés között eltelt átlagos idő két perccel magasabb volt a fiatalabb csoportban, viszont nem volt különbség a kórházba kerülés és a kezelés elvégzése között eltelt idő tekintetében. Az egyéb meghatározott vagy meghatározatlan (többféle okkal bekövetkező) etiológiájú stroke-ok a fiatal betegek körében voltak túlsúlyban, míg az 50 év fölöttieknél a nagyérbetegség okozta és a cardiovascularis stroke-ok domináltak. A fiatal betegek 3,3%-ában fordult elő stroke-ot utánzó kórkép, szemben az idősebb betegek 0,8%-ával. A 2. táblázatban látható, hogy az 50 éves és ennél fiatalabb betegeknél alacsonyabb volt a SICH aránya, a három hónap utáni mortalitás, a harmadik hónapban meghatározott funkcionális függetlenség pedig magasabb volt, mint az 50 év fölöttieknél. Az 50 éves és ennél fiatalabb betegek 52%-ában rokkantság egyáltalán nem volt jelen a harmadik hónap után, vagy csak minimális mértékben; az idősebb korosztályban ez az arány 38,6% volt (A ábra). A halálos kimenetelű SICH aránya a SITS-MOST szerint 0,13%-os volt a fiatal betegcsoportban és 0,37%-os az idősebbeknél (p=0,03), a NINDS meghatározása szerint pedig ez az arány 0,87%-os volt a fiatal és 2,92%-os az idősebb korcsoportban (p<0,001). Az életkortartományok szerint (≤30, 31–40, 41–50 és >50 év) értékelve az SICH-arányok fokozatosan növekedtek, és a legmeredekebb arányváltozás 50 éves kor fölött tapasztalható (B ábra). A harmadik hónapban mérhető mortalitási és mRS-mutatók a C ábrán láthatók kortartományonként. Az életkor előrehaladtával a mortalitási arány nőtt, a funkcionális függetlenség aránya pedig csökkent. A 0–7, 8–14 és >14 NIHSS-tartományoknak megfelelően a fiatalabb és idősebb betegek közötti különbség messzemenően szignifikáns volt a mortalitás és a funkcionális függetlenség tekintetében valamennyi NIHSS-alcsoportban (p<0,0001), a SITS-MOST szerinti SICH tekin-
2. táblázat 4,5 órán belül kezelt 18–50 év és 51–80 év közötti betegek betegségkimenetele Nem korrigált eredmények
Korrigált eredmények
Kimenetelek
18–50 év, % (n/N)
51–80 év, % (n/N)
Esélyhányadosa (95%-os CI)
p-érték
Esélyhányados
p-érték
SICH (SITS-MOST)
0,6 (19/3197)
1,9 (460/23 926)
0,30 (0,19–0,48)
<0,001
0,53 (0,31–0,90)
0,02
SICH (ECASS II)
2,2 (71/3191)
5,4 (1302/23 927)
0,40 (0,31–0,50)
<0,001
0,67 (0,51–0,89)
0,005
SICH (NINDS-meghatározás)
3,8 (122/3201)
7,8 (1863/23 979)
0,47 (0,39–0,57)
<0,001
0,77 (0,62–0,95)
0,01
Mortalitás három hónap után
4,9 (132/2683)
14,4 (2966/20 656)
0,31 (0,26–0,37)
<0,001
0,49 (0,40–0,60)
<0,001
Funkcionális függetlenség három hónap után (mRS 0–2)
72,1 (1907/2646)
54,5 (11 081/20 344)
2,2 (2,0–2,4)
<0,001
1,61 (1,43–1,80)
<0,001
Három hónap után nincs rokkantság vagy csak minimális (mRS 0–1)
52 (1376/2646)
38,6 (7843/20 344)
1,7 (1,6–1,9)
<0,001
1,26 (1,14–1,39)
<0,001
Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; ECASS II=European Cooperative Acute Stroke Study II; mRS=módosított Rankin skála; NINDS=National Institute of Neurologic Disorders and Stroke; SICH=tüneteket okozó intracerebralis haemorrhagia; SITS-MOST=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study. a Az esélyhányadosokat a 18–50 éves és az 51–80 éves csoport összehasonlításával számították ki.
tetében pedig a különbség meghaladja a 8-as NIHSS-értéket (3. táblázat). A tüneteket okozó intracerebralis vérzést és a klinikai eredményességet összehasonlító többváltozós elemzésben valamennyi eredményességi mutató eltéréseket mutatott a két csoport között, a fiatalabb betegek javára (2. táblázat). A 4. táblázatban feltüntettük az 50 éves és ennél fiatalabb betegek körében végzett többváltozós elemzés alapján kiválasztott különböző eredményességi mutatókkal összefüggésbe hozható független prognosztikai tényezőket. Végül, a fiatalabb betegeknél nem találtunk eltérést a SICH arányában, illetve kedvező klinikai kimenetelt figyeltünk meg az egyéb meghatározott etiológiájú stroke-ban és az egyéb stroke-altípusokban szenvedő betegek között. MEGBESZÉLÉS Adataink azt igazolják, hogy a fiatal betegek 52%-ában nem vagy csak minimális mértékű rokkantság alakult ki, és 72%-ban funkcionális függetlenséget értek el, szemben az idősebbek 38,6%-os és 54,5%os arányával. A különbségeket a többváltozós elemzés is igazolta, még a prognosztikailag fontos változók kiindulási kiegyensúlyozatlanságát célzó korrekciót követően is. Saját eredményeinktől eltérő módon egy finn betegekkel, egyetlen központban végzett vizsgálat nem mutatott szignifikáns eltéréseket a kimenetelt illetően (kettéosztott mRS: 0–2 vs. 3–6) a 48 (16 és 49 éves kor közötti), illetve a 96 (50 és 79 éves kor közötti), alteplázt (többnyire a stroke kialakulása után három órán belül) kapó beteg között.6 Ezenkívül a CASES vizsgálatba bevont 99 legfeljebb 50 éves beteg, bár 50%-ban elérte a 0–1 közötti értéket a módosított Rankin skálán szemben az 1021 50 év fölötti beteg 35,5%-ával, a többváltozós elemzés során a nem, kiindulási NIHSS-pontérték és a kiindulási glükóz szerinti korrekciót követően idősebb társainál nem mutatott jobb funkcionális eredményeket.7 Az említett vizsgálatokban kezelt fiatal betegek alacsony száma részben megmagyarázhatja az eltérést a mi eredményeinktől, amelyeket mi igen nagyszámú, több központban kezelt betegcsoportban értünk el. Továbbá a SITS-ISTR vizsgálatban és a CASES vizsgálatban7 részt vevő betegcsoportoknál mutatkozó jelentősen súlyosabb kiindulási neurológiai állapot (medián kiindulási
NIHSS-pontszám 10, illetve 13 volt a fiatal betegeknél, és 12, illetve 15 volt az idősebbeknél) a finn vizsgálathoz viszonyítva (a medián kiindulási pontszám mindkét korcsoportban 7-es volt)6 igazolja azt, hogy minél nagyobb a kezdeti károsodás, klinikailag annál inkább előnyben vannak a fiatalabb betegek az idősebbekkel szemben. Végül a SITS-ISTR betegcsoportban, a finn vizsgálathoz6 hasonlóan, az 50 éves és annál fiatalabb betegek nagyobb arányban értek el 0-s mRS-értéket. Mi azonban nem figyeltük meg a finn vizsgálatban említett, 2-es mRS-értékkel rendelkező fiatal betegcsoportot, amelynek megjelenése feltehetően a véletlennek és az alacsony betegszámnak tulajdonítható.6 Ez még inkább megerősíti a mi eredményeinket, ugyanis a 0 és 1 közötti mRS valószínűleg megfelelőbb cél a fiatalabb beteg esetében, mivel a stroke fiatal áldozatainak kezelésekor rendkívül fontos szempont elérni azt, hogy a betegek visszatérhessenek a produktív tevékenységeikhez. Az 50 éves és ennél fiatalabb SITS-ISTR betegek mortalitási aránya az idősebb betegeknél tapasztalható arány egyharmadát teszi ki, és ezt a különbséget a többváltozós elemzés is igazolta, még a kiindulási különbségek szerinti korrekciót követően is. A korábbi vizsgálatokhoz viszonyítva a mortalitási arány fele annyi volt, mint a CASES vizsgálat7 fiatal betegeinek körében tapasztalt mortalitás, és kétszer annyi, mint a finn vizsgálat6 fiatal betegei esetében. Ismét megemlítjük, hogy az említett különbségek feltehetően a három vizsgálat kiindulási NIHSS-pont értékeiben tapasztalható különbségeknek tudhatók be. A 10 éves életkorsávonként végzett elemzés a kedvező kimeneteli arány progresszív növekedését és a mortalitás csökkenését mutatja minden egyes sávban az 50 év alatti sávtól a 30 év alatti sávig, ami kiemeli a thrombolysis klinikailag előnyösebb mivoltát a fiatal betegeknél. A SICH incidenciája a SITS-ISTR vizsgálat fiatal betegeinél alacsonyabb volt idősebb társaikhoz viszonyítva, amint azt a többváltozós elemzés is igazolta. A 10 éves életkor-sávonkénti elemzés tulajdonképpen a SICH incidenciájának fokozatos csökkenését jelzi minden egyes életkorsávban a 60 fölötti csoporttól egészen a 30 éves és ennél fiatalabb korcsoportig. Ez azt jelenti, hogy a fiatal betegek kezelésekor a SICH kockázata kevéssé aggasztó, bármely SICH-meghatározást is vennénk figyelembe, 95
Ábra
Klinikai kimenetel és tüneti intracerebralis vérzés 18–50 éves, illetve 51–80 éves betegeknél, illetve 10 éves korsávokban
18–50 év
28,7%
23,3%
20,1%
13,5%
7,6%
5% 1,8%
0
51–80 év
18,8%
1
19,7%
2
3
4
15,9%
5
Elhunyt
13%
12,5%
5,4%
14,6%
SICH-arányok (%)
SICH (SITS-MOST) SICH/ECASS II SICH/NINDS
31–40 év (n=798)
41–50 év (n=2146) >50 év (n=23 466)
Mortalitás és mRS-kimenetelek (%)
≤30 év (n=234)
mRS 0–2 mRS 3–5 Elhunyt
≤30 év
31–40 év
41–50 év
>50 év
(A) Módosított Rankin skála (mRS) kimenetele a 18–50 éves, valamint az 51–80 éves betegeknél három hónap után. (B) Tüneti intracerebralis vérzés (SICH) bármely thrombolysis utáni felvételen, 10 éves korcsoportsávok szerint. (C) Három hónap utáni mRS-kimenetelek az életkor függvényében 10 éves korsávokban. ECASS II=European Cooperative Acute Stroke Study II; NINDS=National Institute of Neurologic Disorders and Stroke; SICH=tüneteket okozó intracerebralis vérzés; SITS-MOST=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study.
akár a kiterjedtebb, de klinikailag kevésbé szignifikáns NINDS-kritérium szerintit, akár a kevésbé kiterjedt, de klinikailag jelentősebb ECASS és SITS-MOST szerinti definíciót. A többváltozós elemzések során az 50 éves és ennél fiatalabb betegek körében találtunk néhány, a tüneti intracerebralis vérzésre, mortalitásra és funkcionális függetlenségre vonatkozó prognosztikai tényezőt. A ki96
indulási NIHSS megjósolta a NINDS- és ECASS-meghatározások szerinti tüneti intracerebralis vérzést, a SITS-MOST definíció szerintit viszont nem. A kiindulási SBP összefüggésben volt a SITS-MOST szerinti tüneti intracerebralis vérzéssel, a NINDS- vagy ECASS-meghatározás szerintivel viszont nem, ami arra utal, hogy a thrombolysisen áteső betegeknél a magas SBP növeli a nagy kiterjedésű intracerebralis vérzések kockázatát.
<0,0001 28,7 (2225/7761) Rövidítések: mRS=módosított Rankin skála; NIHSS=NIH Stroke Skála; SICH=tüneteket okozó intracerebralis vérzés; SITS-MOST=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study.
46,6 (371/797) <0,0001 26 (2,044/7853) 10,4 (84/806) 0,003 0,97 (9/926) >14
2,51 (223/8876)
<0,0001 76,1 (753/990) 0,49 (6/1236) 8–14
1,92 (167/8710)
0,0003
3,59 (36/1004)
8,8 (656/7448)
<0,0001
62,3 (4557/7320)
<0,0001 92,1 (774/840) 0,30 (3/1007) 0–7
1,08 (66/6093)
0,018
0,94 (8/854)
3,89 (200/5145)
<0,0001
83,3 (4210/5055)
p 51–80 év 18–50 év p 51–80 év 18–50 év Kiindulási NIHSS
51–80 év
p
18–50 év
mRS 0–2 három hónap után, % (n/N) Mortalitás három hónap után, % (n/N) SICH (SITS-MOST), % (n/N)
3. táblázat A 4,5 órán belül kezelt 18–50 év és 51–80 év közötti betegek fô eredményességi mutatói a kiindulási NIHSS-hez viszonyítva
A stroke-ot megelőző funkcionális függetlenség (mRS: 0–1) alacsonyabb ECASS-meghatározás szerinti tüneti intracerebralis kockázattal társult, és végül a korábbi dohányzás a NINDS- és ECASS-definíciók szerinti SICH kockázatával függött össze. Ezek az utóbbi adatok a korábbi vizsgálatokban14,15 aktuálisan dohányzóknál kimutatott csökkent SICH-kockázat „tükörképét” képviselik, amely hatásmechanizmusára semmilyen elfogadható magyarázat nincs. A kiindulási NIHSS-pontszám, a kiindulási szérumglükózszintek és a kezelés előtti felvételeken kimutatható friss infarktus jelei összefüggésben álltak a mortalitással és a három hónap után megfigyelhető alacsonyabb funkcionális függetlenséggel egyaránt. Fokozott mortalitási arány társult a férfi nemhez (ezt a korábbi vizsgálatokban is kimutatták már15–17), valamint a pitvarfibrillációhoz is, ami kiemeli a szívritmuszavar prognosztikai relevanciáját még a fiatal betegek esetében is, annak ellenére, hogy ebben a korcsoportban ritkán fordul elő. Végül a kiindulási SBP, a korábbi stroke és az életkor alacsonyabb három hónap utáni funkcionális függetlenséggel állt összefüggésben. Összességében, a fiatal betegeknél jelen van a prediktív változók többsége, amelyeket a SITS-MOST vizsgálatban 6483 beteg15 adatainak többváltozós elemzésével azonosítottak, az ebben a korcsoportban alacsony prevalenciájú változók kivételével, mint amilyen például az emelkedett kiindulási DBP, a diabetes mellitus, a pangásos szívelégtelenség és az aszpirintől eltérő antithrombocyta-hatású gyógyszerekkel történő kezelés. A várakozásoknak megfelelően az egyéb meghatározott etiológiájú stroke-ot sokkal gyakrabban diagnosztizálták a fiatal betegeknél, miközben érdekes, hogy a SICH és a kedvező klinikai kimenetel aránya ebben az alcsoportban nem különbözött a többi stroke-típusban megfigyelt arányoktól. A stroke-altípusok diagnózisát az egyes központokban állították fel, és nem állt rendelkezésre erre a célra semmilyen előre definiált protokoll. Sőt további jellemzés sem volt előírva, ezért nem igazán tudjuk, hogy pontosan milyen egyéb meghatározott etiológiájú esetek tartoztak valójában ebbe a kategóriába. Feltételezhetjük, hogy ebbe a csoportba az arterialis dissectio is beletartozott, tekintve, hogy ez az esemény felelős a fiatal betegeknél bekövetkező stroke-ok 10–25%-áért.18,19 Ezért adataink közvetve igazolhatják, hogy az intravénás thrombolysis kerülése cervicalis arterialis dissectio miatt bekövetkező stroke esetében nem indokolt, amint azt nemrégiben javasolták.20 Mivel azonban nincsenek nem thrombolizált kontrollbetegeink, és azt sem tudjuk, hogy a fiatalabb betegek közül kinek volt arterialis dissectiója, a dissectio kezelésének hatásossága nem bizonyítható adataink segítségével. A stroke-ot utánzó kórképek gyakoribbak voltak a fiatal betegek körében, amint arról a témát részletező vizsgálatokban beszámoltak,21 de arányuk így is 3% körüli maradt, ami miatt ésszerűnek tűnik a kontrasztanyag nélküli CT használata önmagában a betegszelekcióhoz.22 Ez még érdekesebbé válik, ha figyelembe vesszük a SITSISTR vizsgálathoz hozzájáruló, különböző európai országokban található klinikai központok nagy számát. 97
4. táblázat A 18–50 év közötti betegek kimenetelének prognosztikai tényezôi Változók
SICH (SITS-MOST), SICH (ECASS), OR (95%-os CI) OR (95%-os CI)
SICH (NINDS), OR (95%-os CI)
Mortalitás három hónap után, mRS 0–2 három hónap után, mRS 0–1 három hónap után, OR (95%-os CI) OR (95%-os CI) OR (95%-os CI)
Életkor
–
–
–
–
0,96 (0,95–0,98); p<0,001
–
Férfi
–
–
–
2,1 (1,4–3,3); p<0,001
–
–
NIHSS
–
1,09 (1,04–1,14); p<0,001
1,99 (1,08–3,66); p=0,03
1,15 (1,12–1,19); p<0,001
0,82 (0,81–0,84); p<0,001
–
Elôzô stroke
–
–
–
–
0,64 (0,41–0,99); p=0,04
–
Pitvarfibrilláció
–
–
–
2,1 (1,06–4,1); p=0,03
–
–
mRS 0–1 a stroke elôtt –
0,37 (0,15–0,87); p=0,02
–
0,37 (0,19–0,73); p=0,004
–
1,9 (1,20–2,87); p=0,005
Elôzetes dohányzás
–
3,24 (1,48–7,06); p=0,003
1,09 (1,06–1,13); p<0,001
–
–
–
Szérumglükóz
–
–
–
1,005 (1,001–1,008); p=0,004
0,996 (0,993–0,999); p=0,004
–
SBP
1,03 (1,001–1,06); p=0,04
–
–
–
0,992 (0,985–0,999); p=0,02
–
Korai CT-jelek
–
–
–
1,7 (1,1–2,6); p=0,01
0,71 (0,56–0,96); p=0,004
–
Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; ECASS=European Cooperative Acute Stroke Study; mRS=módosított Rankin skála; NIHSS=NIH Stroke Skála; NINDS=National Institute of Neurologic Disorders and Stroke; OR=(odds ratio) esélyhányados; SBP=szisztolés vérnyomás; SICH=tüneteket okozó intracerebralis vérzés; SITS-MOST=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke– Monitoring Study.
Vizsgálatunknak van néhány korlátja. A legfőbb korlát a vizsgálat retrospektív elrendezése, bár az adatok bevitele a SITS-ISTR nyilvántartásba prospektív módon történt. Az adatok aluljelentésének lehetősége érvényes erre a vizsgálatra is, akárcsak a SITS-ISTR adatbázison alapuló előző publikációkra, habár minden erőfeszítést megtettünk, az oktatási eseményeket is ideértve, hogy meggyőzzük a kutatókat, hogy valamennyi esetüket rögzítsék. Mi több, 6483 beteg (52%) adatai a SITS-MOST vizsgálatból származtak, amelyben a mintaforrásadatok ellenőrzését monitorok végezték. A klinikai kimenetelre vonatkozó altípuselemzést megnehezíti a tény, hogy majdnem az összes olyan beteg, akinél hiányzott az altípus-osztályozás három hónap után, halott vagy továbbra is besorolatlan volt, és magasabb volt a SICH aránya náluk. Nincsenek olyan nagyszámú randomizált vizsgálatok, amelyekben olyan azonos életkorú és ugyanolyan súlyosságú stroke-ban szenvedő betegek vettek volna részt, akik nem kaptak alteplázt. Ezért nehéz meghatározni azt, hogy a kedvező kimenetel milyen mértékben tulajdonítható inkább a fiatal életkornak, mintsem a thrombolyticus kezelésnek. Az ilyen randomizált vizsgálatok azonban etikai szempontból nem indokoltak, mivel a placebós betegeket megfosztanánk egy egyértelműen kimutatott hatásosságú kezeléstől. A SITS-ISTR adatok arra utalnak, hogy a fiatal felnőttek számára előnyös lehet az intravénás altepláz, és a kezelés biztonságos. A többváltozós elemzésekben azonosítottunk a tüneti intracerebralis vérzésre, a mortalitásra és a funkcionális függetlenség mértékére vonatkozó néhány olyan fontos prognosztikai tényezőt, amelyeket fel lehet használni a fiatal betegek kiválasztásakor az akut ischaemiás stroke utáni thrombolysiskezeléshez.
98
A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA Dr. Toni részt vett a vizsgálat megtervezésében, értelmezte az adatokat és elkészítette a kézirat vázlatát. Dr. Ahmed részt vett a vizsgálat megtervezésében, értelmezte az adatokat, átdolgozta a kéziratot és statisztikai elemzést végzett. Dr. Anzini részt vett a vizsgálat megtervezésében, értelmezte az adatokat és elkészítette a kézirat vázlatát. Dr. Lorenzano értelmezte az adatokat és átdolgozta a kéziratot. Dr. Brozman értelmezte az adatokat és átdolgozta a kéziratot. Dr. Kaste értelmezte az adatokat és átdolgozta a kéziratot. Dr. Mikulik értelmezte az adatokat és átdolgozta a kéziratot. Dr. Putaala értelmezte az adatokat és átdolgozta a kéziratot. Dr. Wahlgren értelmezte az adatokat és átdolgozta a kéziratot.
ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Toni a Boehringer Ingelheim vállalat tanácsadója és előadói honoráriumot kapott a Boehringer Ingelheim, a sanofi-aventis és a Pfizer Inc. vállalatoktól. Dr. Ahmed a SITS International alkalmazottja, amely kutatási támogatást kapott a Boehringer Ingelheim és Ferrer vállalatoktól a SITS-MOST/SITS-ISTR vizsgálatokhoz. Dr. Anzini és dr. Lorenzano nem számolnak be érdekeltségekről. Dr. Brozman előadói honoráriumot kapott a Boehringer Ingel heim Slovakia és a Teva vállalatoktól. Dr. Kaste a Lundbeck A/S, a Neurobiological Technologies, Inc. és a Mitsubishi Pharma Europe Ltd. tudományos tanácsadó testületében dolgozik és utazási támogatást vagy előadói honoráriumot kap tőlük. Dr. Mikulik kutatói támogatást kap a European Regional Development Fund-Project FNUSA-ICRC (No.CZ.1.05/1.1.00/02.0123) alapítványtól. Dr. Putaala utazási támogatást kap a Boehringer Ingelheim és Genzyme vállalatoktól, továbbá kutatási támogatást kap a következőktől: Finnish Medical Foundation, Finnish Brain Foundation. Dr. Wahlgren a SITS International elnöke, amely vállalat korlátlan kutatási támogatást kap a Boehringer Ingelheim vállalattól; továbbá előadói és/vagy tudományos tanácsadói honoráriumot kapott a Boehringer Ingelheim, sanofi-aventis, Astra Zeneca, Bayer Schering Pharma és Thrombogenix vállalatoktól. Beérkezett 2011. július 21-én. Végleges formában elfogadva 2011. október 26-án.
IRODALOM 1. Marini C, Totaro R, Carolei A. Long-term prognosis of ce rebral ischemia in young adults. Stroke 1999;30:2320–2325. 2. Leys D, Bandu L, Henon H, et al. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke. Neurology 2002;59:26–33. 3. Arnold M, Halpern M, Meier N, et al. Age-dependent differences in demographics, risk factors, co-morbidity, etiology, management, and clinical outcome of acute ischemic stroke. J Neurol 2008;255:1503–1507. 4. Putaala J, Curtze S, Hiltunen S, Tolppanen H, Kaste M, Tatlisumak T. Causes of death and predictors of 5-year mortality in young adults after first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry. Stroke 2009;40:2698–2703. 5. The NINDS-tPA Stroke Study Group. Generalized efficacy of tPA for acute stroke: subgroup analysis of the NINDS tPA stroke trial. Stroke 1997;28:2119–2125. 6. Putaala J, Metso TM, Metso AJ, et al. Thrombolysis in young adults with ischemic stroke. Stroke 2009;40:2085–2091. 7. Poppe AY, Buchan AM, Hill MD. Intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke in young adult patients. Can J Neurol Sci 2009;36:161–167. 8. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, et al, for the SITSMOST investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007;369:275–282. 9. SITS-ISTR. Safe Implementation of Treatments in Stroke– International Stroke Thrombolysis Register. Available at: http://www.acutestroke.org. Accessed July 19, 2011. 10. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al, for the ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 45 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317–1329. 11. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, et al, for the SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3–45 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet 2008;372:1303–1309. 12. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use
in a multicenter clinical trial: TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24:35–41. 13. Berger C, Fiorelli M, Steiner T, et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue: asymptomatic or symptom atic? Stroke 2001;32:1330–1335. 14. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. Stroke 1997;28:2109–2118. 15. Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N, et al, for the SITSMOST investigators. Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST): multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials. Stroke 2008;39:3316–3322. 16. Saposnik G, Di Legge S, Webster F, Hachinski V. Predictors of major neurologic improvement after thrombolysis in acute stroke. Neurology 2005;65:1169–1174. 17. Hill MD, Kent DM, Hinchey J, et al. Sex-based differences in the effect of intra-arterial treatment of stroke: analysis of the PROACT-2 Study. Stroke 2006;37:2322–2325. 18. Schievink WI. Spontaneous dissection of the carotid and vertebral arteries. N Engl J Med 2001;344:898–906. 19. Putaala J, Metso AJ, Metso TM, et al. Analysis of 1008 consecutive young patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry. Stroke 2009;40:1195–1203. 20. Zinkstok SM, Vergouwen MDI, Engelter ST, et al. Safety and functional outcome of thrombolysis in dissection-related ischemic stroke: a meta-analysis of individual patient data. Stroke 2011;42:2515–2520. 21. Chernyshev OY, Martin-Schild S, Albright KC, et al. Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia. Neurology 2010;74:1340–1345. 22. Saver JL, Barsan WG. Swift or sure? The acceptable rate of neurovascular mimics among IV tPA-treated patients. Neurology 2010;74:1336–1337.
Fordította: dr. Okos Ella
99
