Interventional Cardiology

Interventional Cardiology Clinical Benefit of Statin Pretreatment in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention A Collaborative Patient-Level Meta-Analysis of 13 Randomized Studies Giuseppe Patti, MD; Christopher P. Cannon, MD; Sabina A. Murphy, MPH; Simona Mega, MD; Vincenzo Pasceri, MD, PhD; Carlo Briguori, MD, PhD; Antonio Colombo, MD; Kyeong Ho Yun, MD; Myung Ho Jeong, MD, PhD; Jung-Sun Kim, MD; Donghoon Choi, MD; Huseyin Bozbas, MD; Masayoshi Kinoshita, MD; Keiichi Fukuda, MD, PhD; Xin-Wei Jia, MD; Hidehiko Hara, MD; Serkan Cay, MD; Germano Di Sciascio, MD

Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 15, 2016

Background—Previous studies suggested that statin pretreatment reduces cardiac events in patients undergoing percutaneous coronary intervention. However, most data were observational, and single randomized trials included limited numbers of patients. Methods and Results—We performed a collaborative meta-analysis using individual patient data from 13 randomized studies in which 3341 patients received either high-dose statin (n⫽1692) or no statin/low-dose statin (n⫽1649) before percutaneous coronary intervention, with all patients receiving statin therapy after intervention. Occurrence of periprocedural myocardial infarction, defined as postintervention creatine kinase–MB increase ⱖ3 times the upper limit of normal, and 30-day major adverse cardiac events (death, myocardial infarction, target-vessel revascularization) was evaluated. Incidence of periprocedural myocardial infarction was 7.0% in the high-dose statin versus 11.9% in the control group, which corresponds to a 44% risk reduction in the active-treatment arm (odds ratio by fixed-effects model 0.56, 95% confidence interval, 0.44 to 0.71, P⬍0.00001). The rate of major adverse cardiac events at 30 days was significantly lower in the high-dose statin group (7.4% versus 12.6%, a 44% risk reduction; P⬍0.00001), and 1-month major adverse cardiac events, excluding periprocedural events, were also reduced (0.6% versus 1.4%; P⫽0.05). The benefit of high-dose statins was realized irrespective of clinical presentation (P for interaction⫽0.43) and was maintained across various subgroups but appeared greater in the subgroup with elevated baseline C-reactive protein levels (n⫽734; 68% risk reduction for periprocedural myocardial infarction versus 31% in those 1861 patients with normal CRP; P for quantitative interaction⫽0.025). Conclusions—High-dose statin pretreatment leads to a significant reduction in periprocedural myocardial infarction and 30-day adverse events in patients undergoing percutaneous coronary intervention. This strategy should be considered in all patients with planned percutaneous coronary intervention. (Circulation. 2011;123:1622-1632.) Key Words: statins, HMG-CoA 䡲 outcomes assessment 䡲 protective agents 䡲 meta-analysis 䡲 stents

P

elevation, occurs in 5% to 40% of patients, depending on the definition applied, antithrombotic approaches, and clinical/ angiographic risk profile,1– 4 and it is well known that this complication may negatively impact clinical outcome after intervention.2,3,5 Thus, various strategies, usually focused on

ercutaneous coronary intervention (PCI) represents the prevalent revascularization strategy in patients with coronary artery disease. Although this procedure is safe and is associated with low rates of severe complications, periprocedural myocardial infarction, as assessed by cardiac marker

Continuing medical education (CME) credit is available for this article. Go to http://cme.ahajournals.org to take the quiz. Received October 14, 2010; accepted February 14, 2011. From the Department of Cardiovascular Sciences, Campus Bio-Medico University of Rome, Italy (G.P., S.M., G.D.S.); Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, and Harvard Medical School, Boston, MA (C.P.C., S.A.M.); Interventional Cardiology Unit, San Filippo Neri Hospital, Rome, Italy (V.P.); Laboratory of Interventional Cardiology and Department of Cardiology, Clinica Mediterranea, Naples, Italy (C.B.); Laboratory of Interventional Cardiology, Vita e Salute University School of Medicine, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy (A.C.); Department of Cardiovascular Medicine, Wonkwang University Hospital, Iksan, Korea (K.H.Y.); Chonnam National University Hospital, Gwangju, Korea (M.H.J.); Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea (J.-S.K., D.C.); Department of Cardiology, Baskent University, Ankara, Turkey (H.B.); Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan (M.K., K.F.); Department of Cardiovascular Disease, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, Hebei, China (X.-W.J.); Division of Cardiovascular Medicine, Toho University Ohashi Medical Center, Tokyo, Japan (H.H.); and Department of Cardiology, Yuksek Ihtisas Heart-Education and Research Hospital, Ankara, Turkey (S.C.). Guest Editor for this article was Jeff A. Brinker, MD. Correspondence to Giuseppe Patti, MD or Germano Di Sciascio, MD, Department of Cardiovascular Sciences, Campus Bio-Medico University of Rome, Via Alvaro del Portillo, 200, 00128 Rome, Italy. E-mail: [email protected] or [email protected] © 2011 American Heart Association, Inc. Circulation is available at http://circ.ahajournals.org

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.002451

1622

Patti et al improvement of antithrombotic therapy, have been evaluated to decrease the incidence of cardiac ischemic events during PCI (use of glycoprotein IIb/IIIa antagonists, ␤-blockers, optimization of clopidogrel loading, and new antiplatelet agents).6 –10

Clinical Perspective on p 1632


In the last few years, experimental studies demonstrated that statins have cardioprotective effects in the animal model of ischemia/reperfusion,11,12 and clinical data indicated that pretreatment with statins may significantly reduce periprocedural complications and major adverse cardiac events (MACE) in patients undergoing PCI13–15; however, those data mainly derive from observational studies, whereas single randomized trials on this topic included a limited number of patients and were not powered to evaluate post-PCI events.16 –28 It may be difficult to reach definitive conclusions on the basis of the results of individual studies; thus, we performed a collaborative patient-level meta-analysis of randomized, controlled trials that evaluated the clinical benefit of statin pretreatment in the setting of PCI to quantify the effect of such therapy on the reduction of periprocedural myocardial infarction and MACE at 30 days.

Methods Data Sources and Selection Criteria The MEDLINE and PubMed databases (from 1996 to 2010) were searched, and cited references were reviewed to identify prospective randomized trials that compared the clinical outcome of high-dose versus no statin or low-dose statin pretreatment in patients undergoing PCI. Search keywords were “statins,” “statin,” “atorvastatin,” “rosuvastatin,” “cerivastatin,” “simvastatin,” “pravastatin,” “lovastatin,” and “hydroxymethylglutaryl-CoA,” combined with the words “angioplasty,” “stent,” “coronary,” and “randomized.” No restriction on subheadings was applied. Presentations at major cardiology congresses (meetings of the European Society of Cardiology, American College of Cardiology, and American Heart Association) were checked through meetings proceedings, official Web sites, and direct attendance at the meetings. All references of relevant trials were also reviewed.

Data Collection We included 13 clinical trials; full descriptions of the study designs, sample characteristics, treatment protocols, and outcome findings have been reported elsewhere.16 –28 No identified studies were excluded. Principal investigators of each of the 13 trials were invited to send the requested patient-level data regarding main clinical and procedural features in the study population, as well as individual outcome data, including levels of creatine kinase–MB (CK-MB) and troponin before and after intervention; periprocedural highsensitivity C-reactive protein (CRP) levels; and occurrence of death, stent thrombosis, unplanned target-vessel revascularization, myocardial infarction up to 30 days, or relevant drug-related side effects. Of the 13 studies, 12 agreed to participate in the patient-level analysis and 1 declined.22 An electronic form that contained those data fields to be completed for individual patients was sent to the principal investigators who agreed to participate. All data were verified thoroughly for consistency (logical checking and checking against the original publications). Any disagreements were resolved, and final database entries were verified by the responsible trial investigator.

Quality of the Studies Studies were evaluated for the adequacy of allocation concealment and performance of the analysis according to the intention-to-treat

High-Dose Statin Pretreatment in PCI

1623

principle. Criteria previously described by Altman and Schulz29 were used to determine adequate concealment of the treatment allocation. We did not perform weighting of the studies by quality scores because this practice has been discouraged previously in controlled clinical trials.30

End-Point Definitions Individual data were pooled for comparison of the incidence of periprocedural myocardial infarction and MACE at 30 days in the 2 arms (high-dose statin pretreatment versus control). The control group included patients who received either no statin or low-dose statin before PCI. For the purpose of this meta-analysis, to allow optimal comparability, a standard definition of periprocedural infarction was applied for all studies according to the universal definition,31 even if the study used a different definition of periprocedural myocardial infarction: In patients with stable angina or non–ST-segment elevation acute coronary syndrome (ACS), periprocedural infarction was defined as a postintervention CK-MB increase ⱖ3 times the upper limit of normal (ULN), whereas in patients with ST-segment elevation myocardial infarction, it was defined as a ⱖ20% increase from the baseline value in CK-MB or troponin levels in the second sample drawn after 3 to 6 hours. A secondary analysis of periprocedural myocardial injury was defined as any postintervention elevation of troponin levels ⬎1⫻ULN. Other exploratory definitions of periprocedural myocardial ischemic events included post-PCI CK-MB raise ⬎1⫻ULN and troponin elevation ⱖ3⫻ULN. We also report data according to the “per trial” definition of periprocedural myocardial infarction. The composite end point of the analysis was incidence of MACE, defined as death, myocardial infarction, or target-vessel revascularization, by 30 days. Other MACE end points were evaluated for consistency, including death, myocardial infarction, target-vessel revascularization, or stent thrombosis by 30 days, as well as both MACE end points using only spontaneous myocardial infarction rather than both spontaneous infarction and periprocedural infarction. The components of the MACE end points were also evaluated individually. Outcome data were available through 30 days for all patients of the included studies, except those by Bozbas et al,24 Jia et al,26 and Cay et al,28 which collected data only on in-hospital events. In addition, the study by Veselka et al,22 who did not participate in the patient-level meta-analysis, did not evaluate the 30-day clinical outcome. For those 4 studies, which comprised 820 patients, inhospital events were used for the MACE end point. Periprocedural high-sensitivity CRP level variation (postintervention CRP minus baseline CRP) was evaluated in the 2 groups when those data were available, as was the incidence of periprocedural infarction according to baseline CRP levels.

Statistical Analysis A patient-level pooled analysis was performed to evaluate the effect of pretreatment with high-dose statin on outcome measures. The analysis was performed according to the intention-to-treat strategy. Percentages are presented for discrete variables and mean⫾SD or median (with 25th and 75th percentiles) for continuous variables. Continuous variables were compared with the Wilcoxon rank sum test. Differences between randomized groups for categorical variables were compared with a ␹2 test or Fisher exact test, as appropriate. Treatment effects were estimated from logistic regression models and reported as odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CIs). Subgroup analysis was performed in subjects by index event of stable angina versus ACS and by use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, as well as according to other features (age, sex, diabetes mellitus versus no diabetes, single-vessel versus multivessel intervention, and presence or absence of elevated CRP). To evaluate the robustness of the findings and the impact of the 1 study that declined to participate in the patient-level analysis, we conducted a trial-level meta-analysis using the event rates in the high-dose statin and control arms for each trial. The meta-analysis was performed of the relative odds based on fixed-effects models. A

1624

Circulation

April 19, 2011

test of heterogeneity, which evaluates variability in the treatment effects, was performed by the Mantel-Haenszel method. The possibility of publication bias was assessed by funnel plot analysis.32 A 2-sided P⬍0.05 was considered statistically significant. With the exception of the trial-level meta-analysis, all other statistical analyses were performed with Stata/SE, version 9.2 (StataCorp, College Station, TX). The trial-level meta-analysis was performed with Review Manager 4.2.10 software (available from The Cochrane Collaboration at http//www.cochrane.org). Thirty-day cardiac event analysis was performed by the Kaplan-Meier method with log-rank test group comparison.

ARMYDA-RECAPTURE,20 7% in the study by Yun et al,19 and 22% in STATIN STEMI.23 There were no differences in periprocedural antithrombotic therapies between high-dose statin pretreatment and control groups in any of the studies. Main demographic, clinical, and procedural features in the overall population are reported in Table 2. The prevalence of patients with age ⱖ65 years was approximately 50%; 39% of patients had ACS, and 28% had diabetes mellitus.

Results

Patient-level analysis demonstrated that overall, periprocedural myocardial infarction occurred in 6.8% of patients in the high-dose statin pretreatment group versus 11.9% of those in the control group, which corresponds to a 46% relative reduction in the active-treatment arm (OR, 0.54, 95% CI, 0.42 to 0.70; P⬍0.00001). When data from the study by Veselka et al22 were added in a trial-level analysis, the findings for periprocedural myocardial infarction were consistent: 7.0% versus 11.9%, a 44% relative risk reduction (OR, 0.56, 95% CI, 0.44 to 0.71; P⬍0.00001; Table 3; Figure 1). There was no evidence of significant heterogeneity among the 13 trials (P⫽0.62, I2⫽0%), and funnel plot analysis did not suggest the presence of publication bias (Figure 1). High-dose statin pretreatment was also associated with a significantly lower incidence of periprocedural myocardial infarction per trial definition (6.8% versus 15.1% in the control arm; OR, 0.40, 95% CI, 0.32 to 0.51; P⬍0.00001). Moreover, after high-dose statin pretreatment, there was a decreased incidence of periprocedural myocardial injury (defined as any post-PCI elevation of troponin levels above the ULN): 34.9% versus 47.7% in the control group (OR, 0.59, 95% CI, 0.51 to 0.68; P⬍0.00001). When data from the study by Veselka et al22 were added in a trial-level analysis, the findings for periprocedural myocardial injury were consistent: 35.8% versus 47.9% (OR, 0.57, 95% CI, 0.49 to 0.67; P⬍0.00001; Table 3). Results according to other exploratory definitions of periprocedural myocardial ischemic events are indicated in Table 3. Maximum CK-MB/ULN ratio and maximum troponin/ ULN ratio after PCI were also significantly lower in the high-dose statin group (CK-MB: median 0.7 ng/mL, interquartile range 0.4 to 1.1 ng/mL versus 0.8 ng/mL, interquartile range 0.5 to 1.6 ng/mL [P⫽0.00001]; troponin: median 0.4 ng/mL, interquartile range 0.1 to 1.8 ng/mL versus 0.8 ng/mL, interquartile range 0.2 to 3.8 ng/mL [P⫽0.00001]).

Main Features of Included Studies


Data from the aforementioned 13 prospective randomized trials16 –28 that evaluated the effects of high-dose statin pretreatment on clinical outcome in patients undergoing PCI were analyzed (Table 1); 3341 patients were included in the analysis, 1692 of whom were randomized to highdose statin and 1649 to low-dose or no statin therapy (control group). The clinical presentation of the patients included in the studies and the drug assignment before PCI are indicated in Table 1. Patients with severe renal failure or with liver or muscle diseases were excluded. All studies except 2 (ARMYDA-RECAPTURE [Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty Recapture Trial]20 and the study by Hara et al27) included statin-naive patients. In all studies, patients received statin therapy after the intervention irrespective of the initial randomization assignment (Table 1). The pre-PCI bolus of unfractionated heparin was similar: 5000 IU in the studies by Yun et al19 and Jia et al,26 50 to 80 IU/kg in the study by Veselka et al,22 70 to 100 IU/kg in the studies by Bozbas et al24 and Cay et al,28 100 IU/kg in the study by Hara et al,27 and 70 IU/kg in the 3 ARMYDA trials,16,18,20 the 2 studies by Briguori et al,17,21 and the study by Kinoshita et al.25 In STATIN STEMI (Efficacy of HighDose Atorvastatin Loading Before Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocardial Infarction),23 weight-adjusted unfractionated heparin was given to achieve a target activated clotting time of ⬎300 seconds in the absence of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and 200 to 300 seconds with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Bivalirudin was used instead of unfractionated heparin in 10% of patients in ARMYDA-RECAPTURE20 and enoxaparin in 37% of those in the study by Yun et al.19 Patients in all studies were pretreated with aspirin; the ARMYDA trials and STATIN STEMI16,18,20,23 used 600 mg of clopidogrel as a loading dose, 5 studies19,21,22,24,28 used a 300-mg loading dose, 3 studies17,25,26 used either ticlopidine or clopidogrel (75 mg/d) starting ⱖ3 days before PCI, and ticlopidine or cilostazol was given in the study by Hara et al.27 Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors were not used in 4 studies,22,24,25,27 whereas such agents were administered, at the discretion of the operator, in the following proportions of patients in the other studies: 52% in the studies by Briguori et al,17 24% in ARMYDA-ACS,18 20% in ARMYDA16 and in the study by Jia et al,26 14% in NAPLES (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events) II21 and in the study by Cay et al,28 12% in

Periprocedural Outcome

Adverse Events at 30 Days The proportion of patients with MACE (including periprocedural myocardial infarction) at 30 days was lower in the high-dose statin pretreatment group (7.4% versus 12.6%; OR, 0.56, 95% CI, 0.44 to 0.71; P⬍0.00001; Table 3; Figure 2); this outcome was mainly driven by periprocedural events in either arm (Figure 3). There was no evidence of significant heterogeneity among the trials with regard to outcome data through 1 month (P⫽0.54, I2⫽0%; Figure 2). However, when only spontaneous myocardial infarctions (ie, not periprocedural infarctions) were counted, rates of MACE were 0.6% in the high-dose statin group versus 1.4% in the control arm, with an OR of 0.44 (95% CI, 0.19 to 1.01; P⫽0.05), consistent with the overall

Patti et al Table 1.


1625

Main Descriptors of the 13 Trials Included Patients, n

Type of Population

Clinical Presentation

Type of Statin

Statin Regimen Before PCI

Statin Regimen After PCI*

ARMYDA

153

Statin naive

Stable angina

Atorvastatin

7-Day pretreatment with 40 mg/d vs placebo

Atorvastatin 40 mg/d

30 d

ARMYDA-ACS18

171

Statin naive

NSTE-ACS

Atorvastatin

80 mg 12 h before PCI⫹40 mg 2 h before PCI vs placebo


30 d

ARMYDA-RECAPTURE20

383

Statintreated

53% Stable angina; 47% NSTE-ACS

Atorvastatin

80 mg 12 h before PCI⫹40 mg 2 h before PCI vs placebo


30 d

Briguori et al17

451

Statin naive

92% Stable angina/asymptomatic; 8% unstable angina

39% Simvastatin; 29% atorvastatin; 29% pravastatin; 3% fluvastatin

ⱖ3-Day pretreatment (average 17 days) vs no statin pretreatment

The same statin as before PCI in the statin group and atorvastatin 20 mg/d in the control group

30 d

NAPLES II21

668

Statin naive

98% Stable angina/asymptomatic; 2% unstable angina

Atorvastatin

80 mg ⬍24 h before PCI vs no-statin pretreatment


30 d

STATIN STEMI23

171

Statin naive

STEMI

Atorvastatin

80 mg in the emergency room vs 10 mg


30 d

Veselka et al22

200

Statin naive

Stable angina

Atorvastatin

2-Day pretreatment with 80 mg/d vs no statin pretreatment

NA

In-hospital

Yun et al19

445

Statin naive

NSTE-ACS

Rosuvastatin

40 mg 16 h before PCI vs no statin pretreatment

Rosuvastatin 10 to 40 mg/d

30 d

Bozbas et al24

93

Statin naive

Stable angina

Pravastatin

7-Day pretreatment with 10 mg/d vs 40 mg/d vs no statin pretreatment

Pravastatin 10 to 40 mg/d

In-hospital

Kinoshita et al25

42

Statin naive

Stable angina

Atorvastatin

5-20 mg/d ⱖ2 wk before PCI to reach LDL-C ⬍70 vs ⬍100 mg/dL

A to rvastatin 5 to 20 mg/d

228

Statin naive

29% STEMI; 71% NSTE-ACS

Simvastatin

7-Day pretreatment with 80 mg vs 20 mg

Simvastatin 20 mg/d

In-hospital

Hara et al27

37

Statin naive or statin treated

NSTE-ACS

Atorvastatin



30 d

Cay et al28

299

Statin naive

Stable angina

Rosuvastatin


Rosuvastatin 10 to 40 mg/d

In-hospital

Trials 16


Jia et al26

Follow-Up

6 mo

PCI indicates percutaneous coronary intervention; ARMYDA, Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty; ARMYDA-ACS, ARMYDA–Acute Coronary Syndrome; NSTE-ACS, non–ST-segment elevation acute coronary syndrome; ARMYDA-RECAPTURE, ARMYDA Recapture Trial; NAPLES II, Novel Approaches for Preventing or Limiting Events II; STATIN STEMI, Efficacy of High-Dose Atorvastatin Loading Before Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocardial Infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction; NA, not available; and LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. *All patients received statin therapy after the intervention, irrespective of the initial randomization assignment.

result shown for MACE that included periprocedural myocardial infarction (Table 3). Complete outcome data at 30 days are reported in Table 3; in particular, 30-day mortality was 0.24% in the high-dose statin group versus 0.56% in the control group (OR, 0.42, 95% CI, 0.11 to 1.64; P⫽0.20), and target-vessel revascularization occurred in 0.32% versus 0.80% (OR, 0.39, 95% CI, 0.12 to 1.26; P⫽0.10). No significant side effects (aspartate

transaminase/alanine transaminase or CK elevation ⬎3⫻ ULN) were associated with statin pretreatment in any study.

CRP Data High-sensitivity CRP levels were measured in 9 studies.16–21,24,26,27 Periprocedural CRP-level variation (postintervention CRP minus baseline CRP) was lower in patients who received

1626

Circulation

April 19, 2011

Table 2. Clinical and Procedural Features in the Overall Population (13 Trials; Nⴝ3341) Characteristics Age ⱖ65 y* Men

High-Dose Statin Pretreatment (n⫽1692)

Controls (n⫽1649)

781 (49)

803 (52)

1185 (70)

1231 (75)

Diabetes mellitus

502 (30)

444 (27)

Hypercholesterolemia

699 (41)

606 (37)

Systemic hypertension

1100 (65)

1083 (66)

Active smoker

452 (27)

343 (27)

Previous myocardial infarction

446 (26)

359 (22)

1046 (62)

1009 (61)

646 (38)

640 (39)

high-dose statin pretreatment: mean 3.4⫾10.0 mg/L, median 1.2 mg/L (interquartile range 0.0 to 4.9 mg/L) versus 5.6⫾16.2 mg/L, median 2.2 mg/L (interquartile range 0.4 to 5.8 mg/L; P⫽0.00001). In the subgroup of 1861 patients with normal baseline CRP levels (by trial definition), incidence of periprocedural myocardial infarction was 7.8% in the high-dose statin group versus 10.9% in the control group, whereas in those 734 patients with elevated CRP levels, it was 4.3% versus 12.3%, respectively (Figure 4); the OR for periprocedural myocardial infarction in favor of high-dose statin pretreatment was 0.69 (95% CI, 0.50 to 0.95; P⫽0.021) in patients with normal CRP levels and 0.32 (95% CI, 0.18 to 0.58; P⬍0.001) in those with elevated CRP levels (P for quantitative interaction⫽0.025, ie, both analyses were in the same direction in favor of high-dose statins, but the effect was greater in the subgroup with elevated CRP).

Clinical presentation Chronic stable angina ACS Medical therapy Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 15, 2016

␤-blockers

904 (53)

857 (52)

1081 (64)

1033 (631)

Multivessel disease

684 (40)

628 (38)

Multivessel PCI

317 (19)

264 (16)

ACE inhibitors/sartans

Outcome According to Various Clinical Features We pooled data to evaluate the grade of benefit provided by high-dose statin pretreatment according to clinical presentation on admission (Figure 5). In the subgroup with stable angina (n⫽2293), high-dose statin pretreatment was associated with a lower incidence of periprocedural myocardial infarction (7.5% in the high-dose statin group versus 13.2% in the control group, which corresponds to a 48% relative risk reduction [OR, 0.52, 95% CI, 0.41 to 0.66; P⫽0.00001]). In patients presenting with ACS (n⫽1032), periprocedural myocardial infarction occurred in 5.9% of patients in the highdose statin group and 9.0% of those in the control group (OR, 0.64; 95% CI, 0.40 to 1.02; P⫽0.06). The interaction test for clinical presentation was not significant (P⫽0.43). The ORs for periprocedural myocardial infarction in favor of high-dose statin pretreatment were 0.71 (95% CI, 0.45 to 1.12; P⫽0.16) in patients receiving glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (n⫽603) and 0.49 (95% CI, 0.36 to 0.66; P⫽0.00001) in those not receiving these agents (n⫽2519; P for interaction⫽0.18). Patient-level analysis demonstrated that periprocedural myocardial protection by high-dose statin

Treated vessel Left main

9 (1)

25 (1.5)

Left anterior descending

887 (52)

884 (54)

Left circumflex

452 (27)

444 (27)

Right coronary

493 (29)

474 (29)

10 (1)

9 (1)

954 (56)

938 (57)

1598 (95)

1539 (94)

19 (1)

21 (1)

Saphenous vein graft Lesions B2/C Antithrombotic therapy Unfractionated heparin Bivalirudin Enoxaparin Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors

75 (4)

89 (5)

296 (17)

306 (19)

ACS indicates acute coronary syndrome (non–ST-segment elevation ACS or ST-segment elevation myocardial infarction); ACE, angiotensin-converting enzyme; and PCI, percutaneous coronary intervention. Values are reported as n (%). *Patients enrolled in the study by Veselka et al22 were excluded.

Table 3.

Periprocedural and 30-Day Outcome Data in the 2 Groups

All Trials Pooled

High-Dose Statin Pretreatment*

Controls*

OR (95% CI)

P

Periprocedural MI

118 (7.0)

195 (11.9)

0.56 (0.44 – 0.71)

⬍0.00001

Periprocedural myocardial injury defined as troponin post-PCI ⬎1⫻ULN)

572 (35.8)

746 (47.9)

0.57 (0.49–0.67)

⬍0.00001

Post-PCI CK-MB ⬎1⫻ULN

380 (25.4)

522 (35.9)

0.61 (0.52–0.71)

0.00001

Post-PCI troponin ⱖ3⫻ULN

289 (19.3)

428 (29.4)

0.57 (0.48–0.68)

⬍0.00001

Death

3 (0.24)

7 (0.56)

0.42 (0.11–1.64)

Spontaneous MI

3 (0.24)

2 (0.16)

1.49 (0.25–8.92)

0.66

TVR

4 (0.32)

10 (0.80)

0.39 (0.12–1.26)

0.10

Other exploratory definitions of periprocedural myocardial ischemic events

Events at 30 days

ST

5 (0.40)

1.19 (0.36–3.91)

MACE (death/all MI/TVR)

125 (7.4)

208 (12.6)

0.56 (0.44–0.71)

⬍0.00001

MACE (death/all MI/TVR/ST)

126 (7.5)

209 (12.7)

0.56 (0.44–0.71)

⬍0.00001

18 (1.4)

0.44 (0.19–1.01)

MACE (death/spontaneous MI/TVR)

6 (0.47)

0.20

8 (0.6)

0.77

0.05

OR indicates odds ratio; CI, confidence interval; MI, myocardial infarction; PCI, percutaneous coronary intervention; ULN, upper limit of normal; CK-MB, creatine kinase-MB; TVR, target-vessel revascularization; ST, stent thrombosis; and MACE, major adverse cardiac events. *Reported as n (%).

Patti et al


1627


Figure 1. Top, Odds ratios (with 95% confidence interval) of periprocedural myocardial infarction in patients receiving high-dose statin pretreatment vs controls. Bottom, Funnel plot showing no evidence of publication bias. OR indicates odds ratio; CI, confidence interval; ARMYDA, Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty; ARMYDA-ACS, Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty–Acute Coronary Syndrome; ARMYDA-RECAPTURE, Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty–Acute Coronary Syndromes RECAPTURE; NAPLES II, Novel Approaches for Preventing or Limiting Events II; and STATIN STEMI, Efficacy of High-Dose Atorvastatin Loading Before Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocardial Infarction.

pretreatment was maintained across other subgroups of patients (Figure 5).

Discussion This collaborative patient-level meta-analysis shows that pretreatment with high-dose statins significantly reduces the risk of adverse cardiac events and periprocedural myocardial infarction in patients undergoing PCI. The finding was robust across all the trials, and was present both in patients who were undergoing PCI after ACS and in those with stable angina. In addition, the benefit was observed in patients receiving dual-antiplatelet therapy (aspirin and a thienopyridine) and in those receiving triple-antiplatelet therapy (also receiving glycoprotein IIb/IIIa inhibitors). High-dose statin therapy reduced high-sensitivity CRP levels over the 24-hour period immediately after PCI, which suggests that the antiinflammatory effect of statins may be a mechanism by which such therapy decreases periprocedural events. Previous studies have shown that statin therapy, when initiated early after the procedure, improves clinical outcome in patients undergoing PCI.33 Moreover, data have suggested that patients taking statins at the time of PCI have a lower incidence of periprocedural cardiac ischemic events than those who are statin naive13–15; however, those studies were

observational and nonrandomized, and included patients with various risk profiles treated with different statins at variable doses and with variable duration of therapy. This is critical, and thus, the meaning of such observational data is questionable and must be considered hypothesis generating. In the last few years, prospective randomized studies have evaluated the issue of whether a statin pretreatment, with fixed doses of a specific agent for a short, definite period, may provide periprocedural cardioprotection in the setting of PCI; the majority of such studies demonstrated a benefit,16 –21,23,25–28 but they did not include large numbers of patients, and 2 studies were not confirmatory.22,24 Therefore, only pooled analyses that include a large patient population may help to achieve definitive results; a meta-analysis34 was initially performed on this issue, but it had relevant limitations because it included only 2 prospective trials, which were added into the same analysis as retrospective studies. Three other meta-analyses35–37 have been published recently that demonstrated the effectiveness of a statin pretreatment in the setting of PCI, but those investigations did not include the newest randomized studies, were conducted at a study level, did not perform time-to-event and subgroup analyses, did not evaluate occurrence of combined and individual MACE, and considered the incidence of periprocedural myocardial infarc-

1628

Circulation

April 19, 2011


Figure 2. Top, Odds ratios (with 95% confidence interval) of major adverse cardiac events at 30 days in patients receiving high-dose statin pretreatment vs controls. Bottom, Funnel plot showing no evidence of publication bias. Abbreviations as in Figure 1.

tion only according to the per trial definition. The present meta-analysis, which included 3341 patients and was performed at a patient level by a fixed-effects model, owing to the lack of heterogeneity, indicates that a short-term, highdose statin pretreatment significantly reduces the incidence of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing PCI when a universal, contemporary definition of such a complication31 is used; in particular, use of high-dose statins was associated with a 44% risk reduction for periprocedural infarction, and 20 patients would need to be treated to avoid

1 event. High-dose statin pretreatment decreased the rate of periprocedural myocardial infarction even when a per trial definition was applied (60% risk reduction), and it decreased the rate of periprocedural myocardial injury defined by any troponin elevation (43% risk reduction). Occurrence of periprocedural myocardial infarction by cardiac marker elevation, even if clinically silent, may affect cardiovascular outcome and overall survival in patients treated with PCI5; of note, the relative increase in mortality at 6 months associated with each elevation of CK-MB values has been demonstrated

Figure 3. Major adverse cardiac events curves at 30 days in high-dose statin vs control arms. PCI indicates percutaneous coronary intervention.

Patti et al


1629

Figure 4. Incidence of periprocedural myocardial infarction in the 2 groups (high-dose statin pretreatment vs controls) according to baseline highsensitivity C-reactive protein (CRP) levels. RRR indicates relative risk reduction.


to be similar for both spontaneous and PCI-related myocardial necrosis.38 Furthermore, previous studies demonstrated a correlation between the degree of postprocedural CK-MB increase and mortality risk during follow-up2– 4; in particular, a meta-analysis that pooled data from 23 230 patients5 showed that the excess mortality at 1 year was 1.7%, 2.8%, and 7.4% for patients with postintervention CK-MB elevation of 1 to 3 times ULN, 3 to 5 times ULN, and ⬎5 times ULN, respectively. Thus, therapeutic strategies able to reduce the incidence of periprocedural myocardial injury may favorably influence clinical outcome after PCI. Although there is irrefutable evidence that periprocedural myocardial injury results in higher mortality rates during long-term follow-up, a meta-analysis assessing the long-term benefit of high-dose statin pretreatment before PCI might add even more substantial evidence for this particular treatment modality. In the present meta-analysis, patients pretreated with highdose statins also had a 44% reduction in risk of 30-day MACE after intervention (number needed to treat⫽19). Although the incidence of MACE may have been statistically

accounted for in part by periprocedural myocardial infarction, other individual outcome measures, including spontaneous myocardial infarction, 30-day mortality, and target-vessel revascularization, were all considerably lower in the highdose statin arm, although these were not significant owing to the small number of end points attained in these subgroup analyses; future studies may well provide results for a larger number of patients, thereby allowing a much more informative review of these potential benefits. The incidence of MACE that did not include periprocedural myocardial infarction was lower in the high-dose statin group (0.8% absolute reduction, 56% relative reduction), which was of borderline significance because of the low event rate but was similar to the overall finding for MACE that included periprocedural myocardial infarction; importantly, this occurred despite the fact that all patients continued statin treatment after intervention irrespective of initial randomization assignment and that in the control arm, statin therapy was initiated early after PCI. No evidence of publication bias was found in the results of the present meta-anal-

Figure 5. Periprocedural myocardial protection by high-dose statin across various subgroups of patients. ACS indicates acute coronary syndrome; PCI, percutaneous coronary intervention; OR, odds ratio; and CI, confidence interval.

1630

Circulation

April 19, 2011


ysis, and no heterogeneity among the trials was found, despite differences in the study designs. Moreover, when individual data were pooled, subgroup analysis revealed that the clinical benefit of high-dose statin pretreatment was significant irrespective of clinical presentation (48% reduction in risk of periprocedural infarction in stable angina and 36% in ACS). Because the absolute number of patients with ACS was relatively low, a need remains for a large randomized, controlled trial to focus on the relevant MACE and periprocedural myocardial infarction reduction observed in the present meta-analysis in this subset. Patients with severe renal failure or with liver or muscle disease were excluded from all trials by protocol, and this precluded assessment of a benefit of high-dose statin in those subgroups of patients. The possible mechanisms underlying the early protective action of statins are unclear, but are not likely due to cholesterol-lowering effects, because all trials included in the analysis used a short-term pretreatment with high-dose statin (median 0.5 days), which did not produce significant effects on cholesterol levels. Various studies demonstrated early lipid-independent (ie, pleiotropic) effects of statins, including antithrombotic action,39 improvement of coronary flow velocity reserve by vasodilation of coronary microvessels,40 and rapid (⬍12 hours after a single dose of atorvastatin) improvement of endothelial function41; in particular, a planned subanalysis of the ARMYDA trial42 showed that myocardial protection conferred by atorvastatin is paralleled by attenuation of procedural endothelial activation, with significant reduction of adhesion molecules to peak levels after intervention. Furthermore, in STATIN STEMI,23 pretreatment with high-dose atorvastatin before primary PCI improved microvascular coronary perfusion and ST-segment resolution rates compared with low-dose atorvastatin. A higher inflammatory status in patients undergoing PCI is associated with enhanced risk of periprocedural complications and cardiac events during follow-up.43,44 Statins have anti-inflammatory effects both in vitro and in vivo.45,46 In the present meta-analysis, high-dose statin pretreatment was associated with a lower post-PCI increase in CRP levels and provided periprocedural cardioprotection mainly in the subgroup with elevated baseline CRP values; because 4 studies did not perform measurement of CRP levels, the study groups without CRP determination might have differed in some way. The present meta-analysis provides additional evidence to support the subclinical inflammatory hypothesis of atherosclerosis and a likely mechanism by which highdose statins are beneficial as pretreatment for PCI. However, patients with normal levels of high-sensitivity CRP have a greatly reduced OR when treated with high-dose statins compared with control subjects; this suggests that other mechanisms may be at play that may ultimately influence outcome during or after PCI. All of the aforementioned pleiotropic effects of statins might contribute to decrease myocardial necrosis due to procedural microembolization in the setting of PCI. In particular, patients with ACS and high inflammatory status, in whom there is a complex interaction between endothelial dysfunction/activation, inflammation, and thrombosis, may derive a relevant benefit from early high-dose statin therapy before an invasive strategy.

Experimental data in mice have demonstrated that acute administration of a statin can reduce infarct size after ligation of the left anterior descending artery and subsequent reperfusion11,12,47; this animal model has enabled in-depth experiments on the molecular mechanisms of this cardioprotection. In particular, the beneficial effect of atorvastatin may share the same molecular mechanisms as ischemic preconditioning, ie, activation of nitric oxide synthase and promotion of cyclooxygenase-2 and prostaglandin I2.47,48 Atorvastatin induces rapid (within 5 minutes) activation of the phosphatidylinositol 3-kinase and serine/threonine kinase (Akt) signaling cascades, which in turn causes phosphorylation and activation of nitric oxide synthase.12 The beneficial effect of atorvastatin on infarct size is absent in nitric oxide synthase knockout mice and may be reversed by administration of specific inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase or nitric oxide synthase.12,47 Interestingly, the acute protective effect of atorvastatin on myocardial injury in the animal model may wane with a longer treatment, but this effect can be recaptured by a “reloading” given immediately before ischemia/ reperfusion.48 In the ARMYDA-RECAPTURE trial,20 shortterm pretreatment with a high-dose atorvastatin load before PCI was associated with improved periprocedural outcome even in patients undergoing chronic statin therapy, who represent a relevant proportion of those patients receiving percutaneous revascularization. Although results of retrospective studies (which included patients receiving a multitude of statins) may suggest the presence of a class effect, the large majority of prospective randomized trials demonstrating periprocedural cardioprotection by statins in patients undergoing PCI used a short-term pretreatment with high doses of a potent statin (atorvastatin or rosuvastatin). In particular, studies using atorvastatin 80 mg and rosuvastatin 40 mg before PCI represented 54% and 19%, respectively, of the overall weight in the present meta-analysis. Thus, when a strategy of short-term pretreatment with statins before PCI is adopted, it would be appropriate to use potent statins at high doses (ie, atorvastatin 80 mg or rosuvastatin 40 mg).

Study Limitations Of the trials identified, the sole investigators who declined to participate in the patient-level analysis were Veselka et al,22 ie, the authors of 1 of the 2 studies in which a significant clinical benefit by statin pretreatment was not demonstrated. Although their data were entered in the trial-level analysis and did not affect the overall results, lack of inclusion in the patient-level analysis may represent a study limitation. Another limitation is that the included studies used different dosing strategies of statins, and the time points at which cardiac markers were measured after PCI were variable. Moreover, 4 of the 13 studies22,24,26,28 did not collect 30-day data, and the MACE for those 4 studies only included periprocedural myocardial infarction. Finally, because the antithrombotic treatments used in the various trials appear to be different, the robustness of meta-driven conclusions may be limited and the clinical benefit of high-dose statins observed in the present meta-analysis may be affected; a

Patti et al standardized approach to antithrombotic therapies in a larger randomized trial would help eliminate this confounder.

8.

Conclusions Cost-effectiveness analysis of the initiation of statin therapy before PCI would likely be very favorable, because there was no risk excess associated with high-dose loading with statins before the procedure (none of the trials reported significant side effects), and the cost of a few doses of statin is negligible. The consistency across the trials and the strength of the effect observed in the present meta-analysis suggest that a strategy of high-dose statin pretreatment should be used routinely in patients undergoing PCI, irrespective of clinical presentation and chronic statin therapy; guideline committees should consider updates to incorporate this novel strategy for peri-PCI prevention of ischemic events. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on September 15, 2016

Acknowledgments Drs Di Sciascio and Patti had full access to all the data, and had final responsibility for the decision to submit for publication. Drs Patti, Cannon, and Di Sciascio developed the original idea for this work. Dr Mega undertook the literature search. S. Murphy and Dr Patti performed the statistical analyses. Drs Patti, Pasceri, Briguori, Yun, Jeong, Colombo, Kim, Choi, Bozbas, Kinoshita, Fukuda, Jia, Hara, and Cay provided the original trial data. All authors contributed to the interpretation of results. Dr Patti wrote the draft; all authors contributed to critical revision of the paper for important intellectual content.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Sources of Funding There was no funding source for this study. Four of the studies included in this meta-analysis were funded.19,22,23,27

15.

Disclosures Dr Cannon has received research grants and support from the following companies: Accumetrics, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, InteKrin Therapeutics, Merck, and Takeda; he serves on the advisory boards for Bristol-Myers Squibb/Sanofi Partnership, Novartis, and Alnylam Pharmaceuticals, but donates these funds to charity; and he receives honoraria for development of independent educational symposia from Pfizer and AstraZeneca. Dr Cannon is also a clinical advisor with equity in Automedics Medical Systems. The remaining authors report no conflicts.

References 1. Klein LW, Kramer BL, Howard E, Lesch M. Incidence and clinical significance of transient creatine kinase elevations and the diagnosis of non-Q wave myocardial infarction associated with coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1991;17:621– 626. 2. Abdelmeguid AE, Topol EJ, Whitlow PL, Sapp SK, Ellis SG. Significance of mild transient release of creatine-kinase MB fraction after percutaneous coronary interventions. Circulation. 1996;94:1528 –1536. 3. Brener SJ, Ellis SG, Schneider J, Topol EJ. Frequency and long-term impact of myonecrosis after coronary stenting. Eur Heart J. 2002;23: 869 – 876. 4. Nallamothu BK, Bates ER. Periprocedural myocardial infarction and mortality: causality versus association. J Am Coll Cardiol. 2003;42: 1412–1414. 5. Ioannidis JPA, Karvouni E, Katritis DG. Mortality risk conferred by small elevations of creatine-kinase MB isoenzyme after percutaneous intervention. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1406 –1411. 6. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, The´roux P, White HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes: gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J. 2002;23:1441–1448. 7. Wang FW, Osman A, Otero J, Stouffer GA, Waxman S, Afzal A, Anzuini A, Uretsky BF. Distal myocardial protection during percutaneous

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.


1631

coronary intervention with an intracoronary ␤-blocker. Circulation. 2003; 107:2914 –2919. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2005;111: 2099–2106. Mahoney EM, Wang K, Arnold SV, Proskorovsky I, Wiviott S, Antman E, Braunwald E, Cohen DJ. Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary intervention: results from the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction TRITON-TIMI 38. Circulation. 2010;121:71–79. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, Keltai M, Khurmi NS, Kontny F, Lewis BS, Steg PG, Storey RF, Wojdyla D, Wallentin L; for the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet. 2010;375:283–293. Jones SP, Trocha SD, Lefer DJ. Pretreatment with simvastatin attenuates myocardial dysfunction after ischemia and chronic reperfusion. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:2059 –2064. Bell RM, Yellon DM. Atorvastatin, administered at the onset of reperfusion, and independent of lipid lowering, protects the myocardium by up-regulating a pro-survival pathway. J Am Coll Cardiol. 2003;41: 508 –515. Herrmann J, Lerman A, Baumgart D, Volbracht L, Schulz R, von Birgelen C, Haude M, Heusch G, Erbel R. Preprocedural statin medication reduces the extent of periprocedural non-Q-wave myocardial infarction. Circulation. 2002;106:2180 –2183. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, Quinn MJ, Moliterno DJ, Topol EJ, Ellis SG. Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation. 2002;105: 691– 696. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, Reginelli J, Schneider JP, Topol EJ, Ellis SG. Relation of inflammation and benefit of statins after percutaneous coronary interventions. Circulation. 2003;107:1750 –1756. Pasceri V, Patti G, Nusca A, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G; ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2004;110:674 – 678. Briguori C, Colombo A, Airoldi F, Violante A, Focaccio A, Balestrieri P, Paolo Elia P, Golia B, Lepore S, Riviezzo G, Scarpato P, Librera M, Bonizzoni E, Ricciardelli B. Statin administration before percutaneous coronary intervention: impact on periprocedural myocardial infarction. Eur Heart J. 2004;25:1822–1828. Patti G, Pasceri V, Colonna G, Miglionico M, Fischetti D, Sardella G, Montinaro A, Di Sciascio G. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1272–1278. Yun KH, Jeong MH, Oh SK, Rhee SJ, Park EM, Lee EM, Yoo NJ, Kim NH, Ahn YK, Jeong JW. The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Int J Cardiol. 2009;137:246 –251. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gaspardone A, Colonna G, Montinaro A. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:558 –565. Briguori C, Visconti G, Focaccio A, Golia B, Chieffo A, Castelli A, Mussardo M, Montorfano M, Ricciardelli B, Colombo A. Novel Approaches for Preventing or Limiting Events (Naples) II Trial: impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2157–2163. Veselka J, Zema´nek D, Ha´jek P, Maly´ M, Adlova´ R, Martinkovicova´ L, Tesar D. Effect of two-day atorvastatin pretreatment on the incidence of periprocedural myocardial infarction following elective percutaneous coronary intervention: a single-center, prospective, and randomized study. Am J Cardiol. 2009;104:630 – 633.

1632

Circulation

April 19, 2011


23. Kim JS, Kim J, Choi D, Lee SH, Ko YG, Hong MK, Kim BK, Oh SJ, Jeon DW, Yang JY, Cho JR, Lee NH, Cho YH, Cho DK, Jang Y. Efficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction: the STATIN STEMI trial. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:332–339. 24. Bozbas H, Yildirir A, Mermer S, Konas D, Atar I, Aydinalp A, Ozin B, Korkmaz ME, Muderrisoglu H. Does pravastatin therapy affect cardiac enzyme levels after percutaneous coronary intervention? Adv Ther. 2007; 24:493–504. 25. Kinoshita M, Matsumura S, Sueyoshi K, Ogawa S, Fukuda K. Randomized trial of statin administration for myocardial injury: is intensive lipid-lowering more beneficial than moderate lipid-lowering before percutaneous coronary intervention? Circ J. 2007;71:1225–1228. 26. Jia X, Fu X, Zhang J, Gu XS, Fan WZ, Wu WL, Hao GZ, Li SQ, Jiang YF. Intensive cholesterol lowering with statin improves the outcomes of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Chin Med J. 2009;122:659 – 664. 27. Hara H, Nakamura M, Yokouchi I, Kimura K, Nemoto N, Ito S, Ono T, Itaya H, Shiba M, Wada M, Iijima R, Yamamoto M, Yamamoto M, Hara H, Takagi T, Asahara T, Mitsuo K, Kobayashi N, Sugi K. Aggressive statin therapy in multicenter and effectiveness for the reduction of intramyocardial damage caused by non-ST elevation acute coronary syndrome: AMERICA study. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009;3:357–365. 28. Cay S, Cagirci G, Sen N, Balbay Y, Durmaz T, Aydogdu S. Prevention of peri-procedural myocardial injury using a single high loading dose of rosuvastatin. Cardiovasc Drugs Ther. 2010;24:41– 47. 29. Altman DG, Schulz KF. Statistics notes: concealing treatment allocation in randomized trials. BMJ. 2001;323:446 – 447. 30. Juni P, Witschi A, Bloch R, Egger M. The hazards of scoring the quality of clinical trials for meta-analysis. JAMA. 1999;282:1054 –1060. 31. Thygesen K, Alpert JS, White HD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2007;116:2634 –2653. 32. Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics. 1994;50:1088 –1101. 33. Serruys PW, De Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:3215–3222. 34. Mood GR, Bavry AA, Roukoz H, Bhatt DL. Meta-analysis of the role of statin therapy in reducing myocardial infarction following elective percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2007;100:919 –923. 35. Zhang F, Dong L, Ge J. Effect of statins pretreatment on periprocedural myocardial infarction in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis. Ann Med. 2010;42:171–177. 36. Hao PP, Chen YG, Wang JL, Ji WQ, Xue L, Liu XH, Wang XL, Zhang Y. Meta-analysis of the role of high-dose statins administered prior to percutaneous coronary intervention in reducing major adverse cardiac events in patients with coronary artery disease. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:496 –500.

37. Winchester DE, Wen X, Xie L, Bavry AA. Evidence of pre-procedural statin therapy: a meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1099 –1109. 38. Akkerhuis KM, Alexander JH, Tardiff BE, Boersma E, Harrington RA, Lincoff AM, Simoons ML. Minor myocardial damage and prognosis: are spontaneous and percutaneous coronary intervention-related events different? Circulation. 2002;105:554 –556. 39. Sanguigni V, Pignatelli P, Lenti L, Ferro D, Bellia A, Carnevale R, Tesauro M, Sorge R, Lauro R, Violi F. Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients. Circulation. 2005;111:412– 419. 40. Hinoi T, Matsuo S, Tadehara F, Tsujiyama S, Yamakido M. Acute effect of atorvastatin on coronary circulation measured by transthoracic Doppler echocardiography in patients without coronary artery disease by angiography. Am J Cardiol. 2005;96:89 –91. 41. Wassmann S, Faul A, Hennen B, Scheller B, Bohm M, Nickenig G. Rapid effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on coronary endothelial function. Circ Res. 2003;93:e98 – e103. 42. Patti G, Chello M, Pasceri V, Colonna D, Nusca A, Miglionico M, D’Ambrosio A, Covino E, Di Sciascio G. Protection from procedural myocardial injury by atorvastatin is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention: results from the ARMYDA-CAMs (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty–Cell Adhesion Molecules) substudy. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1560 –1566. 43. Walter DH, Fichtlscherer S, Sellwig M, Auch-Schwelk W, Schachinger V, Zeiher AM. Preprocedural C-reactive protein and cardiovascular events after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol. 2001;37: 839 – 846. 44. Buffon A, Liuzzo G, Biasucci LM, Pasqualetti P, Ramazzotti V, Rebuzzi AG, Crea F, Maseri A. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1999;34:1512–1521. 45. Pasceri V, Chang JS, Willerson JT, Yeh ET. Modulation of C-reactive protein–mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001;103: 2531–2534. 46. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001;286:64 –70. 47. Atar S, Ye Y, Lin Y, Freeberg SY, Nishi SP, Rosanio S, Huang MH, Uretsky BF, Perez-Polo JR, Birnbaum Y. Atorvastatin-induced cardioprotection is mediated by increasing inducible nitric oxide synthase and consequent S-nitrosylation of cycloxygenase-2. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1960 –H1968. 48. Mensah K, Mocanu MM, Yellon DM. Failure to protect the myocardium against ischemia/reperfusion injury after chronic atorvastatin treatment is recaptured by acute atorvastatin treatment: a potential role for phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten? J Am Coll Cardiol. 2005;45:1287–1291.

CLINICAL PERSPECTIVE In this collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized, controlled trials (n⫽3341 patients), we demonstrated that short-term pretreatment with high-dose statins reduces the incidence of periprocedural myocardial infarction and early major adverse cardiac events in patients undergoing percutaneous coronary intervention. This outcome improvement was irrespective of clinical presentation, chronic statin therapy, or antithrombotic treatment, and was more pronounced in patients with high baseline inflammatory status. Our results strengthen the concept that the clinical benefit provided in the short-term by high-dose statins is due to pleiotropic effects. These data suggest that a strategy of early initiation of high-dose statins should be implemented routinely in patients who are candidates for percutaneous coronary intervention, and guideline committees should consider updates to incorporate this novel strategy for periprocedural percutaneous coronary intervention prevention of ischemic events.

Go to http://cme.ahajournals.org to take the CME quiz for this article.


Clinical Benefit of Statin Pretreatment in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Collaborative Patient-Level Meta-Analysis of 13 Randomized Studies Giuseppe Patti, Christopher P. Cannon, Sabina A. Murphy, Simona Mega, Vincenzo Pasceri, Carlo Briguori, Antonio Colombo, Kyeong Ho Yun, Myung Ho Jeong, Jung-Sun Kim, Donghoon Choi, Huseyin Bozbas, Masayoshi Kinoshita, Keiichi Fukuda, Xin-Wei Jia, Hidehiko Hara, Serkan Cay and Germano Di Sciascio Circulation. 2011;123:1622-1632; originally published online April 4, 2011; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.002451 Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539

The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://circ.ahajournals.org/content/123/15/1622

Data Supplement (unedited) at: http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2011/12/22/CIRCULATIONAHA.110.002451.DC1.html http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/13/CIRCULATIONAHA.110.002451.DC2.html

Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: http://www.lww.com/reprints Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at: http://circ.ahajournals.org//subscriptions/

circulation_2011_02_5tord-imp:Circulation

11/18/11

2:17 PM

Page 143

Intervenciós kardiológia

A statinnal történő előkezelés klinikai előnyei a perkután koszorúér-beavatkozáson átesett betegekben

Tizenhárom randomizált tanulmány kollaboratív feldolgozásával készült betegszintű metaanalízis

Giuseppe Patti, MD; Christopher P. Cannon, MD; Sabina A. Murphy, MPH; Simona Mega, MD; Vincenzo Pasceri, MD, PhD; Carlo Briguori, MD, PhD; Antonio Colombo, MD; Kyeong Ho Yun, MD; Myung Ho Jeong, MD, PhD; Jung-Sun Kim, MD; Donghoon Choi, MD; Huseyin Bozbas, MD; Masayoshi Kinoshita, MD; Keiichi Fukuda, MD, PhD; Xin-Wei Jia, MD; Hidehiko Hara, MD; Serkan Cay, MD; Germano Di Sciascio, MD

Háttér – Korábbi tanulmányok felvetették, hogy a perkután koszorúér-beavatkozáson átesett betegek statinnal való előkezelése csökkenti a cardialis történések előfordulási gyakoriságát. Azonban a legtöbb adat megfigyeléses vizsgálatból származik, az egyszerű randomizált tanulmányok során pedig csak korlátozott számú betegcsoportot vizsgáltak. Módszerek és eredmények – Tizenhárom randomizált vizsgálat betegadatainak feldolgozásával végeztünk kollaboratív metaanalízist. A tanulmányok során összesen 3341 beteget vizsgáltak, akik a perkután koszorúér-beavatkozásukat megelőzően vagy magas dózisban kaptak statint (n=1692), vagy nem kaptak statint/alacsony dózisú statinterápiában részesültek (n=1649). A beavatkozást követően minden beteg statinkezelést kapott. Értékeltük a beavatkozás körüli időszakban fellépő myocardialis infarctus előfordulási gyakoriságát, amit úgy határoztunk meg mint a kreatin-kináz-MB-szint-beavatkozást követően fellépő, a normális szint felső határának háromszoros értékét meghaladó emelkedése, vizsgáltuk ezenkívül a 30 napon belül bekövetkező kedvezőtlen kimenetelű cardialis történés (halál, myocardialis infarctus, célér-revascularisatio) előfordulását. A beavatkozás körüli időszakban fellépő myocardialis infarctus előfordulási gyakorisága 7,0% volt a magas dózisú statinnal kezeltekben, szemben a kontrollcsoportban tapasztalt 11,9%-kal, amely eredmény összhangban áll az aktív kezelésnek a kockázatot 44%-kal csökkentő hatásával (esélyhányados a fix hatású modellekben 0,56, 95%-os konfidenciaintervallummal, 0,44-tól 0,71-ig, P<0,00001). A 30 napon belül jelentkező fő kedvezőtlen cardialis történések aránya jelentősen alacsonyabb volt a magas dózisú statinnal kezelt betegek csoportjában (7,4% szemben a 12,6%-kal, mintegy 44%-os kockázatcsökkenés; P<0,00001), emellett az egy hónapon belül lezajló főbb cardialis történések aránya a beavatkozás körüli időszakban jelentkező események előfordulási gyakoriságának kizárása esetén is csökkent (0,6% szemben a 1,4%-kal; P=0,05). A magas dózisú statinnal történő kezelést a klinikai megjelenéstől függetlenül is előnyös hatásúnak találtuk (az öszszefüggést jellemző P-érték=0,43), és ez a különböző altípusokra is érvényes maradt, azonban az emelkedett alapszintű Creaktív proteinnel rendelkezők alcsoportjában ez a hatás még kifejezettebbnek tűnt (n=734; 68%-os kockázatcsökkenés a beavatkozás körüli időszakban jelentkező myocardialis infarctus vonatkozásában, szemben az 1861, normális CRP-értékkel rendelkező betegben tapasztalt 31%-kal; P a mennyiségi összefüggés vonatkozásában=0,025). Következtetések – A magas dózisú statin-előkezelés jelentősen csökkentette a beavatkozás körüli időszakban bekövetkező myocardialis infarctus és a 30 napon belül fellépő kedvezőtlen történések előfordulási gyakoriságát azokban a betegekben, akikben perkután koszorúér-beavatkozást végeztek. A módszer alkalmazása megfontolandó minden olyan betegben, akiben a jövőben perkután koszorúér-beavatkozást terveznek. (Eredeti megjelenés: Circulation 2011;123:1622–1632.) Kulcsszavak: statinok HMG-CoA az eredmények értékelése védőanyagok metaanalízis stentek

Kézirat beérkezése: 2010. október 14. Elfogadásának dátuma: 2011. február 14. Munkahelyi háttér: Department of Cardiovascular Sciences, Campus Bio-Medico University of Rome, Olaszország (G. P., S. M., G. D. S.); Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital és a Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (C. P. C., S. A. M.); Interventional Cardiology Unit, San Filippo Neri Hospital, Róma, Olaszország (V. P.); Laboratory of Interventional Cardiology and Department of Cardiology, Clinica Mediterranea, Nápoly, Olaszország (C. B.); Laboratory of Interventional Cardiology, Vita e Salute University School of Medicine, San Raffaele Scientific Institute, Milánó, Olaszország (A. C.); Department of Cardiovascular Medicine, Wonkwang University Hospital, Iksan, Korea (K. H. Y.); Chonnam National University Hospital, Gwangju, Korea (M. H. J.); Yonsei University College of Medicine, Söul, Korea (J.-S. K., D. C.); Department of Cardiology, Baskent University, Ankara, Törökország (H. B.); Keio University School of Medicine, Tokió, Japán (M. K., K. F.); Department of Cardiovascular Disease, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, Hebei, Kína (X.-W. J.); Division of Cardiovascular Medicine, Toho University Ohashi Medical Center, Tokió, Japán (H. H.); valamint a Department of Cardiology, Yuksek Ihtisas Heart-Education and Research Hospital, Ankara, Törökország (S. C.). A cikk vendégszerzője dr. Jeff A. Brinker volt. Levelezési cím: Giuseppe Patti, MD; vagy Germano Di Sciascio, MD, Department of Cardiovascular Sciences, Campus Bio-Medico University of Rome, Via Alvaro del Portillo, 200, 00128 Rome, Italy. E-mail: [email protected] vagy [email protected] © 2011 American Heart Association, Inc. 1. évfolyam, 2–3. szám, 2011. június–szeptember

143

Circulation – Magyar Kiadás 143–154


A 144

11/18/11

2:17 PM

Page 144

Circulation – Magyar Kiadás 2011. június–szeptember

perkután koszorúér-intervenció (PCI, percutaneous coronary intervention) a koszorúér-betegségben szenvedő betegek hatékony revascularisatiós módszere. Habár a beavatkozás biztonságos és a súlyos szövődmények előfordulási aránya alacsony, az intervenció körüli időszakban fellépő myocardialis infarctus, amint arra a kardiális markerek emelkedéséből következtethetünk, a betegek 5–40%-ában fordul elő az alkalmazott meghatározástól, az antitrombotikus módszerektől és a klinikai/angiográfiás kockázati profiltól1–4 függően. Jól ismert, hogy ezek a szövődmények negatív irányba befolyásolhatják a beavatkozást követő klinikai eredményt.2,3,5 Ennek eredményeként értékelték a különböző, főként az antitrombotikus terápia javítását célzó stratégiákat, amelyek csökkentik a PCI során bekövetkező cardialis ischaemiás történések előfordulási gyakoriságát (glikoprotein IIb/IIIa antagonisták és béta-blokkolók alkalmazása, a clopidogrelterhelés optimalizálása és új thrombocytaaggregáció-gátló szerek).6–10 Az utóbbi néhány évben végzett kísérleti vizsgálatok során kimutatták, hogy a statinoknak az ischaemia/reperfúziós állatkísérletes modellekben kardioprotektív hatásaik vannak,11,12 és a statinokkal történő előkezelés jelentősen csökkentheti a beavatkozás körüli időszakban jelentkező szövődmények és a fő kedvezőtlen cardialis történések (MACE, major adverse cardiac events) számát azokban a betegekben, akikben PCI-t végeznek.13–15 Azonban ezek az adatok főként megfigyeléses vizsgálatokból származnak, míg az ebben a témában végzett egyszerű randomizált tanulmányok csak korlátozott számú beteganyagot dolgoztak fel, így bizonyító erejük nem megfelelő a PCI-t követő történések értékelése szempontjából.16–28 Az egyéni vizsgálatok eredményei alapján nehéz feladat lenne végleges következtetéseket levonni. Így elvégeztük azon randomizált, kontrollált tanulmányok együttműködésen alapuló, betegszintű metaanalízisét, amelyek a statin-előkezelés klinikai előnyeit értékelték a PCI vonatkozásában, hogy mennyiségileg is kifejezzük ezen terápia hatását a beavatkozás körüli időszakban fellépő myocardialis infarctus, illetve a 30 napon belül lezajló MACE előfordulási gyakoriságának csökkentésében.

Módszerek

Az adatok forrásai és a beválogatási kritériumok

A MEDLINE és a PubMed adatbázisainak (1996-tól 2010-ig) áttekintésével és az említett referenciák figyelembevételével azonosítottuk azokat a prospektív randomizált vizsgálatokat, amelyek a PCI-n átesett betegek magas dózisú statinnal történő előkezelését hasonlították össze a statin nélküli, illetve az alacsony dózisban alkalmazott statinterápiájú csoporttal. A keresés kulcsszavai az alábbiak voltak: „statinok”, „statin”, „rozuvastatin”, „cerivastatin”, „szimvastatin”, „pravastatin”, „lovastatin” és „hidroxi-metil-glutaril-CoA”, kombinálva az „angioplastica”, „stent”, „koszorúér” és a „randomizált” szavakkal. Az alcímek vonatkozásában nem alkalmaztunk korlátozást. A jelentősebb kardiológiai kongresszusokon (a European Society of Cardiology, az American College of Cardiology és az American Heart Association találkozóin) elhangzott prezentációkról a konferenciáról kiadott közlemények és a hivatalos weboldalak áttekintésével, valamint a kongresszusokon való személyes részvétellel informálódtunk. Az idevonatkozó vizsgálatok valamennyi referenciáját is figyelembe vettük.

Adatgyűjtés

A tanulmányunkba 13 klinikai vizsgálatot vontunk be; a vizsgálatok kivitelezésének részletes leírását, a minták jellemzőit, a kezelési protokollokat és eredményeket eltérő helyeken jelentették meg.16–28 A pontosan be nem azonosítható vizsgálatokat a tanulmányunkból kizártuk. Mind a 13 vizsgálat vezető kutatóját felkértük, hogy küldje el a tanulmányunkhoz szükséges betegadatokat, különös tekintettel a fő klinikai és a beavatkozással kapcsolatos jellemzőkre, illetve a vizsgálatban részt vevő

egyének olyan eredményeinek adataira, mint például a kreatinin-kinázMB (CK-MB) és a troponinszint a beavatkozást megelőzően, illetve követően; a beavatkozás körüli időszak nagy szenzitivitású C-reaktív protein (CRP) szintjei; haláleset, stenttrombózis, nem tervezett célér-revascularisatio, 30 napon belül jelentkező myocardialis infarctus vagy jelentősebb gyógyszer által előidézett mellékhatások. A 13 vizsgálatból 12-nek a vezetői vállalták, hogy részt vesznek a betegszintű analízisben, azonban egy esetben ezt visszautasították.22 A tanulmányhoz hozzájáruló vezető kutatóknak a betegek egyéni eredményeivel kitöltendő adatlapokat küldtünk elektronikus formában. Minden adatot alaposan ellenőriztünk az összefüggések vonatkozásában (logikai ellenőrzés, illetve az eredeti közleményekkel való összevetés). A nézeteltéréseket korrigáltuk, majd a végső adatállomány-bejegyzéseket a felelős tanulmányvezetők vizsgálták át.

A vizsgálatok tulajdonságai

A vizsgálatokat értékeltük a felhasználással kapcsolatos titoktartás megfelelősége és az elemzés végrehajtásának vonatkozásában az eredeti kezelési szándék elve szerint. Az Altman és Schulz29 által korábban leírt kritériumokat alkalmaztuk a kezelés rendeltetésével kapcsolatos megfelelő titoktartás megállapítására. Nem végeztük el a vizsgálatok kvalitásának pontokkal való értékelését, mivel ezt a gyakorlatot a kontrollált klinikai vizsgálatok során már korábban helytelenítették.30

Végpont-meghatározások

Összegyűjtöttük a betegek adatait a beavatkozás körüli időszakban fellépő myocardialis infarctus, illetve a 30 napon belül jelentkező MACE előfordulási gyakoriságának összehasonlítására a két vizsgálati csoport (magas dózisú statin–előkezelés, illetve a kontroll) között. A kontrollcsoportba azokat a betegeket soroltuk, akik nem kaptak statinkezelést, vagy alacsony dózisú statinterápiában részesültek a PCI-t megelőzően. Metaanalízisünk elkészítése céljából, illetve, hogy ehhez lehetővé tegyük az optimális összehasonlítást, a beavatkozás körüli időszakban bekövetkező infarktus meghatározására egy standard definíciót alkalmaztunk az összes vizsgálat esetében,31 még akkor is, ha korábban az adott vizsgálatban a miénktől eltérő meghatározást használtak az ebben a szakban kialakuló infarktusra. Azokban a betegekben, akiknek stabil anginájuk vagy ST-elevációval nem járó akut koszorúér-szindrómájuk (ACS, acute coronary syndrome) jelentkezett, a beavatkozás körüli szakban bekövetkező infarktust úgy határoztuk meg, mint a beavatkozást követően, a normális CK-MB-szint felső határának (ULN, upper limit of normal) háromszoros értékét meghaladó emelkedést. Ellenben azokban a betegekben, akiknél ST-elevációval járó myocardialis infarctus jelentkezett, ezt úgy definiáltuk, mint a CK-MB szint alapértékhez viszonyított, illetve a három óra után, de hat órán belül levett második vérmintában mért troponinszintek >20%-kal való növekedését. A másodlagos elemzés során a beavatkozás körüli szakban kialakuló szívizom-károsodást a troponinszint bármilyen intervenciót követően mért >1× ULN emelkedéseként határoztuk meg. A beavatkozás körüli időszakban jelentkező myocardialis ischaemiás történések meghatározására egyéb definíciókat alkalmaztunk. Ezek közé tartoznak a PCI-t követő, >1× ULN mértékű CK-MB-emelkedés, valamint a >3× ULN mértékű troponinszint-növekedés. Emellett közöltük az egyes vizsgálatok definíciói alapján meghatározott, a beavatkozás körüli időszakban kialakuló myocardialis infarctusok adatait is. Az analízis egyesített végpontja volt a MACE megjelenési gyakorisága, amit úgy határoztunk meg, mint a 30 napon belül bekövetkező halál, myocardialis infarctus, vagy célér-revascularisatio. Az egyéb MACEvégpontokat értékeltük az egyezőség vonatkozásában, amely magába foglalta a 30 napon belüli halálesetet, a myocardialis infarctust, a célérrevascularisatiót vagy stenttrombózist. Emellett mindkét MACE-végpont esetén inkább csak a spontán myocardialis infarctust alkalmazták, a spontán és a beavatkozás körüli infarktus együttes figyelembevétele helyett. A MACE-végpontok összetevőit szintén egyénileg értékeltük. Tanulmányunkhoz a betegek beavatkozást követő 30. napig rögzített eredményei álltak rendelkezésünkre minden vizsgálat esetében, kivéve Bozbas és mtsai,24 Jia és mtsai,26 illetve Cay és mtsai28 által elvégzett vizsgálatokat, ahol az adatok gyűjtése csak a kórházi benntartózkodás ideje alatt bekövetkező történésekre korlátozódott. Emellett Veselka és munkatársai,22 akik nem vettek részt a betegszintű metaanalízisben, vizsgálatukban nem értékelték a 30 napos klinikai eredményeket. Abban a négy vizsgálatban, amelyben összesen 820 beteget tanulmányoztak, a kórházi bennfekvés ideje alatt bekövetkező történéseket a MACE-végponthoz használták. Meghatároztuk a két csoportban a beavatkozás körüli szakban mért nagy szenzitivitású CRP-szint-változásokat (az inter-


11/18/11

2:17 PM

Page 145

Patti és mtsai venciót követő CRP-szintből levonva a CRP alapszintjének értékét), ahol az adatok számunkra hozzáférhetőek voltak, mint ahogyan a beavatkozás körüli szakban bekövetkező infarktus előfordulási gyakoriságát is a CRP-alapszintek szerint.

Statisztikai analízis

Betegszintű összelemzést végeztünk, hogy értékeljük a magas dózisú statin-előkezelés kimeneteli eredményekre gyakorolt hatását. Az eredeti kezelési szándék szerinti elemzést hajtottuk végre. Százalékban adtuk meg a diszkrét valószínűségi változókat és középértékekként±SD vagy mediánként (25 és 75 százalékos értékkel) a folytonos változókat. A folytonos változók összehasonlítására a Wilcoxon-tesztet alkalmaztuk. A randomizált csoportok közötti különbségek kategorikus változók vonatkozásában történő összehasonlítására a χ2-próbát, vagy ahol az megfelelőbb volt, a Fisher-féle egzakt próbát alkalmaztuk. A kezelés hatását a logisztikus regressziós modellekből becsültük meg és esélyhányadosként (OR, odds ratio) ábrázoltuk 95%-os konfidenciaintervallum (CI) mellett. Az alcsoportok elemzését a vizsgálati alanyokban fellépő, a jegyzékbe felvett történések, mint a stabil angina az ACS-szel szemben, a glikoprotein IIb/IIIa gátlók alkalmazása, illetve egyéb jellemzők (kor, nem, diabetes mellitus jelenléte a nem diabeteses állapottal szemben, egy koszorúéren végrehajtott beavatkozás a több éren végzettel szemben és a CRP-szintemelkedés jelenléte vagy hiánya) alapján végeztük. Az eredményeink statisztikai erősségének értékelése, valamint a betegszintű elemzésben való részvételt visszautasító vizsgálatban észlelt hatások felmérése céljából a vizsgálatok szintjén metaanalízist végeztünk. Ehhez minden egyes vizsgálatban a magas dózisú statinnal kezeltek körében, illetve a kontrollcsoportban észlelt történések arányát használtuk. A metaanalízist a fix hatású modelleken alapuló relatív esélyhányados alkalmazásával végeztük. A heterogenitás vizsgálatát, amellyel a kezelés hatásainak változékonyságát értékeltük, a Mantel–Haenszelmódszerrel végeztük. A publikációs hiba lehetőségének felmérésére tölcsérgrafikon (funnel plot) eljárást alkalmaztunk.32 A kétoldalas P<0,05ot adtuk meg statisztikailag szignifikánsnak. A vizsgálati szintű metaanalízis kivételével minden egyéb statisztikai analízist a Stata/SE, 9.2-es verziójával végeztünk (StataCorp, College Station, TX). A vizsgálatok szintjén kivitelezett metaanalízist a Review Manager 4.2.10 szoftverrel végeztük (elérhető a The Cochrane Collaboration szervezetnél a http//www.cochrane.org weboldalon). A 30 napon belül jelentkező cardialis történések analízisét a Kaplan–Meier-módszerrel hajtottuk végre log-rang próba szerinti csoport-összehasonlítással.

Eredmények

A tanulmányba bevont vizsgálatok fő jellemzői Elemeztük az előzőekben már említett 13 prospektív, randomizált vizsgálatokból16–28 származó adatokat, amelyek értékelték a magas dózisú statin-előkezelésnek a PCI-n átesett betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatásait (1. táblázat). Az elemzés során 3341 beteg adatait dolgoztuk fel, akik közül 1692-t randomizáltak magas dózisú statinkezelésre, a maradék 1649 beteg pedig vagy csak alacsony dózisban, vagy egyáltalán nem kapott statint (kontrollcsoport). A betegek klinikai megjelenését, amelyet a vizsgálatok tartalmaztak, valamint a PCI-t megelőző gyógyszerelést az 1. táblázatban tüntettük fel. A súlyos veseelégtelenségben, májvagy izombetegségben szenvedő betegeket kizártuk a tanulmányból. Két vizsgálat (ARMYDA-RECAPTURE [Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty Recapture Trial, Vizsgálat az atorvastatinnak az angioplastica alatti szívizom-károsodás csökkentésében játszott szerepére],20 illetve a Hara és munkatársai által végzett vizsgálat27) kivételével az összesben szerepeltek olyan betegek, akik korábban még nem kaptak statint. A beavatkozást követően az összes vizsgálatban statinterápiát kaptak a betegek, függetlenül a kezdeti randomizálás szerinti besorolástól (1. táblázat). A PCI-t megelőzően alkalmazott nem frakcionált heparin bólusa azonos volt: 5000 NE a Yun és mtsai,19 valamint a Jia és mtsai vizsgálatában,26 50–80 NE/kg a Veselka és mtsai által végzett vizsgálatban,22 70–100 NE/kg a Bozbas és mtsai,24 il-

A statinnal történő előkezelés klinikai előnyei

145

letve a Cay és mtsai vizsgálatában,28 100 NE/kg a Hara és mtsai által kivitelezett vizsgálatban,27 70 NE/kg a három ARMYDA vizsgálatban,16,18,20 a Briguori és mtsai által végzett két vizsgálatban17,21 és a Kinoshita és mtsai vizsgálatában.25 A STATIN STEMI vizsgálatban (Efficacy of High-Dose Atorvastatin Loading Before Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocardial Infarction, A primer perkután koszorúér-beavatkozást megelőzően alkalmazott magas dózisú atorvastatinnal való telítés hatékonysága az ST-elevációval járó myocardialis infarctust elszenvedett betegekben)23 testtömegre számított dózisban nem frakcionált heparint adtak, hogy elérjék az aktivált alvadási idő céltartományát, amely >300 másodperc a glikoprotein IIb/IIIa gátló nélkül és 200–300 másodperc alatt adott glikoprotein IIb/IIIa mellett. A nem frakcionált heparin helyett bivalirudint alkalmaztak az ARMYDA-RECAPTURE vizsgálatban20 a betegek 10%-ában és enoxaparint a Yun és mtsai által végzett vizsgálatban19 a betegek 37%-ában. Az összes vizsgálatban aszpirin-előkezelést kaptak a betegek; az ARMYDA vizsgálatokban és a STATIN STEMI vizsgálatban16,18,20,23 600 mg clopidogrelt alkalmaztak mint telítő dózist, öt vizsgálatban19,21,22,24,28 300 mg telítő dózist adtak, három vizsgálatban17,25,26 vagy tiklopidint, vagy clopidogrelt (75 mg/ nap) indítottak >3 nappal a PCI-t megelőzően, és a Hara és mtsai vizsgálatában tiklopidint vagy kilosztazolt alkalmaztak.27 Négy vizsgálatban22,24,25,27 nem adtak glikoprotein IIb/ IIIa gátlót, míg a többi vizsgálatban ilyen hatású szert alkalmaztak a kezelőorvos belátása szerint a betegek alábbiakban felsorolt hányadában: a betegek 52%-ában a Briguori és mtsai vizsgálatában,17 24%-ában az ARMYDA-ACS vizsgálatban,18 20%-ában az ARMYDA16 és a Jia és mtsai vizsgálatában,26 14%-ában a NAPLES II21 (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events, Új módszerek a kimenetelt korlátozó történések megelőzésére) és a Cay és mtsai vizsgálatában,28 12%-ában az ARMYDA-RECAPTURE vizsgálatban,20 7%-ában a Yun és mtsai vizsgálatában19 és 22%-ában a STATIN STEMI vizsgálatban.23 A vizsgálatok egyikében sem volt különbség a magas dózisú statinnal előkezeltek, valamint a kontrollcsoport között a beavatkozás körüli szakban alkalmazott antitrombotikus kezelés tekintetében. A teljes népességre vonatkozó fő demográfiai, klinikai és a beavatkozással kapcsolatos jellemzőket a 2. táblázatban foglaltuk össze. A ≥65 éves betegek aránya megközelítőleg 50% volt; a betegek 39%-ának volt ACS-e és 28%-ának diabetes mellitusa.

A beavatkozás körüli időszakkal kapcsolatos eredmények A betegszintű elemzés kimutatta, hogy összességében a beavatkozás körüli időszakban fellépő myocardialis infarctus előfordulási gyakorisága 6,8% volt a magas dózisú statinnal kezeltekben, szemben a kontrollcsoportban tapasztalt 11,9%kal, amely eredmény összhangban áll az aktív kezelésnek a kockázatot 46%-kal csökkentő hatásával (esélyhányados 0,54, 95%-os konfidenciaintervallummal 0,42-tól 0,70-ig, P<0,00001). Amikor a Veselka és mtsai vizsgálatából22 származó adatokat hozzávettük a vizsgálati szintű elemzéshez, a beavatkozás körüli szakban kialakuló myocardialis infarctussal kapcsolatos eredmények egyezőek voltak: 7,0% szemben a 11,9%-kal, 44%-os relatív kockázatcsökkenés (OR: 0,56, 95%-os CI: 0,44-től 0,71-ig; P<0,00001; 3. táblázat; 1. ábra). A 13 vizsgálat között nem volt kimutatható szignifikáns különbözőség (P=0,62, I2=0%), és a funnel plot analízis alapján nem merült fel publikációs hiba lehetősége (1. táblázat).


146

11/18/11

2:17 PM

Page 146


1. táblázat. A tanulmányba bevont 13 vizsgálat fô leírói Vizsgálatok

Betegek, n

A betegpopuláció típusa

Klinikai megjelenés

Statin típusa

A statinadagolás módja a PCI-t megelôzôen

A statinadagolás módja a PCI*-t követôen

Utánkövetés

153

Statinterápiában korábban nem részesült

Stabil angina

Atorvastatin

Hétnapos elôkezelés 40 mg/nap dózissal vagy placebóval

Atorvastatin 40 mg/nap

30 nap

ARMYDA-ACS18

171


NSTE-ACS

Atorvastatin

80 mg 12 órával a PCI elôtt+ Atorvastatin 40 mg/nap 40 mg két órával a PCI elôtt vagy placebo

30 nap

ARMYDARECAPTURE20

383

Statinnal kezelt

53% stabil angina; 47% NSTE-ACS

Atorvastatin

80 mg 12 órával a PCI elôtt+ Atorvastatin 40 mg/nap 40 mg két órával a PCI elôtt vagy placebo

30 nap

Briguori és mtsai17

451


92% stabil angina/ aszimptomatikus; 8% instabil angina

39% szimvastatin; 29% atorvastatin; 29% pravastatin; 3% fluvastatin

NAPLES II21

668


98% stabil angina/aszimptomatik us; 2% instabil angina

Atorvastatin

STATIN STEMI23

171


STEMI

Atorvastatin

Veselka és mtsai22

200


Stabil angina

Atorvastatin

Kétnapos elôkezelés 80 mg/nap dózissal vagy nincs statinelôkezelés

NA

Kórházi bennfekvés ideje

Yun és mtsai19

445


NSTE-ACS

Rosuvastatin

40 mg 16 órával a PCI elôtt vagy nincs statin-elôkezelés

Rozuvastatin 10-40 mg/nap

30 nap

Bozbas és mtsai24

93


Stabil angina

Pravastatin

Hétnapos elôkezelés 10 mg/nap vagy 40 mg/nap dózissal vagy nincs statin-elôkezelés

Pravastatin 10—40 mg/nap


Kinoshita és mtsai25

42


Stabil angina

Atorvastatin

228


29% STEMI; 71% NSTE-ACS

Szimvastatin

Hétnapos elôkezelés 80 mg vagy Szimvastatin 20 mg/nap Kórházi 20 mg dózissal bennfekvés ideje

Hara és mtsai27

37

Statinterápiában korábban nem részesült, vagy statinnal kezelt

NSTE-ACS

Atorvastatin

20 mg 24 órával a PCI elôtt vagy Atorvastatin 20 mg/nap nincs statin-elôkezelés

Cay és mtsai28

299


Stabil angina

Rosuvastatin

40 mg 24 órával a PCI elôtt vagy nincs statin-elôkezelés

ARMYDA

16

Jia és mtsai26

≥3 napos elôkezelés A statincsoportban a PCI (átlag 17 nap) vagy nincs statin- elôtt alkalmazott statinnal elôkezelés azonos statin adása és atorvastatin 20 mg/nap a kontrollcsoportban 80 mg <24 óra a PCI elôtt vagy nincs statin-elôkezelés

30 nap

Atorvastatin 20 mg/nap

30 nap

80 mg a sürgôsségi osztályon vagy Atorvastatin 10 mg/nap 10 mg

30 nap

5-20 mg/nap ≥2 héttel a PCI Atorvastatin 5-20 mg/nap Hat hónap elôtt, hogy elérje az LDL-C <70 vagy <100 mg/dl értéket

Rozuvastatin 10-40 mg/nap

30 nap


PCI jelenti a perkután koszorúér-beavatkozást; ARMYDA: (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Vizsgálat az atorvastatinnak az angioplastica alatti szívizom-károsodás csökkentésében játszott szerepére; ARMYDA-ACS: (ARMYDA—Acute Coronary Syndrome) akut koszorúér-szindróma; NSTEACS: (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome) ST-szegment-elevációval nem járó akut koszorúér-szindróma; ARMYDA-RECAPTURE: (ARMYDA Recapture Trial) újra feldolgozott vizsgálat; NAPLES II: (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events II) Új módszerek a kimenetelt korlátozó történések megelôzésére; STATIN STEMI: (Efficacy of High-Dose Atorvastatin Loading Before Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocardial Infarction) A primer perkután koszorúér-beavatkozást megelôzôen alkalmazott magas dózisú atorvastatinnal való telítés hatékonysága az ST-elevációval járó myocardialis infarctust elszenvedett betegekben; STEMI: (ST-segment elevation myocardial infarction) ST-szegmens-elevációval járó myocardialis infarctus; NA: (not available) információ nem elérhetô; LDL-C: (low-density lipoprotein cholesterol) alacsony denzitású lipoprotein-koleszterin. *Minden beteg statinterápiát kapott a beavatkozást követôen, függetlenül a kezdeti randomizálás szerinti beosztástól.

Emellett a magas dózisú statin-előkezelés összefüggést mutatott a beavatkozás körüli szakban kialakuló myocardialis infarctus jelentősen alacsonyabb előfordulási gyakoriságával a vizsgálati definíció alapján (6,8% szemben a kontrollcsoportban mért 15,1%-kal; OR: 0,40, 95%-os CI: 0,32-tól 0,51-ig; P<0,00001). Ezenfelül a magas dózisú statin-előkezelést követően a beavatkozás körüli szakban jelentkező szívizom-károsodás előfordulási gyakorisága szintén csökkenést mutatott (úgy határoztuk meg, mint a troponinszint ULN fölé való emelkedését bármely típusú PCI-t követően): 34,9% szemben a kontrollcsoportban mért 47,7%-kal (OR: 0,59, 95%-os CI:

0,51-től 0,68-ig; P<0,00001). Amikor a Veselka és mtsai vizsgálatából22 származó adatokat egybevetettük a vizsgálati szintű elemzéssel, a beavatkozás körüli szakban kialakuló szívizom-károsodásra vonatkozó eredmények összhangban voltak: 35,8% szemben a kontrollcsoportban mért 47,9%-kal (OR: 0,57, 95%-os CI: 0,49-től 0,67-ig; P<0,00001; 3. táblázat). Az egyéb vizsgálati meghatározások alapján meghatározott, a beavatkozás körüli szak szívizom-ischaemiás történéseire vonatkozó eredményeket a 3. táblázatban tüntettük fel. A PCI-t követően mért maximális CK-MB/ULN-arány és a maximális troponin/ULN-ráta szintén jelentősen alacsonyabb volt a magas dózisú statinnal kezelt csoportban (CK-


11/18/11

2:17 PM

Page 147

Patti és mtsai

2. táblázat. Klinikai és beavatkozással kapcsolatos jellemzôk a teljes populációban (13 vizsgálat; N=3341) Jellemzôk

Életkor ≥65 év*

Magas dózisú statinnal végzett elôkezelés (n=1692)

Kontroll (n=1649)

781 (49)

803 (52)

1185 (70)

1231 (75)

502 (30)

444 (27)

Nem, férfi

Diabetes mellitus Hypercholesterinaemia

699 (41)

606 (37)

1100 (65)

1083 (66)

Aktív dohányos

452 (27)

343 (27)

Korábbi myocardialis infarctus

446 (26)

359 (22)

1046 (62)

1009 (61)

646 (38)

640 (39)

Szisztémás magas vérnyomás

ACS Gyógyszeres terápia β-blokkolók

904 (53)

857 (52)

1081 (64)

1033 (631)

Többérbetegség

684 (40)

628 (38)

Többér-PCI

317 (19)

264 (16)

ACE-gátlók/szartánok

Kezelt ér Bal fôtörzs

9 (1)0

25 (1.5)

Bal elülsô leszálló ág

887 (52)

884 (54)

Bal cirkumflexág

452 (27)

444 (27)

Jobb koszorúér

493 (29)

474 (29)

Véna saphena graft Laesiók B2/C

10 (1)

9 (1)

954 (56)

938 (57)

1598 (95)

1539 (94)

19 (1)

21 (1)

Thrombocytaellenes kezelés Nem frakcionált heparin Bivalirudin Enoxaparin Glikoprotein IIb/IIIa gátlók

75 (4)

89 (5)

296 (17)

306 (19)

147

MB: a medián 0,7 ng/ml, interkvartilis terjedelem 0,4–1,1 ng/ml szemben a 0,8 ng/ml-rel, interkvartilis terjedelem 0,5– 1,6 ng/ml [P=0,00001]; troponin: medián 0,4 ng/ml, interkvartilis terjedelem 0,1–1,8 ng/ml szemben a 0,8 ng/ml-rel, interkvartilis terjedelem 0,2–3,8 ng/ml [P=0,00001]).

A 30 napon belül jelentkező kedvezőtlen történések Azon betegek aránya, akikben a beavatkozást követő 30. napig MACE alakult ki, alacsonyabb volt a magas dózisú statinnal előkezelt csoportban (7,4% szemben a 12,6%-kal; OR: 0,56, 95%-os CI: 0,44-től 0,71-ig; P<0,00001; 3. táblázat; 2. ábra); amely eredményhez az egyik vagy a másik kezelési csoportban a beavatkozás körüli szakban bekövetkezett történések vezettek (3. ábra). A vizsgálatok között nem volt kimutatható szignifikáns különbözőség az egy hónapon át gyűjtött eredmények tekintetében (P=0,54, I2=0%; 2. ábra). Ha csak a spontán myocardialis infarctus (vagyis a nem beavatkozás körüli időszakban fellépő infarktus) számadatait tekintjük, a MACE aránya a magas dózisú statinnal kezelt csoportban 0,6% volt a kontrollcsoportban tapasztalt 1,4%-kal szemben, 0,44-os OR mellett (95%-os CI: 0,19-től 1,01-ig; P=0,05). Ez összhangban áll a MACE-re vonatkozó összeredménnyel, amely tartalmazza a beavatkozás körüli szakban bekövetkező myocardialis infarctus adatait is (3. táblázat). A 30 napon belüli szakra vonatkozó összes eredményt a 3. táblázatban szemléltettük; nevezetesen a 30 napon belüli elhalálozás a magas dózisú statinnal előkezeltek csoportjában 0,24% volt a kontrollcsoport 0,56%-ával szemben (OR: 0,42, 95%-os CI: 0,11-től 1,64-ig; P=0,20), valamint a célér-revascularisatio előfordulási gyakorisága 0,32% a 0,80%-kal szemben (OR: 0,39, 95%-os CI: 0,12-től 1,26-ig; P=0,10). A vizsgálatok egyikében sem mutattak ki összefüggést a jelentősebb mellékhatások (aszpartát-transzamináz/alanin-transzamináz vagy CK-szint-emelkedés >3X ULN), valamint a statinnal történő előkezelés között.

Klinikai megjelenés Krónikus stabil angina


ACS: akut koszorúér szindróma (ST-szegmens-elevációval nem járó ACS vagy ST-szegmens-elevációval járó myocardialis infarctus); ACE: angiotenzinkonvertáló enzim; PCI: perkután koszorúér-beavatkozás. Az értékeket n-ben (%-ban) adtuk meg. *Veselka és mtsai22 által a vizsgálatba beválasztott betegek kizárásra kerültek.

CRP-re vonatkozó adatok A nagy szenzitivitású CRP-szintet kilenc vizsgálatban mérték.16–21,24,26,27 A beavatkozás körüli szakban mért CRPszintváltozás (beavatkozás utáni CRP-szint és a CRP alap-

3. táblázat. A beavatkozás körüli idôszak és a 30 napos kimenetel adatai a két csoportban Magas dózisú statin-elôkezelés*

Kontrollok*

OR (95%-os CI)

P

Beavatkozás körüli szakban bekövetkezô MI

118 (7,0)

195 (11,9)

0,56 (0,44—0,71)

<0,00001

Beavatkozás körüli szakban bekövetkezô szívizom-károsodás, a PCI-t követô troponinszint >1× ULN alapján)

572 (35,8)

746 (47,9)

0,57 (0,49—0,67)

<0,00001

380 (25,4)

522 (35,9)

0,61 (0,52—0,71)

<0,00001

289 (19,3)

428 (29,4)

0,57 (0,48—0,68)

<0,00001

Elhalálozás

3 (0,24)

7 (0,56)

0,42 (0,11—1,64)

<0,20

Spontán MI

3 (0,24)

2 (0,16)

1,49 (0,25—8,92)

<0,66

TVR

4 (0,32)

10 (0,80)

0,39 (0,12—1,26)

<0,10

ST

6 (0,47)

5 (0,40)

1,19 (0,36—3,91)

<0,77

A tanulmányban összegyûjtött vizsgálatok

Egyéb vizsgálati definíciók a beavatkozás körüli szakban bekövetkezô myocardialis ischaemiás történésekre PCI-t követô CK-MB >1× ULN

PCI-t követô troponin ≥3× ULN

30 napos történések

MACE (halál/összes MI/TVR)

125 (7,4)

208 (12,6)

0,56 (0,44—0,71)

<0,00001

MACE (halál/összes MI/TVR/ST)

126 (7,5)

209 (12,7)

0,56 (0,44—0,71)

<0,00001

18 (1,4)

0,44 (0,19—1,01)

<0,05

MACE (halál/spontán MI/TVR)

8 (0,6)

OR: esélyhányados; CI: konfidenciaintervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: perkután koszorúér-intervenció; ULN: a normáltartomány felsô határértéke; CK-MB: kreatin-kináz-MB; TVR: célér-revascularisatio stenttrombózis; MACE: fô kedvezôtlen cardialis történések. * Az adatokat n-ben (%-ban) adtuk meg.


148

11/18/11

2:17 PM

Page 148

Circulation – Magyar Kiadás 2011. június–szeptember Betegek száma cardialis történéssel/ Összbetegszám Vizsgálat

Magas dózisú statin

OR (fix) 95%-os CI

Kontroll

Súlymérték, %

OR (fix) 95%-os CI

Nem becsülhetô

Teljes (95%-os CI) Különbözôségi teszt ChI2=9,02, df=11 (P=0,62), I2=0% Teljes hatást értékelô teszt Z=4,67 (P<0,00001)

Magas dózisú statint részesíti elônyben

Kontrollt részesíti elônyben

SE (log OR)

OR (fix)

1. ábra. Fent: A magas dózisú statin-elôkezelésben részesülôkben, illetve a kontrollcsoportban a beavatkozás körüli szakban bekövetkezô myocardialis infarctus esélyhányadosa (95%-os konfidenciaintervallummal). Alul: Funnel plot analízis nem igazolt publikációs hibát. OR jelenti az esélyhányadost; CI a konfidenciaintervallumot. ARMYDA: (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Vizsgálat az atorvastatinnak az angioplastica alatti szívizomkárosodás csökkentésében játszott szerepére; ARMYDA-ACS: (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty–Acute Coronary Syndrome) Vizsgálat az atorvastatinnak az angioplastica alatti szívizom-károsodás csökkentésében játszott szerepére–akut koszorúér-szindróma; ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty Recapture Trial) Vizsgálat az atorvasztatinnak az angioplasztika alatti szívizom-károsodás csökkentésében játszott szerepére; NAPLES II: (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events II) Új módszerek a kimenetelt korlátozó történések megelôzésére II; STATIN STEMI: (Efficacy of High-Dose Atorvastatin Loading Before Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocardial Infarction) A primer perkután koszorúérbeavatkozást megelôzôen alkalmazott magas dózisú atorvastatinnal való telítés hatékonysága az ST-elevációval járó myocardialis infarctust elszenvedett betegekben.

értékének különbsége) kisebb mértékű volt azokban a betegekben, akik magas dózisú statin-előkezelést kaptak: átlagérték 3,4±10,0 mg/l, medián 1,2 mg/l (interkvartilis terjedelem 0,0–4,9 mg/l) szemben az 5,6±16,2 mg/l, medián 2,2 mg/l értékkel (interkvartilis terjedelem 0,4–5,8 mg/l; P=0,00001). Az 1861 normális kiindulási CRP-szintű (a vizsgálati definíció alapján) beteget tartalmazó alcsoportban a beavatkozás körüli szakban kialakuló myocardialis infarctus előfordulási gyakorisága 7,8% volt a magas dózisú statinnal előkezeltek csoportjában, szemben a kontrollcsoport 10,9%-ával, míg a 734 emelkedett CRP-alapszintű betegben 4,3%-ot kaptunk a 12,3%-kal szemben (4. ábra). A beavatkozás körüli szak myocardialis infarctusára vonatkozó OR a magas dózisú statinelőkezelés mellett 0,69 (95%-os CI: 0,50-től 0,95-ig; P=0,021) volt a normális CRP-szintű betegek csoportjában és 0,32 (95%-os CI: 0,18-től 0,58-ig; P<0,001) az emelkedett CRP-szinttel rendelkezők csoportjában (P a kvantitatív összefüggésre=0,025, azaz mindkét elemzés hasonló eredmény irányába mutatott a magas dózisú statin-előkezelés esetén, de ez a hatás az emelkedett CRP-szinttel rendelkezők alcsoportjában kifejezettebb volt).

Eredmények a különböző klinikai jellegzetességek vonatkozásában Összegyűjtöttük az adatokat, hogy értékeljük a magas dózisú statinnal végzett előkezelés jótékony hatásának mértékét a betegek felvételkor rögzített klinikai jellemzőinek tükrében (5. ábra). A stabil anginában szenvedő betegek alcsoportjában (n=2293) a magas dózisú statin-előkezelés a beavatkozás körüli szakban jelentkező myocardialis infarctus alacsonyabb előfordulási gyakoriságával mutatott kapcsolatot (7,5% a magas dózisú statinnal kezeltek csoportjában, szemben a kontrollcsoportban tapasztalt 13,2%-kal, amely egy 48%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg [OR: 0,52, 95%-os CI: 0,41-től 0,66-ig; P=0,00001]). Az ACS-vel jelentkező betegek (n=1032) között a beavatkozás körüli szakban jelentkező myocardialis infarctus előfordulási gyakorisága 5,9% volt a magas dózisú statin-előkezelés esetén és 9,0% a kontrollcsoportban (OR: 0,64; 95%-os CI: 0,40-tól 1,02-ig; P=0,06). A klinikai megjelenéssel kapcsolatosan végzett összefüggést vizsgáló próba nem igazolt szignifikanciát (P=0,43). A magas dózisú statin-előkezelés mellett a beavatkozás körüli időszakban bekövetkező myocardialis infarctus OR-je 0,71 (95%-os CI: 0,45-től 1,12-ig; P=0,16) volt azokban a betegek-


11/18/11

2:18 PM

Page 149

Patti és mtsai


149

Betegek száma cardialis történéssel/ Összbetegszám Vizsgálat


OR (fix) 95%-os CI

Kontroll

Súlymérték, %

OR (fix) 95%-os CI

Nem becsülhetô

Teljes (95%-os CI) Különbözôségi teszt ChI2=9,93, df=11 (P=0,54), I2=0% Teljes hatást értékelô teszt Z=4,84 (P<0,00001)

Magas dózisú statint részesíti elônyben

Kontrollt részesíti elônyben

SE (log OR)

OR (fix)

2. ábra. Fent: A magas dózisú statin-elôkezelésben részesülôkben, illetve a kontrollcsoportban a beavatkozást követô 30 napon belül bekövetkezô fôbb kedvezôtlen cardialis történések esélyhányadosa (95%-os konfidenciaintervallummal). Alul: Funnel plot analízis nem igazolt publikációs hibát. Rövidítések jelentése megegyezik az 1. ábra magyarázatában felsoroltakkal.

ben, akik glikoprotein IIb/IIIa gátló kezelésben részesültek (n= 603) és 0,49 (95%-os CI: 0,36-tól 0,66-ig; P=0,00001) volt azokban, akik nem kaptak ilyen jellegű gyógyszert (n=2519; az összefüggésre vonatkozóan P=0,18). A betegszintű elemzés igazolta, hogy a magas dózisú statin-előkezelésnek a beavatkozás körüli szakban kifejtett szívizomvédő hatása a különböző alcsoportok vizsgálata során is megfigyelhető maradt (5. ábra).

Megbeszélés

Ez az együttműködésen alapuló betegszintű metaanalízis kimutatta, hogy a magas dózisú statinnal történő előkezelés jelentősen csökkenti a PCI-n átesett betegekben a kedvezőtlen cardialis történések és a beavatkozás körüli időszakban bekövetkező szívinfarktus kockázatát. Ez az eredmény az ösz-

Fô kedvezôtlen cardialis történések, %


szes vizsgálatban változatlanul megfigyelhető volt, mind az ACS-szel, mind a stabil anginával felvételre került, majd PCI-n átesett betegek esetén. Ráadásul ez az előnyös hatás megfigyelhető volt azokban a betegekben is, akik kettős (aszpirin és egy tienopiridin) és azokban is, akik hármas thrombocytaaggregáció-gátló kezelést (az előzőek mellett még glikoprotein IIb/IIIa gátlót) kaptak. A magas dózisú statinnal végzett kezelés csökkentette a nagy szenzitivitású CRP-szinteket a PCI-t közvetlenül követő 24 órás időtartam alatt, amely felveti, hogy a statinok gyulladásgátló hatása lehet az egyik mechanizmus, amivel az ilyen jellegű terápia a beavatkozás körüli időszak történéseinek előfordulási gyakoriságát képes csökkenteni. Korábbi vizsgálatokban már kimutatták, hogy a beavatkozást követően korán bevezetett statinkezelés javítja a PCI-n

Kontroll

3. ábra. A fô kedvezôtlen cardialis történések görbéi a magas dózisú statinnal kezeltek csoportjában, illetve a kontrollcsoportban a beavatkozást követô 30 napos periódus alatt.

PCI-t követô napok


11/18/11

2:18 PM

Page 150


Beavatkozás körüli időszakban bekövetkező myocardialis infarctus, %

150


Kontroll

Normális CRP-szint

Emelkedett CRP-szint

átesett betegek klinikai eredményeit.33 Mi több, az adatok azt sugallták, hogy azokban a betegekben, akik a PCI idején már statint szedtek, kisebb a beavatkozás körüli időszakban jelentkező cardialis ischaemiás történések előfordulási gyakorisága, mint azokban, akik addig ilyen terápiában nem részesültek.13–15 Azonban azok a vizsgálatok megfigyelésen alapuló, nem randomizált tanulmányok voltak, amelyekbe olyan betegeket vontak be, akik különböző kockázati profillal rendelkeztek, különböző típusú statinkezelést kaptak, változó dózisban és eltérő időtartamban. Ez lényegi kérdés, ennélfogva az ilyen megfigyeléses vizsgálati adatok jelentősége megkérdőjelezhető, és minden bizonnyal csak újabb feltevéseket generál. Az utóbbi néhány évben prospektív randomizált vizsgálatok során értékelték, hogy a statin-előkezelés egy bizonyos fix dózisú gyógyszer meghatározott, rövid ideig való alkalmazásával valóban biztosíthatja-e a beavatkozás körüli időszakban a szívizom védelmét PCI esetén. Az ilyen vizsgálatok többsége igazolta ezt a jótékony hatást,16–21,23,25–28 azonban ezeket a vizsgálatokat nem nagyszámú beteganyagon végezték, illetve két vizsgálat ezt a hatást nem is erősítette meg.22,24 Ennélfogva csak a jelentős számú beteget vizsgáló, összefoglaló elemzések segítségével juthatunk döntő eredményekhez; ebben a témában egy metaanalízist34 már indítottak korábban, azonban ennek jelentős korlátozó tényezői voltak, ugyanis csak két prospektív vizsgálatot foglalt magába, amelyeket a retrospektív vizsgálatoknál alkalmazottal azonos elemzésnek vetettek alá. Három további metaanalízist35–37

publikáltak a közelmúltban, amelyek a statin-előkezelés hatékonyságát igazolták PCI esetén, azonban azokban a tanulmányokban nem dolgozták fel a legújabb randomizált vizsgálatokat, csak vizsgálati szinten folytatták le őket, nem végeztek az eseményig eltelt idő- (time-to-event) és alcsoportelemzéseket, nem értékelték az összetett és az egyéni MACE megjelenését, illetve a beavatkozás körüli szakban bekövetkező myocardialis infarctus előfordulási gyakoriságát kizárólag a vizsgálati definíciók alapján határozták meg. A jelen metaanalízisünket, amely összesen 3341 beteget foglalt magába, betegszinten végeztük fix hatású modell segítségével, amely a különbözőség hiánya folytán következtetni enged arra, hogy a rövid távú, magas dózisú statin-előkezelés jelentősen csökkenti a PCI-n átesett betegekben a beavatkozás körüli szakban bekövetkező myocardialis infarctus gyakoriságát, amennyiben az ilyen szövődményre31 egy általános érvényű, modern definíciót alkalmazunk: a magas dózisú statinok alkalmazása a beavatkozás körüli időszakban kialakuló infarktus rizikóját mintegy 44%-kal csökkenti, illetve 20 beteget kellene ahhoz kezelni, hogy elkerüljünk egy történést. A magas dózisú statin-előkezelés csökkentette a beavatkozás körüli szakban bekövetkező myocardialis infarctus arányát még abban az esetben is, amikor vizsgálati definíciót alkalmaztunk (60%-os rizikócsökkenés), és csökkentette a beavatkozás körüli időszakban észlelt szívizom-károsodás arányát is, amelyet a troponinszint-emelkedés alapján határoztunk meg (43%-os kockázatcsökkenés). A beavatkozás kö-

A beavatkozás körüli időszakban bekövetkező myocardialis infarctus esélyhányadosa

OR 95% Cl

Életkor ≥65 év Életkor <65 év

Diabetes mellitus Nem áll fenn diabetes mellitus ACS Stabil angina

Több éren végzett PCI Egy éren végzett PCI

Magas dózisú statin előnyösebb

P

Összefüggés P

5. ábra. A magas dózisú statin szívizomvédô hatása a beavatkozás körüli idôszakban a betegek különbözô alcsoportjaiban. ACS akut koszorúér-szindrómát jelent. PCI: perkután koszorúér-beavatkozás; OR: esélyhányados; illetve CI: konfidenciaintervallum.

Férfiak Nők

IIb/IIIa gátlók IIb/IIIa gátlók nélkül

4. ábra. A beavatkozás körüli szakban bekövetkezô myocardialis infarctus elôfordulási gyakorisága a két csoportban (magas dózisú statin-elôkezelés, illetve kontroll) a nagy szenzitivitású C-reaktív protein- (CRP-) szintek alapértéke szerint. RRR: relatív kockázatcsökkenés.

Kontroll előnyösebb


11/18/11

2:18 PM

rüli szakban a myocardialis infarctus előfordulása – amelyet a cardialis markerek szintjének fokozódása alapján határozunk meg – még akkor is befolyásolhatja a cardiovascularis kimenetelt és az össztúlélést a PCI-vel kezelt betegekben,5 ha az infarktus klinikailag néma. Megjegyzendő a hat hónapos mortalitásban észlelt relatív növekedés, amely minden esetben a CK-MB értékek fokozódásával jár, hasonlóan megfigyelhető a spontán és a PCI-vel kapcsolatosan kialakuló szívizomelhalás esetében.38 Továbbá korábbi vizsgálatok kimutatták az összefüggést a beavatkozást követő CK-MB szint növekedése és az utánkövetés alatt tapasztalt mortalitás kockázata között;2–4 nevezetesen egy metaanalízis, amely 23 230 beteg adatait dolgozta fel,5 azt mutatta, hogy az egyéves többletmortalitás 1,7%, 2,8%, illetve 7,4% volt azokban a betegekben, akiknek a beavatkozást követő CK-MB emelkedése egy-háromszorosa, három-ötszöröse, illetve több mint ötszöröse volt az ULN-értéknek. Ebből következően a terápiás módszerek képesek csökkenteni a beavatkozás körüli időszakban tapasztalt szívizom-károsodást, amely kedvezően befolyásolhatja a PCI-t követő klinikai kimenetelt. Bár megcáfolhatatlan bizonyíték szól amellett, hogy a beavatkozás körüli szakban kialakuló szívizom-károsodás magasabb mortalitási arányt eredményez a hosszú távú utánkövetés alatt, egy metaanalízis, amely a PCI-t megelőzően alkalmazott magas dózisú statin-előkezelés hosszú távú előnyét értékeli, még jelentősebb bizonyítékként szolgálhat ezen sajátos kezelési módozat számára. Jelen metaanalízisünkben a magas dózisú statinnal előkezelt betegekben a beavatkozást követően szintén 44%-os kockázatcsökkenés volt tapasztalható a 30 napos MACE vonatkozásában (a kezelést igénylő betegek száma=19). Bár a MACE előfordulási gyakorisága statisztikailag részben magyarázható a beavatkozás körüli időszakban bekövetkező myocardialis infarctussal, az egyéb egyéni kimeneteli eredmények, mint például a spontán szívinfarktus, a 30 napos mortalitás és a célér-revascularisatio előfordulása mind meglehetősen kisebb arányú a magas dózisú statinnal kezeltek csoportjában. Azonban ezek az eredmények nem voltak szignifikánsak a kisszámú végpont miatt, amelyet ezen alcsoportok elemzése során nyertek. A jövőben tervezett vizsgálatok nagyobb számú beteganyag eredményeit biztosíthatják, ezáltal a fent leírt lehetséges jótékony hatásokkal kapcsolatosan sokkal több információt nyújthatnak. A MACE előfordulási gyakorisága, amelybe nem számították bele a beavatkozás körüli időszakban kialakuló myocardialis infarctusra vonatkozó adatokat, alacsonyabb volt a magas dózisú statinnal kezelt csoportban (0,8%-os abszolút csökkenés, 56%-os relatív csökkenés). Ennek szignifikanciája határértéken volt a történések alacsony rátája miatt, de ez hasonlóan alakult a beavatkozás körüli szakban bekövetkező, a myocardialis infarctust is magába foglaló MACE összeredményéhez. Nagy jelentőséggel bír, hogy ez a statinterápia beavatkozást követő, a kezdeti randomizálási besorolástól független folytatása ellenére megfigyelhető volt, valamint, hogy a kontrollcsoportban a statinkezelést a PCI-t követően korán megkezdték. Jelen metaanalízisünk eredményeit illetően nem találtunk publikációs hibára utaló bizonyítékot, valamint a vizsgálatok közötti különbözőséget, a vizsgálatok eltérő kivitelezése ellenére sem. Ezenfelül az egyéni adatok feldolgozása, majd az alcsoport-analízis kimutatta a magas dózisú statin-előkezelés klinikailag előnyös hatását, amely a megjelenéstől függetlenül is szignifikáns volt (a beavatkozás körüli időszakban bekövetkező szívinfarktus kockázata stabil angi-

Page 151

Patti és mtsai


151

nában 48%-kal, ACS-ben 36%-kal csökkent). Mivel az ACSszel jelentkező betegek abszolút száma viszonylag alacsony volt, szükségessé vált egy szélesebb körű randomizált, kontrollált vizsgálat, amely a klinikailag lényeges MACE és a beavatkozás körüli szakban kialakuló myocardialis infarctus csökkenésére összpontosít, amely jelen metaanalízis ezen részegységében is megfigyelhető. A súlyos veseelégtelenségben, máj- vagy izombetegségben szenvedő betegeket a protokollok alapján kizárták az összes vizsgálatból. Ez eleve lehetetlenné tette a magas dózisú statinok jótékony hatásának felmérését a betegek ezen alcsoportjaiban. A statinok korai védőhatását eredményező lehetséges mechanizmusok ismeretlenek, de nem valószínű, hogy a koleszterincsökkentő hatásnak köszönhetőek, mivel az összes, elemzésünkbe bevont vizsgálat a magas dózisú statinokkal rövid távú (0,5 nap a medián érték) előkezelést alkalmazott, amely nem befolyásolta jelentősen a koleszterinszinteket. A különböző vizsgálatok kimutatták a statinok korai, lipidfüggetlen (azaz pleiotrop) hatását, amely alatt annak thrombocytaellenes hatását,39 a koszorúerek áramlási rezervkapacitásának a kapillárisok vasodilatatióján keresztül kifejtett40 növelését, valamint az endothelfunkció gyors javítását (<12 órával az atorvastatin egyszeri dózisát követően)41 értjük. Az ARMYDA vizsgálat tervezett elemzése42 igazolta, hogy az atorvastatin által közvetített szívizomvédő hatás megfelel a beavatkozást kísérő endothelaktivációt mérséklő hatásnak, amelyet az intervenciót követően az adhéziós molekulák csúcsértékre való jelentős csökkentésével ér el. Továbbá a STATIN STEMI vizsgálatban23 a primer PCI-t megelőzően alkalmazott magas dózisú atorvastatin-előkezelés javította a koszorúér-kapillárisok perfúzióját, és az ST-szegmens rendeződésének arányát az alacsony dózisú atorvastatinkezeléshez képest. Az utánkövetés során a PCI-n átesett betegekben összefüggést találtak a magasabb gyulladásos státus, valamint a beavatkozás körüli szakban fellépő szövődmények és cardialis történések fokozott kockázata között.43,44 A statinoknak gyulladáscsökkentő hatásuk van mind in vitro, mind in vivo körülmények között.45,46 Ebben a metaanalízisben a magas dózisú statinnal történő előkezelés kapcsolatot mutatott a PCI-t követő CRP-szint-emelkedés kisebb mértékével, valamint a beavatkozás körüli szakban a kardioprotekciót főként az emelkedett CRP-alapszinttel rendelkezők alcsoportjában biztosította. Mivel négy vizsgálatban nem végeztek CRP-szinttel kapcsolatos méréseket, a CRP-szintmeghatározás nélküli vizsgálati csoportok különbözhettek valamilyen módon. Jelen metaanalízis további bizonyítékot szolgáltat, amely alátámasztja az atherosclerosis kialakulásában a szubklinikai gyulladásos folyamat szerepének hipotézisét, valamint egy feltételezhető mechanizmust, amellyel a magas dózisú statinok a PCI előkezeléseként előnyös hatást fejtenek ki. Azonban a normális tartományon belüli nagy szenzitivitású CRP-szinttel rendelkező betegekben a kontrollcsoport betegeihez viszonyítva az OR jelentősen csökken, amennyiben magas dózisú statinkezelést kapnak. Ez arra enged következtetni, hogy egyéb mechanizmusok játszhatnak ebben szerepet, amelyek végül befolyásolhatják a PCI alatti, illetve utáni kimenetelt. A statinok fent említett pleiotrop hatásainak összessége hozzájárulhat a PCI alatti microembolisato miatt bekövetkező szívizomelhalás csökkentéséhez. Különösen az ACS-szel és magas gyulladásos státussal jelentkező betegek juthatnak jelentős előnyhöz az invazív módszert megelőzően alkalmazott korai, magas dózisú statinterápiával. Ezekben a betegekben többszörös kap-


152

11/18/11

2:18 PM


csolat van az endothel funkciózavar/aktiváció, a gyulladás és a trombózis között. Egerekben végzett kísérletek eredményei azt mutatták, hogy a statin azonnali beadása csökkentheti a bal elülső leszálló artéria lekötése és az ezt követő reperfúzió után kialakuló infarktus méretét;11,12,47 ez az állatkísérletes modell lehetővé teszi a kardioprotekció molekuláris mechanizmusának feltárása céljából végzett részletekbe menő kutatást. Nevezetesen az atorvastatin jótékony hatásának ugyanazon molekuláris mechanizmus az alapja, mint az ischaemiás prekondicionálásnak, úgymint a nitrogén-monoxid-szintetáz aktivációja, és a ciklooxigenáz-2, illetve a prosztaglandin-I2 elősegítése.47,48 Az atorvastatin a foszfatidil-inozitol-3-kináz és a szerin/treonin kináz (Akt) jelátviteli kaszkádok gyors (öt percen belüli) aktivációját váltja ki, amely pedig foszforilációt és a nitrogén-monoxid-szintetáz aktivációját okozza.12 Az atorvastatin szívinfarktus méretére gyakorolt jótékony hatása hiányzik a nitrogén-monoxid-szintetáz knockout (génkiütött) egerekben, illetve ez a hatás gátolható foszfatidil-inozitol-3-kináz vagy nitrogén-monoxid-szintetáz speciális inhibitorának adásával.12,47 Érdekes, hogy az atorvastatin szívizom-károsodásra gyakorolt akut védőhatása az állatkísérletes modellben a hosszabb beavatkozás esetén gyengül, de ez a hatás újra fokozható a gyógyszer ismételt adásával, amelyet közvetlenül az ischaemia/reperfúzió előtt alkalmazunk.48 Az ARMYDA-RECAPTURE vizsgálatban20 a PCI-t megelőzően bevezetett magas dózisú atorvastatinnal történő rövid távú előkezelés a beavatkozás körüli szak eredményeit javítja még a krónikus statinterápián lévő betegek esetében is, akik a perkután revascularisatión áteső betegek jelentős hányadát teszik ki. Habár a retrospektív vizsgálatok (amelyekben a bevont betegek a különböző típusú statinok sokaságát alkalmazták) eredményei a háttérben a statingyógyszercsoport általános hatását feltételezik, a prospektív randomizált vizsgálatok jelentős többsége, amely a statinoknak a beavatkozás körüli kardioprotektív hatását igazolta a PCI-n átesett betegekben, valamely nagy hatáserősségű statin (atorvastatin vagy rosuvastatin) magas dózisát alkalmazta rövid távú előkezelés formájában. Nevezetesen, azok a vizsgálatok, amelyekben 80 mg atorvastatint, illetve 40 mg rosuvastatint alkalmaztak a PCI-t megelőzően, a jelen metaanalízisben a teljes statisztikai súly 54, illetve 19%-át képviselték. Így amennyiben a PCI-t megelőzően alkalmazott rövid távú statin-előkezelés módszerét kívánjuk alkalmazni, megfelelőbb, ha erős hatású statinokat rendelünk el magas dózisban (például atorvastatin 80 mg vagy rosuvastatin 40 mg).

A tanulmány korlátozó tényezői Veselka és mtsai22 vizsgálata volt az egyedüli a fent meghatározott vizsgálatok közül, amelyben visszautasították a betegszintű analízisben való részvételt. Ez egyike volt azon két vizsgálatnak, amelyben nem tudták kimutatni a statin-előkezelés jelentős klinikai jótékony hatását. Habár adataikat a vizsgálati szintű elemzésbe beleszámítottuk, ez nem befolyásolta az összeredményt. A betegszintű analízisből való kizárás viszont a tanulmány korlátozó tényezője lehet. További korlátozó tényező lehet, hogy a tanulmányba bevont vizsgálatokban a statinok eltérő dózisait alkalmazták, valamint a PCI-t követően a cardialis markerek mérésének időpontjai szintén különbözőek voltak. Ezenfelül a 13 vizsgálatból négy esetében22,24,26,28 nem végeztek adatgyűjtést a vizsgálatot követő 30. napig, illetve ebben a négy vizsgálatban a MACE csak a be-

Page 152

avatkozás körüli szakban jelentkező myocardialis infarctust foglalta magába. Végül pedig, mivel a thrombocytaellenes kezelés a különböző vizsgálatokban eltérő volt, a metaanalízis alapján levont következtetések statisztikai ereje korlátozott lehet, és ez a magas dózisú statinok jelen metaanalízisünkben megfigyelt klinikailag jótékony hatását is érintheti; a thrombocytaellenes terápia egy szélesebb körű randomizált vizsgálatban, egységesített módszer szerinti alkalmazása segítene kiküszöbölni ezt a zavaró tényezőt.

Következtetések A PCI-t megelőzően bevezetett statinterápia költséghatékonyságának elemzése valószínűleg nagyon kedvező eredményt hozna, mert a beavatkozást megelőzően alkalmazott magas dózisú statinkezelés nem jár többletkockázattal (a vizsgálatok egyike sem számolt be jelentős mellékhatásról), és a néhány adag statin költsége elhanyagolható. A vizsgálatok közötti egyezés és jelen metaanalízisünkben megfigyelt hatás statisztikai ereje azt sugallja, hogy a magas dózisú statinnal történő előkezelés stratégiáját rutinszerűen kellene alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél perkután koszorúérbeavatkozást terveznek, függetlenül a klinikai megjelenéstől és a krónikus statinterápia tényétől. Az irányelvekről döntő szakmai bizottságoknak az aktualizálás során érdemes lenne tekintetbe venniük ezen új módszert, amely a PCI körüli időszakban fellépő ischaemiás történések megelőzését célozza meg.

Köszönetnyilvánítás

Dr. Di Sciasciónak és dr. Pattinak teljes hozzáférése volt az adatok öszszességéhez, és döntő felelősséget vállaltak a tanulmány publikációra való benyújtását illetően. Dr. Pattitól, dr. Cannontól és dr. Di Sciasciótól származik a tanulmány eredeti elképzelése. Dr. Mega vállalta az irodalomkutatást. S. Murphy és dr. Patti végezte a statisztikai analíziseket. Dr. Patti, dr. Pasceri, dr. Briguori, dr. Yun, dr. Jeong, dr. Colombo, dr. Kim, dr. Choi, dr. Bozbas, dr. Kinoshita, dr. Fukuda, dr. Jia, dr. Hara és dr. Cay biztosították az eredeti vizsgálati adatokat. Minden egyes szerző részt vett az eredmények kiértékelésében. Dr. Patti készítette el a tervezetet; minden szerző közreműködött a tanulmány kritikai felülvizsgálásában, annak lényeges, érdemi tartalmának vonatkozásában.

Anyagi háttér

A tanulmányhoz nem vettünk igénybe anyagi támogatást. A metaanalízisünkben szereplő vizsgálatok közül négy részesült anyagi támogatásban.19,22,23,27

Érdekeltségek

Dr. Cannon kutatói ösztöndíjat és támogatást kapott a következő vállalatoktól: Accumetrics, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, InteKrin Therapeutics, Merck és Takeda; a Bristol-Myers Squibb/Sanofi Partnership, a Novartis és az Alnylam Pharmaceuticals tanácsadói testületeinek az alkalmazásában áll, azonban ezeket az anyagi juttatásokat jótékony adományként ajánlja fel; valamint tiszteletdíjakat kap a Pfizertől és az AstraZenecától a független oktatási szimpóziumok létrehozásáért. Dr. Cannon emellett klinikai tanácsadó saját részesedéssel az Automedics Medical Systemsnél. A többi szerző nem számolt be összeférhetetlenségről.

Irodalom

1. Klein LW, Kramer BL, Howard E, Lesch M. Incidence and clinical significance of transient creatine kinase elevations and the diagnosis of non-Q wave myocardial infarction associated with coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1991;17:621–626. 2. Abdelmeguid AE, Topol EJ, Whitlow PL, Sapp SK, Ellis SG. Significance of mild transient release of creatine-kinase MB fraction after percutaneous coronary interventions. Circulation. 1996;94:1528–1536. 3. Brener SJ, Ellis SG, Schneider J, Topol EJ. Frequency and long-term impact of myonecrosis after coronary stenting. Eur Heart J. 2002;23: 869–876.


11/18/11

2:18 PM

Page 153

Patti és mtsai 4. Nallamothu BK, Bates ER. Periprocedural myocardial infarction and mortality: causality versus association. J Am Coll Cardiol. 2003;42: 1412–1414. 5. Ioannidis JPA, Karvouni E, Katritis DG. Mortality risk conferred by small elevations of creatine-kinase MB isoenzyme after percutaneous intervention. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1406–1411. 6. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, The´roux P, White HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes: gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J. 2002;23:1441–1448. 7. Wang FW, Osman A, Otero J, Stouffer GA, Waxman S, Afzal A, Anzuini A, Uretsky BF. Distal myocardial protection during percutaneous coronary intervention with an intracoronary β-blocker. Circulation. 2003; 107:2914–2919. 8. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2005;111: 2099–2106. 9. Mahoney EM, Wang K, Arnold SV, Proskorovsky I, Wiviott S, Antman E, Braunwald E, Cohen DJ. Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary intervention: results from the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction TRITON-TIMI 38. Circulation. 2010;121:71–79. 10. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, Keltai M, Khurmi NS, Kontny F, Lewis BS, Steg PG, Storey RF, Wojdyla D, Wallentin L; for the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet. 2010;375:283–293. 11. Jones SP, Trocha SD, Lefer DJ. Pretreatment with simvastatin attenuates myocardial dysfunction after ischemia and chronic reperfusion. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:2059–2064. 12. Bell RM, Yellon DM. Atorvastatin, administered at the onset of reperfusion, and independent of lipid lowering, protects the myocardium by up-regulating a pro-survival pathway. J Am Coll Cardiol. 2003;41: 508–515. 13. Herrmann J, Lerman A, Baumgart D, Volbracht L, Schulz R, von Birgelen C, Haude M, Heusch G, Erbel R. Preprocedural statin medication reduces the extent of periprocedural non-Q-wave myocardial infarction. Circulation. 2002;106:2180–2183. 14. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, Quinn MJ, Moliterno DJ, Topol EJ, Ellis SG. Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation. 2002;105: 691–696. 15. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, Reginelli J, Schneider JP, Topol EJ, Ellis SG. Relation of inflammation and benefit of statins after percutaneous coronary interventions. Circulation. 2003;107:1750–1756. 16. Pasceri V, Patti G, Nusca A, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G; ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2004;110:674–678. 17. Briguori C, Colombo A, Airoldi F, Violante A, Focaccio A, Balestrieri P, Paolo Elia P, Golia B, Lepore S, Riviezzo G, Scarpato P, Librera M, Bonizzoni E, Ricciardelli B. Statin administration before percutaneous coronary intervention: impact on periprocedural myocardial infarction. Eur Heart J. 2004;25:1822–1828. 18. Patti G, Pasceri V, Colonna G, Miglionico M, Fischetti D, Sardella G, Montinaro A, Di Sciascio G. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1272–1278. 19. Yun KH, Jeong MH, Oh SK, Rhee SJ, Park EM, Lee EM, Yoo NJ, Kim NH, Ahn YK, Jeong JW. The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Int J Cardiol. 2009;137:246–251. 20. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gaspardone A, Colonna G, Montinaro A. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:558–565. 21. Briguori C, Visconti G, Focaccio A, Golia B, Chieffo A, Castelli A, Mussardo M, Montorfano M, Ricciardelli B, Colombo A. Novel Approaches for Preventing or Limiting Events (Naples) II Trial: impact of

22. 23. 24. 25. 26. 27.

28.

29. 30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37. 38. 39. 40. 41.

42.


153

a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2157–2163. Veselka J, Zemánek D, Hájek P, Malý M, Adlová R, Martinkovicová L, Tesar D. Effect of two-day atorvastatin pretreatment on the incidence of periprocedural myocardial infarction following elective percutaneous coronary intervention: a single-center, prospective, and randomized study. Am J Cardiol. 2009;104:630–633. Kim JS, Kim J, Choi D, Lee SH, Ko YG, Hong MK, Kim BK, Oh SJ, Jeon DW, Yang JY, Cho JR, Lee NH, Cho YH, Cho DK, Jang Y. Efficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction: the STATIN STEMI trial. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:332–339. Bozbas H, Yildirir A, Mermer S, Konas D, Atar I, Aydinalp A, Ozin B, Korkmaz ME, Muderrisoglu H. Does pravastatin therapy affect cardiac enzyme levels after percutaneous coronary intervention? Adv Ther. 2007; 24:493–504. Kinoshita M, Matsumura S, Sueyoshi K, Ogawa S, Fukuda K. Randomized trial of statin administration for myocardial injury: is intensive lipid-lowering more beneficial than moderate lipid-lowering before percutaneous coronary intervention? Circ J. 2007;71:1225–1228. Jia X, Fu X, Zhang J, Gu XS, Fan WZ, Wu WL, Hao GZ, Li SQ, Jiang YF. Intensive cholesterol lowering with statin improves the outcomes of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Chin Med J. 2009;122:659–664. Hara H, Nakamura M, Yokouchi I, Kimura K, Nemoto N, Ito S, Ono T, Itaya H, Shiba M, Wada M, Iijima R, Yamamoto M, Yamamoto M, Hara H, Takagi T, Asahara T, Mitsuo K, Kobayashi N, Sugi K. Aggressive statin therapy in multicenter and effectiveness for the reduction of intramyocardial damage caused by non-ST elevation acute coronary syndrome: AMERICA study. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009;3:357–365. Cay S, Cagirci G, Sen N, Balbay Y, Durmaz T, Aydogdu S. Prevention of peri-procedural myocardial injury using a single high loading dose of rosuvastatin. Cardiovasc Drugs Ther. 2010;24:41–47. Altman DG, Schulz KF. Statistics notes: concealing treatment allocation in randomized trials. BMJ. 2001;323:446–447. Juni P, Witschi A, Bloch R, Egger M. The hazards of scoring the quality of clinical trials for meta-analysis. JAMA. 1999;282:1054–1060. Thygesen K, Alpert JS, White HD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2007;116:2634–2653. Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics. 1994;50:1088–1101. Serruys PW, De Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:3215–3222. Mood GR, Bavry AA, Roukoz H, Bhatt DL. Meta-analysis of the role of statin therapy in reducing myocardial infarction following elective percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2007;100:919–923. Zhang F, Dong L, Ge J. Effect of statins pretreatment on periprocedural myocardial infarction in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis. Ann Med. 2010;42:171–177. Hao PP, Chen YG, Wang JL, Ji WQ, Xue L, Liu XH, Wang XL, Zhang Y. Meta-analysis of the role of high-dose statins administered prior to percutaneous coronary intervention in reducing major adverse cardiac events in patients with coronary artery disease. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:496–500. Winchester DE, Wen X, Xie L, Bavry AA. Evidence of pre-procedural statin therapy: a meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1099–1109. Akkerhuis KM, Alexander JH, Tardiff BE, Boersma E, Harrington RA, Lincoff AM, Simoons ML. Minor myocardial damage and prognosis: are spontaneous and percutaneous coronary intervention-related events different? Circulation. 2002;105:554–556. Sanguigni V, Pignatelli P, Lenti L, Ferro D, Bellia A, Carnevale R, Tesauro M, Sorge R, Lauro R, Violi F. Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients. Circulation. 2005;111:412–419. Hinoi T, Matsuo S, Tadehara F, Tsujiyama S, Yamakido M. Acute effect of atorvastatin on coronary circulation measured by transthoracic Doppler echocardiography in patients without coronary artery disease by angiography. Am J Cardiol. 2005;96:89–91. Wassmann S, Faul A, Hennen B, Scheller B, Bohm M, Nickenig G. Rapid effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on coronary endothelial function. Circ Res. 2003;93:e98–e103. Patti G, Chello M, Pasceri V, Colonna D, Nusca A, Miglionico M, D’Ambrosio A, Covino E, Di Sciascio G. Protection from procedural myocardial injury by atorvastatin is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention: results from the ARMYDA-CAMs (Atorvastatin for Reduction of MYocardial


154

11/18/11

2:18 PM

Page 154


Damage during Angioplasty–Cell Adhesion Molecules) substudy. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1560–1566. 43. Walter DH, Fichtlscherer S, Sellwig M, Auch-Schwelk W, Schachinger V, Zeiher AM. Preprocedural C-reactive protein and cardiovascular events after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol. 2001;37: 839–846. 44. Buffon A, Liuzzo G, Biasucci LM, Pasqualetti P, Ramazzotti V, Rebuzzi AG, Crea F, Maseri A. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1999;34:1512–1521. 45. Pasceri V, Chang JS, Willerson JT, Yeh ET. Modulation of C-reactive protein–mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001;103: 2531–2534.

46. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001;286: 64–70. 47. Atar S, Ye Y, Lin Y, Freeberg SY, Nishi SP, Rosanio S, Huang MH, Uretsky BF, Perez-Polo JR, Birnbaum Y. Atorvastatin-induced cardioprotection is mediated by increasing inducible nitric oxide synthase and consequent S-nitrosylation of cycloxygenase-2. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1960–H1968. 48. Mensah K, Mocanu MM, Yellon DM. Failure to protect the myocardium against ischemia/reperfusion injury after chronic atorvastatin treatment is recaptured by acute atorvastatin treatment: a potential role for phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten? J Am Coll Cardiol. 2005;45:1287–1291. Fordította: dr. Eszlári-Kucsa Katalin

KLINIKAI TÁVLATOK

Ebben a 13 randomizált, kontrollált vizsgálatot (n=3341 beteg) feldolgozó, kollaboratív, betegszintű metaanalízisben kimutattuk, hogy a nagy dózisú statinnal történő rövid idejű előkezelés csökkenti a beavatkozás körüli időszakban kialakuló myocardialis infarctus és a korai fő kedvezőtlen cardialis történések előfordulási gyakoriságát azokban a betegekben, akik perkután koszorúér-beavatkozáson mennek keresztül. Az eredmények javulása független volt a klinikai megjelenéstől, a krónikus statinkezeléstől vagy az antitrombotikus terápiától, és sokkal kifejezettebb volt azokban a betegekben, akikben a gyulladásos folyamatok alapszintje magasabb. Eredményeink alátámasztják azt az elképzelést, amely szerint a klinikai előny, amelyet rövid távon a magas dózisú statinok biztosítanak, a pleiotrop hatásoknak köszönhető. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a magas dózisú statinok korai bevezetésének stratégiáját rutinszerűen kellene alkalmazni azokban a betegekben, akikben perkután koszorúér-beavatkozást terveznek. Továbbá az irányelvekről döntő szakmai bizottságoknak érdemes lenne megfontolniuk, hogy ezen új módszert, amely a perkután koszorúér-beavatkozás körüli időszakban fellépő ischaemiás történések megelőzését célozza meg, szintén belefoglalják a legfrissebb irányelvekbe.

Interventional Cardiology

Recommend Documents