INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU Taofik Rusdiana , Fauzi Sjuib dan Sukmadjaja Asyarie ABSTRAK Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitrildapar asetat pH 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1sulfonat 0,005 M pH 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan bersama maka Cmaks dan AUC0-∞ kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t1/2β fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri. ABSTRACT The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18 column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of pH 4.6 (7.5 : 92.5) for parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1heptanesulphonate of pH 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis. Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were given concomitantly, their Cmax and AUC0-∞ were smaller, while t1/2β value of phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately. PENDAHULUAN Pada dasarnya suatu penyakit dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut ditetapkan dosis dan frekuensi pemakaiannya dalam sehari karena pada umumnya obat digunakan untuk pemakaian ganda (berulang). Frekuensi pemakaian ditetapkan berdasarkan parameter farmakokinetiknya seperti tetapan kecepatan eliminasi. Semakin kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka semakin berkurang frekuensi pemakaiannya dibandingkan dengan obat yang mempunyai tetapan kecepatan eliminasi yang lebih besar. Oleh karenanya, jika seseorang mendapatkan
dua jenis obat atau lebih yang mempunyai waktu paruh biologis berbeda maka frekuensi pemakaiannya seharusnya berlainan. Aspek-aspek tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu farmakokinetik. Dewasa ini, banyak obat yang dibuat oleh industri farmasi berupa obat kombinasi tetap dalam satu bentuk sediaan farmasi (misalnya tablet atau kapsul) yang mengandung dua zat berkhasiat atau lebih yang diberikan dengan frekuensi pemakaian yang sama. Tampaknya pertimbangan utama yang dipakai oleh industri farmasi tersebut lebih didasarkan pada pertimbangan logic pharmacodynamic, dan masih kurang
memperhatikan aspek farmakokinetik dari obat-obat tersebut. Oleh karena itu dapat terjadi dalam suatu kombinasi obat terdapat komponen-komponen zat aktif yang berlainan parameter farmakokinetiknya, khususnya waktu paruh eliminasi, sehingga apabila dikonsumsi secara bersamaan dan dengan pemberian berulang yang sama, dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi pada salah satu obat atau keduanya. Kombinasi obat semacam ini banyak terdapat dalam obat flu atau obat batuk, diantaranya kombinasi obat yang mengandung parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida sebagaimana dapat dilihat tabel 1. Parasetamol (asetaminofen) merupakan turunan senyawa sintetis dari p-aminofenol yang memberikan efek analgesia dan antipiretika. Senyawa ini mempunyai nama kimia N-asetil-paminofenol atau p-asetamidofenol atau 4’hidroksiasetanilid, bobot molekul 151,16 dengan rumus kimia C8H9NO2 dan mempunyai struktur molekul sebagai berikut :
Gambar 2.1 Struktur Molekul Parasetamol
Fenilpropanolamin hidroklorida adalah senyawa yang termasuk dalam obat simpatomimetis yang secara struktur berkaitan dengan efedrin hidroklorida. Nama kimia dari Fenilpropanolamin hidroklorida (dl- norefedrin) adalah α-(1aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida atau 1-fenil-1-amino-1-propanol hidroklorida. Senyawa ini mempunyai berat molekul 187,67 dengan struktur
molekul sebagaimana ditunjukkan gambar 2. Dari pustaka dan hasil penelitian sebelumnya diketahui parasetamol memiliki waktu paruh eliminasi antara 1– 3 jam sedangkan fenilpropanolamin hidroklorida memiliki waktu paruh eliminasi antara 3–6 jam.
Gambar 2.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin Hidroklorida
Apabila kombinasi obat tersebut diberikan secara berulang (misalnya tiga kali dalam sehari) maka parasetamol dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak akan menimbulkan akumulasi tetapi fenilpropanolamin hidroklorida dengan waktu paruh eliminasi 6 jam akan memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1. Dengan demikian kombinasi obat ini dapat menimbulkan akumulasi fenilpropanolamin dalam tubuh apabila diberikan sehari tiga kali. Berdasarkan uraian diatas, kita perlu untuk mengetahui lebih jauh mengenai profil farmakokinetik dari masing-masing obat dan sejauh mana pengaruh pemberian dalam bentuk kombinasi antara kedua obat dibandingkan profil farmakokinetik masing-masing obat tersebut. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik dari masing-masing obat dalam plasma darah manusia.
Tabel 1. Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia Nama Produk Combiflu
Kandungan Obat (mg/tablet) P
SA
250
Et
ctm PPA Caf dmp GG
250
Congestril
20 2
12.5
30
500
2
17.5 25
Decolgen
300
1
12.5
Farapon
250
250 1.5 12.5
15
Ficosin
325
1
12.5
10
Flumin
300
2
15
Flutamol
600
3
15
Flutamol plus
500
1
25
15
Flutop C
160
1
9
7.5
500
1
25
Mixagrip
500
2
25
FE d-ctm Vit. C Vit B1 2 10
Contrex
Fluvit C
Ef
50
25
12.5 25
30
50
15 30
Neozef Forte
250 250
2
25
Procold
500
2
25
25
Sanaflu
500
Tuzalos
500
1
25
10
Ultraflu
500
2
25
25
25
50
Keterangan : P = Parasetamol SA = Salisilamid Et = Etenzamida Ctm = Klorfeniramin maleat PPA = Fenilpropanolamin HCl Ef = Efedrin HCl Pz = Prometazin HCl
FE = Fenilefrin HCl Caf = Caffein Dmp = Dekstrometorphan HBr GG = Gliserilguaiakolat PE = Pseudoefedrin HCl Vit B = Vitamin B Vit C = Vitamin C
BAHAN DAN METODE 1. Bahan , Alat dan Subyek Penelitian Bahan Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida (PT. Sanbe Farma), Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida BPFI (PPOM), Asetonitril, Metanol (grade HPLC) Etilasetat, Metilen klorid dan Aqua bidestilata, Natrium 1-heptan sulfonat, Natrium Asetat, Asam asetat glasial, Asam klorida, Dikaliumhidrogenfosfat, Natrium hidroksida. Alat Timbangan analitik (Sartorius n2442), spektrofotometer UV-Vis
tipe
(Beckman DU7500i), pH meter (BeckmanΦTM 50), tabung plasma (Vacuette 7 ml), jarum suntik, tabung ekstraksi, agitator vortex, Rotator Roller Mixer, instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM), kolom C-18 (ODS Hypersil TM, 5 μm, 200 x 4,6 mm) dan alat-alat gelas yang digunakan dalam laboratorium analisis. Subyek percobaan Dalam penelitian ini digunakan enam orang sukarelawan sebagai subjek percobaan yang telah memenuhi persyaratan uji ketersediaan hayati melalui pengujian laboratorium klinik.
2. Metode Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan bahan baku parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida yang dilakukan meliputi pemerian, kelarutan, dan identifikasi secara spektrfotometri UV. Seleksi Sukarelawan Dilakukan pengujian klinik terhadap enam orang sukarelawan yang
meliputi pengujian terhadap SGOT dan SGPT, kadar kreatinin serum, kadar gula darah, dan darah rutin di Laboratorium Klinik Pramita Bandung. Pemberian Obat Pemberian obat kepada sukarelawan dilakukan dengan metode three way crossover berikut ini :
Tabel 2. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan
Sukarelawan
Periode I
Periode II
Periode III
1-2
Parasetamol 500 mg
Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg
Fenilpropanolamin HCL 50 mg
3-4
Fenilpropanolamin HCL 50 mg
Parasetamol 500 mg
Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg
5-6
Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg
Fenilpropanolamin HCL 50 mg
Parasetamol 500 mg
Pengambilan Sampel Darah Pengambilan sampel darah dilakukan pada jam ke- 0,0; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 8,0; 10,0; dan 12,0 setelah pemberian obat secara oral. Sampel darah disentrifuga dan diambil plasma-nya kemudian disimpan pada temperatur – 20o C. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma a. Parasetamol Kurva Baku Parasetamol Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2,5 mg dan dilarutkan dengan metanol dalam labu takar 25 ml. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 1, 2, 4, 6, 8, dan 10 μg/ml parasetamol dalam plasma. Diambil 1 ml plasma dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi. Tambahkan 5 ml etil asetat ke dalam tabung tersebut kemudian dikocok dengan menggunakan agitator
vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl metanol. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan ditambahkan 5 ml etil asetat dalam tabung ekstraksi, kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali
dalam 200 μl metanol. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. b. Fenilpropanolamin Hidroklorida Kurva Baku Fenilpropanolamin Hidroklorida Ditimbang Fenilpropanolamin Hidroklorida uji sebanyak 2,5 mg dan dilarutkan dengan aqua bidestilata dalam labu takar 25 ml. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 0,04; 0,06; 0,08; 0,1; 0,2; dan 0,4 μg/ml Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam plasma. Diambil 1 ml dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Penetapan Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga
selama 10 menit pada 3000g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT.
HASIL DAN PEMBAHASAN Pemeriksaan Bahan : Hasil pemeriksaan spektroskopi UV dari parasetamol dan fenilpropanolamin HCl menunjukkan kesesuaian dengan referensi sebagaimanana diperlihatkan gambar di bawah ini :
Gambar 1. Kurva serapan UV parasetamol dalam etanol 95 %
Gambar 2. Kurva serapan UV fenilpropanolami hidroklorida dalam air
Seleksi Sukarelawan Hasil seleksi dan data sukarelawan diberikan dalam tabel 3 di bawah :
Tabel 3. Data Usia, Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik Sukarelawan
Usia (tahun)
Bobot (kg)
Tinggi (cm)
SGOT (U/l)
SGPT (U/l)
1 2 3 4 5 6
24 24 23 24 24 20
59 60 62 57 55 58
170 168 173 169 169 170
29 16 16 21 38 25
32 11 12 11 23 13
Kreatinin Serum (mg/dl) 0,9 0,9 0,9 0,9 1,0 0,9
Glukosa Puasa (mg/dl) 78 95 87 82 79 82
Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma Darah Penetapan kadar parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma dilakukan secara kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Contoh kromatogram diperlihatkan gambar berikut : Gambar 5. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan Keterangan : a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam plasma (b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral Waktu tambat Fenilpropanolamin HCl (rata-rata) = 5,375 ± 0,105
Gambar 4. Kromatogram parasetamol dalam plasma sukarelawan Keterangan : (a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara oral Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6,201 ± 0,121
Kurva baku parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma diperlihatkan gambar 6 dan 7.
Kurva baku parasetamol dalam plasma diperlihatkan oleh gambar berikut : 350
Kurva Baku C thd Area Luas Area (mAu)
300
30 25 20
250 200 150 y = 29,712x + 3,7753
100
R2 = 0,9995
50
15 10
y =67,399x - 1,1519
5
R2 =0,9964
0 0
2
4
6
8
10
12
Kadar (μg/ml)
0 0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
c ( μ g/ ml )
Gambar 3. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada λ = 254 nm Gambar 6. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam plasma pada λ = 208 nm Persamaan garis : Luas Area = 67,399. C – 1,152 r : 0,998 Batas Deteksi : 0,025 μg/ml Batas Kuantisasi : 0,068 μg/ml
Persamaan garis r Batas Deteksi Batas Kuantisasi
: Luas Area = 29,712. C + 3,775 : 0,999 : 0,2 μg/ml : 0,67 μg/ml
Hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah pada enam sukarelawan diperlihatkan dalam 3-6 berikut : Tabel 3. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg Parasetamol Secara Oral Kadar (μg/ml)
No.
t (jam)
S1
S2
S3
S4
S5
S6
X
SD
1
0,00
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
2
0,25
9,593
9,593
9,593 10,582
6,720 11,478
9,593
1,788
3
0,50
11,379 13,738 10,261 15,553
8,387 12,670
12,122
2,833
4
0,75
12,951 12,951 12,951 14,225 10,346 14,283
12,951
2,257
5
1,00
10,059 10,589
8,531 13,079 12,084 12,428
11,342
1,818
6
1,50
8,025
7,954
6,844 10,733 11,073
9,473
9,215
1,805
7
2,00
6,812
6,719
5,705
8,780
9,859
8,343
7,881
1,660
8
3,00
5,123
4,569
3,616
6,615
6,394
5,748
5,389
1,271
9
4,00
3,758
2,704
2,306
5,098
4,667
4,583
3,872
1,271
10
5,00
2,569
1,646
1,204
3,055
3,302
2,988
2,439
0,946
11
6,00
1,526
1,137
0,609
2,140
2,116
2,456
1,692
0,782
12
8,00
0,907
0,631
0,456
0,698
1,198
1,256
0,848
0,358
13
10,00
0,493
0,514
0,272
0,481
0,784
0,851
0,580
0,237
14
12,00
0,360
0,350
0,176
0,320
0,441
0,654
0,388
0,176
Tabel 4. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral Kadar (μg/ml)
No. t (jam) S1
S2
S3
S4
S5
S6
X
SD
1
0,00
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
2
0,25
0,340
6,415
7,150
6,837
3,376
0,572
4,115
3,139
3
0,50
0,556
7,526
8,163
7,497
4,102
3,094
5,156
3,055
4
0,75
1,050
8,141
6,842
8,000
5,186
4,622
5,640
2,668
5
1,00
1,892
6,957
6,303
6,383
6,118
5,459
5,519
1,841
6
1,50
3,140
6,084
5,123
5,462
6,353
4,748
5,152
1,151
7
2,00
5,159
4,235
3,763
4,346
4,303
3,932
4,290
0,483
8
3,00
4,731
2,997
1,772
3,102
2,549
2,253
2,901
1,021
9
4,00
3,641
1,865
1,228
2,231
1,771
1,530
2,044
0,851
10
5,00
2,548
1,012
0,897
1,474
1,236
0,971
1,356
0,621
11
6,00
1,564
0,698
0,675
1,005
1,093
0,435
0,912
0,399
12
8,00
0,864
0,351
0,432
0,546
0,756
0,231
0,530
0,242
13
10,00
0,556
0,195
0,321
0,423
0,567
0,156
0,370
0,176
14
12,00
0,377
0,132
0,265
0,321
0,365
0,123
0,264
0,113
Tabel 5. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral
No.
Kadar (μg/ml)
t (jam)
S1
S2
S3
S4
S5
S6
X
SD
1
0,00
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
2
0,25
0,163
0,035
0,039
0,040
0,069
0,069
0,069
0,017
3
0,50
0,201
0,059
0,071
0,218
0,280
0,158
0,164
0,095
4
0,75
0,247
0,163
0,150
0,250
0,313
0,221
0,224
0,047
5
1,00
0,292
0,241
0,191
0,264
0,350
0,266
0,267
0,058
6
1,50
0,333
0,285
0,228
0,302
0,373
0,293
0,302
0,052
7
2,00
0,401
0,249
0,172
0,331
0,352
0,235
0,290
0,074
8
3,00
0,281
0,152
0,140
0,281
0,303
0,202
0,200
0,074
9
4,00
0,157
0,094
0,115
0,198
0,168
0,168
0,150
0,043
10
5,00
0,119
0,080
0,094
0,130
0,089
0,130
0,107
0,024
11
6,00
0,063
0,080
0,087
0,063
0,063
0,107
0,077
0,019
12
8,00
0,045
0,072
0,057
0,052
0,057
0,078
0,060
0,011
13
10,00
0,037
0,056
0,050
0,042
0,051
0,067
0,051
0,009
14
12,00
0,028
0,045
0,040
0,032
0,042
0,055
0,042
0,009
Tabel 6. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral Kadar (μg/ml)
No. t (jam) S1
S2
S3
S4
S5
S6
X
SD
1
0,00
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
2
0,25
0,051
0,030
0,022
0,042
0,052
0,048
0,041
0,012
3
0,50
0,099
0,066
0,039
0,079
0,077
0,062
0,070
0,020
4
0,75
0,130
0,080
0,066
0,118
0,143
0,095
0,105
0,030
5
1,00
0,171
0,119
0,079
0,136
0,153
0,120
0,130
0,032
6
1,50
0,232
0,112
0,093
0,158
0,243
0,149
0,165
0,062
7
2,00
0,188
0,102
0,086
0,127
0,215
0,197
0,153
0,054
8
3,00
0,153
0,085
0,074
0,069
0,167
0,160
0,118
0,046
9
4,00
0,103
0,070
0,068
0,058
0,131
0,113
0,091
0,029
10
5,00
0,063
0,055
0,053
0,046
0,081
0,091
0,065
0,017
11
6,00
0,048
0,049
0,043
0,039
0,068
0,082
0,055
0,017
12
8,00
0,036
0,044
0,032
0,032
0,049
0,059
0,042
0,011
13
10,00
0,032
0,037
0,028
0,026
0,046
0,052
0,037
0,010
14
12,00
0,026
0,030
0,026
0,023
0,041
0,044
0,032
0,009
Keterangan :
S SD X
= Sukarelawan = Standar Deviasi = Rata-rata
Untuk melihat kinetika obat dalam tubuh dan persamaan farmakokinetika dari masing-masing obat beserta kombinasinya dibuat hubungan/plot antara kadar obat versus waktu. Kurva
kinetik parasetamol yang diberikan secara tersendiri dan kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl dapat dilihat pada gambar di bawah ini :
Kadar (mg/ml)
100,0
10,0
1,0
0,1 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Waktu (jam)
Gambar 7.
Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 4,057.e −0,195.t + 12,566.e −0,461.t − 16,623.e −4,698.t
_______Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 2,128.e −0,174.t + 7,872e −0,521.t − 10,0.e −2,584.t
Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri dan
kombinasi dengan parasetamol dapat dilihat pada gambar berikut :
Kadar (mg/ml)
1,0
0,1
0,0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Waktu (jam)
Gambar 8. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan (Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg (Tunggal) secara Oral Persamaan Farmakokinetik : Cp = 0,124.e −0,09.t + 0,541.e −0,538.t − 0,665.e −1,138.t
_______Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Persamaan Farmakokinetik Cp = 0,074.e −0,07.t + 0,229.e −0,468.t − 0,303.e −1,014.t
Perhitungan Parameter Farmakokinetik Dari hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah diperoleh kurva yang menggambarkan perubahan kadar obat dalam plasma terhadap waktu. Kedua jenis obat, parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida baik yang diberikan secara tunggal maupun kombinasi memperlihatkan kurva kinetik trieksponensial yang berarti kedua jenis obat tersebut mengalami tiga fase perubahan di dalam tubuh yakni fase
absorspi, fase distribusi dan fase eliminasi. Dengan demikian obat mengikuti model dua kompartemen terbuka. Perhitungan parameter farmakokinetik dan persamaan kurva kinetik dari kedua obat tersebut diselesaikan dengan menggunakan persamaan-persamaan matematika yang berlaku untuk model dua kompartemen terbuka. Selanjutnya dari persamaan farmakokinetik masing-masing obat, dihitung parameter farmakokinetiknya
berdasarkan persamaan yang berlaku untuk model kompartemen dua. Hasil
perhitungan parameter farmakokinetik diperlihatkan dalam tabel berikut :
Tabel 7. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik
A
Sukarelawan 1
2
3
4
X 5
SD
6
11,755 19,009 12,959 16,395 11,290 12,399 13,968 3,061
B
5,476
C
17,231 21,120 15,972 19,735 20,351 16,935 18,557 2,109
α
0,520
0,747
0,605
0,461
0,549
0,472
0,559
0,106
β
0,231
0,147
0,238
0,195
0,250
0,163
0,204
0,042
ka
3,906
5,207
4,366
6,697
1,000
5,279
4,409
1,924
t1/2 α
1,333
0,928
1,145
1,503
1,262
1,468
1,273
0,215
t1/2 β
3,000
4,714
2,912
3,554
2,772
4,252
3,534
0,795
k12
0,056
0,156
0,067
0,041
0,058
0,076
0,076
0,041
k21
0,323
0,207
0,307
0,240
0,383
0,246
0,284
0,065
0,372
0,531
0,469
0,375
0,358
0,313
0,403
0,081
12,951 13,738 12,951 15,55
12,08
14,28
13,593 1,220
1,00
0,75
0,708
ke Cmaks t maks AUC0-∞
0,75
2,111
0,50
3,013
0,75
3,340
0,50
9,061
4,536
4,590
2,489
0,188
39,831 29,514 49,244 49,244 47,534 51,142 44,418 8,303
Tabel 8. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Sukarelawan
Parameter Farmakokinetik
1
2
A
9,161
8,278
18,941 7,572 24,722 8,785
B
4,495
2,384
1,129
C
13,656 10,662 20,070 9,153 28,049 9,580
15,195 7,483
α
0,445
0,527
0,976
0,439
0,694
3
4
1,581
X 5
3,327
1,246
SD
6
0,795
0,529
12,910 7,168 2,285
1,416
0,337
β
0,207
0,244
0,122
0,133
0,182
0,158
0,174
0,046
ka
4,466
4,870
3,044
9,438
1,692
1,682
4,199
2,896
t1/2 α
1,557
1,315
0,710
1,579
0,556
1,310
1,171
0,435
t1/2 β
3,348
2,840
5,680
5,211
3,808
4,386
4,212
1,093
k12
0,044
0,045
0,228
0,072
0,384
0,055
0,138
0,139
k21
0,285
0,307
0,170
0,186
0,308
0,189
0,241
0,066
ke
0,323
0,418
0,700
0,314
0,736
0,443
0,489
0,185
Cmaks
5,159
8,141
8,163
8,000
6,353
5,459
6,879
1,396
t maks
2,000
0,750
0,500
0,750
1,500
1,000
1,083
0,563
AUC0-∞
24,939 17,229 22,135 26,963 24,075 16,526 21,978 4,250
Tabel 9. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Sukarelawan
Parameter Farmakokinetik
1
2
3
4
5
6
A
1,233
0,878
0,161
1,217
0,358
B
0,121
0,180
0,121
0,139
C
1,354
1,058
0,282
1,356
α
0,660
1,161
0,407
0,615
X
SD
0,990
0,806
0,449
0,107
0,158
0,138
0,027
0,465
1,148
0,944
0,460
0,165
0,717
0,621
0,333
β
0,120
0,116
0,092
0,121
0,077
0,087
0,102
0,019
Ka
1,086
1,128
0,935
1,000
1,946
1,009
1,184
0,379
t1/2 α
1,050
0,597
1,703
1,127
4,200
0,967
1,607
1,319
t1/2 β
5,775
5,974
7,533
5,727
9,000
7,966
6,996
1,370
k12
0,141
0,525
0,107
0,131
0,014
0,271
0,198
0,180
k21
0,168
0,294
0,227
0,172
0,097
0,174
0,189
0,066
Ke
0,471
0,458
0,165
0,434
0,131
0,359
0,336
0,151
Cmaks
0,401
0,285
0,228
0,331
0,373
0,302
0,320
0,062
t maks
2,00
1,50
1,50
2,00
1,50
1,50
1,667
0,258
AUC0-∞
1,808
1,623
1,543
1,813
2,208
2,179
1,862
0,277
Tabel 10. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik
Sukarelawan 1
2
3
4
5
6
X
SD
A
1,536
0,070
0,070
0,577
0,314
0,662
0,538
0,548
B
0,069
0,092
0,048
0,061
0,070
0,109
0,075
0,022
C
1,605
0,162
0,118
0,638
0,384
0,771
0,613
0,550
α
0,886
0,510
0,250
1,083
0,366
0,743
0,640
0,320
β
0,079
0,093
0,051
0,081
0,043
0,076
0,071
0,019
ka
1,035
1,434
1,053
1,392
0,854
0,885
1,109
0,249
t1/2 α
0,782
1,359
2,772
0,640
1,893
0,933
1,397
0,813
t1/2 β
8,772
7,452 13,588
8,556 16,116 9,118 10,600
3,435
k12
0,236
0,129
0,072
0,491
0,153
0,317
0,233
0,153
k21
0,114
0,330
0,132
0,177
0,102
0,170
0,171
0,083
ke
0,616
0,144
0,097
0,496
0,154
0,332
0,306
0,213
Cmaks
0,232
0,119
0,093
0,158
0,243
0,197
0,174
0,061
t maks
1,500
1,000
1,500
1,500
1,500
2,000
1,500
0,316
AUC0-∞
1,282
1,020
1,092
0,940
2,085
1,648
1,344
0,442
Keterangan : A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi, B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi, α adalah tetapan kecepatan distribusi (jam-1), β adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1), ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam-1), t1/2 α = waktu paruh distribusi (jam), t1/2 β = waktu paruh eliminasi (jam), k12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen tepi; k21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral, ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1),Cmaks = kadar puncak (μg/ml), t maks = waktu tercapainya kadar puncak (jam), AUC0-∞= luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = ∞ (μg/ml.jam), X=ratarata, SD = Standar Deviasi
Interpretasi Data Untuk melihat apakah terdapat perbedaan yang bermakna diantara parameter farmakokinetik masingmasing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal dan kombinasi, maka data-data parameter farmakokinetik
utama yang terdapat dalam tabel 7-10 diinterpretasikan secara statistik dengan menggunakan uji t-student pasangan sepadan. Hasilnya dapat dilihat pada tabel berikut :
Tabel 11. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal) dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik
t
t kritis pada p= 0,05
Keterangan
ka
0,877
2,571
TB
t1/2 β
1,056
2,571
TB
ke
1,091
2,571
TB
AUC total
6,754
2,571
B
C maks
10,512
2,571
B
t maks
1,861
2,571
TB
Tabel 12. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik ka
t1/2 β ke AUC total C maks t maks
t
t kritis pada p= 0,05
Keterangan
0,343
2,571
TB
3,614
2,571
B
0,463
2,571
TB
5,238
2,571
B
13,148
2,571
B
1,000
2,571
TB
Keterangan : P= aras keberartian, B= Bermakna, TB = Tidak Bermakna
Hasil penetapan parameter farmakokinetik dari kedua obat baik tunggal maupun kombinasi menunjukkan nilai tetapan absorpsi (ka) tidak berbeda secara bermakna, artinya pemberian secara bersamaan (kombinasi) antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida tidak mempengaruhi
kecepatan absorpsi masing-masing obat yang diberikan secara tunggal. Hal yang sama ditunjukkan nilai tetapan laju elimiasi dari kompartemen sentral (ke) dan waktu tercapainya konsentrasi puncak (tmaks) yang tidak berbeda secara bermakna antara pemberian secara tunggal dengan
kombinasi baik pada parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida . Perbedaan waktu paruh eliminasi untuk dari seluruh tubuh (t½β) parasetamol antara pemberian tunggal dan kombinasi, tidak bermakna secara statistik dengan metode uji t-student pasangan sepadan pada aras keberartian (p) 0,05. Akan tetapi untuk nilai t½β dari fenilpropanolamin hidroklorida berbeda secara bermakna antara nilai t½β fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal (rata-rata 6,99 jam) dan yang diberikan secara kombinasi dengan pemberian parasetamol (rata-rata 10,60 jam). Dengan demikian pemberian secara bersamaan antara parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg, mempengaruhi waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin hidroklorida yakni menjadi lebih lama, sedangkan pada parasetamol tidak berpengaruh. Nilai AUC0-∞ (luas daerah di bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi puncak) dari kedua obat memiliki perbedaan bermakna baik nilai AUC0-∞ dan Cmaks untuk parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida antara obat yang diberikan secara tunggal dan kombinasi. Dari hasil tersebut dapat dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk parasetamol yang diberikan secara tunggal lebih besar dari pada tingkat absorpsi parasetamol yang diberikan secara kombinasi. Demikian pula tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal lebih besar dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara kombinasi. Dengan demikian pemberian bersamaan antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida dalam bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan tingkat absorpsi dari masing-masing obat. Parameter t½β, Cmaks dan AUC0-∞ merupakan parameter farmakokinetik yang sangat penting untuk menetapkan
profil farmakokinetik suatu obat. Dengan demikian dapat dikatakan bahwa profil farmakokinetik fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal berbeda secara bermakna dengan profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol. Sementara pengaruh pemberian kombinasi obat ini terhadap parasetamol hanya mempengaruhi nilai Cmaks dan AUC0-∞. Oleh karena itu pemberian secara bersamaan (kombinasi tetap) dari parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida berpengaruh terhadap nilainilai parameter atau profil farmakokinetik dari masing-masing obat tersebut. Sehingga diperlukan adanya pengkajian lebih lanjut untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut apabila diberikan sebagai kombinasi tetap, sebagaimana terdapat dalam obat flu atau obat batuk yang banyak beredar di Indonesia. KESIMPULAN Pemberian kombinasi parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada enam orang sukarelawan mempengaruhi profil farmakokinetik masing-masing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal. Pada profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl menunjukkan nilai kadar puncak (Cmaks) dan Luas Area di bawah Kurva (AUC0-∞) lebih kecil dari pada nilai Cmaks dan AUC0-∞ dari parasetamol yang diberikan secara tersendiri/ tunggal. Sedangkan pada profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol juga menunjukkan nilai Cmaks dan AUC 0∞ yang lebih kecil serta nilai waktu paruh eliminasi dari tubuh (t½β, ) yang lebih
besar dari pada nilai Cmaks, AUC 0-∞, dan t½β dari fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri/tunggal. SARAN Dari hasil penelitian ini perlu untuk melakukan penelitian farmakokinetik lebih lanjut dari kombinasi obat yang mengandung komponen lain yang terdapat
dalam obat flu atau kombinasi obat lain yang banyak beredar di masyarakat. Kami juga menyarankan bagi masyarakat umum untuk berhati-hati mengkonsumsi produk obat berupa kombinasi dari berbagai zat aktif karena dikhawatirkan kombinasi semacam itu tidak rasional dipandang dari aspek farmakokinetik. Dengan kata lain sebaiknya masyarakat mengkonsumsi obat dalam bentuk tunggal.
DAFTAR PUSTAKA Ameer, B., Greenblatt, D.J., Divoll, M., Abernethy, D.R., Shargel, L., Highperformance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma : Single-dose Pharmacokinetic studies, J. Chromatogr, 226, 1981, 224-230. Budavari, S. (Ed.), The Merck Index, 11th ed., Merck and Co. Inc., Rahway NJ., 1989, 40. Cahyati, Y., Validasi Uji Ketersediaan Hayati, Proceedings Seminar Validasi di Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB, ITB, 1992, 78-90. Ditjen POM, DepKes RI, Farmakope Indonesia, ed.4, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 1995, 649, 669. Dowse, R., Haigh, J.M., and Kanfer, I., Determination of Phenylpropanolamine in Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography, J. Pharm. Sci.,72, 1983, 1018-1020. El-Obeid, A.H., Al-Badr A. Abdullah, Acetaminophen, in Analytical Profile of Drug Substances, Vol. 14, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1985, 551-596. Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, edisi Farmakoterapi, vol. XXXV, Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia, Jakarta, 2001, 300-311. Kanfer, I., Haigh, J.M. , Dowse, R., Phenylpropanolamine Hydrochlroride, in Analytical Profile of Drug Substances, Vol. 12, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1977, 357-383. Mc Evoy, G.K., K. Litvak and O.H. Welsh, Drug Information, Vol. American Hospital Formulary Service, American Society of Health-System Pharmacist, New York, 1999, 1137-1139, 1826-1833.
Niazi., S., Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, AppletonCentury-Crofts, New York, 1978, 141-173. Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 2., 2003, 11-17. Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 3., 2003, 1-6. Schefler, W.C., Statistika untuk Biologi, Farmasi, Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan, Diterjemahkan: Suroso, Penerbit ITB, Bandung, 1987, 98-102. Shargel, L and Yu, A., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th ed., Appleton & Lange, 1999, 433. Sjuib, Fauzi, Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia, Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika, Bandung, 2000, 94-97. Wagner, J. G., Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, first ed., Drug Intelligence Publication, Inc., Illinois, 1979, 105-106. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, first ed., Drug Intelligence Publication, Inc., Illinois, 1971, 237-241.
