Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls264542/2011
Příbalová informace
Informace pro použití, čtěte pozorně! FLUDARA (Fludarabini phosphas) Prášek pro přípravu injekčního roztoku Držitel rozhodnutí o registraci: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 1411 DD Naarden Nizozemsko
Výrobce: Bayer Pharma AG, D-13353 Berlín, Německo
Složení Léčivá látka: Fludarabini phosphas 50 mg v lahvičce Pomocné látky: Mannitol, roztok hydroxidu sodného 1mol/l
Indikační skupina Cytostatikum
Charakteristika Fludara obsahuje fludarabin fosfát, fluoridovaný analog nukleotidu antivirového preparátu vidarabinu, 9-beta-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosin deaminázou. Fludarabin fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a následnému snížení syntézy proteinů.
1/10
Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk charakteristické apoptózou. Farmakokinetické údaje Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči: Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, po krátkodobé a i po dlouhodobé infuzi fludarabin fosfátu (Fludara, 2F-araAMP). Nebyl zjištěn zřejmý vztah mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s karcinomem. Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin fosfátu snižuje hematopoesu v závislosti na dávce. Distribuce a metabolismus: 2F-ara-AMP je ve vodě rozpustný prekurzor fludarabinu (2F-ara-A), který je rychle a kvantitativně defosforylován v lidském organismu na nukleosid (2F-ara-A). Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu pacientům s CLL po dobu 30 minut dosáhne 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5 - 3,7 µM na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 µM na konci infuze. Během 5denního léčebného schématu spodní plasmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A během několika léčebných cyklů lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech fázích, iniciální poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1 - 2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin. Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A v různých studiích prokázalo střední celkovou plasmatickou clearance (CL) 79 ml/min/m2 (2,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 l/m2 (2,4 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Plasmatické hladiny 2Fara-A a plochy pod časovou křivkou plasmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plasmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce. Eliminace: 2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. 40 - 60% dávky podané intravenózně je vyloučeno močí. Studie s 3H-2F-ara-AMP u zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu.
2/10
Charakteristika u pacientů: U jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, což dokazuje nutnost redukovat u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plasmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny. Buněčná farmakokinetika fludarabin trifosfátu: 2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2Fara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány průměrně za 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrem nejvyšší koncentrace kolem 20 µM. Hodnoty 2Fara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plasmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových místech. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk ukazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin. Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u pacientů s rakovinou.
Indikace Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně. Léčba Fludarou v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stadiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.
Kontraindikace Fludara je kontraindikována u pacientů, kteří jsou hypersenzitivní na léčivou látku nebo na jinou složku přípravku, u pacientů se sníženou funkcí ledvin, jejichž clearance kreatininu je < 30 ml/min a u pacientů s dekompenzovanou hemolytickou anémií. Těhotenství: Studie na zvířatech prokázaly jak embryotoxický, tak teratogenní potenciál a tedy i možné riziko u lidí při uvažovaných terapeutických dávkách. Preklinické studie na potkanech prokázaly průchod fludarabin fosfátu a jeho metabolitů přes feto-placentární bariéru. Fludara nesmí být v těhotenství podávána, protože může dojít k poškození plodu. Ženy v plodném věku je třeba upozornit, že nesmí otěhotnět. Pokud by k otěhotnění došlo, musí pacientka okamžitě upozornit ošetřujícího lékaře. Kojení: Není známo, zda se léčivá látka vylučuje lidským mlékem.
3/10
Z předklinických údajů je však prokazatelné, že fludarabin fosfát a jeho metabolity přecházejí z mateřské krve do mléka. Kojení musí být proto po dobu léčby Fludarou přerušeno.
Nežádoucí účinky Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení, průjem a infekce včetně pneumonie. K ostatním běžně uváděným nežádoucím účinkům náleží zimnice, edémy, malátnost, periferní neuropatie, poruchy vidění, záněty sliznic, stomatitida, anorexie, a kožní vyrážky. Při léčbě Fludarou se vyskytly i závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím. Následující tabulka uvádí nežádoucí příhody podle orgánových systémů (klasifikace MedDRA). Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studiích, bez ohledu na souvislost s podáváním Fludary. Vzácné nežádoucí reakce byly zachyceny převážně v postmarketingových sledováních. Orgánové systémy dle MedDRA
Velmi časté 1/10
Infekční a parazitární onemocnění
Infekce / oportunní infekce (jako je reaktivace latentní virové infekce např. herpes zoster, Epstein-Barrové-virus, progresivní multifokální leukoencefalopatie), pneumonie
Časté ≥ 1/100 až <1/10
Méně časté ≥ 1/1000 až <1/100
Lymfoproliferativní porucha (spojená s E-B virem)
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)
Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému
Vzácné 1/10,000 až <1/1000
Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie (spojené s předchozí, současnou nebo následnou léčbou alkylačními látkami nebo s ozářením)* Neutropenie, Myelosuprese anémie, trombocytopenie Autoimunní poruchy (včetně autoimunní hemolytické anémie, trombocytopenické purpury, pemfigu, Evansova syndromu, získané hemofilie)
Poruchy metabolismu a výživy
Anorexie
Poruchy nervového systému
Periferní neuropatie
4/10
Syndrom z rozpadu nádorové hmoty (včetně renálního selhání, hyperkalémie, metabolické acidózy, hematurie, urátové krystalurie, hyperurikémie, hyperfosfatémie, hypokalcémie) Zmatenost Agitace. křeče, koma
Orgánové systémy dle MedDRA
Velmi časté 1/10
Oční poruchy
Časté ≥ 1/100 až <1/10
Méně časté ≥ 1/1000 až <1/100
Poruchy vidění
Zánět zrakového nervu, neuropatie zrakového nervu, slepota
Srdeční poruchy
Srdeční selhání, arytmie
Respirační, Kašel hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální Nauzea, zvracení, průjem Stomatitida poruchy
Plicní toxicita (včetně dušnosti, plicní fibrózy, pneumonitidy)
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální hodnoty jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkoží
Vzácné 1/10,000 až <1/1000
Gastrointestinální krvácení, abnormální hodnoty pankreatických enzymů
Vyrážka
Rakovina kůže, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellova typu)
Poruchy ledvin a Hemoragická cystitida močových cest Celkové a jinde Horečka, únava, slabost Zimnice, malátnost, nezařazené edémy, záněty sliznic poruchy a lokální reakce po podání * Monoterapie Fludarou nebyla spojena s vyšším rizikem rozvoje myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní leukémie.
Pro popis určitých reakcí, jsou použity nejvhodnější termíny dle MedDRA. Synonyma nebo související stavy nejsou uvedeny, ale je třeba je také brát v úvahu.
Interakce Při klinickém hodnocení kombinace Fludary s pentostatinem (deoxykoformycinem) aplikované při chronické lymfatické leukémii (CLL) neodpovídající na léčbu byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonární toxicity. Proto se kombinace Fludary s pentostatinem nedoporučuje. Terapeutickou účinnost Fludary může snižovat dipyridamol a ostatní inhibitory absorbce adenosinu. Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že používání Fludary spolu s cytarabinem může zvýšit intracelulární koncentraci a expozici Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plasmatická koncentrace a rychlost eliminace Ara-C nebyly ovlivněny.
Dávkování a způsob podání Fludara musí být podávána pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi v protinádorové terapii.
5/10
Dospělí Zásadně se doporučuje podávat Fludaru výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, kdy by paravenózní podání Fludary vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Přesto je třeba se nechtěnému paravenóznímu podání vyhnout. U pacientů se sníženou funkcí ledvin je třeba upravit dávku. Je-li clearance kreatininu mezi 30 až 70 ml/min, je třeba snížit dávku až o 50% a z hematologického hlediska pacienta velmi pozorně sledovat aby byly včas zachyceny příznaky toxicity. Léčba Fludarou je kontraindikována, je-li clearance kreatininu menší než 30 ml/min. Doporučená dávka je 25 mg fludarabin fosfátu/m2 tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Obsah každé lahvičky musí být rekonstituován za aseptických podmínek ve 2 ml vody na injekci, prášek by se měl rozpustit během 15 sekund či dříve. Každý ml takto připraveného roztoku obsahuje 25 mg fludarabin fosfátu, 25 mg mannitolu a hydroxid sodný k zajištění pH 7,7. Rozsah pH pro konečný produkt je 7,2 – 8,2. Potřebné množství přípravku (vypočítané podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného a podat jako infúzi během asi 30 minut. Délka léčby závisí na tom, jaké přináší výsledky a na schopnosti pacienta látku snášet. U pacientů s CLL se doporučuje podávat Fludaru až do dosažení nejlepší odpovědi na léčbu (úplné nebo částečné remise, obvykle 6 cyklů), pak by měla být léčba přerušena. Děti Bezpečnost a účinnost léčby Fludarou u dětí dosud nebyla stanovena. Manipulace s přípravkem S Fludarou nesmí pracovat těhotné ženy. Příprava a správné použití Fludary by mělo být pod kontrolou. Musí být také věnována pozornost manipulaci s Fludarou a její likvidaci v souladu s pravidly pro zacházení s cytotoxickými látkami. Potřísněný materiál nebo předměty by měly být spáleny. Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s Fludarou je třeba opatrnosti. Pro případ možného náhodného kontaktu s přípravkem, jako např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu přípravku s kůží nebo sliznicí, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. V případě vniknutí do oka, je nutné oko propláchnout pečlivě velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalace Fludary.
Upozornění Neurotoxicita Při studiích zaměřených na stanovení dávek Fludary bylo u pacientů s akutní leukémií podávání Fludary ve vysokých dávkách spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně
6/10
oslepnutí, komatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po podání poslední dávky. Tato silná toxicita Fludary pro centrální nervový systém se projevila u 36% nemocných léčených intravenózně dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m2/den po dobu 5 7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu CLL. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (koma, křeče a agitace) nebo méně často (zmatenost). Nemocní musí být pečlivě sledováni vzhledem k možným vedlejším účinkům s neurologickými projevy. Vliv chronického podávání Fludary na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky v několika studiích relativně dlouho, takže mohli podstoupit až 26 léčebných cyklů. Celkově špatný zdravotní stav pacientů Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat Fludaru s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zvláště pacientů se závažným postižením funkce kostní dřeně (trombocytopénie, anémie, granulocytopénie), pacientů imunodeficientních nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci. U pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje oportunní infekce by měla být zvážena profylaktická léčba (viz Nežádoucí účinky). Myelosuprese U nemocných léčených Fludarou byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopénie a neutropénie. Ve studii fáze I u pacientů se solidními tumory byl medián doby k obnovení normálního počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3 - 25 dní) a k obnovení normálního počtu krevních destiček 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní). U většiny pacientů však byla kostní dřeň poškozená základní chorobou nebo důsledkem předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reversibilní, podávání fludarabin fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování. Fludara je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými vedlejšími toxickými účinky. Nemocní, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anémie, neutropenie a trombocytopenie. Zvláštní opatrnosti je třeba, jestliže se uvažuje o odběru kmenových buněk. U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplázie kostní dřeně ve všech třech řadách nebo případy aplázie dřeně projevující se pancytopenií, jejichž následkem bylo někdy i úmrtí pacienta. Trvání klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců do 1 roku. Případy se vyskytly jak u dříve léčených tak u předem neléčených pacientů. Progrese onemocnění U pacientů s CLL je běžně pozorována progrese a transformace onemocnění (například Richterův syndrom). Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí
7/10
Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfúzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených Fludarou, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. Je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba Fludarou a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev, aby se minimalizovalo riziko s transfuzí spojené reakce štěpu proti hostiteli. Karcinom kůže U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě Fludarou ke zhoršení nebo k recidivě již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže. Tumor lysis syndrom Syndrom spojený s příznaky rozpadu nádoru (tumor lysis syndrom) při podávání Fludary byl popsán u nemocných s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu Fludarou lze očekávat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutná patřičná opatrnost. Autoimunní projevy Během léčby nebo po léčbě Fludarou byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pemphigus, Evansův syndrom) a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu Fludarou, se hemolytický proces opakoval. Pacienti léčení Fludarou musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů hemolýzy. Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se přerušit léčbu Fludarou. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba. Snížená funkce ledvin Celková clearance hlavních plasmatických metabolitů 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin stoupá celková expozice organismu (AUC 2F-araA). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s podezřením na sníženou funkci ledvin, a u nemocných nad 70 let věku se proto doporučuje sledování kreatininové clearance. Je-li tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, měla by se redukovat dávka až na 50% a často kontrolovat hematologické hodnoty k zachycení toxicity léku. Léčba Fludarou je kontraidikována, je-li clearance kreatininu nižší než 30 ml/min. Staří pacienti
8/10
Protože údaje o léčbě Fludarou u starších osob (>75 let) jsou omezené, doporučuje se u těchto pacientů při podávání Fludary opatrnost. Antikoncepce Ženy i muži v plodném věku musí používat kontracepční opatření během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie. Vakcinace Během léčby a po léčbě Fludarou je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou. Volba další léčby po úvodní léčbě Fludarou U pacientů, kteří primárně odpovídali na léčbu Fludarou, je naděje, že budou odpovídat na monoterapii Fludarou i opakovaně Přechod z úvodní léčby Fludarou na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na Fludaru se nedoporučuje, protože většina pacientů rezistentních na Fludaru mívá rezistenci i na chlorambucil. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Fludara může snížit schopnost řídit nebo používat stroje, vzhledem k tomu, že byly pozorovány únava, slabost a poruchy vidění. Tyto poruchy se mohou vyskytnout v závislosti na nedostatku spánku, individuální vnímavosti a dávkování. Předávkování Příznaky Podávání vysokých dávek Fludary je spojeno s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, charakteristickou pozdním oslepnutím, komatem a smrtí. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií v důsledku útlumu kostní dřeně. Léčba Specifické antidotum při předávkování Fludarou není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a podpůrné terapii. Inkompatibility Při intravenózním podání přípravek nelze mísit s dalšími léčivy.
Uchovávání Doba použitelnosti Fludary je 3 roky. Chemická a fyzikální stabilita Fludary po rekonstituci byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě do 30 °C.
9/10
Fludara neobsahuje žádné antimikrobiální přísady. Při přípravě roztoku je nutné zachovat sterilitu. Přípravek uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Varování Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
Velikost balení 5 lahviček o obsahu 50 mg lyofilizované léčivé látky Tato příbalová informace byla naposledy schválena 27.1.2012
10/10
