Infekční agens a imunitní systém (o vzájemnosti mikrobů a jejich hostitele) Jindřich Lokaj Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU Brno XVII. Časomil – Dynex Laboratories Kutná Hora 12.-14.6. 2013
First International Congress of Immunology Washington, DC, USA, 1.- 6. 8. 1971 G. J. V. Nossal:
Imunologie jako nezávislá disciplina: její zaměření a obzory „Myslím, že můžeme přesně stanovit den, kdy se imunologie zrodila jako nezávislá disciplina. Přesně před 91 lety (1880) to byl Pasteur, který na základě jasného úspěchu Jennerovy vakcinace záměrně oslabil virulenci mikroba slepičí cholery a prokázal, že tyto kultury mohou vyvolat imunitu. Během první zlaté éry imunologie, která následovala, byla tato věda bez ostychu částí lékařské mikrobiologie… Naše disciplina se možná stane jednou z vedoucích tím, že přinese vědečtější medicínu budoucnosti.“
„Die grossen Fragen der Immunität sind gar nicht zu trennen von der Fragen der Physiologie und Pathologie“ Fritz Michael Lehmann: Die Lösung des Immunitätsproblems (Karger, Berlin, 1924)
o
IMUNOLOGICKÁ ZPUSOBILOST (PŘEDPOKLADY, KOMPETENCE)
IMUNOLOGICKÁ ZDATNOST (VÝKONNOST, FITNESS)
IMUNITNÍ SYSTÉM JE SOUČÁSTÍ ORGANISMU nervový systém metabolismus
endokrinní systém
IMUNITNÍ SYSTÉM genom
mikrobiom epigenetické vlivy
…our immune system is an organ consisting of about 1012 lymphocytes… …lymphocytes interact with most other cells in the body, which in my definition do not belong to the immune system in a strict sense… Niels K. Jerne: The Generative Grammar of the Immune System (Science 1985; 229: 1057-1059)
Cohen IR: Real and artificial immune systems: computing the state of the body (Nat Rev Immunol 2007; 7: 569 – 574)
Imunitní systém člověka SYSTÉM VROZENÉ IMUNITY
SYSTÉM ADAPTIVNÍ IMUNITY
Imunitní systém: šestý smysl ?
IMUNORECEPTORY Zakódované v zárodečné linii PRR: TLR, RLR, NLR , C
Vzniklé přeskupováním genů TCR, BCR ANTIGENY
ARCHETOPY exogenní (PAMP…) endogenní (DAMP…)
EPITOPY „T“, „B“
Janeway Jr, C. A. : Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology (Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54:1-13) All bugs contain “pathogen-associated molecular patterns” (PAMPs) not present in the host (e.g., unmethylated DNA, dsRNA, LPS, peptidoglycan, mannan) APC possess “Pattern Recognition Receptors” (PRR) that recognise these molecular signatures of microbes.
(1943-2003)
PRR triggering promotes APC activation and leads to T cell priming.
„DANGER SIGNALS“
(Polly Celine Eveline Matzinger)
(Professor Polly Matzinger, NIAID)
„Základní hnací silou imunitního systému není odlišování vlastního od cizího, ale vnímání nebezpečí a obrana proti němu“. Polly Matzinger: Tolerance, Danger, and the Extended Family (Ann Rev Immunol 1994; 12: 991-1045)
Ruslan Medzhitov: Approaching the asymptote: 20 years later (Immunity 2009; 30(6): 766-775)
„…No theory is ever complete, and pattern recognition concept will continue to evolve and eventually integrate into a more general theory…“
Bruce A. Beutler
Jules A. Hoffmann
Ralph M.Steinman
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 for the discoveries concerning the activation of innate immunity (Beutler, Hoffmann), for the discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity (Steinman)
„Zlatá šedesátá“ Během první zlaté éry imunologie byla tato věda bez ostychu částí lékařské mikrobiologie. Způsobila snad naše pýcha a nadšení z nemikrobiologických úspěchů imunologie, že nejsme v současné době dostatečně upřímní v podpoře přímých následovníků Pasteura, Kocha a Rouxe? Nossal GJV: Imunologie jako nezávislá disciplína: její zaměření a obzory v sedmdesátých letech (Imunol Zpravodaj 1971; 2(3-4): 9-29)
Imunologické adjuvans: stále otevřený problém Adjuvants are „the dirty little secret of immunologists“ Janeway CAJr: Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. (Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1989;54(Pt1): 1-13)
The search for the right adjuvant for each vaccine has become somewhat of „Holy Grail“ in vaccinology Nossal GJV: Vaccines (in: Paul WE: Fundamental Immunology,6th ed., 2008)
Začátky používání adjuvancií Ramon G: Sur la toxine et sur la anatoxine diptheriques (Ann Inst Pasteur 1924; 38:1-7) Glenny AT, Pope CG, Waddington H, Wallace V: The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum (J Path Bacteriol 1926;29:38-45)
Tomášek V: Bakteriologie, 1938
Sledge RF: Treatment of hay- fever with alumprecipitated pollen (US Naval Med Bull 1938; 36: 18
Freund J, Casals J, Hosmer EP: Sensitization and antibody formation after injection of tubercle bacilli and parafin oil (Proc Soc Exp Biol Med 1937;37:509-13)
Topley and Wilson´s Principles of Bacteriology and Immunity, 3.ed., London 1946 K zvýšení odpovědi na antigenní stimulus lze použít mírně iritující substance – adjuvancia: Alum, aluminium hydroxid, soli Ca a Mg, lanolinový olej, cholesterol, tapioka, bakteriální produkty podobné tyfové vakcíně, tuberkulosní bakterie…
Nejdůležitější pro účinek adjuvans je jeho zánětlivé působení
Účinky imunologického adjuvans -
Zesiluje, udržuje a směruje imunogennost antigenu.
-Účinně moduluje imunitní reakci. -Redukuje potřebné množství antigenu i nutnost opakovaného podání. -Zlepšuje účinnost vakcin u novorozenců, starých osob i nemocných s podlomenou imunitou. -Jejich přínos je zvlášť významný u molekulárně jednoduchých preparátů. -Může prolomit přirozenou imunologickou toleranci (experimentální autoimunitní choroby )
YF17D vaccination stimulates multiple arms of the innate and adaptive immunity.
Gaucher D et al. J Exp Med 2008;205:3119-3131 © 2008 Gaucher et al.
Adjuvans ovlivňuje expresi genů i ve svalové tkáni, vedoucí k vytvoření lokálního zánětlivého procesu.
Zánětlivá reakce
Mosca F et al.: Molecular and cellular signatures of human vacine adjuvants (PNAS 2008; 105(30): 10501-10506)
Signatury transkriptů genů pro zánět v mononukleárních buňkách periferní krve po aplikaci „TLR–adjuvancií“
Kwissa M et al. Blood 2012;119:2044-2055
Resiquimod (R–848) mohutně zvyšuje koncentraci cytokinů v plasmě Kwissa M et al. Blood 2012;119:2044-2055
MPL a CpG–ODA zvyšují počet aktivovaných dendritických buněk v lymfatických uzlinách (Kwissa M et al. Blood 2012;119:2044-2055)
Adjuvans aktivuje dendritické buňky Aktivace přímá prostřednictvím složek adjuvans charakteru „PAMP“ Aktivace nepřímá prostřednictvím „DAMP“ uvolňovaných při poškození tkání cytokiny produkovanými různými buňkami interakce s TLR i dalšími PRR, interakces receptory pro cytokiny, ovlivnění inflamasomů (komplex NLRP3), ovlivnění lipidů buněčných membrán
Způsoby ovlivňování dendritických buněk adjuvanciemi
De Gregorio E et al.: Current Opinion in Immunology 2009;21:339-345
Václav Tomášek: Bakteriologie (Vysokoškolské rukověti, řada spisů lékařských , Melantrich, 1938)
„Komplement jest součást normálních sér živočišných vyznačující se tím, že se váže na sensibilisované antigeny a rozpouští je, jsou-li k tomu způsobilé. Schopnost fixace jest obecnou vlastností komplementu, schopnost lysy jest účinek specielní. Podle povahy rozpuštěného antigenu rozeznává se účinek hemolytický a bakteriolytický. Jest pravděpodobno, že funkcí komplementu jsou ještě jiné účinky sera, např. účinek opsonisační záležející v tom, že serum připravuje bakterie k fagocytose. Komplement je činitel nespecifický, je obsažen v seru normálním a jeho účinnosti nepřibývá v průběhu imunisace.“
Fyziologie komplementového systému mikrobicidní účinky zánětotvorné působení regulace adaptivní imunity
ovlivňování buněk, orgánů a systémů
Aduvantní účinek C3d C3d je konečným degradačním produktem C3 Konjugován s antigenem, zvyšuje jeho imunogennost Váže se na CR2 (folikulární dendritické buňky, lymfocyty B,T), interaguje přitom s molekulami CD19, TAPA (CD81) Tvorbu protilátek zvyšuje i CR2-independentním mechanismem
Komplementový systém a T-lymfocyty Komplement působí na imunitu mediovanou T-lymfocyty v indukční a v efektorové fázi i při odeznívání imunitní odpovědi. Modulační vliv na odpověď lymfocytů T je zprostředkován indukcí specifické signalizace jak v T-lymfocytech samotných, tak nepřímo, prostřednictvím buněk předkládajících antigen. Lokální tvorba složek komplementu a zvýšení exprese receptorů pro komplement jsou kritickými signály, které vedou k aktivaci a maturaci lymfocytů T. Heeger PS, Kemper C: Novel roles of complement in T-effector cell regulation (2011)
Regulace T-imunity komplementem Při přímé interakci mezi buňkami presentujícími antigen a lymfocyty T oba buněčné typy tvoří a secernují složky alternativní dráhy komplementu (C3, fB, fD) a C5. Zároveň dochází k zvýšené expresi C3aR a C5aR. Dochází k lokální aktivaci komplementu na interagujících buňkách T i APC, C3a a C5a je stimulují prostřednictvím C3aR a C5aR autokrinně i parakrinně. Důsledkem komplementem indukované aktivace buněk T a APC je diferenciace, proliferace a přežívání lymfocytů T.
Regulace T-imunity komplementem - důsledky Deficience nebo blokáda C tlumí autoimunitní reakce mediované lymfocyty T a oddaluje rejekci aloštěpu. Zvýšení aktivace komplementu odstraněním regulačního faktoru DAF zvyšuje imunitní reakci a urychluje rejekci štěpu. Aktivace komplementu zprostředkovaná imunitními buňkami reguluje jejich přežívání a proliferaci a tak moduluje intenzitu a fenotyp adaptivní T-imunitní reakce indukované infekcí, autoimunizací i aloimunitní transplantační reakcí. (Wing-hong Kwan et al: Immunol Res 2012)
Studium komplementového systému je stále aktuální a přitažlivé Úloha v protimikrobní imunitě. Účast při fyziologickém i patologickém zánětu. Zapojení do intracelulární signalizace, která ovlivňuje aktivaci, diferenciaci i proliferaci buněk. Ovlivnění adaptivní reaktivity lymfocytů T a B Modulace komplementového systému slibuje praktické využití v medicíně.
T i B lymfocyty ovlivňují zánětlivou reakci Kwang Dong Kim et al: Adaptive immune cells temper initial innate response (Nature Medicine 2007; 13(10):1248-1252) Kelly- Scumpia KM et al.: B cells enhance early innate immune response during bacterial sepsis ( J exp Med 2011; 208(8): 1637 – 1682)
Kwang Dong Kim et al: Adaptive immune cells temper initial innate response (Nature Medicine 2007; 13(10):1248-1252)
(NT = human non T cells)
Kelly- Scumpia KM et al.: B cells enhance early innate immune response during bacterial sepsis ( J exp Med 2011; 208(8): 1637 – 1682)
B-lymfocyty mají jednu z klíčových rolí v časných fázích u sepse: Myši s deficiencí B-lymfocytů tvoří menší množství IFN-1– dependentních cytokinů a chemokinů (IP-10/CXCL 10). Důsledkem je porucha časné zánětlivé reakce a snížené přežití při sepsi. Lze uvažovat o patogenetickém významu u pacientů léčených imunosupresivními léky.
Mikrob a hostitel Komensalismus: symbiont pathobiont Parasitismus: fakultativní obligatorní
„Parasitismus vznikl v temné prapůvodní dálnověkosti jako následek stálého styku mezi různými živými bytostmi. Znamená průlom do oné obrany, kterou se normálně každá živá struktura brání vpádu jiných živých jednotek.“ Hans Zinsser, 1935
Mikroorganismy, jak bylo zjištěno, jsou spíše přihlížející. Je to naše odpověď na jejich přítomnost, která způsobuje nemoc. Naše výzbroj pro likvidaci bakterií je totiž tak silná, že nás ohrožuje mnohem víc než útočník.
Lewis Thomas 1913 - 1993
…Člověk hned po narození už není jen sám sebou. Lidský organismus se stává gigantickým sídlištěm pro miliardy mikroorganismů. Soužití hostitele s mikroorganismy je výsledkem oboustranných adaptací, které se v průběhu věků neustále vyvíjely a zdokonalovaly… Jiří Kruml a Ivo Miler: Život bez mikrobů (Orbis, Praha, 1975)
…dnes je již jasné , že naši mikrobní společníci ovlivňují naše osudy mnohem více než se kdy předpokládalo… Helena Tlaskalová-Hogenová a Jiří Městecký: Alergie 2012; 14(2): 124 -133
Quantitative Insight Into Microbial Ecology to analyze and interpret 16S rRNA gene sequence data from fungal, viral, bacterial, and archeal communities Kuczynski J et al: Curr Protoc Bioinformatics, 2011
Early Microbiologists
Čoo bolo, to bolo…
IMUNITNÍ SYSTÉM JAKO SOUČÁST ORGANISMU nervový systém metabolismus
endokrinní systém
IMUNITNÍ SYSTÉM genom
mikrobiom epigenetické vlivy
Člověk a jeho mikroby: „superorganismus“ Mikrobiota – společenství mikroorganismů v různých místech hostitele Mikrobiota obsahuje 1014 bakteriálních buněk, tj. 10x více než buněk, které tvoří naše tělo.
Mikrobiom – kompletní set genů v mikrobiotě Počet genů našeho mikrobiomu převyšuje 150x počet genů v lidském genomu. Tlaskalová-Hogenová H et al.: The role of gut microbiota (comensal bacteria) and the mucosal barrier in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune diseases and cancer: contribution of germ free and gnotobiotic animal models of human diseases (Cellular and Molecular Immunology 2011; 8: 110-120)
Virom Osídlení viry v časném dětství je pravděpodobně nezbytné pro správný vývoj imunitního systému Bakteriofágy, vč. temperovaných (cca 1200 virotypů) (Breitbart M et al.: Matagenomic analyses of an uncultured viral community from human feces. J Bacteriol 2003; 185: 6220-6223)
Eukaryontní viry (adenoviry, rotaviry, enteroviry, noroviry, Bocavirus, Picobirnavirus, Cosavirus, Anneloviridae) (Reyes Aet al.: Going viral: next generation sequencing applied to phage populations in the human gut. Nature Rev Microbiol 2012; 10: 607-617.
Klasifikace lidí podle „enterotypů“ nezáleží na pohlaví, věku, BMI, rase
Enterotyp 1: Bacteroides (dieta převážně proteinová a s živočišnými tuky)
Enterotyp 2: Prevotella (v dietě především cukry)
Enterotyp 3: Ruminococcus (alkohol, polynenasycené tuky) Arumugam M, Raes J et al.: Enterotypes of the human gut microbiome (Nature 2011; 473: 174-180) Wu GD et al.: Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes (Science 2011; 334: 105-108)
• Vytváření a formování střevní mikrobioty začíná při porodu, konfigurace dospělé je dosaženo do tří let. • Podobnost složení mikrobioty je výrazně větší u členů společné rodiny než u osob žijících v odlišných domácnostech. (Yatsunenko T et al.: Human gut microbiome viewed across age and geography Nature 2012; 486: 222-227)
Fyziologická mikrobiota (16S ribosomal DNA sequencing)
Spor A et al.: Nature Rev Microbiology 2011;9: 279-290
Genetické ovlivnění složení mikrobioty střeva SNP (single - nucleotide polymorphism) MEFV (gen, kodující pyrin)
Spor A et al.: Nature Rev Microbiology 2011;9: 279-290
Dysbiosa v mikrobiotě střeva
Spor A et al.: Nature Rev Microbiology 2011;9: 279-290
Imunosenescence a mikrobiota ve střevě Fyziologické změny gastrointestinálního traktu ve stáří, změny životního stylu, způsob výživy a funkčnost imunitního systému výrazně ovlivňují střevní mikrofloru. Změny střevní mikrobioty ve stáří se odrážejí ve vyšší vnímavosti k infekcím, v progresi chorob, v chřadnutí stárnoucí populace. Biagi E et al.: PLoS ONE 2010; 5:e10667)
Centenarians Elderly Young adults
Definice střevního mikrobiomu „zdravých“ zůstává zatím stále nejasná.
Možnosti ovlivnění mikrobioty • • • • • • •
Probiotika Prebiotika Imunomodulátory Antibiotika Terapie bakteriofágy Transplantace stolice (u infekcí C. difficile) Produkty mikrobioty (např. bakteriální polysacharidy Bacteroides fragilis)
Jsou to mikroby, které budou mít poslední slovo. (Louis Pasteur) Jsou to imunologové a mikrobiologové, kteří jim ho dokáží utnout. Ale je to žádoucí ? Zcela určitě jen někdy! My Wife and Mother-in-Law 1890 („Boring figure“ 1930)
„Přirozené“ protilátky • • • • • • • •
Tvoří asi 20% všech imunoglobulinů Jejich repertoár vytváří charakteristické vzorce Reagují s antigeny evolučně konservovanými Jsou přítomny v isotypech IgM, IgG i IgA Jsou polyreaktivní, ale se zřetelnou specifitou Reagují s vlastními i cizorodými antigeny Mají nízkou afinitu, ale vysokou aviditu Souvisejí prostřednictvím idiotypů a antiidiotypů
Vztah k mikrobiotě („normální flóře) ?
Přirozené protilátky proti králičím erytrocytům (v séru zdravých osob, hemaglutinace, 1:64- 1:256)
V membráně králičích erytrocytů jsou glykolipidy s terminální strukturou Galα α1-3Galβ β1-4GlcNAc-R, která je epitopem, proti němuž jsou tyto „přirozené xenoaglutininy“, namířeny.
Přirozené protilátky „anti-Gal“ Přirozené xenoaglutininy (proti králičím a prasečím erytrocytům). Tvoří asi 1-2% IgG a 2-3% IgM v lidském séru. Jsou přítomny i v IgA sérovém a sekrečním. Fyziologický význam: antimikrobní účinek odstraňování starých a jinak „odcizených“ buněk Patologický význam: autoimunitní procesy Lékařské technologie: rejekce prasečích štěpů, využití v léčbě nádorů využití ve vakcinologii
Occurrence of anti-aGal NA in neonates, followed in time ELISA OD
cord blood
ELISA OD
6. month
ELISA OD
12. month
ELISA OD
2
2
2
2
1
1
1
1
0
0 0
IgM IgG IgA
n = 28
0 0
IgM IgG IgA
n = 19 dil. 1:40
0 0
IgM IgG IgA
n = 14 dil. 1:40
24. month
0
IgM IgG IgA
n = 25 dil. 1:40
dil. 1:40
Mikroby a alergické choroby • • •
Hygienická hypotéza (Strachan DP, 1989) „Old friends“ hypotéza (Rook GAV, 2009) Hypotéza „mikrobiální deprivace“ (Björksen B, 2012)
•
Hypotéza biodiversity (Haahtela T et al., 2013): malá biodiversita a alterace ve složení střevní a kožní mikrobioty jsou spojeny s poškozujícím zánětem – u astmatu, alergických chorob, zánětlivých chorob střeva, diabetu 1 typu, obesity
Horror autotoxicus autoinflammaticus ?
Edward Munch: „The Scream“ 1893–1910
… při objasňování mnoha chorobných fenomenů bude v budoucnu nezbytné vzít v úvahu poruchy vnitřní regulace stejně jako účinek přímo škodlivých exogenních a endogenních substancí… Ehrlich P, Morgenroth J: Über Hämolysine. 3. Mitteilung (Berl. Klin. Wschr. 1901)
„Γνοτηι Γνοτηι σεαυτον“ σεαυτον (gnothi seauton) … The immune system, like the other systems,
like human society or even like philosophy, has to posses the „known thyself“… Avrameas S: Natural autoreactive B cells and autoantibodies: „the known thyself“ of the immune system. (Ann Immunol /Inst Pasteur/ 1986: 137D: 140- 146)
Mikroby a autoimunitní choroby Molekulární (antigenní) mimikry: Genetická konservace klíčových molekul v průběhu evoluce zaručuje, že četné významné molekuly infekčních agens a jejich hostitele jsou si velmi podobné, v určitých doménách dokonce identické. Rozšiřování spektra epitopů v průběhu infekčního procesu Vliv střevní mikrobioty Experimentální modely vč. bezmikrobních zvířat: vliv na zánětlivé choroby střeva, ale i na extraintestinální autoimunitní choroby (revmatoidní arthritida, T1 diabetes, roztroušená skleróza.
Infekční procesy u primárních imunodeficiencí Infekce se opakují, trvají dlouho, probíhají těžce, špatně odpovídají na antibiotickou léčbu. Etiologie se liší podle charakteru imunologického defektu (vrozených imunitních mechanismů, imunity zprostředkované lymfocyty T, tvorby protilátek).
Все счастливые семьи похожи друг на друга, друга, каждая несгастливая семъя несчастлива попо-своему. своему. Л.Н.Толстоѝ: Толстоѝ: Анна Каренина (1875)
Streptococcus pneumoniae u imunodeficiencí Rekurentní těžké a invazivní infekce většina deficiencí B a T lymfocytů deficience C1,C4,C2,C3,MASP2 kongenitální asplenie ektodermální dysplasie s imunodeficiencí (NEMO) deficience IRAK-4
infekce HIV (!) Mírnější projevy infekčních procesů ostatní deficience C-systému syndrom hyperimunoglobulinemie E Nízké riziko (srovnatelné s běžnou populací) kvantitativní a kvalitativní defekty fagocytů selektivní deficience IgA
Infekční procesy u primárních imunodeficiencí Nově je odkrývána predispozice k jednomu infekčnímu agens -epidermodysplasia verruciformis – diseminované kožní bradavice vyvolané onkogenními papilomaviry -gastroenteritida vyvolaná norovirusem – u osob s dysfunkcí FUT2 -syndrom mendelovské vnímavosti k mykobakteriím (MSMD) – u pacientů s mutací dráhy IL12/IFNγ (Casanova J_L et al.: Revisiting human primary immunodeficiencies, J Intern Med 2008; 264: 115-127)
Mikrob a hostitel Rozvoj infekčních procesů na terénu imunodeficientního hostitele
-rozdílná exprese genů virulence -tvorba biofilmu -vytvoření perzistentní infekce -komunikace mezi mikroby („quorum sensing“) není omezena jen na bakterie, ale umožňuje též komunikaci mezi mikroby a jejich hostiteli
Infekční agens a imunodeficientní hostitel V průběhu infekce dochází k selektivní expresi genů mikroorganismů, determinujících kolonizaci, invazi, buněčné funkce a rozvoj chorobných změn. Dvacátý první den po infekci, tedy v klíčovém období progrese tuberkulózy, bylo identifikováno 67 genů Mycobacterium tuberculosis, které byly aktivovány pouze u normálních BALB/c, ne u imunodeficientních SCID-myší. Talaat AM et al.: The temporal expression profile of Mycobacterium tuberculosis infection in mice (PNAS 2004; 101:4602-7)
„Činnost dalších generací badatelů, které naplní budoucnost imunologie, bude jako trvalé rozvíjení poznatků komplexní kauzality“.
1925 - 2012
Jaroslav Šterzl: Imunitní systém a jeho fyziologické funkce Česká imunologická společnost, Praha, 1993
Systémová biologie (systems, network, biology)
(http://www.systemsbiology.org) Integrace multidisciplinárních údajů o vlastnostech a chování všech molekulárních, buněčných i orgánových elementů komplexních biologických systémů. Využití v prediktivní, preventivní a personalizované medicíně.
Slepý je pro mne člověk, který si představuje, že něco stvoří, když rozebere katedrálu a kameny srovná do řady podle velikostí. Všechny věci samy o sobě jsou bezcenné, pravý smysl je skryt v jejich vzájemném předivu. (Antoine de Saint Exupéry, Citadela)
K POROZUMĚNÍ IMUNITĚ NESTAČÍ ZNALOST JEN IMUNOLOGIE
