Induction of Labor versus Expectant management in women with Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 weeks David van der Ham namens de PPROMEXIL projectgroep ISRCTN 29313500 ZonMW projectnummer: 945-07-212 van der Ham et al. Induction of Labor versus Expectant Management in Women with Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 weeks: A Randomized Controlled Trial. PLoS Medicine . April 2012 Vol 9 (4): e1001208.
Samenwerken is de sleutel tot succes
Klinische achtergrond • Prematuur breken van de vliezen (voor 37 weken zwangerschapduur) is een zwangerschapscomplicatie • In circa 40% de oorzaak van vroeggeboorte • Risico op complicaties door vroeggeboorte • Risico op complicaties door opstijgende infecties Mercer et al. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183; 738-45
Afwegen van risico’s Neonatale sepsis – Inleiden bij PPROM is risico ca. 2,5% – Afwachtend beleid risico tot ca. 7,5%
Neerhof MG et al. Am J Obstet Gynecol 1999;180:349-352. Lieman et al. Obstet Gynecol 2005;105:12-17.
Respiratory distress syndrome
15% bij 34 weken < 1% bij 37 weken
Huidige beleid in Nederland • Voor 35 weken in principe afwachtend beleid • Voor 34 weken bevorderen van de longrijping met corticosteroiden en ten minste 48 uur weeënremming • Tussen 35 en 37 weken inleiden of afwachten • > 37 weken na 24-72 uur inleiden NVOG richtlijn no. 46; Breken van de vliezen voor het begin van de baring. juni 2002.
Internationale richtlijnen • ACOG richtlijn (USA):
– “… recommends induction of labor if PPROM occurs at or beyond 34 weeks of gestation”
• RCOG richtlijn (UK):
– “… delivery should be considered at 34 weeks of gestation. When expectant management is considered beyond 34 weeks of gestation, women should be counseled about the increased risk of chorioamnionitis and its consequences versus the decreased risk of serious respiratory problems in the neonate, admission for neonatal intensive care and caesarean section.”
Incidentie PPROM • Incidentie: – 1,5% tussen 34 en 37 weken zwangerschap Lewis DF, et al. Am J Obstet Gynecol 1996;174:525-528.
• In Nederland: ca. 3.000 patiënten met PPROM 34-37 weken per jaar – 25-50% bevalt binnen 24h – 50-75% bevalt > 24h # vliezen St Perinatale Registratie Nederland. Mei 2005.
Induction of labor versus expectant management in women with preterm prelabor rupture of membranes between 34 and 37 weeks
PPROMEXIL TRIAL Van der Ham et al. Induction of Labor versus Expectant Management in Women with Preterm Prelabor Rupture of Membranes between 34 and 37 weeks: A randomized controlled trial. PLoS Medicine. April 2012 vol 9 (4): e1001208.
PICO • P PPROM 34-37 weken • I Inleiden van de baring na 24 uur gebroken vliezen • C Afwachten tot 37 weken • O Neonatale sepsis
Doel van de studie • De PPROMEXIL studie zoekt antwoord op de volgende vragen: – Verlaagt inleiden van de zwangerschap na PPROM het risico op neonatale sepsis? – Leidt dit tot een toename van problemen ten gevolge van prematuriteit?
Studie opzet • Multicenter gerandomiseerde trial – 8 academische en 52 niet-academische ziekenhuizen
• Inleiden vs. afwachten • Primaire uitkomst: – Neonatale sepsis
• Secundaire uitkomsten: – Neonatale mortaliteit en morbiditeit (o.a. RDS) – Maternale morbiditeit en mortaliteit – Maternale kwaliteit van leven * – Preferentie * – Kosten *
Studie opzet • Multicenter gerandomiseerde trial – 8 academische en 52 niet-academische ziekenhuizen
• Inleiden vs. afwachten • Primaire uitkomst: – Neonatale sepsis
• Secundaire uitkomsten: – Neonatale mortaliteit en morbiditeit (o.a. RDS) – Maternale morbiditeit en mortaliteit – Maternale kwaliteit van leven * – Preferentie * – Kosten *
* Resultaten hiervan worden niet gepresenteerd
Power analyse • Risico op sepsis bij afwachten: 7,5% • Risico op sepsis bij inleiden: 2,5% • Risicoreductie: 66% • 80% power, 5% type I error (1-zijdig) • 520 patiënten, 260 per arm
• 16 extra i.v.m. loss to follow-up • Studiegroep: 536 patiënten
RESULTATEN
PPROMEXIL in The Netherlands • 60 deelnemende centra • Tussen de 1 en de 27 inclusies per centrum
776 geschikte patiënten Niet gerandomiseerd 13 prefereerden inleiding 194 prefereerden een expectatief beleid 33 weigerde deelname aan de studie
536 gerandomiseerd
268 inleiding van de baring
268 afwachtend beleid
2 geëxcludeerd
2 geëxcludeerdd
233 inleiding van de baring 38 spontaan in partu 5 electieve sectio
160 spontaan in partu 35 inleiding < 37 weken 57 inleiding > 37 weken 14 electieve sectio
0 lost to follow-up
0 lost to follow-up
266 geanalyseerd 0 geëxcludeerd
266 geanalyseerd 0 geëxcludeerd
Baseline • Geen verschil in baseline karakteristieken • Gemiddelde leeftijd bij PPROM 29.5 jaar • 78% Kaukasisch ras • Gemiddelde zwangerschapsduur ten tijde van gebroken vliezen 35+4 weken • Gemiddelde zwangerschapsduur ten tijde van randomisatie 35+6 weken
Bevalling Inleiden
Afwachten (n=266/270)
(95% CI)
36+0 [35+1-36+4]
36+4 [ 35+6-37+0]
-3.34 (-4.39 to -2.29)
38.4 (± 79.7)
117 (±135)
- 78.5(-97.3 to -59.7)
Antibiotica toediening(n,%)
112 (42%)
108 (41%)
1.04 (.85 tot 1.27)
Inleiding voor 37 weken (n,%)
223 (84%)
21(7.9%)
P < .001
Spontane vaginale baring
213 (80%)
209 (77%)
1.03 (.94 tot 1.1)
Vaginale kunstverlossing
19 (7.1%)
24 (8.9%)
.80 (.45 tot 1.4)
Sectio
36 (13%)
37 (14%)
.98 (.64 tot 1.5)
(n=266/268) AD bij bevalling(d, IQR) Interval tussen randomisatie en geboorte (h)
RR/ MD
Manier van bevallen
RR – relative risk; MD – mean difference
Maternale uitkomsten • Inleiding van de bevalling leidt tot… – een verhoogde noodzaak voor epidurale/spinale pijnstilling (27% vs 16%; RR 1.65 [95%CI 1.2 to 2.3])
– een afname in de incidentie histologische chorioamnionitis
(22% vs 32%; RR 0.69 [95%CI 0.49 to 0.96])
– een kortere opnameduur
(9.3 vs 11.3 d; MD -1·94 [95%CI -3·21 to - 0·68])
Neonatale uitkomsten neonatale sepsis Inleiden
Afwachten (n=270)
RR (95% CI)
Bewezen neonatale sepsis (n,%)
1 (0.4%)
3 (1.1%)
0.34 (0.04 tot 3.2)
Verdenking sepsis (n,%)
6 (2.2%)
8 (2.9%)
0.76 (0.27 tot 2.1)
Totaal neonatale sepsis (n,%)
7 (2.6%)
11 (4.1%)
0.64 (0.25 tot 1.6)
(n=268)
RR – relative risk %, RR en 95% CI berekend als totaal van de beschikbare data
Neonatale uitkomsten bevalling en opname Inleiden
Afwachten (n=270)
RR / MD (95% CI)
2660 ( 438)
2723 ( 414)
- 62.7 (-135 to 9.4)
5-min Apgarscore < 7
2 (0.7%)
1 (0.4%)
2.0 (0.18 to 22)
Arteriële navelstreng pH < 7.1 mmol/l
9 (4.6%)
5 (2.5%)
1.9 (0.64 to 5.5)
Ziekenhuis opname (n,%)
251 (94%)
253 (94%)
0.99 (0.96 to 1.1)
Opnameduur, (dgn, ±SD)
8.0 [±7.1] 24 (9.0%)
6.5 [±7.9] 15 (5.6%)
1.4 (0.11 to 2.7) 1.6 (0.86 to 3.0)
4.1 [±4.1]
8.1 [±7.9]
- 4.0 (- 7.9 to – 0.08)
(n=268)
Geboortegewicht (gram, ±SD)
Opname op NICU, (n, %) Opnameduur NICU, (dgn, ±SD)
RR – relative risk; MD – Mean Difference; NICU – Neonatale intensive care unit %, RR en 95% CI berekend als totaal van de beschikbare data
Neonatale uitkomsten belangrijkste secundaire uikomsten IoL (n=268) 21 (7.8%)
EM (n=270) 17 (6.3%)
RR / MD (95% CI) 1.3 (0.67 to 2.3)
Late onset sepsis (n, %)
0 (0%)
1 (0.4%)
p=0.323
Hypoglycaemie (n, %)
49 (19%)
23 (8.9%)
2.2 (1.4 to 3.4)
Hyperbilirubinaemie (n, %)
96 (38%)
67 (26%)
1.5 (1.1 to 1.9)
0 (0%)
0 (0%)
Respiratory distress (n, %)
Intrapartum/neonatal death, (n, %)
Geen significant verschil in: Necrotiserende enterocolitis (NEC), hypoxisch ischemisch encephalopathie, interventriculaire bloedingen; periventriculaire leucomalacie; convulsiens, overige neurologische afwijkingen. RR – relative risk; MD – Mean Difference. %, RR en 95% CI berekend als totaal van de beschikbare data
Meta-analysis
• Risico reductie RDS 1.03 (95%CI 0.80 to 1.3) • Risico reductie Sectio 1.27 (95%CI 0.98 to 1.7)
Conclusies • Wereldwijd de grootste RCT voor de behandeling van PPROM tussen 34 en 37 weken • Grote landelijke studie met 60 deelnemende ziekenhuizen
Conclusies • Incidentie van (bewezen) sepis is laag • Inleiding van de baring leidt niet tot afname van de incidentie neonatale sepsis
Conclusies • Inleiden van de baring …
– … verkort de zwangerschapsduur met 79 h (3.3 dagen) – … verhoogt de noodzaak voor spinale/ epidurale anesthesie (RR 1.6) - … verhoogt het risico op RDS, sectio of een vaginale kunstverlossing niet - … verlaagt het riscio van een chorioamnionitis (RR 0.69) - … verhoogt het riscio op hypoglykaemie (RR 2.2) hyperbilirubinaemie (RR 1.5)
Eindconclusie • Op basis van alle ons nu beschikbare bewijs adviseren wij om vrouwen met PPROM (34-37 weken) expectatief te behandelen
Hoe nu verder …? • … de incidentie sepsis is laag • … vergelijkbare lopende studie in Australië • … ontwikkeling van een predictiemodel voor neonatale sepsis • … plannen voor een individual patient data meta-analysis (IPD-MA)
Santeon Wetenschapdag de impact van onderzoek Mag ik nog even uw aandacht …?
Weg met de bureaucratie • 30 consortiumstudies (tot december 2011) • 1.3 miljoen kopieën • Gemiddeld 6 maanden vertraging voor lokale goedkeuring • Kostenpost: 1.000.000 euro • Resultaten 6 maanden later beschikbaar • Extra gezondheidsschade • Geen enkele wijzigingen in de lokale uitvoerbaarheid / protocol
Tijd tot goedkeuring
Het kan beter (en sneller) … • Nieuwe richtlijnen voor RCTs – Onderzoeksprotocol door PI – METC toetsing en goedkeuring in één (coördinerend) centrum • Goedkeuring protocol door lokale onderzoekers (artsen) • Na goedkeuring door lokale onderzoekers accordering studie door Raad van Bestuur • GEEN lokale METC toetsing meer (nodig)
VRAGEN ?
