INDIKAČNÍ SOUBOR LABORATORNÍCH ONEMOCNĚNÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU
VYŠETŘENÍ
U
Indikací specifického endokrinologického vyšetření je podezření na možnou poruchu endokrinního systému vycházející z pečlivě odebrané anamnézy a fyzikálního vyšetření. Ke stanovení konečné diagnózy následně přispívají cílená laboratorní vyšetření, zobrazovací metody v kombinaci s dalšími specifickými vyšetřeními (ORL, oční, neurologické, histologické…). V následujícím textu je zpracován přehled základních laboratorních vyšetření, která se uplatňují v diagnostice a monitoraci terapie endokrinních onemocnění (kromě diabetu mellitu).
HYPOTALAMO-HYPOFYZÁRNÍ SYSTÉM Funkce: Hypotalamus hraje centrální úlohu v integraci signálů z periferních tkání a nervové soustavy, na základě vyhodnocení informací zpětnovazebně pomocí releasing hormonů řídí činnost hypofýzy, která svými hormony ovlivňuje činnost endokrinních žláz na periferii. Přehled hormonů: hypotalamus
hypofýza
periferní žláza/tkáň
TRH(tyreoliberin)
TSH(tyreotropin)
Štítná žláza: T3,T4 (trijódtyronin, tyroxin)
CRH(kortikoliberin)
ACTH(kortikotropin) Kůra nadledvin: kortisol
GnRH(gonadoliberin) LH (luteinizační h.) FSH (folitropin)
Ovaria: estradiol, estron, progesteron Varlata: testosteron, spermiogeneze
GHRH (somatoliberin)
STH (somatotropin)
Anabolický efekt ve tkáních, prostřednictvím IGF-I
ADH (antidiuretický h.)
-
Distální tubulus ledvin
Dopamin
Prolaktin
Cílové tkáně
Poruchy hypotalamu a laboratorní nálezy: 1.
Pubertas praecox – ↑ LH, ↑ FSH, test s podáním syntetického GnRH
2.
Hypersekrece releasing hormonů – projeví se hyperfunkčním syndromem periferní žlázy, zároveň jsou zvýšeny příslušné hormony hypofýzy bez nálezu adenomu
3.
Hypofunkční hypotalamické syndromy – př. Kallmanův sy – spojený s primárním hypogonadismem, - poruchy sekrece GHRH, TRH, CRH…- projeví se hypofunkcí periferní žlázy
4.
Diabetes insipidus centralis – příčinou nedostatek antidiuretického hormonu – hlavním příznakem je polyurie s hypoosmolalitou vylučované moči, pokud nejsou ztráty tekutiny hrazeny adekvátním
příjmem p.o. dochází k změnám vnitřního hyperosmolální sérum se ↑ S-Na, ↑ hematokrit.
prostředí:
- Tyto parametry v rámci dg. stanovujeme nativně a dále v průběhu koncentračního testu s deprivací vody – dg. je potvrzena pokud do 24 h nedojde k vzestupu osmolality moči nad 300 mosm/kg (Dif. dg. odlišení nefrogenního diabetes insipidus – podmíněný chyběním receptorů pro ADH – test s podáním syntetického ADH - Adiuretin) Poruchy hypofýzy a laboratorní nálezy: Hypopituitarismus Příčiny: chromofobní adenom (produkuje gonadotropiny, ostatní buňky atrofují – klesá sekrece příslušných hormonů), nekróza hypofýzy, chronická lymfocytární hypofyzitida, empty sella sy, přerušení komunikace s hypotalamem - V laboratoři snížení hypofyzárních hormonů a obraz hypofunkce periferních dependentních tkání (viz níže u jednotlivých periferních žláz) Hyperfunkční adenomy hypofýzy a) Prolaktinom – laboratorní nálezy - ↑ prolaktin za klidových podmínek – v rámci vyloučení jiné příčiny hyperprolaktinémie – vyloučení hypotyreózy, renální insuficience, jaterní léze … b) Adenom s produkcí STH vede k akromegalii
– laboratorní nálezy - ↑ STH , chybění suprese STH při oGTT (orální glukózový toleranční test), ↑ hladiny IGF-1 (inzulínu podobný růstový faktor), cca u 25% pacientů diabetes mellitus, může být ↑ fosfatémie, hyperprolaktinémie c) Adenomy produkující TSH, ACTH (viz poruchy periferních žláz)
ŠTÍTNÁ ŽLÁZA Přehled hormonů: Štítná žláza produkuje tři hormony – trijódtyronin (T3) a tetrajódtyronin (tyroxin, T4), tyto hormony se uplatňují při vývoji a diferenciaci tkání, v dospělosti potom ovlivňují úroveň metabolismu. Jejich sekrece je regulována hypofyzárním tyreostimulačním hormonem (TSH), který je řízen tyreoliberinem (TRH) produkovaným v hypotalamu. T3 i T4 jsou v plazmě do značné míry vázány na transportní proteiny, ale v periferních tkáních působí jen jejich volná frakce. Třetím hormonem je kalcitonin produkovaný parafolikulárními buňkami, který se podílí na regulaci kalciového metabolismu. Poruchy funkce štítné žlázy a jejich příčiny: Funkční poruchy štítné žlázy se označují jako hypertyreóza a hypotyreóza. Dle úrovně příčiny vzniku poruchy je dělíme na primární a sekundární (centrální). Sekundární poruchy jsou vzácné (hypertyreóza < 5%, hypotyreóza < 1%). 1.
Primární hypotyreóza – dána nedostatečnou činností štítné žlázy – etiologie: deficit jodu, chronická tyreoiditida - autoimunitní, vrozená (atyreóza, enzymatické defekty, intrauterinní infekce), stav po tyreoidektomii, terapii radiojódem, poléková
2.
Sekundární hypotyreóza – při hypotalamo-hypofyzární lézi
3.
Primární hypertyreóza – etiologie: autoimunitní tyreotoxikóza Gravesova-Basedowova, tyreoidální autonomie (toxický adenom/autonomní polynodózní struma), tyreotoxikóza při destrukci tkáně štítné žlázy (poporodní tyreoiditida, subakutní tyreoiditida, terapie radiojódem),
4.
Sekundární hypertyreóza – příčinou je TSH secernující adenom hypofýzy
Laboratorní vyšetření: porucha
fT3, fT4 (volné frakce)
TSH
Primární hypotyreóza
↓
↑
Primární hypertyreóza
↑
↓
Centrální hypotyreóza
↓
norma nebo ↓
Centrální hypertyreóza
↑
↑
Referenční rozmezí v séru u dospělých: hTSH : 0,35-4,8 mIU/l, TT3: 1,3-3,1 nmol/l, fT3: 3,5-6,5 pmol/l, fT4: 10-24 pmol/l Vyšetření autoprotilátek: anti-TPO = protilátky proti tyreoidální peroxidáze anti-TG = protilátky proti tyreoglobulinu TRAK = protilátky proti receptoru pro TSH
Při suspekci na deficit jódu jako příčině hypotyreózy se provádí vyšetření jodúrie. Normální hodnoty jsou nad 100 mcg/l v ranní moči, pro závažný deficit jódu svědčí hodnoty pod 50 mcg/l. Nespecifické laboratorní nálezy u tyreopatií: Z nespecifických vyšetření při onemocnění štítné žlázy mohou být přítomny změny v lipidogramu (hypercholesterolémie u hypotyreózy, resp. hypocholesterolémie u hypertyreózy), elevace ALT, AST, CK, mohou být přítomny jak u hypo-, tak u hyperfunkce, při hypertyreóze může být zvýšen kostní izoenzym ALP. Vyšetření prokalcitoninu má význam při suspekci na medulární karcinom štítné žlázy vycházející z parafolikulárních buněk. Hladina hormonu bývá zvýšena již za bazálních podmínek, průkaznější však po stimulaci kalciem a pentagastrinem. Normální koncentrace v séru je do 0,5 mcg/l. Opětovná elevace hormonu po radikální onkologické terapii je známkou recidivy tumoru nebo metastatického postižení.
PŘÍŠTÍTNÁ TĚLÍSKA Příštítná tělíska secernují parathormon (PTH) regulující kalciový metabolismus na úrovni střeva, kosti a ledvin. Sekrece PTH je řízena hladinou kalcémie. Poruchy funkce příštítných tělísek a jejich příčiny: 1.
Primární hyperparatyreóza vyvolaná adenom/karcinom/hyperplázie příštítných tělísek
2.
Sekundární hyperparatyreóza navozená hypokalcémií, která může mít různé příčiny (nejčastěji renální insuficience, malabsorpce kalcia, karence vit. D). Pokud trvá stimulace sekrece parathormonu
hypokalcémií dlouhodobě může dojít k rozvoji autonomního růstu tj. vzniku terciární poruchy. 3.
Hypoparatyreóza – příčiny: stav po paratyreoidektomii, tyreoidektomii, radioterapii v oblasti krku, autoimunitní proces, Di Georgův syndrom.
Laboratorní vyšetření: Stanovení intaktního parathormonu (iPTH) – normální hodnota: 1,37,6 pmol/l Nálezy u primární hyperparatyreózy: ↑ iPTH v séru, ↑ Ca (resp. Ca++) v séru a moči, ↑P v moči, v séru ↓ P za předpokladu normální GFR (glomerular filtration rate), zvýšené parametry kostního obratu: ↑ kostní izoenzym ALP, ↑ osteokalcin, ↑odpady hydroxyprolinu, pyridinolinu a deoxypyridinolinu močí Nález u hypoparatyreózy: ↓ iPTH v séru, ↓ Ca (resp. Ca++) v séru a moči, ↑ P v séru, ALP v normě
NADLEDVINY Přehled hormonů: a)
KŮRA – produkuje steroidní hromony. V zona glomerulosa je produkován mineralokortikoid aldosteron, jehož sekrece je řízena zejména angiotenzinem. V zona fasciculata a reticularis je produkován glukokortikoid kortisol pod vlivem adrenokortikotropního hormonu (ACTH) hypofýzy. Dále jsou v kůře nadledvin produkovány androgeny (dehydroepiandrosteron a androstendion). Aldosteron je hormon regulující vodní a minerálovou homeostázu, kortisol patří mezi stresové hormony
s komplexním ovlivněním metabolismu, ale převážně katabolickým účinkem. b)
DŘEŇ – součást sympatoadrenálního systému. Dření nadledvin jsou secernovány katecholaminy – noradrenalin a adrenalin (méně dopamin). Katecholaminy jsou stresové hormony, mají vliv na regulaci hemodynamiky, metabolismu cukrů, tuků, dále mají bronchodilatační účinek.
Poruchy funkce nadledvin a jejich příčiny: 1.
Adrenokortikální insuficience
a)
Chronická – v 80% na podkladě autoimunitní adrenalitidy, TBC, vzácně: infekce, malignita, stav po radioterapii, vrozený enzymový defekt
b)
Akutní (adrenokortikální/ Addisonova krize) – nejčastěji vzniká při stresové situaci u pacienta s nediagnostikovanou nebo nedostatečně léčenou chronickou insuficiencí, dále při přerušení chronické kortikoterapie, po adrenalektomii bilat. nebo jednostranné pro hyperfunkční adenom s atrofií druhostranné nadledviny, při traumatu či krvácení do nadledviny – Waterhouseův-Fridrichsenův sy.
2.
Adrenokortikální hyperfunkce
Hyperkortizolizmus - Cushingův syndrom: a) Cushingova choroba – vzniká na podkladě adenomu nebo hyperplázie hypofýzy s nadprodukcí ACTH; b) Periferní typ – na podkladě adenomu, karcinomu kůry nadledvin; c) Paraneoplastický typ – při ektopické sekreci ACTH nebo CRH (ACTH releasing hormon) tumorem; d) Exogenní hyperkortizolismus při dlouhodobé terapii kortikoidy.
Hyperaldosteronismus – primární – podkladem adenom nadledviny (Connův sy), bilat. hyperplázie = idiopatický hyperaldosteronismus, karcinom, dexametazon-supresibilní hyperaldosteronismus 3.
Hyperfunkce dřeně nadledvin – na podkladě feochromocytomu
4.
Adrenomedulární nedostatečnost – po bilat. adrenalektomii, po metastatickém, krvácivém, postiradiačním postižení nadledvin
Laboratorní vyšetření: Nálezy při hypofunkci kůry nadledvin: Kortisol v séru ↓ – hodnoty závisí na diurnálním rytmu – ranní ↓ 100 nmol/l (referenční hodnoty ÚKBP FNM norma ranní: 118,6-618 nmol/l, norma odpoledne: 85,3-459,6 nmol/l) Kortisol v moči/24h ↓ – norma: 6-138 nmol/24h ACTH – ↑ při periferní příčině , ↓ při centrální příčině Dále: ↓ Na+, ↑ K+, metabolická acidóza, hypoglykémie, ↑ ALP, eozinofilie, mírná normocytární anémie, laboratorní známky dehydratace – ↑ urea, ↑ kreatinin, ↑ hematokrit – tyto nálezy vystupňovány v případě adrenokortikální krize Při autoimunitní etiologii až v 80% pozitivita autoprotilátek proti 21hydroxyláze. Nálezy při hyperfunkci kůry nadledvin: Hyperkortizolismus Kortisol v séru a v moči/24h ↑ - v moči ↑ 330 nmol/24 h
- v séru ranní ↑ 550 nmol/l, večerní ↑ 190 nmol/l ACTH - ↑ při centrální příčině (Cushingova choroba), u paraneoplastické formy, ↓ u periferního typu, při dlouhodobé terapii kortikoidy Dále: ↑ Na+, ↓ K+, metabolická alkalóza, hyperglykémie, leukocytóza, snížení počtu eozinofilů, hyperkalciurie K upřesnění diagnózy poruchy funkce kůry nadledvin mohou přispět dynamické testy: a)
ACTH stimulační test u parciální adrenokortikální insuficience – bazální hodnota kortisolémie v normě, nedochází však k dostatečnému vzestupu po stimulaci – kortisolémie v 30. a 60. min. nepřesáhne 500 nmol/l
b)
CRH stimulační test – následně časované odběry ACTH a kortisolémie – dojde-li k vzestupu nad 150 resp. 120% bazální hodnoty susp. na Cushingovu chorobu
c)
Insulinový stimulační test – insulinem navozená hypoglykémie za fyziologických podmínek aktivuje osu CRH – ACTH - nadledviny
d)
Dexametazonový supresní test s vysokou/nízkou dávkou dexametazonu)
(různé
modifikace,
Hyperaldosteronismus: Vyšetření plazmatické reninové aktivity (PRA) a aldosteronu (PA) : Primární hyperaldosteronismus - ↑PA, ↓ PRA – ranní PA/PRA ↑ 30 ug/l x Sekundární hyperaldosteronismus - ↑PA, ↑ PRA Dále: ↑ K+ v moči, ↓ K+ v séru, ↑ Na+ v séru, metabolická alkalóza
Adrenogenitální syndrom – dysfunkce nadlevin = heterogenní skupina onemocnění, jejichž příčinou je enzymový defekt na různé úrovni syntézy kortikoidů v nadledvinách vedoucí k nadprodukci nadlevinových androgenů (dehydroepiandrosteron, androstendion, testosteron), vzhledem k hypokortisolismu dochází ke stimulaci sekrece ACTH vedoucí ke kompenzatorní hyperplazii nadledvin. Laboratorně lze detekovat vyšší hladiny hormonů (a jejich metabolitů) v séru/moči, které jsou v syntéze před úrovní deficitního enzymu (progesteron, 17-alfa-OHprogesteron, C19 androgeny, 11-deoxykortizol, …) a na základě nichž lze usuzovat na konkrétní chybějící enzym. Adrenomedulární hyperfunkce – feochromocytom: Laboratorní nálezy: zvýšení katecholaminů a jejich metabolitů v séru a moči - Sérum: metanefrin, normetanefrin - Moč – katecholaminy nebo jejich metabolity (metanefrin, normetanefrin) - 24 h sběr moči. - Dynamické testy (lze využít při pochybnostech) a) Supresní test s klonidinem – do 3 h po podání neklesne noradrenalin pod 400 ug/l nebo pod 60% původní hodnoty b) Terapeutický test s fentolaminem – v průběhu záchvatu – do 2 min pokles TK nejméně o 35/25 mmHg, insulinémie stoupne nad 13 mU/l c) Stimulační test s glukagonem (po blokádě alfa receptorů) – do 3 minut po aplikaci 1 mg i.v. stoupne TK minim. o 35/25 mmHg Další laboratorní abnormality: často porucha tolerance/diabetes mellitus, leukocytóza, lymfocytóza
glukózové
GONÁDY Varlata: Leydigovy buňky produkují testosteron, který je v cílových tkáních konvertován enzymem 5-alfa- reduktázou na vlastní účinný hormon – dihydrotestosteron (osa regulace: GnRH – LH – Leydigovy bb., zpětná vazba). Spermiogeneze je řízena pomocí FSH, který je zpětnovazebně regulován inhibinem secernovaným Sertoliho bňkami. Poruchy varlat: 1. Periferní: Primární porucha varlat: anorchie, kryptorchismus, Klinefelterův syndrom, selhání semenotvorných kanálků v dospělosti, pokles funkce Leydigových buněk v dospělosti a stáří 2. Centrální: hypogonadotropní hypogonadismus, hyperprolaktinémie 3. Syndrom necitlivosti na androgeny 4. Sekundární porucha v rámci jiného onemocnění: diabetes mellitus, akromegalie, hyperkortizolismus, tyreopatie, malnutrice, renální insuficience, jaterní cirhóza,… Ovaria: Regulační osa: GnRH (hypotalamus) – LH, FSH (hypofýza) – estradiol, progesteron (ovarium) – negativní zpětná vazba prostřednictvím inhibinu a pohl. hormonů (ovarium), pozitivní zpětná vazba hormonů ovaria na gonadotropiny v preovulační fázi Poruchy ovarií: 1. Primární – Turnerův syndrom, předčasné ovariální selhání
2. Centrální – hypogonadotropní hypogonadismus (závažný stres, mentální anorexie, prudká změna hmotnosti, extrémní fyzická zátěž, primární, hyperprolaktinémie) 3. Syndrom polycystických ovarií
VYŠETŘENÍ: Stanovení hormonů: testosteron, FSH, LH, prolaktin, estradiol, progesteron, volný testosteron, dihydrotestosteron, SHBG, choriový gonadotropin Dynamické testy: - Stimulační test s hCG (podobný účinek jako LH) – u periferního typu snížená odpověď, tj. nedostatečná odezva na sekreci testosteronu (k odlišení anorchismu od kryptorchismu) - Test s GnRH – fyziologicky stimuluje sekreci LH a FSH, může pomoci v dif. dg. hypotalamické a hypofyzární léze
Zdroje: Vnitřní lékařství, Klener P. et al., 2. vydání, Galén, 2001 Endokrinologie, Zamrazil V., Holub V., Kasalický P., Triton, 2003 Laboratorní příručka, Ústav klinické biochemie a patobiochemie UK 2.LF a FNM, 2010 www.wikiskripta.eu. index.php/Addisonova_choroba
