INDIKACE A SOUČASNÉ UŽITÍ VAKCINAČNÍ LÉČBY U POKROČILÝCH ONKOLOGICKÝCH CHOROB Zdeněk Linke KOC Praha 5
Protinádorová léčba À Lokální léčba – chirurgická léčba – radioterapie À Systémová léčba – Chemoterapie – Hormonoterapie – Biologická léčba • Protilátková léčba („target“ terapie) • Vakcinační terapie • Ostatní modality
Protinádorové vakcíny À Protinádorová vakcína antigen – specifická
(antigen znám) À Antigen nespecifická vakcína (přesný antigen není znám, ale je pravděpodobně přítomen ve směsi proteinů v lyzátu nádorových buněk)
Protinádorové vakcíny – historie a nespecifické vakcíny À Historie – bakteriální extrakty
– Coleyovy toxiny • Aktivizace imunity, včetně buněčné
À Bacille Calmette – Guérin (BCG) a
Corynebacterium parvum
– Aktivizace buněčné imunity a NK – buněk – UŽITÍ: • dosud adjuvance karcinomu močového měchýře (intravesikální aplikace Coparvax • sporné intrapleurální aplikace u maligního mesoteliomu)
Ideální cílená protinádorová vakcína À Přesná identifikace antigenu cíle – tj. nádorové
buňky À Specificita antigenu JEN pro nádorové buňky, antigen nepřítomen na nenádorových buňkách À Schopnost aktivní imunizace organismu pro antigen – specifickému „target“, poté identifikace nádorových bb. imunitním systémem À Schopnost udržet dlouhodobě titry specifických protilátek nebo paměťových cytotoxických T, NK buněk
Problém hodnocených studií À Podáváno v adjuvanci – Malé počty pacientů – Nutný dlouhý follow-up – Nedostatečná čísla pro signifikantní rozdíly À Podáváno v paliaci – Malé počty pacientů – Podáváno pacientům masivně předléčeným, často se špatným biologickým i imunitním stavem
Přehled důležitých klinických studií a výsledky vakcinační terapie u hematologických nádorů
Hematologie 1) Specifické antigeny jen pro daný typ
2) 3) 4) 5)
nádoru, nevyskytují se na nenádorových buňkách Antigeny sdílené více typy nádorů, nevyskytují se na nenádorových buňkách Tkáňově specifické antigeny, přítomny na nádoru i na jeho výchozí nenádorové tkáni Antigeny jako produkty onkogenů a tumor supresorických genů S virem asociované antigeny
Hematologie – specifické antigeny aplikace proteinu vede k aktivizaci buněčné imunity À CML – Chimerický protein Bcr/Abl – translokace t(9;22) À AML – Fúzní protein DEK–CAN – translokace t(6;9) À Akutní leukémie – nadějné nové proteiny pro aktivní imunizaci – Proteiny : produkty fúzních genů AML/ETO a PML/RARα
À B – NHL: anti – Id séra (anti-idiotypová séra);
účinnost jen monklonálních inti-idiotypových sér (velice omezené)
Hematologie – antigeny sdílené více typy nádorů Antigeny na více typech nádorů, ale ne na normální tkáni À MAGE; BAGE; LAGE; GAGE – Maligní melanom, mnohočetný myelom (ne MGUS), karcinom testes
À Nově PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma)
– maligní melanom; karcinom testes a 47% pacientů s AML
Hematologie – overexprimované, tkáňově specifické antigeny
À Proteinasa – 3 (protein neutrofilových
granulí; HLA I; identifikovaný jako autoantigen u Wegenerovy granulomatózy) – Aktivizace cytotoxických T u AML – T bb. Namířeny proti epitopu = tetramerický komplex PR-1/HLA-A 0201- specifický pro CD8+ T lymfocyt • Vyskytuje se u CML s remisí po allogenní transplantaci nebo terapii interferonem α
Hematologie – overexprimované, tkáňově specifické antigeny
À Transkripční faktor kodovaný genem
Wilmsova tumoru (WT – 1)
– AML, CML, ALL – T bb. namířeny proti epitopu HLAA201
À Epiteliální mucin (MUC – 1) – Karcinom prsu, pankreatu a vaječníku, mnohočetný myelom – T bb. a Ig (B bb) namířeny proti epitopu PT 1
Hematologie Antigeny asociované s virem À Posttransplantační lymfoproliferativní choroba –
indukce EBV – 9 proteinů EBV (6 nukleárních – EBNA 1, 2, 3-A, 3-B, 3-C, LP; 2 membránové – LMP-1, LMP-2) – Imunogenní epitopy 3-A, 3-B, 3-C – Pro imunogenicitu – adjuvancia (Id + keyhole limpet hemocyanin, antigenní vakcína – např- Bcr/Abl vakcína, postá DNA vakcína kódujícíplasmid DNA; Id kodovaný adenovirem, rekombinantníbakterie – např. Listeria monocytogenes)
Hematologie Antigeny asociované s virem À dospělá forma T-leukémie – indukce
HTLV-1 À některé formy m-Hodgkin - ? EBV ?
Non-Hodgkinský lymfom À Idiotypová vakcinace – Id/KLH + GM-CSF – Užito u progrese indolentního NHL, 34 pts. – 31 pacientů hodnoceno – 1x CR, 3x PR – Medián času do léčebné odpovědi 5.9 měsíců – medián trvání léčebné odpovědi 19.4 měsíců – Medián času do progrese 13.5 měsíců
Přehled důležitých klinických studií a výsledky vakcinační terapie u solidních nádorů
Nemalobuněčný plicní karcinom À Belagenpumatucel – L – Allogenní gen zvyšující antigenicitu tumoru pro vyšší inhibici TGF – β – 74 pts., II-IV. stádium, dávky 1.25, 2.5, 5x109 buněk/aplikace efekt → nadprodukce IL-2, IL12 – 15% PR, 1 a 2leté přežití 68%, 52% • Nemunaitus
Nemalobuněčný plicní karcinom – ADJUVANCE MAGE-A3 ASCO 2006 À Chemoterapie + placebo vs.
chemoterapie + MAGE-A3 – Stádium IB a II – MAGE-A3 300µg i.m. 5x týdně 3 týdny, poté 3x měsíčně 8 měsíců – skupina s MAGE-A3 N= 122 placebo N = 60
Nemalobuněčný plicní karcinom – ADJUVANCE MAGE-A3 Relapse Rate (%)
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
MAGE - A3 placebo
rekurence celkem
Medián follow-up 21 měsíců Rekurence – MAGE –A3 122 pts placebo 60 prs
rekurrence 37 25
Nemalobuněčný plicní karcinom – ADJUVANCE MAGE-A3 60 50 40 30 MAGE - A3 placebo
20 10 0
rekurence celkem
stadium IB
stadium II
Nemalobuněčný plicní karcinom – ADJUVANCE MAGE-A3 ASCO 2006 Stadium
Rameno
N
N rekurence
IB + II celkem
MAGE-A3
IB
MAGE-A3
Placebo
Placebo
II
MAGE-A3 Placebo
Terapeutický efekt
122 60
37 25
27% P=0.138
82 39
25 13
9% P=0.835
40 21
12 12
48% P=0.055
Malobuněčný plicní karcinom À Adjuvantní vakcinace Bec2/BCG (Silva
study) – po skončení chemo a radioterapii
– Bec2 = anti-idiotypová vakcína proti gangliosidu GD3 (exprese a povrchu neuroektoderm.bb.) – Přežití – observace vs. vakcinace = 16.4 vs. 14.3 měsíců – Prodloužené přežití s vakcinací – 1/3 pacientů s vývojem humorální imunitní odpovědí À BEZ EFEKTU
Melanomové vakcíny À 80. léta – lyzáty nádorových buněk (Wallack, 3.
fáze) – minimální efekt À 90. léta – kombinace lyzátů nádorových buněk + interferon α (Marchand; Handcock) À Vakcinace melanoma-associated adhesive molecule sialyl – Lewis X a A (sLeX; sLeA) – sLeX a sLeA se vážou na angiogenní receptory – endothelial E- a P-selektin – SD 22%, PR 3%
Melanomové vakcíny À Modulace IL-10 – Aplikace MAAs (melanoma associated antigens) – HLA-A1 nebo HLA-A2 +/- kostimulační molekuly (CD54, CD58, CD40, CD80, CD86) + aplikace GM-CSF À Melanin-tyrosináza, MART-1/Melan A;
go100; TRP-1; TRP-2
– RR 10-22%, prodloužení přežití nesignifik.
Melanomové vakcíny – Vaccinia viral lysate À ADJUVANCE (Hersey 1999, fáze II) À VVL – 648 pts. À 2 letá aplikace lyzát melanomových buněk s
vaccini : rameno s dispenzarizací = medián survival 96 měsíců : 80 měsíců
Melanomové vakcíny GM 2 gangliosidové vakcíny À GM 2 gangliosidové vakcíny – adjuvance – III. stádium – GM2 gangliosid + KLH (Livingston) – bez efektu – IIA stádium – 3 letá vakcinace vs. observace EOTC , bez efektu – III. stádium – 2 letá vakcinace vs. placebo Australian a European study, nesignifikantní rozdíl – ECOG 1694 – III. stádium – vakcinace vs. HD IFNα, lepší výsledky s HD IFNα – ECOG E 2696 – GM 2 vs. GM2 + HD IFNα vs. GM2 → HD IFNα (Kirkwood)
Melanomové vakcíny melacin À Melacine = lyzát ze 2 linií lidských buněk
melanomu – SWOG 9035 – M1 choroba – bez efektu – Von Eschen – melacin vs. chemoterapie (DTIC + cDDP + karmustin + tamoxifen) 70 pts. • OS melacin : chemoterapie = 9.4 vs. 12.3 měsíců • RR melacin : chemoterapie = 5/70 vs. 7/70
Maligní melanom À BCL-2 antisense + dakarbasin vs.
dakarbasin monoterapie – 771 pts., OS 24 měsíců – 9.0 vs. 7.8 měsíců – ORR 13.5% vs. 7.5%, CR 2.8% vs. 0.8% • Oblimerson Melanoma Study
Maligní melanom À ALVAC virus presentující MAGE antigen – 3x aplikace MAGE-3168-176 a MAGE-1161-169, a 3 týdny – 30 pts. → 1x PR, 2x SD
Maligní melanom À Autologní tumorózní buňky s
transdukovaným GM-CSF – 64 pts., high dose nebo low-dose dávka autologních tumorózních buněk a 3 týdny – 29 pts. dokončilo bez progrese – 6 pacientů s remisí nad 5 let, 2x mnohočetné vitiligo po vyhojení metastáz
ORL karcinomy À Latentní membránový protein 2 (LMP2) u
EBV – Aplikace LMP2, 23x infúze – 4/10 pts. s PD, 2/10 s PR Studie t.č. nepokračují
Karcinom prsu À E75 – snížení rizika u high risk ca prsu her/neu
positivního – – – – – –
Imunogenní peptid – součást her2/neu proteinu 24 pts. aplikace s imunizací, 29 pts. observace ↑ specifických CD8+T lymfocytů DFS 22 měs – E75:placebo = 85.7% vs. 59.8% Rekurence – E75:placebo = 8% vs. 21% Medián do progrese – E75:placebo = 11 vs. 8 měsíců • Tsibanis, JCO
Karcinom prsu - adjuvantně À Vakcinace proteinem MUC 1 adjuvantně – 5.5 letý follow – up – N = 31 pts. – Relapsy – placebo 4 / 15 pts. (27 %) vakcina MUC 1 0 / 16 pts. – P = 0.0292 • Apostopoulos; Breast Cancer Research
Karcinom prostaty À Rekombinantní vaccinia virus s genem pro
PSA (fáze I) + GM – CSF
– 33 pts., vyčerpaná terapie + výrazná předléčenost – Myalgie G1-2, kož. toxicita (pustule) maxim.G2 – 9 pts. – stabilizace choroby 11 – 25 měsíců – 14 pts. – stabilní nerostoucí PSA nad 6 měsíců • Eder JP; Clin Cancer Res
Karcinom prostaty À JBT 1001 vakcína (rekombinantní PSA jako
lipidová formule v liposomu) + GM – CSF – 10 Pts → 2 / 10 pts. Pokles PSA se stabilizací • Meidenbauer, Prostate
À Autologní dendritické buňky + 2 gen HLA-A2
prostatické specifické membránové antigeny (PSMA) – – – –
Nádory T4, N2 – 3, M1 , pacienti s vyčerpanou léčbou! 57 pts → 19 / 57 pts. léčebná odpověď (11 dlouhodobě) PR 33% Stabilní či klesající PSA v 51 % • Tjoa; Urol Clin North Am
Karcinom prostaty Poxvirus vakcína À Rekombinantní vakcína Poxvirus kódující
TAA (new tumor associated antigen) – Srovnání s nilutamidem (antiadrogenem) v 1.paliativní linii léčby
6
Karcinom prostaty Poxvirus vakcína
5 4 VAKCÍNA NILUTAMI
3 2 1 0 nad 50%
1 - 25 %
1 - 25%
nad 50%
Glioblastoma multiforme À VELICE ŠPATNÉ VÝSLEDKY – Infúze dendritických buněk – Vakcinační peptid PEPvIII + KLH + GM-CSF
Sporá data À Adenokarcinom ledviny – Aplikace VHL proteinu vektorem (1 mg s.c.) – Bez léčebného efektu À Sarkomy měkkých tkání – NY-ESO-1 peptid nebo LAGE antigen + + GM-CSF (sargramostin) À Karcinom prostaty – Primovax (GV 1001) + GM-CSF + chemoterapie gemcitabin – T.č. studie 3. Fáze, v 2. Fázi placebo + GEM vs. GV1001 + GEM susp. na zlepšení RR – 12 vs. 18% a stabilizací choroby 18 vs 26%
DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST
