Indeling • Zijn psychiatrische aandoeningen De (nog (nog)) niet uitgekomen belofte van de psychiatrische genetica Dr. Marco Boks, psychiater UMC Utrecht Ter gelegenheid
Publieksdag Fonds psychische gezondheid
• • • • •
genetisch? genetisch? De belofte De praktijk De toekomst Conclusie Discussie
Zijn psychiatrische aandoeningen genetisch? genetisch?
Heritabiliteit • Hoeveel lijken mensen op elkaar die genetisch • •
hetzelfde zijn en ongeveer in dezelfde omgeving opgroeien? (eeneiige tweelingen) Hoeveel lijken mensen op elkaar die genetisch 50% hetzelfde zijn en ongeveer in dezelfde omgeving opgroeien? (twee(twee-eiige tweelingen) De verhouding van bovenstaande geeft een maat; heritabiliteit (% erfelijkheid)
Erfelijkheid psychiatrische aandoeningen Aandoening
• Bipolair stoornis • Depressie • Schizofrenie • Paniek stoornis • Autisme
Erfelijkheid 6060-70% 2828-40% 8080- 84% 5050-60% 90%
Merikangas and Risch, Am J Psychiatry, 2003
1
Erfelijkheid van persoonskenmerken en gedragingen. gedragingen. Kenmerk Neuroticisme Extraversie Uitdagingen zoeken Roken Echtscheiding Humor waardering
Erfelijkheid en leeftijd
Erfelijkheid 52 % 38 % 45 % 60 % 52 % 02 %
Erfelijkheid en leeftijd % Erfelijkheid intelligentie
De belofte
100 80 60 40 20 0 5
7
10
16
18
27
Leeftijd
Het middel tegen …………
De belofte van ‘positional cloning’ cloning’ 25 24 23 22
4
21
LOD
16 15 14 13 12
3
11.2 11.2
• We vinden de plaats van het gen op het
chromosoom. chromosoom. • We vinden het gen zelf • We kijken wat het gen doet • We vinden een middel dat de schadelijke werking opheft • En we hebben genezing
GENOME SCAN
12 13 14.1 14.3
2
21 22 23 24
1
31
32 33 34 35
0
36
0
20
40
60
80
37
microsatellites
FINE MAPPING SNPs
RESEQUENCING/ ASSOCIATION ANALYSES
AT CAA T/G GC
regulation
GTG C/T GC GGC Val Arg/Cys Cly
structure
FUNCTIONAL ASSAYS Modified from: Boerwinkle et al. Circulation 2000
luciferase
in vitro
in vivo
2
Illustratie van de plaats en de genen van schizofrenie Schizofrenie GENEN
De praktijk
1 = Dysbindin gene 2 = Neuregulin1 gene 3 = G72/G30 gen 4 = COMT gene
4
Illustratie de plaats en de genen van schizofrenie en bipolair stoornis
Er bestaat dus een flinke overlap qua chromosoom regio’ regio’s bij psychiatrische aandoeningen
Schizophrenia Bipolaire stoornis 1 = Dysbindin gen 2 = Neuregulin1 gen 3 = G72/G30 gen 4 = COMT gen
Maar het wordt nog onduidelijker……… onduidelijker………
4
Diagnose van 1e, 2e en 3e graads verwanten van patienten met schizofrenie vergeleken met controles Diagnosis of relatives (p-value: vs controls): % Schizophrenia
%
25 20 15 10 5 (0.01)
25
20
20
15
15
10
10 (0.06)
2. 3. Degree
• Het is onduidelijk hoeveel genen er zijn, zijn,
(0.01) (0.00)
(0.02)
5 (---)
(0.03)
0
1.
% Unipolar depression
25
5
(0.03)
Bipolar disorder
Problemen:
Controls
0
0
1.
2. Degree
3.
Controls
1.
2.
3. Controls
Degree
(Maier et al., 2002: Schiz Res)
3
Problemen:
Problemen:
• Het is onduidelijk hoeveel genen er zijn. zijn.
• Het is onduidelijk hoeveel genen er zijn, zijn, • De genen hebben een kleine bijdrage aan het
gene 1
environment
gene1
of
gene 6
phenotype (kleiner (kleiner dan 5 procent), procent),
• De genen zijn niet specifiek voor de
environment
aandoeningen, aandoeningen,
gene 100
?
Psychiatrische aandoeningen zijn quantitatief. quantitatief.
• De genen komen heel veel voor (bv COMT: 40%)
• De aandoeningen komen ook veel voor. voor. • Veel van de aandoeningen zijn quantitatief
Winston Churchill:
"However beautiful the strategy, you should occasionally look at the results."
Toekomstige ontwikkelingen • Endophenotypen: Endophenotypen: Afwijkingen die ‘dichter’ dichter’
De toekomst
bij de genen liggen zoals hersenafwijkingen. hersenafwijkingen. • Psychiatrische aandoeningen als continuum en Quantitative Trait (QTL) • GenGen-omgevings Interacties
4
Gen-omgevings- interacties • Vroege scheiding van de ouders • Cannabis roken • Traumatische levensgebeurtenissen • Opgroeien in de stad
Conclusie
Conclusie • Psychiatrische genetica leidt tot een
herziening van de diagnostiek, diagnostiek, • Paradoxaal genoeg wijst psychiatrisch genetisch onderzoek op het belang van omgeving, omgeving, • Genetisch onderzoek is een krachtig gereedschap voor de doorgronding van het menselijk brein. brein.
Bedankt voor uw aandacht
[email protected]
WWW.PSYCHIATRISCHEGENETICA.NL
5
