Imunologie a roztroušená skleróza (přednáška na semináři „Roztroušená skleróza nemusí být handicapem“, který se konal na hejtmanství Jihomoravského kraje dne 11. června 2007) MUDr. Eva Krasulová, 1. LF UK VFN v Praze Roztroušená skleróza (RS) patří do velké skupiny onemocnění, která označujeme jako autoimunitní. Je to slovo řeckého původu, které je složeno ze slov „autos“ (vlastní) a „imunitas“ (odolnost). Při autoimunitních chorobách dochází k tomu, že imunitní systém, který má normálně chránit organismus před škodlivými zárodky, se patologicky obrátí proti něčemu vlastnímu. Může to být kterákoliv tkáň nebo orgán v těle – skupina autoimunitních onemocnění je velmi široká a zasahuje prakticky do všech oborů medicíny. Konkrétně u RS je cílem útoku imunitního systému obal nervu v centrálním nervovém systému (CNS), tedy v mozku a míše. Obal je tvořený buňkou (oligodendrocytem), která vysílá své výběžky, a ty obalují jednotlivá nervová vlákna. Vzniká ochranný obal (myelin), což je struktura velmi bohatá na bílkoviny. Když je poškozena, označujeme to jako demyelinizační onemocnění, a mezi ně patří i RS. Proč vlastně imunitní systém začne patologicky škodit něčemu vlastnímu v organismu? Může za to skupina bílých krvinek, které se označují jako lymfocyty. Bílé krvinky jako takové (leukocyty), se vytvářejí v kostní dřeni – u dospělého člověka především v dlouhých kostech. Z kostní dřeně vycházejí jako nezralé buňky, přesouvají se do brzlíku, který v lidském organismu funguje jako jakási školka, kde se bílé krvinky učí, co vlastně mají v těle dělat. A právě lymfocyty by se tam měly naučit, co je tělu vlastní a co je cizí, aby byly schopné organismus chránit a nepoškozovat ho. Ale stejně jako jsou propadlíci ve školství, tak i některé lymfocyty vystoupí z brzlíku, aniž by to uměly. Takové lymfocyty má každý člověk, tedy i ten zdravý, a nepůsobí mu to žádné problémy. Ale u někoho se i to malé množství „neposlušných“ lymfocytů z nějakých důvodů zvrhne, zaútočí proti vlastnímu tělu a vyvolá autoimunitní onemocnění. Proč se RS u někoho rozvine a u jiného ne? Určitou roli v tom hrají genetické faktory. Ale nedědí se vlastní onemocnění v tom smyslu, že by bylo možné vypočítat procento pravděpodobnosti, jak se choroba přenese do další generace. Dědí se jen určitá genetická náchylnost, vnímavost k RS. A teprve součinnost s dalšími faktory – a zdaleka ne všechny dnes známe – vede k tomu, že autoagresivní lymfocyty se aktivují a množí. Faktorů, které k tomu přispívají, je mnoho – může to být infekce, která je aktivátorem imunitního systému, dalším významným vlivem může být kouření (RS se prokazatelně 2x častěji vyskytuje u kuřáků než u nekuřáků) a jako další faktor bývá často zmiňován nedostatek vitaminu D. K této domněnce přispívá skutečnost, že výskyt RS se směrem od severu k jihu snižuje – v rovníkové Africe je velmi nízký. Existuje tedy předpoklad, že výskyt RS může souviset se slunečním zářením, které tvorbu vitaminu D v kůži vyvolává. To je jedna teorie, ale jen vitamin D sám o sobě výskyt RS nevysvětlí. Dalším faktorem může být i strava, protože pacienti s autoimunitními chorobami obecně mají prokazatelně větší propustnost střevní stěny (do krve se jim dostává větší množství škodlivin z potravy), a právě to může stimulovat imunitní systém. Racionální strava s dostatkem vitaminu D je tedy pro pacienty s RS velmi důležitá. Tyto faktory a možná ještě i něco navíc, co prozatím neznáme, mohou vést k tomu, že se vytvoří velké množství autoagresivních lymfocytů, které se dostanou z cévy (tedy z krevního systému), do mozku a míchy, tedy do CNS. Ale k tomu, aby se autoagresivní buňky dostaly přes bariéru, která je mezi krví a mozkem (hematoencefalická bariéra), potřebují určité struktury na povrchu lymfocytu a na povrchu bariéry. S pomocí těchto struktur přilnou lymfocyty pevně k cévní stěně bariéry a proniknou do CNS, kde škodí. Jak? Jednak jsou schopné poškozovat myelin (případně nervové vlákno) přímo, a jednak aktivují řadu dalších buněk, např. makrofágy, které jim v tom pomáhají tím, že zničený myelin pohlcují.
Na obr. 1 je řez zánětlivou tkání v CNS s obrazem roztroušené sklerózy. To červené je céva, jednotlivé fialové tečky kolem jsou jádra lymfocytů. Je dobře vidět, jak zánětlivé buňky kolem cévy prostupují do mozku.
Pacienti s RS zpravidla přicházejí k neurologům s tím, že mají nějaké příznaky choroby. Ty jsou dané tím, že došlo k akutnímu poškození myelinu a k následnému bloku vedení nervové informace – vzruch není veden a pacient přichází buď s poruchou zraku, nebo hybnosti, případně citlivosti apod. Na obr. 2 je vedení vzruchu, které dosud probíhalo skokově – tedy z jednoho myelinového buřtíku na druhý – náhle se přerušilo.
Nervovou dráhu mohly v takovém případě potkat v podstatě tři osudy: 1) Vedení vzruchu se může obnovit na demyelinizovaném vlákně, byť už není tak kvalitní. 2) V nejlepším případě se může obnovit i myelin, ale také už není tak kvalitní jako dříve. Nicméně vedení vzruchu přesto nadále existuje. Za klidových podmínek může taková dráha fungovat v podstatě úplně bez problémů – to znamená, že pacient nemusí mí žádnou poruchu. Bude čilý, ale když se vrátí domů z delší procházky, nebo v horkém počasí, bude třeba hůř vidět na oko, na kterém již měl v minulosti poruchu zraku při zánětu zrakového nervu. Je třeba zdůraznit, že to není známka zánětu nebo aktivity choroby, je to tím, že nervová dráha už není tak kvalitní jako dříve a její nedokonalost se může projevit při větší fyzické zátěži. Říká se tomu Uhthoffův fenomén. Mnozí pacienti v takovém případě hned volají do RS centra, že mají ataku, ale naštěstí to ataka není, protože obtíže doma v klidu vymizí a nepřetrvávají 24 hodin. 3) Nejhorší scénář možného vývoje vypadá tak, že není poškozen jen myelin, ale nevydrží ani nervové vlákno a přeruší se. Některé lymfocyty jsou schopné nervové vlákno v laboratorních podmínkách úplně překousat, a dokáží to během pouhých 55 minut. Konec nervového vlákna se pak smrskne do malé kuličky (ovoidu). Jde o nevratné poškození CNS a tomu je třeba včasnou léčbou zabránit.
Z obr. 3 je zřejmé, jak mohou být vlákna v CNS poškozena. Malé kuličky – to jsou konce přerušených nervových vláken.
Při masivním zánětu se může na jednom milimetru krychlovém zpřetrhat až 11 tisíc nervových vláken. A když pacient přijde do RS centra až po 14 dnech trvání příznaků, velice se diví, proč se na něj neurolog kvůli tomu zlobí. Je to dáno tím, že lékař dobře ví, kolik nervových vláken může pacient za tu dobu nevratně ztratit. Jestliže tedy příznaky trvají soustavně 24 hodin, je to ataka a pacient by měl co nejdříve přijít do RS centra, aby se podařilo zachránit co nejvíce nervových vláken.
V počátcích RS se akutní zhoršení neurologických příznaků velice dobře upravuje. To je první fáze choroby, kterou označujeme jako atakovitou, neboli relaps-remitentní (RR-RS) – ataka (relaps, tedy zhoršení obtíží), se střídá s úpravou (remisí). V této fázi hraje klíčovou roli zánět, lékaři proto účinně zasahují podáním protizánětlivých léků. Křivka na obr. 4 znázorňuje, jak počet ztracených nervových vláken postupně narůstá.
Ztráta nervových vláken začíná v samotných počátcích choroby, tedy už v době, kdy se pacientovi zdá, že ataky se upravují. Ale rezervy CNS, kterých má každý člověk 30-40 %, se nadále vyčerpávají. A jakmile se vyčerpají – bod X – nemůže už být úprava obtíží dokonalá, pacient pak většinou popisuje plíživé narůstání neurologických příznaků – a jde o sekundárně progresivní formu RS. I v této fázi choroby se ataka sice ještě může občas objevit, ale předpokládá se, že nad vlastním zánětem už převažuje ztráta nervových vláken. U pacientů, kteří pozorují od začátku choroby spíše pozvolné zhoršování a neměli typickou ataku, hovoříme o tzv. primárně progresivní formě RS. U pacientů, kterých by se primárně progresivní fáze RS týkala, je vždy třeba velmi pečlivě rozebrat anamnézu. Často je totiž možné vystopovat první příznaky zaznamenané třeba už před 10 lety, které mohly být atakou. U žádného pacienta nejsme schopni odhadnout skutečný podíl zánětu a vlastního poškození nervových vláken, proto by měly být u každého pacienta vyzkoušeny léky, které jsou u progresivní formy RS k dispozici. Jakýmsi limitem je přitom doba 6 měsíců – když lék nefunguje ani po této době, nemá smysl v jeho podávání pokračovat a je třeba vyzkoušet lék jiný. S ohledem na to, co se děje v CNS, je současná léčba RR-RS namířena proti zánětu. Základní skupina protizánětlivých léků, kterými léčíme i akutní ataku RS, jsou kortikoidy. Potlačují imunitní reakci jako takovou – snižují počet agresivních imunitních buněk, snižují produkci zánětlivých působků, omezují prostup imunitních buněk do místa zánětu atd.. Pak jsou k dispozici léky v tabletové podobě – Azaprin, Imuran, dále Methotrexát, které rovněž snižují aktivitu zánětu a počet agresivních lymfocytů, a dále se používají cytostatika podávaná do žíly, jako jsou cyklofosfamid (CPA) a mitoxantron. Trochu jinak působí léky označované jako léky první volby. Až dosud to byly léky s největší účinností, které v organismu nezasahují jen prostým snížením počtu autoagresivních buněk, ale navíc modulují imunitní systém tak, aby nebyl agresivní. Patří sem interferony beta (Betaferon, Avonex, Rebif) a
glatiramer acetát (Copaxone), ale také imunoglobuliny podávané do žíly, což je směs protilátek získavaných z krve dárců. Lék, který se nyní zdá být v určité fázi choroby nejnadějnější, je natalizumab. Funguje tak, že brání vstupu autoagresivních buněk do CNS. Naváže se totiž na povrchovou strukturu lymfocytů (je to vlastně protilátka proti povrchové struktuře), a tím znemožní agresivním lymfocytům, aby přilnuly a prostoupily krevně mozkovou bariérou do CNS a škodily tam. Nový lék je od dubna 2007 registrován v České republice, má komerční označení Tysabri a je určený především pacientům s aktivním zánětem, případně těm, kteří nereagují na léčbu zatím dostupnými léky první volby (interferon beta, glatiramer acetát). Není namístě podat tento velmi drahý lék pacientovi, který už má zničenou celou řadu nervových vláken. Ten by naopak mohl být ohrožen nežádoucími účinky. Nicméně kvalitní léčba, která by dokázala nahradit zničená nervová vlákna, prozatím není nikde na světě k dispozici. Pokud se podaří zahájit léčbu pacienta po druhé atace, tedy po druhém akutním příznaku (tak to dovolují současná kritéria pro léčbu v ČR), lze vývoj choroby, tedy postupnou invalidizaci pacienta, zpomalit. Bylo by však žádoucí, kdyby se podařilo léčit pacienty u nás už po první atace, tak jak je to běžné na západ od České republiky. Tam lékaři zpravidla nasazují léky první volby už po prvních příznacích choroby. Ale i pacienti s RS mohou sami aktivně přispívat k tomu, aby se aktivita imunitního systému snižovala. Jak? Například tím, že nebudou ležet doma týden v horečkách a čekat, až infekce sama odezní, ale budou požadovat včasnou a dostatečnou léčbu antibiotiky. Pacient s RS by měl být při infekci s vysokou teplotou léčen antibiotiky i v případě, že jde o virové onemocnění (např. chřipku), které se u ostatních členů rodiny antibiotiky neléčí. Je třeba ohlídat si i případnou infekci močových cest, protože poškození citlivostních drah močového měchýře při RS vede často k tomu, že pacienti infekci nevnímají. Je tedy namístě, aby moč byla pravidelně kultivačně kontrolována a taková infekce – i když bezpříznaková – byla okamžitě zaléčena (obzvlášť u pacientů, kteří mají problémy s močením). V neposlední řadě je třeba držet pod kontrolou výsev oparů, protože i za tím jsou viry, a sice velmi úporné herpes viry. Pacienti s RS by se měli vyhýbat volně prodejným přípravkům s označením „imunitu podporující“. Řada pacientů si totiž (v dobré víře, že se tím vyhnou infekcím) takové přípravky koupí – obvykle jihoamerické provenience (yucca, vilcacora) – a neurologové u nás už léčili ataky vyvolané právě užíváním podobných přípravků. Jestliže pacient trpí velmi častými infekcemi, měl by ho vidět imunolog, který může odhalit určitou chybu v imunitním systému, a jejím léčením lze předejít opakování infekcí. Dotaz: Je vhodné užívat při RS například Wobenzym? Odpověď: Wobenzym nemá za sebou žádnou vědecky podloženou studii, která by jednoznačně prokázala jeho efekt na vlastní průběh RS. Já se na něj dívám jako na velmi drahý preparát, který možná má svůj význam v jiných odvětvích medicíny, ale nikoliv pro samotný průběh RS. A pokud se mě pacient s RS zeptá, jestli si má Wobenzym koupit, odpovím mu, aby si za stejnou cenu raději pořídil rotoped. Dotaz: Lze podle určitých genů stanovit pravděpodobný vývoj choroby? Odpověď: To je prozatím ve fázi intenzivního výzkumu, bohužel se zatím vždycky ukázalo, že jeden gen, který se potvrdil na jednom pracovišti, se na jiném pracovišti nepotvrdil. Kdybychom znali skupinu genů přesně definovaných, jakým způsobem se mají vyvíjet, mohlo by nám to velice pomoci. Ale v tuto chvíli to k dispozici nemáme.
