Imunodeficiemtní choroby

Imunodeficiemtní choroby 

Primární –vrozené Sekundární- získané



Podle postižené složky:



Protilátkové T lymfocytů Kombinované Fagocytů komplementu



   

Primární imunodeficience   

  

Selektivní deficit IgA Brutonova agamaglobulinemie CVID (common variable immunodeficiency)běžná variabilní imunodeficiencehypogamaglobulinemie která se projeví mezi 20.30. rokem života Poruchy komplementového syndromu Syndrom hyper IgE Poruchy fagocytozy

Sekundární imunodeficience : Metabolické choroby – diabetes, uremie  Postižení kostní dřeně (ozáření,léky,infiltrace nádorem)  Odstranění důležitých lymfatických orgánů (stp.splenectomii) 

sekundární 

   

Sekundární protilátková imunodeficience- ke ztrátě imunoglobulinů dochází při postižení ledvin nebo při ztrátách proteinů trávícím ústrojím Porušení tvorby imunoglobulinů u lymfoproliferativních onemocnění –lymfomy,myelom Získané granulocytopenie- agranulocytoza po lécích a infekcích Postraumatický stres Infekce virem HIV

Imunosupresivní léčba Indikována především u autoimunitních chorob, vaskulitid, a u pacientů po transplantacích.  Vyjímečně používána u těžkých alergických chorob nebo u onemocnění způsobených nadměrnou aktivací T-lymfocytů (psoriáza).  Léčba vždy vede k sekundárnímu imunodeficitu náchylnosti k infekcím a častějšímu výskytu malignit, zejména lymfatického systému. . 

Imunosupresiva 

a) imunomodulační farmaka – antagonisté kyseliny listové - metotrexát – purinové analogy – azathioprin, mykofenolát mofetil – alkylační látky - cyklofosfamid – sulfasalazin – antimalarika



b) látky vázající se na imunofiliny – cyklosporin A – tacrolimus (FK 506), sirolimus



c) antiT, anti B » anti-thymocytární globulin » monoklonální protilátky proti CD3, CD4, CD52, CD25 » anti-CD20 (Rituximab)

Alkylační látky Cyklofosfamid  aktivní až metabolity (po zpracování v játrech)  při malých dávkách – klesají počty CD8+ , při větších CD4+  po vysazení – návrat k normálu trvá týdny až měsíce  dlouhodobé podávání spojeno s Ca močového měchýře Chlorambucil  působí přímo na B buňky  vysoké dávky spojeny s rozvojem leukémie

Azathioprin (Azamun, Imuran) Inhibuje syntézu purinových bází.  Inhibuje především T-lymfocyty (proliferující).  Obvykle podáván v kombinaci s glukokortikoidy.  Nežádoucí účinky - leukopenie, hepatotoxicita.  Používán v léčbě autoimunitních chorob i u pacientů po transplantacích. 

Imunosupresiva zasahující do metabolismu IL-2 Kalcineurinové inhibitory 

Cyklosporin A - vazba na cyklofilin (Consupren, Sandimun) Používán v transplantologii a u závažných autoimunitních chorob.



Tacrolimus (FK 506) (Prograf)



Sirolimus (Rapamycin)

Glukokortikoidy jako imunosupresiva 





Imunosupresivně působí především dávky 0,5-1 mg Prednisonu/kg/den; udržovací dávka bývá u dospělých 5-10 mg Prednisonu/den. použití – prevence GvHD, autoimunitní a nádorová onemocněn

Mechanismy účinku:

– Snížená produkce cytokinů (IL-1, TNF-α, IL-2) – Inhibice exprese HLA-II



Vedlejší účinky: redistribuce tuku, vznik vředové choroby, steroidní diabetes, hypertenze, poruchy růstu dětí, hypokalémie, osteoporóza, katarakta, psychózy....

Nežádoucí účinky kortikosteroidů vliv na psychiku atrofie kůže katarakta akné hirsutismus proximální myopatie hypertenze žaludeční vředy diabetes mellitus suprese nadledvinek

Cushingoidní habitus

aseptická nekróza

zhoršení růstové dynamiky u dětí

zvýšená náchylnost k infekcím

osteoporóza

horší hojení ran

Obrázek převzat z www.bfawu.org

Léčba imunoglobuliny 

substituce – u primární protilátkové imunodeficience – sekundární protilátkové imunodeficience

  

imunomodulace autoimunitních onemocnění 1 g cca 4x1018 molekul IgG rozdíl v dávkování u substituce a suprese

IV IG u autoimunitních chorob a vaskulitid Indikace polymyositis/dermatomyositis, SLE s těžkou nefritidou, v hematologii: akutní ITP mechanismy: – Blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách – Inhibice aktivace komplementového systému, inhib. tvorby cytokinů – Inhibice tvorby protilátek včetně autoprotilátek

Léčba intravenózními imunoglobuliny V současné době „zlatý standard“ léčby poruch tvorby protilátek.  Doporučované dávky okolo 400 mg/kg/3-4 týdny.  Vysoká cena léčby - průměrně 25-30 000Kč/měsíc.  Dříve opakované přenosy HCV.  Přes tuto léčbu obvykle přetrvává určitý stupeň imunodeficitu. 

Klinické použití IVIG efektivita prokázána :      

immuní trombocytopenie Guillain-Barré syndrom Chronická zánětlivá demyelinizující neuropatie Kawasakiho nemoc Dermatomyositida Lambert-Eatonův myastenický syndrom Multifokální neuropatie

povzbudivé výsledky (malé soubory pacientů)  systémové vaskulitidy  steroid-dependentní astma  anti-faktor VIII indukovaná koagulopatie  myastenia gravis (těžký průběh)  nezvládnutelná epilepsie

Anti-cytokinová terapie Monoklonální protilátky proti TNF - alfa infliximab (Remicade) - chimérická  adalizumab (Humira) - humanizovaná  Etanercet (Enbrel) – humanizovaná, inhibitor receptoru 

nežádoucí účinky: – indukce autoprotilátek anti-dsDNA, – zvýš. incidence tbc



indikace: RA, Crohn, Bechtěrev

Inhibice IL-1 - Interleukin1-RA = Anakinra (Kineret)

Terapeutické využití monoklonálních protilátek Akutní rejekce po translantaci orgánů Protizánětlivá léčba – Anti TNFα: infliximab (Remicade) – RA, Crohn,

Protinádorová léčba: – Anti-CD20: rituximab (Mabthera) + kombinace s 90Y nebo 131I NHL – Anti-CD52: altuzumanb (Campath) - CLL – Anti-epidermal growth factor-R: trastuzumab (Herceptin) – Ca prsu – Anti-CD33 konjugovaná s ozogamycinem (Mylotarg) - AML

Inhibice agregace destiček – antagonista glykoproteinu IIb/IIIb: abciximab (Reopro)

Monoklonální protilátky v léčbě nádorových onemocnění spojení monoklonální protilátky a cytotoxického léku (methotrexát, vinkristin), toxinu (ricin ) radioizotopu (jód131, yttrium-90)  imunolokalizace tumoru – radioizotopem označená protilátka (indium-111, technecium-99) 

Současná terapie primárních imunodeficitů     

Nejtěžší stavy (SCID, LAD syndrom, Wiskottův-Aldrichův syndrom) - transplantace hematopoetických buněk. Protilátkové imunodeficity: substituční imunoglobulinová léčba + v případě nutnosti antibiotická profylaxe Ve většině ostatních případů je možná pouze antibiotická profylaxe. Vždy je nutné se vyhnout očkování živými vakcínami. U nemocných s T- buněčnými a kombinovanými imunodeficity je možno podávat pouze ozářené krevní deriváty - nebezpečí vzniku transfúzí indukované GVHR.

Transplantace krvetvorných buněk v terapii autoimunitních chorob 

Principem je zničení zralých lymfocytů (včetně autoreaktivních) myeloablativní dávkou cyklofosfamidu a celotělovým ozářením a následné vytvoření normálního imunitního repertoáru z autologních kmenových buněk odebraných před myeloablací.