Immunológia alapjai 23 - 24. előadás
Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás.
Tolerált bőr graftok MHC (H2) azonos egereken
TOLERANCIA & AUTOIMMUNITÁS • Toleranciáról beszélünk, ha egy antigénnel szemben az immunrendszer ugyan képes támadó választ elindítani, de ez nem jön létre. • Mind a támadó típusú, mind a toleráló immunválasz azonos sejtes és molekuláris mechanizmusokat használ fel, a különbség csak az effektor fázisban van. • A tolerancia és a támadó típusú immunválasz egyensúlya nagyon precíz szabályozást igényel, mert mind a az elégtelen immunválasz (fertőzések, daganatok), mind a saját struktúrákat megtámadó (autoimmun megbetegedések) katasztrofális következményekkel járnak.
TOLERANCIA - PASSZÍV - AKTÍV
AUTOIMMUNITÁS - FIZIOLÓGIÁS - AUTOIMMUN BETEGSÉGEK
Passzív tolerancia Válaszképtelenség: nincs MHC felismerés v. gátolt a limfoid sejtek differenciálódása
•
Antigén által kiváltott tolerancia
•
A szervezet által kiváltott tolerancia
Antigén által kiváltott passzív tolerancia • •
Kémiai természet Az antigén dózisa - kis dózis tolerancia (T sejt mediálta, hosszú távú) - nagy dózis tolerancia (B sejt mediálta, rövid távú)
•
Az antigén bejutásának helye
A szervezet által kiváltott tolerancia • Szekvesztrált antigének: - nincs MHC feilsmerés - nincs antigén prezentáció - nincs szisztémás immunválasz • Veleszületett v. szerzett immundeficiencia • Klonális anergia
T sejtes tolerancia – Centrális tolerancia (szelekció a thymusban) – Perifériás tolerancia • A kostimuláció hiánya • A saját antigénekkel történő találkozás elmaradása • Az antigén által kiváltott apoptózis • A regulátor T sejtek hatása
A kostimuláció elmaradása által kiváltott kis dózis tolerancia
Immunologiai „Yin-Yang”
Az IL-12 és a TGFbeta1 citokinek dominanciája alapvetően befolyásolja a SALT és a MALT immunreaktivitásának irányát. Ugyanazon antigénre a SALT-ban celluláris (Th1) immunválasz és IgG termelés, a MALT-ban humorális (Th2 által indukált) immunválasz és IgA termelés alakul ki.
Nincs válasz
T sejt tolerancia
Anergia
Anergia
Deléció
B sejt tolerancia - Centrális tolerancia
- Perifériás tolerancia
Aktív tolerancia Anti-idiotípus hálózat • Anti-idiotípus ellenanyagok termelése T és B sejt receptorok, ill. immunglobulinok ellen • Antigén-specifikus gátlás és aktív memória indukció
Természetes immunrendszer (“Immunológiai homunculus”)
• alacsony affinitású IgM természetes autoreaktív ellenanyagok termelése (a CD5+ B sejtek által) • γ/δ T sejtek hálózata
Anti-idiotípus ellenanyagok
Anti-idiotípus hálózat (N. K. Jerne) paratop antigén
• T és B sejt szupresszió
idiotop idiotí pus
• Aktív memória
anti-idiotípus 1 (paratop-specifikus)
anti-anti-idiot ípus 1
anti-idiotípus 2 (idiotop-specifikus)
anti-anti-idiotípus 2 anti-anti-idiot ípus 1
anti-anti-idiotípus 2
• Biológiai mimikri (inzulin – antiinzulin – anti-antiinzulin = inzulin)
Természetes (auto)antitestek Többnyire IgM izotípusú ellenanyagok, amelyek különböző,nagyfokban konzervált saját antigénekkel reagálnak, egészséges egyénekben is kimutathatók. Az antigénnel történő előzetes találkozás nélkül is jelen vannak (pl. embrióban, baktérium-menetes kísérleti állatokban). A természetes ellenanyagok jellegzetesen ”multireaktívak”és nem mennek resztül affinitás érésen. A természetes ellenanyagok számos biológiai funkcióban vesznek részt, szabályozzák az immunválaszt, részt vesznek az immuntolerancia kialakításában, a kórokozók elleni védekezés korai szakaszában, de módosíthatják különböző biomolekulák hatását is.
A természtes autoantitestek által felismert néhány konzervatív saját antigén Heatshock proteins Enzymes
hsp65, hsp70, hsp90, ubiquitin aldolase, citockrom c, SOD, NAPDH, citrate synthase, topoisomarase I. 2-microglobulin, spectrin, acetylcholin receptor actin, myosin, tubulin, myoglobin, myelin basic protein DNS, histones
Cell membrane components Cytoplasmic components Nuclear components Plasma proteins albumin, IgG, transferrin Cytokines, IL-1, TNF, IFN, insulin, hormones thyreoglobin
AUTOIMMUNITÁS • Fiziológiás autoimmunitás: a normál immunreguláció része
• Patológiás autoimmunitás: a saját struktúrákat támadó immunválasz által kiváltott betegséeg, melyekre a folyamatos szövet/szerv károsodás a jellemző
Az autoimmun betegségek a populáció 5-7%-át érintik!
Az autoimmunitás patomechanizmusa • Gyulladás és szövetelhalás -
Sejtes komponensek:
(T sejtek CD8 és Th1, NK, Mf, DC, Ne, Eo, Ba, Mc)
-
Humorális komponensek:
(Ig+complement, ADCC, cytokinek, kemokinek, szöveti hormonok és mediátorok)
Az autoimmunitás multifaktoriális mechanizmusa A bio-regulácó – külső és belső okok által kiváltott - általános katasztrófája
- Autoimmun “steady state” (dinamikus egyensúly a saját struktúrák toleranciája és az autoimmunitás között)
-
A fertőzések szerepe (molekuláris
mimikri v. a természetes (auto)antitest hálózat elégtelensége)
Autoimmun „steady state”
Saját struktúrákat támadó, szövetkárosodással járó immunválasz
Aktív tolerancia és szövet regeneráció
Kórokozó és humán antigének
Peptid szekvecia
Átfedő szekvenciák
Human cytomegalovirus IE2 HLA-DR molekula
79 60
PDPLGRPDED VTELGRPDAE
Poliovirus VP2 Acetylcholin receptor
70 176
STTKESRGTT TVIKESRGTK
Papilloma virus E2 Inzulin receptor
76 66
SLHLESLKDS VYGLESLKDL
Klebsiella pneumoniae nitrogenz enzym HLA-B27 molecula
186 70
SRQTDREDE KAQTDREDL
Adenovirus 12 E1B Alfa-gliadin
384 206
LRRGMFRPSQCN LGQGSFRPSQQN
HIV p24 Humán IgG
160 466
GVETTTPS GVETTTPS
Measles virus P3 Myelin bázikus protein
31 61
EISDNLGQE EISFKLGQE
Az autoimmun betegségek kórokai • Antigén által kiváltott autoimmunitás • Az immunredszer szabályozási hibája (hibás limfocita szelekció és differenciálódfás)
• A genetikai háttér szerepe
Antigén indukálta autoimmunitás - Szekvesztrált antigének felszabadulása - Saját antigének strukturális módosulása - A szöveti APC-ek által kiváltott fokozott kostimuláció (pl. paraneoplasticus syndróma)
A saját struktúrák toleranciájának meghibásodása • A limfociták hibás szelekciója • Az anergiás autoreaktív klónok poliklonális aktivációja • A saját struktúrákkal keresztreagáló külső antigének által kiváltott stimuláció (molekuláris mimikri)
Pajzsmirigy Graves-kór Hashimoto thyreoiditis
DR3
Hasnyálmirigy
DR4/ DR3 DQB 0302
IDDM
DR5
Idegrendszer Sclerosis multiplex Myasthenia gravis
DR2 DR3
Szív: rheumás láz Vér: AHA,
DR3, DR4
thrombocytopenia
3.7 TSH receptor ↑ Tiroid mikroszóma peroxidáz, tiroglobulin ↓ 3.2 20 Β-sziget-sejtek ↓ 100 GAD, HSP60, junB, inzulin, pre/pro inzulin Agy fehérállomány, MBP, PLP, MOG, MAG 4.8 Perifériás idegrost2.5 harántcsikoltizom Acetilkoloin receptor S. Β-haemoliticus M/miozin Vvs gP Thrombocyta gP
SLE
DR3/ DR2
5.8
Vese, savós hártyák ds/ssDNS, Sm-IC, SSA, SSB Exocrin mirigyek, nyálmirigy, máj, vese, agy, pajzsmirigy, szív, tüdő, bél, vese
Sjögren syndroma Rheumatoid arthritis (RA)
DR4 DR1
4.2
Izületi kötőszövet, II kollagén, IgG RF
Spondyloarthritis (SPA)
B27
90
Gerincoszlop
B27
33
Clamydia, Yersinia
B27
20.7
Reiter-kór Salmonella/Shigella arthritis
