HUBUNGAN SOLUBLE FMS LIKE TYROSINE KINASE-1 DAN PLACENTAL GROWTH FACTOR DENGAN PREEKLAMPSIA
TESIS
OLEH REBECCA RUMESTY LAMTIAR 127008016
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2015
Universitas Sumatera Utara
HUBUNGAN SOLUBLE FMS LIKE TYROSINE KINASE1DAN PLACENTAL GROWTH FACTOR DENGAN PREEKLAMPSIA
TESIS
DiajukanuntukMelengkapiPersyaratanMemperolehGelar Magister Biomedikdalam Program Studi Magister IlmuBiomedikpadaFakultasKedokteran Universitas Sumatera Utara
OLEH: REBECCA RUMESTY LAMTIAR 127008016
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2015
i Universitas Sumatera Utara
JudulTesis
:HUBUNGANSOLUBLE FMS LIKE TYROSINE KINASE-1
DAN
PLACENTAL
GROWTH
FACTOR DENGAN PREEKLAMPSIA NamaMahasiswa
: Rebecca Rumesty Lamtiar
NomorIndukMahasiswa
: 127008016
Program Studi
: Magister IlmuBiomedik
Menyetujui KomisiPembimbing
Dr. dr. Sarma N LumbanRaja, Sp.OG (K)Dr. Ir. Erna Mutiara, M.Kes Ketua
Anggota
Ketua Program Studi
Dekan
dr. YahwardiahSiregar, Ph.DProf. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD(KGEH) NIP. 19550807 198503 2 001
NIP. 19540220 198011 1 001
TanggalLulus :20 April 2015
ii Universitas Sumatera Utara
Telah diuji Pada Tanggal
: 20 April 2015
PANITIA PENGUJI TESIS Ketua
: Dr.dr. Sarma N Lumban Raja, Sp.OG (K)
Anggota
:1. Dr. Ir. Erna Mutiara, M.Kes :2. dr. Cut Adeya Adella, Sp.OG (K) :3. dr. Sry Suryani Widjaja, M.Kes
iii Universitas Sumatera Utara
Abstrak
Latar Belakang:Patogenesis preeklampsia sebagai salah satu penyebab kematian ibu masih belum jelas. Diduga adanya peran faktor-faktor angiogenik dalam perjalanan penyakit preeklampsia, diantaranya adalah Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 (SFLT-1) dan Placental Growth Factor (PLGF).
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
bagaimana hubungan antara SFLT-1 dan PLGF dengan preeklampsia berat. Metode: Penelitian dengan disain kasus kontrol berpadanan dilakukan terhadap 60 wanita hamil trimester tiga yang dibagi menjadi dua kelompok (kehamilan dengan preeklampsia berat/eklampsia dan kehamilan normal). Pengukuran kadar SFLT-1 dan PLGF diperiksa dari serum darah ibu hamil dengan metode ELISA. Hasil: kadar SFLT-1 pada kelompok PEB/eklampsia lebih tinggi dibandingkan
kelompok kontrol (p =0,04) dan kadar PLGF pada kelompok PEB/ eklampsia lebih rendah secara signifikan dibandingkan pada kelompok kontrol (p=0,002). Nilai SFLT-1 berhubungan dengan PEB/eklampsia (p=0,02; OR= 4; 95% IK= 1,129 - 14,175) . Nilai PLGF berhubungan dengan PEB/eklampsia (p=0,007; OR=4; IK 95% 1,337 – 11,965) Pada analisis conditional logistic regression didapat PLGF yang lebih berpengaruh terhadap PEB (p=0,0131; OR= 4,000; 95% IK 1,05 – 10,41) Kesimpulan: Ibu hamil yang memiliki nilai SFLT-1 lebih besar sama dengan cut
off point
mempunyai risiko lebih besar untuk mengalami PEB/ eklampsia
dibandingkan dengan yang memiliki nilai SFLT-1 yang lebih kecil daripada cut off point. Ibu hamil yang memiliki nilai PLGF lebih kecil dari cut off point mempunyai risiko lebih besar untuk mengalami preeklampsia berat/eklampsia dibandingkan dengan ibu hamil dengan nilai PLGF yang lebih besar daripada cut off point. Kata kunci: SFLT-1, PLGF, PEB, eklampsia
Universitas Sumatera Utara
Abstrack
Background: Pathogenesis of preeclampsia as one of the cause of maternal mortlity is unclear.
It was Suggested that angiogenic factors play a role in mechanism of
preeclampsia such as soluble fms like tyrosine kinase-1 (SFLT-1) and Placental Growth Factor (PLGF). This study is aimed to determine the assosiation sflt and plgf with preeclampsia.
Methods: This Matched case control study of 60 3 rd trimester pregnancy women which is divided into 2 groups (women with severe preclampsia /ecclampsia and normotensive women).
Level of SFLT-1 and PLGF was measured from serum women with ELISA
method.
Results: Level of SFLT-1 serum in women with severe PE/eclampsia were significantly higher compare with normotensive women (p=0,04), and level of PLGF in women with severe PE/ecclampsia is lower than normotensive women (0,002). SFLT-1 is associated with severe PE/ecclampsia ((p=0,02; OR= 4; 95% IK= 1,129 - 14,175)). PLGF is associated with severe PE/ecclampsia (p=0,007; OR=4; (IK 95% 1,337 – 11,965).
Conditional logistic regression testing showed that 11 PLGF level affected severe preeclampsia/eclampsia (p=0,0131; OR= 4; 95% IK 1,05 – 10,41). Conclusions: Pregnant women with higher sFLT-1 level than cut off point and lower PLGF level than cut off point have a higher risk of preeclampsia. These data shows that PLGF play a role in pathogenesis of preeclampsia
Keywords:SFLT-1, PLGF, Preeclampsia
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis ucapkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberi kasih karunia serta limpahan hikmat dan anugerah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan menyusun tesis yang berjudul Hubungan Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dan Placental Growth Factor dengan Preeklampsia. Banyak hambatan dan kendala yang penulis hadapi dalam menyelesaikan penelitian dan menyusun tesis ini, namun berkat dukungan, bimbingan, kesabaran, pengertian dan doa dari berbagai pihak akhirnya penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Tesis ini penulis persembahkan kepada suami terkasih dr. Owen Sitompul serta kedua putri tercinta Quinn Joan Sitompul dan Jessica Alena Sitompul yang selalu ada dalam mendukung penyelesaian tesis ini. Juga kepada
ayahanda
Lamasi Halomoan Simamora, Bac dan Ibunda Esty Ratna Silitonga, Am.Keb beserta dengan mertua, Bapak Ir. Robert Sitompul dan Ibu Rostiawan Simorangkir yang senantiasa memberikan bantuan moril dan materil serta setia mendoakan penulis, juga kepada yang senantiasa memberikan perhatian, motivasi, bantuan serta setia mendoakan penulis untuk dapat menyelesaikan pendidikan magister biomedik ini. Melalui kesempatan ini penulis mengucapkan terimakasih dengan segala ketulusan hati kepada: 1.
Bapak Prof.Dr.dr.Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc (CTM), Sp.A (K), selaku Rektor USU Medan beserta seluruh jajarannya.
iii Universitas Sumatera Utara
2.
Bapak Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH, selaku Dekan Fakultas Kedokteran USU Medan beserta seluruh jajarannya.
3.
Dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D, selaku Ketua Program Studi Ilmu Biomedik
Fakultas
Kedokteran USU
Medan beserta
seluruh
jajarannya. 4.
Dr. dr. Sarma N Lumban Raja, Sp.OG (K) dan Dr. Ir. Erna Mutiara, M.Kes selaku pembimbing tesis yang telah meluangkan waktunya dan selalu sabar dalam memberikan bimbingan dan arahan hingga terselesaikannya tesis ini.
5.
Dr. Cut Adeya Adella, Sp.OG (K) dan dr. Sry Suryani Widjaya selaku pembanding yang telah memberi saran, kritikan dan masukan untuk kesempurnaan tesis ini.
6.
Seluruh Tenaga Kesehatan di bagian VK Kebidanan RS. Haji Adam Malik Medan, RS. Dr. Pirngadi Medan dan RSU . Sundari Medan serta seluruh laboran dan staf Laboratorium Klinik Spectrum International Medan atas bantuan yang diberikan selama melakukan penelitian.
7.
Fakultas Kedokteran Universitas HKBP Nommensen yang telah memberikan kesempatan dan dukungannya selama masa pendidikan
8.
Adik adik ; Moty, rachel, Kiki, Naomi, dan Ovie yang selalu ada mendengar keluh kesah penulis dalam menyelesaikan tesis ini
9.
Teman-teman seangkatan, serta senior mahasiswa Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas doa dan dukungannya.
iv Universitas Sumatera Utara
Penulis menyadari bahwa tesis ini jauh dari kesempurnaan. Untuk itu, penulis dengan senang hati menerima kritikan dan saran. Mudah-mudahan tesis ini bermanfaat bagi kita semua. Medan, April 2015
Penulis
v Universitas Sumatera Utara
RIWAYAT HIDUP
1. Nama
: Rebecca Rumesty Lamtiar
2. Tempat/Tanggal Lahir
: Jakarta /9 Juli 1983
3. Jenis Kelamin
: Perempuan
4. Agama
: Kristen Protestan
5. Status
: Menikah
6. Alamat
: Jl. Pembangunan I no. 17 A, Glugur Darat II Medan Timur, Sumut
7. Telp.
: 081396239573
8. Pendidikan
:
SD Mater Dei Tangerang Banten
: 1989-1995
SMP CHARITAS Jakarta Selatan
: 1995-1998
SMA St. Ursula BSD Tangerang
: 1998-2001
Sarjana (S1) Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
: 2001-2005
Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
: 2005-2007
9. Riwayat Pekerjaan Menjadi Dokter PTT di kabupaten Maluku Tenggara Barat (2008- 2009) Menjadi Dokter PTT di kabupaten mamberamo Raya, Papua (2010) Dokter Umum di RS. Eka Hospital BSD Tangerang (2011) Staf Pengajar di FK. Universitas HKBP Nommensen (2012-sekarang)
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Halaman LEMBAR PENGESAHAN..................................................................................... i ABSTRAK............................................................................................................iv ABSTRACK .............................................................................................................v KATA PENGANTAR............................................................................................vi RIWAYAT HIDUP...............................................................................................ix DAFTAR ISI ……………………………………………………………............x DAFTAR TABEL ………………………………………………… ……...........xiv DAFTARGAMBAR ………………....…………………………………...........xv DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………............xvi DAFTAR SINGKATAN ………………………………………………............xvii BAB 1. PENDAHULUAN ……………………………………… …….. ..........1 1.1 Latar Belakang…………………………………………...….............1 1.2 Rumusan Masalah …………………………………...……..............5 1.3 Hipotesis …………………………………….....................................6 1.4 Tujuan Penelitian ……………………………….............................6 1.5 Manfaat Penelitian …………………………………........................7 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA ………………………………..........................8 2.1 Preeklampsia…………………………………………………. ..........8 2.2 Patogenesis Preeklampsia................................................................12
x Universitas Sumatera Utara
2.2.1 Perubahan Arteri Spiralis pada Kehamilan Normal............................................................13 2.2.2 Plasentasi Abnormal..........................................................17 2.2.3 Sindroma Maternal........…………………………...........18 2.3Faktor Angiogenik dan Anti Angiogenik pada Preeklampsia.................................................................................21 2.3.1.Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 (sFLT-1)….….........24 2.3.2.Placental Growth Factor (PLGF).....................................26 2.4 SFLT-1, PLGF dan Preeklampsia...................................................29 2.5 Kerangka Teori …….....................……………….........................32 2.6 Kerangka Konsep ………………………………………….. ........33 BAB 3. METODE PENELITIAN …………………………………….............34 3.1JenisPenelitian …………………………………………................34 3.2Lokasi dan Waktu Penelitian……………...…………....................34 3.3Populasi dan Sampel Penelitian....……………………………........34 3.4Variabel Penelitian ………………………………………..............38 3.5 Definisi Operasional ………………………………………...........39 3.6 AlurPenelitian ……………………………………………...........42 3.7 Cara Kerja Penelitian ……………………………………..............42 3.8 Analisis Data............................. …………………………….........55 3.9 JadwalPenelitian ………………………………………….............56 BAB 4. HASIL DAN PEMBAHASAN ………………………….……............57 4.1 Hasil Penelitian …………………………………………..............57
xi Universitas Sumatera Utara
4.1.1 Karakateristik Umum Sampel Penelitian ……..................57 4.1.2 Analisis Deskriptif Kadar Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dan Placental Growth Factor pada Serum Darah Kelompok Ibu Hamil yang mengalami Preeklampsia Berat dan Kelompok Ibu Hamil Normal.........58 4.1.3 Analisis Perbandingan antara Kadar Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dan Placental Growth Factor pada Serum Darah Kelompok Ibu Hamil yang Mengalami Preeklampsia Berat/Eklampsia terhadap Ibu Hamil Normal..........................................................................
........59
4.1.4 Analisis Hubungan antara Kadar Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dengan Kadar Placental Growth Factor...........……................................................................61 4.1.5 Analisis Hubungan antara Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dengan Preeklampsia Berat/Eklampsia................62 4.1.6 Analisis Hubungan antara Placental Growth Factor dengan Preeklampsia Berat/Eklampsia ..........……….........65 4.1.7 Analisis Multivariat Hubungan antara Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dan Placental Growth Factor dengan Preeklampsia Berat/Eklampsia.....................67 4.2 Pembahasan …………………….....................................................67 4.2.1 Karakteristik Umum Sampel...……………….…...............67
xii Universitas Sumatera Utara
4.2.2 Perbandingan Kadar Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dan Placental Growth Factor pada Serum Darah Kelompok Ibu Hamil yang Mengalami Preeklampsia Berat/Eklampsia terhadap Kelompok Ibu Hamil Normal...............................................68 4.2.3 Analisis Hubungan antara Kadar Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dengan Kadar Placental Growth Factor......................................................71 4.2.4 Hubungan antara Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1 dengan Preeklampsia Berat/Eklampsia ...............72 4.2.5Hubungan Kadar Placental Growth Factordengan Preeklampsia Berat/Eklampsia....................…………......73 4.2.6Hubungan antara Soluble Fms Like Tyrosine Kinase-1, Placental Growth Factor dengan Preeklampsia Berat/Eklampsia..........................……..................................75 BAB 5. KESIMPULAN DAN SARAN ………………………….....................76 5.1 Kesimpulan ………………………………………………............76 5.2 Saran ………………………………………………….……..........77 DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………............78 LAMPIRAN
xiii Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
No.
Judul
Halaman
2.1
Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia
10
2.2
Klasifikasi Preeklampsia
11
2.3
Kriteria Preeklampsia Berat
12
3.1
Perhitungan Besar Sampel Menurut Parameter yang Diteliti
37
3.2
Definisi Operasional
39
3.3
Jadwal Pelaksanaan Penelitian
56
4.1
Gambaran Distribusi Karakteristik Sampel
57
4.2
Gambaran Kadar SFLT-1 dan PLGF
58
4.3Hasil Uji Korelasi Kadar SFLT-1 dan Kadar PLGF
62
4.4 Hasil Analisis Hubungan SFLT-1 dengan Preeklampsia
64
4.5Hasil Analisis Hubungan PLGF dengan Preeklampsia
66
4.6Hasil Analisis Multivariat Conditional Logistic Regression
67
xiv Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
No.
Judul
Halaman
2.1
Diagram Penyebab Kematian Ibu Hamil
9
2.2
Perubahan Arteri Spiralis padaKehamilan Normal
15
2.3
Arteri Spiralis pada Kehamilan dengan Preeklampsia
18
2.4
Diagram Mekanisme Patofisiologi Preeklampsia
20
2.5
Family VEGF Beserta Reseptornya
22
2.6
Mekanisme Ikatan sFlt-1 dengan VEGF pada Kehamilan Normal dan Preeklampsia
23
2.7
Kromosom sFlt-1
24
2.8
Proses Mekanisme Disfungsi Endotel pada Preeklampsia
28
2.9
Gambar Ikatan sFlt-1 dengan PlGF pada Kehamilan Eklampsia
30
2.10 Bagan Kerangka Teori
32
2.11 Bagan Kerangka Konsep
33
3.1
Bagan Alur Penelitian
42
3.2
Contoh Gambar Kurva Standar sFlt-1
49
4.1
Diagram Perbandingan Kadar SFLT-1
60
4.2
Diagram Perbandingan Kadar PLGF
61
4.3
Kurva sensitivitas dan spesifisitas SFLT-1
63
4.4
Kurva sensitivitas dan spesifisitas PLGF
65
xv Universitas Sumatera Utara
xvi Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN 1. LembarEthical Clearance 2. LembarPersetujuan(Informed Consent) 3. Surat Izin Melakukan Penelitian 4. Lembar cara kerja kit 5. Hasil pemeriksaan ELISA 6. Kurva Linier Persamaan untuk Perhitungan Kadar PLGF 7. Kurva Linier Persamaan untuk Perhitungan Kadar SFLT-1 8. Daftar Pasien beserta hasil pemeriksaan PLGF dan SFLT-1 9. LembarOutput SPSSdan Epi Info
xvi Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
ACOG
: American Congress of Obstetricians and Gynecologists
BKKBN
: Badan Kependudukan Keluarga Berencana Nasional
Dinkes
: Dinas Kesehatan
EDRF
: Endothelial Derived Relaxing Factor
EDHF
: Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor
ELISA
: Enzyme Linked Immunosorbent Assay
FLT-1
: Fms Like Tyrosine Kinase -1
GCM-1
: Glia Cell Missing -1
GF
: Growth Factor
HELLP
: Hemolysis Elevated Liver Enzyme Low Platelet count
IL-1
: Interleukin-1
IL-2
: Interleukin-2
IL-6
: Interleukin-6
IL-8
: Interleukin-8
KDR
: Kinase Insert Domain Receptor
Kemenkes
: Kementerian Kesehatan
LDH
: Lactat Dehidrogenase
MDGs
: Millenium Development Goals
MMP
: Metaloproteinase
m-RNA
: messenger- Ribonucleic Acid
MTF-1
: Metal Responsive Transcription Factor-1
xvii Universitas Sumatera Utara
NK- cell
:Natural Killer Cell
NRP-1
: Neuropilin-1
PE
: Preeklampsia
PEB
: Preeklampsia Berat
pg/ml
: pikogram / mililiter
PLGF
: Placental Growth Factor
SFLT-1
: Soluble Fms Like Tyrosine Kinase -1
TNF-α
: Tumor Necrosis Factor Alpha
TGFβ-1
: Transforming Growth Factor Beta-1
UADV
: Uterine Artery Doppler Velocymetri
VCAM-1
: Vascular Cell Adhesion Molecule-1
VEGF
: Vascular Endothelial Growth Factor
VEGF- A
: Vascular Endothelial Growth Factor A
VEGF -C
: Vascular Endothelial Growth Factor C
WHO
: World Health Organization
xviii Universitas Sumatera Utara
