HUBUNGAN KADAR TSH DENGAN MATURITAS DAN UMUR PASCANATAL PADA MASA NEONATAL DINI. Oleh:

HUBUNGAN KADAR TSH DENGAN MATURITAS DAN UMUR PASCANATAL PADA MASA NEONATAL DINI

Oleh:

Nia Kania*, Dedi Subardja, Sjarif Hidajat Effendi, Diet S. Rustama**

*Bagian Biologi Medik Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran **Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Perjan RS Dr. Hasan Sadikin, Bandung

Jl., Pasteur No.38, Bandung. 40161. Telepon: (022) 2034426 E-mail: [email protected]@pediatry.fk.unpad.ac.id

1

ABSTRAK Profil fungsi tiroid pada masa neonatal dini dipengaruhi oleh maturitas dan umur pascanatal saat pengambilan spesimen. Keadaan ini akan mempengaruhi interpretasi hasil uji tapis hipotiroid kongenital yang telah dilakukan di beberapa daerah di Jawa Barat sebagai bagian program pendahuluan uji tapis nasional. Di Indonesia data mengenai fungsi tiroid pada masa neonatal dini yang sudah dipublikasikan masih kurang, peneliti bermaksud untuk meneliti fungsi tiroid pada masa neonatal dini dengan menganalisis kadar thyroid stimulating hormone (TSH) hasil program uji tapis hipotiroid kongenital selama tahun 2003 dan mencoba mencari hubungannya dengan maturitas dan umur pascanatal. Data kadar TSH diambil secara retrospektif dari rekam medis Bagian Ilmu Kesehatan Anak Perjan RS. Dr. Hasan Sadikin Bandung. Subjek yang diteliti adalah bayi sehat, dibagi menurut maturitas yaitu bayi kurang bulan (BKB) dan bayi cukup bulan (BCB) dan menurut umur pascanatal yaitu  2 hari dan > 2 hari. Kadar TSH dikelompokkan dengan menggunakan nilai cut off dari WHO menjadi kadar TSH normal ( 20 mU/L) dan abnormal (> 20 mU/L); nilai kadar TSH abnormal diidentifikasi pada tiap kelompok. Perbedaan kadar TSH tiap kelompok dianalisis dengan uji t dan two way anova. Dari 829 bayi yang diteliti diperoleh 72 (8,7%) BKB dan 757 (91,3%) BCB. Umur pascanatal saat pengambilan spesimen pada BKB 52,8% diambil umur > 2 hari; sedangkan pada BCB 67,2% diambil umur  2 hari. Ditemukan 9 (1,1%) bayi dengan kadar TSH abnormal pada kelompok BCB, tetapi 8 bayi diantaranya dilakukan uji tapis pada umur pascanatal  2 hari. Pada pemantauan selanjutnya hasil pemeriksaan kadar TSH ulang 9 bayi menjadi normal, yang menunjukkan hasil positif palsu pada pemeriksaan pertama. Kadar TSH rata-rata pada BKB adalah 4,87 (SB 4,10) mU/L dan pada BCB 6,92 (SB 5,47) mU/L (t = -3,92; p = 0,001). Kadar TSH rata-rata umur pascanatal  2 hari adalah 8,01  6,00 mU/L dan pada umur > 2 hari 4,62  4,60 mU/L (t = 9,10; p = 0,001). Analisis two way anova menunjukkan tidak ada interaksi antara maturitas dan umur pascanatal terhadap kadar TSH (F=1,19; p =0,276). Kadar TSH berhubungan dengan maturitas dan umur pascanatal. Lebih matur bayi, kadar TSH lebih rendah dan lebih awal uji tapis dilakukan, kadar TSH lebih tinggi. Peluang nilai kadar TSH abnormal lebih banyak ditemukan pada kelompok umur pascanatal  2 hari. Kata kunci: maturitas, umur pascanatal, kadar TSH, neonatus

2

ABSTRACT Thyroid function profile during early neonatal period is affected by maturity and postnatal age when the blood specimen was taken. This condition will affect the interpretation the results of the screening test for congenital hypothyroidism which has been conducted in some areas of West Java as part of a national pilot study. We lack of published data on early neonatal thyroid function. We intend to study the thyroid function based on serum TSH level in early neonates by analyzing the data of TSH level obtained through “congenital hypothyroidism screening program” in the year 2003 with its association with maturity and postnatal age. The data of TSH level were obtained retrospectively from Department of Child Health Hasan Sadikin Hospital Bandung medical records. Subjects were healthy infants grouped according to their maturity into preterm and term infants, and according to their postnatal age when the blood specimen was taken at 2 days or less and after 2 days. Using cut off point from WHO, results of TSH level were classified into normal (≤ 20 mU/L) and abnormal (> 20 mU/L); abnormal TSH level were identified in each group. Differerence of TSH level between groups were analyzed by t-test and two-way anova methods. Of the 829 infants studied, 72 (8.7%) were preterm and 757 (91.3%) were term infants. In the 52.8% preterm infants, blood sample were drawn at after 2 days, whereas 67.2% term infants were 2 days or less. All nine infants (1.1%) with abnormal TSH level were term, but eight of them were screened at the age before or days. Further evaluation showed that their TSH level were eventually found to be normal, confirming false positive result at first. The mean TSH level of preterm infants was 4.87 (SD 4.10) mU/L, while in the term infants was 6.92 (SD 5.47) mU/L (t = -3.92; p = 0.001). The mean TSH level in 2 days or less was 8.01 (SD 6.00) mU/L and for after 2 days 4.62 ± 4.60 (t = 9.10; p = 0.001). Two way anova analysis showed no interaction between maturity and postnatal age on the level of TSH (F = 1.19; p = 0.276). Level of serum TSH is associated with maturity and postnatal age. The more mature the neonates the lower the TSH level was and the earlier the blood screening was done the higher the TSH level was.There are more abnormal value of serum TSH level found when screening performed at before or days 2. Key words: maturity, postnatal age, TSH level, neonates

3

PENDAHULUAN Profil fungsi tiroid pada masa neonatal dini dipengaruhi oleh umur gestasi terutama maturitas dan umur pascanatal saat pengambilan spesimen. Pada janin sistem umpan

balik

negatif

hip otalamus-hipofise

ini

mulai

berfungsi pada

pertengahan masa kehamilan dan menjadi matang pada bayi cukup bulan disaat lahir.1-3 Perubahan fisiologi tiroid yang bermakna terjadi pada saat bayi lahir cukup bulan. Satu perubahan yang paling dramatis terjadi kenaikan kadar TSH serum dalam 30 menit setelah lahir.3-5 Kadar TSH serum menurun dengan cepat dalam 24 jam pertama, dan kembali mencapai nilai seperti semula dalam 48-72 jam.3,4,6 Pengambilan sampel lebih awal saat umur  2 hari dapat menyebabkan hasil positif palsu7,8 atau negatif palsu9 program uji tapis fungsi tiroid. Kelainan fungsi tiroid yang berhubungan dengan imaturitas poros hipotalamus-hipofisis-tiroid sering didapatkan pada BKB.10,11

Keadaan ini akan mempengaruhi interpretasi hasil uji tapis

hipotiroidisme kongenital dan harus dipertimbangkan untuk menentukan umur pengambilan spesimen yang tepat. Sejak tahun 2000 Jakarta, Bandung dan beberapa daerah di Jawa Barat telah mulai melakukan uji tapis hipotiroidisme kongenital pada bayi baru lahir yang merupakan suatu

program pendahuluan nasional dalam upaya

deteksi dini

hipotiroidisme kongenital. Sampai tahun 2003, di kedua senter telah dilakukan uji tapis sebanyak 43.312 bayi, 441 (1,0%) bayi menunjukkan kadar TSH abnormal. Tetapi hanya 10 bayi yang didiagnosis hipotiroidisme kongenital primer. Prevalens hipotiroidisme kongenital yang didapatkan adalah 1:4.331 (0,02%).12 Sampai sekarang negara kita kekurangan data mengenai fungsi tiroid pada masa neonatal dini, baik pada BKB maupun BCB. Nugraha meneliti gambaran kadar TSH dan tiroksin

4

(T4) pada tali pusat bayi sehat cukup bulan. Penelitian ini mendapatkan kadar TSH rata-rata adalah 9,37 (SB 4,69) mU/L dan kadar Tiroksin (T4) adalah 7,83 (SB 1,87) mU/L.10 Peneliti bermaksud untuk meneliti fungsi tiroid pada bayi masa neonatal dini dengan menganalisis data kadar TSH hasil program uji tapis ihpotiroidisme kongenital dan hubungannya dengan maturitas dan umur pascanatal.

SUBJEK DAN METODE Penelitian retrospektif dilakukan dengan menilai data sekunder kadar TSH yang diukur dengan immunoradiometric assay diambil dari catatan medik bagian Ilmu Kesehatan Anak Perjan Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung selama tahun 2003, sebagai bagian dari program pendahuluan uji tapis hipotiroidisme kongenital di Jawa Barat. Kriteria inklusi adalah bayi sehat dengan umur pengambilan sampel 0-7 hari dan kriteria eksklusi adalah bayi mendapat transfusi darah sebelum dan saat pengambilan darah, mempunyai kelainan kongenital mayor, berat badan kecil/besar untuk masa kehamilan, bayi lebih bulan, terdapat asfiksia lahir, gawat nafas, sepsis, ibu dengan kelainan kelenjar tiroid. Subjek dibagi menurut maturitas yaitu BKB dan BCB, serta menurut umur pascanatal yaitu ≤ 2 hari dan > 2 hari. Dengan menggunakan nilai cut off dari WHO,14 kadar TSH dikelompokkan ke dalam TSH normal (≤ 20 mU/L) dan abnormal (> 20 mU/L). Nilai kadar TSH abnormal diidentifikasi pada setiap kelompok.

Analisis Statistik Seluruh data dicatat, ditabulasi, dan dianalisis menggunakan SPSS versi 6.0 for Window. Untuk menganalisis perbedaan kadar TSH pada bayi kurang bulan dan

5

cukup bulan, data yang dianalisis adalah nilai kadar TSH dalam rentang umur pascanatal yang sama dan nilai yang normal. Untuk membandingkan kadar TSH ratarata antar kelompok digunakan uji t. Untuk menentukan interaksi maturitas dan umur pascanatal terhadap kadar TSH digunakan analisis two-way anova. Kerbermaknaan ditentukan dengan p < 0,05.

HASIL PENELITIAN Dari tanggal 1 Januari – 31 Desember 2003 didapatkan jumlah bayi yang dilakukan pemeriksaan TSH untuk uji tapis hipotiroidisme kongenital sebanyak 1.577 bayi. Terdapat 829 bayi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Tabel 1 memperlihatkan karakteristik subjek penelitian.

Tabel 1 Karakteristik Subjek Penelitian Kelompok Karakteristik

Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Berat badan lahir (gram) x ± SB Rentang Maturitas x ± SB Rentang Umur pascanatal (hari) ≤2 >2 x ± SB Rentang

BKB n = 72

BCB n = 757

32 (44,4%) 40 (55,6%)

370 (48,9%) 387 (51,1%)

2.254 (255) 1.400-2.800

3.065 (327) 2.200–3.800

34,8 (1,3) 32-36

38,6 (1,1) 37–41

34 (47,2%) 38 (52,8%) 3,1 (1,5) 1-7

509 (67,2%) 248 (32,8%) 2,4 (1,2) 0-7

6

Pada kedua kelompok didapatkan 72 (8,7%) BKB dan 757 (91,3%) BCB, dan perempuan lebih banyak. Terdapat 11 BKB dengan berat badan lahir  2.500 gram dan 16 BCB < 2.500 gram, tetapi semua bayi sesuai masa kehamilan menurut kurva Lubchenko. Tidak didapatkan bayi dengan maturitas < 32 minggu. Umur pascanatal saat pengambilan spesimen pada BKB lebih banyak diambil umur > 2 hari, sedangkan pada BCB lebih banyak diambil saat umur  2 hari. Pada penelitian ini, umur pascanatal saat pengambilan spesimen pada BKB adalah umur 1-7 hari dan pada BCB umur 0-7 hari. Kadar rata-rata TSH pada BKB yang tertinggi terdapat pada kelompok umur 1 hari yaitu 7,19 (SB 4,42) mU/L sedangkan yang terendah terdapat pada kelompok umur 7 hari 1,35 (SB 0,21) mU/L. Kadar rata-rata TSH pada BCB yang tertinggi terdapat pada kelompok umur 0 hari 28,10 (SB 24,33) mU/L dan yang terendah didapatkan pada kelompok umur 6 hari 2,9 (SB 3,33) mU/L. Kadar TSH abnormal ditemukan pada 9 BCB. Nilai abnormal pada bayi-bayi ini, 8 diambil sampel pada saat umur pascanatal ≤ 2 hari. Setelah dilakukan pemeriksaan TSH ulang pada 9 bayi dengan kadar TSH abnormal, didapatkan kadar TSH semua bayi normal (< 20 mU/L), yang menunjukkan hasil positif palsu pada pemeriksaan pertama.

7

Tabel 2 Kadar TSH pada Bayi Kurang Bulan dan Cukup Bulan Kelompok Maturitas

x (SB)

Kadar TSH (mU/L) Median

Rentang

n

BKB

72

4,87 (4,10)

3,70

0,10-20,00

BCB

753

6,92 (5,47)

5,90

0,10-31,00

t

p

-3,92

0,001

Keterangan: p < 0,05

Kadar TSH rata-rata pada kelompok BKB lebih rendah sangat bermakna dibandingkan kelompok BCB (Tabel 2).

Tabel 3 Kadar TSH Menurut Umur Pascanatal Umur Pascanatal (hari)

n x (SB)

Kadar TSH (mU/L) Median

t

p

Rentang

≤2

543

8,01 (6,00)

7,00

0,10-54,00

3-7

286

4,62 (4,53)

3,2

0,10-21,90

9,10 0,001 Keterangan: p < 0,05

Kadar TSH rata-rata kelompok umur pascanatal ≤ 2 hari lebih tinggi sangat bermakna dibandingkan umur > 2 hari (Tabel 3). Kadar TSH rata-rata pada BKB dan BCB menurut umur pascanatal diperlihatkan pada tabel 4.

8

Table 4 Kadar TSH pada Bayi Kurang Bulan dan Cukup Bulan Menurut Umur Pascanatal Kelompok Maturitas

TSH (mU/L) n n

 2 hari x (SB)

n

> 2 hari x (SB)

BKB

72

34

7,19 (4,67)

38

2,79 (1,87)

BCB

753

505

7,90 (5,53)

248

4,91 (4,75)

Note: Interaksi maturitas dan umur pascanatal dengan kadar TSH: F = 1,19; p = 0,28 p < 0.05.

Analisis two-way anova menunjukkan tidak terdapat interaksi antara maturitas dan umur pascanatal terhadap kadar TSH (Tabel 4).

DISKUSI Dari hasil penelitian ini, selama minggu pertama kehidupan, kadar TSH BKB lebih rendah secara bermakna dibandingkan BCB. Fungsi tiroid pada BKB memperlihatkan imaturitas poros hipotalamus-hipofisis-tiroid yang sebanding dengan umur gestasi bayi dalam kandungan. Fungsi tiroid pascanatal pada BKB secara kualitatif serupa tetapi secara kuantitatif tidak setinggi BCB.5,15,16 Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian Adam dkk. yang menemukan perbedaan yang bermakna antara bayi kurang bulan dan bayi cukup bulan.17 Selain itu didapatkan kadar TSH pada kelompok umur pascanatal ≤ 2 hari lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok umur > 2 hari dengan perbedaan yang sangat bermakna. Terdapat hubungan kadar TSH dengan maturitas dan umur pascanatal. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian sebelumnya,17 tetapi tidak terdapat interaksi antara maturitas dan umur

9

pascanatal terhadap kadar TSH. Hal ini berarti bahwa kadar TSH setiap bayi baik pada BKB maupun BCB berubah menurut umur pascanatal. Hubungan ini belum pernah dilaporkan pada penelitian-penelitian sebelumnya. Ditemukan nilai kadar TSH abnormal (> 20 mU/L) sebanyak 9 bayi (1,1%) dan

ini

memerlukan

pemeriksaan ulangan

kadar

TSH.

Menurut penelitian

sebelumnya, pemeriksaan ulang fungsi tiroid harus dilakukan pada bayi dengan kadar TSH > 20 mU/L untuk konfirmasi lebih lanjut.7,14,18,19 Delapan bayi dengan nilai kadar TSH abnormal, terdapat pada kelompok umur pascanatal ≤ 2 hari. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian Allen dkk. yang mendapatkan pengaruh umur pascanatal terhadap terjadinya nilai kadar TSH abnormal bila diambil lebih awal,18 meskipun demikian setelah dilakukan pemeriksaan ulang ternyata kadar TSH semua bayi dengan kadar TSH abnormal menjadi normal (< 20 mU/L). Hal tersebut menunjukkan bahwa pengambilan sampel lebih awal dapat menyebabkan terjadinya hasil positif palsu pada program uji tapis. Pada penelitian ini didapatkan hasil positif palsu sebanyak 1,1%, masih merupakan angka di bawah batas nilai toleransi hasil positif palsu program uji tapis hipotiroidisme kongenital. World Health Organization memberikan batas nilai positif palsu sebanyak 2-5% untuk mengurangi risiko hasil negatif palsu.14 Keterbatasan penelitian ini adalah tidak ada hasil evaluasi pemeriksaan kadar TSH pada BKB, sehingga kita tidak dapat mengetahui apakah ada hasil yang negatif palsu. Pada penelitian ini, tidak didapatkan bayi dengan nilai kadar TSH abnormal pada kelompok BKB. Hal ini berbeda dengan penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa pada bayi kurang bulan sering terdapat peningkatan kadar TSH transien yang sebanding dengan lebih besarnya derajat prematuritas.20 Perbedaan

10

hasil penelitian ini dapat disebabkan karena jumlah sampel bayi kurang bulan kurang banyak dan tidak didapatkan bayi dengan umur gestasi < 32 minggu. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kadar TSH berhubungan dengan maturitas dan umur pascanatal. Lebih matur bayi, kadar TSH lebih rendah dan lebih awal uji tapis dilakukan, kadar TSH lebih tinggi. Peluang nilai kadar TSH abnormal lebih banyak ditemukan pada kelompok umur pascanatal  2 hari. Berdasarkan hasil penelitian ni i, kami menyarankan bahwa uji tapis hipotiroidism kongenital sebaiknya dilakukan setelah 2 hari dan perlu penelitian selanjutnya untuk menentukan nilai normal kadar TSH baik pada BKB maupun BCB.

UCAPAN TERIMA KASIH Peneliti mengucapkan terima kasih kepada kepala dan staf Laboratorium Uji Tapis Hipotiroidisme Kongenital yang telah memberikan data dan semua informasi untuk penelitian ini.

11

KEPUSTAKAAN

1. Larsen PR, Ingbar SH. The thyroid gland. Dalam: Wilson JD, Foster DW, penyunting.

Textbook of endocrinology. Philadelphia: WB Saunders Co;

1992. p. 358-480. 2. Fisher DA. The thyroid. Dalam: Kaplan SA, penyunting. Clinical pediatric endocrinology. Philadelphia: WB Saunders Co; 1990. p. 87-126. 3. Fisher DA. Thyroid physiology in the perinatal period and during childhood. Dalam: Braverman LE, Utiger RD, penyunting. The thyroid: a fundamental and clinical text, edisi ke-6. Philadelphia: JB Lippincott Co; 1991. p. 1207-18. 4. Fisher DA, Klein AH. Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. NEJM. 1981;304:702-12. 5. Brown R, Larsen PR. Thyroid gland development and disease in infancy and childhood. Dalam: The thyroid and its disease. Diakses 20 Nov 2003. Tersedia dari: http://www.thyroidmanager.org/Chapter15/ 15txt. htm. 6. Foley T, Malvaux P, Blizzard R. Thyroid disease. Dalam: Kappy MS, Blizzard RM, Migeon CJ, penyunting. The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence. Illinois: Charles C Thomas Publisher; 1994. p. 469-515. 7.

American Academy of Pediatric. Newborn screening

for congenital

hypothyroidism: recommended guidelines. Pediatrics. 1993;9:1203-9.

12

8. Fisher DA. Congenital hypothyroidism. Dalam: Hennemann G, Krenning EP, penynting. Thyroid international.Darmstadt: Merck KGaA, 2002. h. 1-12. 9. Franchi SL, Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE. Screening for congenital hypothyroidism with specimen collection at two time periods: results of the northwest regional screening program. Pediatr. 1985;76:734-40. 10. Fisher DA. Perinatal thyroid development and abnormalities. In: Burrow GN, editor. New York: Raven Press; 1980. p. 9-20. 11. Fisher DA. Second international conference on neonatal thyroid screening: progress report. J Pediatr. 1983 May: 653-4. 12. Rustama

DS.

Country

report

on

neonatal

screen ing

for

congenital

hypothyroidism Bandung, Indonesia. Final project meeting of the project RAS/6/032: regional screening network for neonatal hypothyroidism. East Asia Regional Meeting-IAEA. Hanoi, 1-9 Desember; 2003. 13. Nugraha AN. Gambaran fungsi tiroid (TSH dan T4) neonatus normal di Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Hasan Sadikin Bandung. Tesis; 2000. 14. World Health Organization (WHO). Guidelines on the prevention and control of congenital hypothyroidism. Division of Noncommunicable Diseases and Health Technology; 1991. 15. Franchi SL. Disorders of the thyroid gland. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM,

Jenson

HB,

penyunting. Textbook

of

Philadelphia: WB Saunders Co; 2000. p. 1696-704.

pediatrics, edisi

ke-16.

13

16. Franchi SL. Thyroid function in the preterm infant. Diakses 3 Des 2003. Tersedia

dari:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi=

Retrieve&

Dd=PubMed&dopt =A. 17. Adam LM, Emery JR, Clark SJ, Carlton EI, Nelson JC. Reference ranges for newer thyroid function test in preterm infants. J Pediatr. 1995;126: 122-7. 18. Allen DB, Sieger JE, Litsheim T, Duck SC. Age-ajusted thyrotropin criteria for neonatal hypothyroidism. J Pediatr. 1990;117:309-12. 19. Foley T, Malvaux P, Blizzard R. Thyroid disease. Dalam: Kappy MS, Blizzard RM, Migeon CJ, penyunting. The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence. Illinois: Charles C Thomas Publisher; 1994. p. 469-515. 20. Frank JE, Faix JE, Hermos RJ, Mullaney DM, Rojan DA, Mitchell ML, et al. Thyroid function in very low birth weight infants: effect on neonatal hypothyroidism screening. J Pediatr. 1996;128:548-54.