UNIVERSITAS INDONESIA
HUBUNGAN ADIPONEKTIN DENGAN KERUSAKAN SENDI DAN ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN ARTRITIS REUMATOID
TESIS
TANGGO MERIZA 1206327304
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-II PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM JAKARTA DESEMBER 2013
Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
UNIVERSITAS INDONESIA
HUBUNGAN ADIPONEKTIN DENGAN KERUSAKAN SENDI DAN ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN ARTRITIS REUMATOID
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Konsultan Reumatologi (K-R)
TANGGO MERIZA 1206327304
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-II PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM JAKARTA DESEMBER 2013
Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
ii Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
iii Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
iv Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
KATA PENGANTAR Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada saya sehingga dapat menyelesaikan penelitian ini. Penelitian ini dilakukan sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis II/ Konsultan Ilmu Penyakit Dalam dengan kekhususan Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Rumah Sakit Umum Pusat Nasional dr. Cipto
Mangunkusumo Jakarta. Pada kesempatan ini perkenankan saya menyampaikan rasa hormat dan, penghargaan dan terima kasih sebesar-besarnya kepada: 1. Dr. dr. Ratna Sitompul, SpM(K) sebagai dekan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis II Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2. Dr. dr. Czeresna Heriawan Soedjono, SpPD, KGer, MEpid sebagai direktur utama RSCM yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan kepada saya untuk menimba ilmu dari pasien-pasien yang di rawat di RSCM. 3. Dr. dr. Imam Subekti, SpPD-KEMD sebagai ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI / RSCM atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis II di Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan atas segala perhatian, dorongan dan bimbingan selama mengikuti pendidikan. 4. dr. H.E. Mudjaddid, SpPD-Kpsi sebagai koordinator Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis II di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI / RSCM Jakarta yang telah banyak memberikan perhatian, dorongan dan bimbingan selama melaksanakan penelitian dan selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis II di Departemen Ilmu Penyakit Dalam. 5. dr. Bambang Setyohadi, SpPD-KR sebagai Kepala Divisi Reumatologi, terima kasih atas ilmu yang telah diberikan, dorongan dan perhatian, sehingga saya bisa menyelesaikan pendidikan ini.
v Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
6. Prof. DR. dr. Harry Isbagio, SpPD-KR-KGer sebagai pembimbing penelitian saya, yang telah menyediakan waktu tenaga dan pikirannya dalam memberikan bimbingan, masukan dan bantuannya dalam menyelesaikan tesis ini maupun dalam proses Pendidikan Dokter Spesialis II, kekhususan Reumatologi. 7. DR. dr. Murdani Abdullah, SpPD-KGEH sebagai Pembimbing Metodologi Penelitian saya, yang telah menyediakan waktu, tenaga dan pikiran untuk memberikan bimbingan dan pengarahan kepada saya dalam menyelesaikan tesis ini. 8. dr. Rahmad Mulyadi, SpRad(K) sebagai pembimbing II penelitian saya, yang telah menyediakan waktu, tenaga dan pikiran dalam memberikan pengarahan dan bimbingan kepada saya selama penelitian dan penyelesaian tesis ini. 9. Prof. dr. Zuljasri Albar, SpPD-KR, dr. Yoga I. Kasjmir, SpPD-KR, dr. Sumariyono, SpPD-KR, dan dr. Rudi Hidayat, SpPD-KR, yang senantiasa memberikan bimbingan dan berbagi ilmu kepada saya selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis II kekhususan Reumatologi. 10.
Para staf administrasi Divisi Reumatologi dan Laboratorium Riset
Reumatologi, atas bantuannya dalam suasana kekeluargaan sehingga pendidikan saya berjalan lancar. 11.
Para teman sejawat peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis II
kehususan Reumatologi yang telah bekerjasama dengan baik selama masa pendidikan ini. 10.Para perawat di poliklinik Reumatologi, ruang Prosedur Reumatologi yang telah bekerjasama selama masa pendidikan dan sekaligus selama penelitian ini. 11. Para staf sekretariat Program Pendidikan Dokter Spesialis II mbak Lidya dan mbak Gumi yang telah banyak membantu berbagai hal terkait administrasi selama saya menjalani proses pendidikan. Serta para staf Koordinator Penelitian Departemen Ilmu Penyakit Dalam mbak Tami, yang telah banyak membantu dalam penyelesaian penelitian ini. 11.Seluruh pasien di poliklinik Reumatologi terutama pasien yang dengan ikhlas telah bersedia ikut dalam penelitian ini, yang menjadi guru bagi saya. 12.Ayahanda Yusfik Yunus dan ibunda Nurhayati atas cintanya yang tulus dan tanpa pamrih, yang tak putus-putus meberikan doa dan dorongan kepada saya. vi Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
Ayah mertua saya Marni Dj dan ibu mertua Raunas yang selalu memberikan saran, dan bimbingan kepada saya dan keluarga. 13.Suami tersayang Drs. Welly Bend, Apt yang dengan kesabaran, pengorbanan, kesetiaan dan tanggung jawabnya senantiasa memberi semangat kepada saya selama menjalani pendidikan ini. 14.Anak anakku tercinta Muhammad Afif, Muhammad Barli, dan Muhammad Fazil, kalian adalah motivator mama untuk selalu menjadi lebih baik dan menjadi teladan bagi kalian. 15.Saudara saudaraku dr. M. Dana SpRad, dr. Reno Verina, Helena Yusfik, STP dan kakak sepupu Nila Kusuma SH beserta keluarga masing masing dan keponakan-keponakan yang senantiasa memberikan doa yang tulus dan dukungannya. 16.Semua pihak yang tidak mungkin disebutkan satu persatu, atas segala bantuan dan perhatiannya. Semoga Allah SWT membalas kebaikan mereka, melindungi dan memberkahi mereka sampai kapanpun. Saya menyadari bahwa penelitian ini jauh dari sempurna dan masih banyak kekurangan. Semoga apa yang terkandung di dalamnya akan bermanfaat bagi masyarakat pada umumnya dan pengembangan ilmu khusunya di bidang Reumatologi.
Jakarta, 5 Desember 2013 Penulis .
vii Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
ABSTRAK
Nama : Tanggo Meriza Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia Judul : Hubungam Adiponektin dengan Kerusakan Sendi dan Aterosklerosis pada Pasien Artritis Reumatoid
Latar Belakang : Adiponektin saat ini dianggap berperan penting dalam etiopatogenesis gangguan metabolik dan inflamasi termasuk artritis reumatoid (AR). Data terbaru menekankan peran adiponektin dalam peradangan dan degradasi matriks yang dapat menyebabkan kerusakan sendi erosif. Hubungan tingkat adiponektin serum dengan kerusakan sendi radiografi pada pasien dengan AR perlu diteliti lebih lanjut. Selain itu, telah dilaporkan bahwa adiponektin memberikan efek anti-aterosklerosis pada pasien non AR. Menariknya, beberapa studi telah melaporkan peningkatan kadar adiponektin pada pasien AR, hal ini berlawanan mengingat tingginya prevalensi aterosklerosis pada AR. Dengan demikian, efek adiponektin pada aterosklerosis belum sepenuhnya jelas. Metode: Penelitian ini merupakan studi potong lintang. Subjek penelitian diambil dari 50 orang pasien yang memenuhi kriteria EULAR/ACR 2010 untuk AR yang datang ke poliklinik reumatologi RSCM Jakarta. Pengambilan sampel adalah secara consecutive sampling. Dilakukan pemeriksaan kadar adiponektin serum dan foto rontgen tangan/kaki dengan menggunakan Skor Sharp-van der Heijde (SSH). Adanya aterosklerosis ditentukan dengan mengukur ketebalan Tunika Intima Media arteri karotis melalui pemeriksaan USG karotis bilateral. Hasil: Dari 50 pasien yang diteliti, 28 (56%) mengalami peningkatan kadar adiponektin. Aterosklerosis ditemukan pada 13 (26%) subjek. Uji Spearman memperlihatkan tidak ada hubungan antara adiponektin serum dengan aterosklerosis pada pasien AR (p =0.706 dan r=0,055). Adiponektin juga tidak berhubungan dengan skor SSH, tetapi setelah di analisa dengan beberapa karakteristik AR, adiponektin berhubungan dengan SSH pada kelompok pasien dengan anti CCP negatif (p=0,036 dan r=0,38) . Kesimpulan: Dari penelitian ini, peneliti menyimpulkan bahwa kadar adiponektin serum meningkat pada pasien AR, tetapi peningkatan adiponektin serum tidak berhubungan dengan aterosklerosis. Adiponektin berhubungan dengan kerusakan sendi pada kelompok pasien dengan anti CCP negatif.
Kata kunci : Adiponektin, Kerusakan Sendi Radiografik, Aterosklerosis
ix Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
ABSTRACT
Name : Tanggo Meriza Study program : Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Indonesia Title : Correlation of Adiponectin Serum Level with Radiographic Joint Destruction and Atherosclerosis Event in Rheumatoid Arthritis Patients
Background : Adiponectin is now considered important players in the etiopathogenesis of metabolic and inflammatory disorder including rheumatoid arthritis ( RA ). Recent data stress the role of adiponectin in inflammation and matrix degradation that may contribute to erosive joint damage. The association of serum adiponectin level with radiographic joint damage in patients with RA need to be explored. Furthermore, it has been reported that adiponectin exerts an antiatherosclerotic effect in non RA patients. Interestingly, several studies have reported increased level of adiponectin in RA patients, findings which appear paradoxical in light of the higher prevalence of atherosclerosis in RA. Thus, the effect of adiponectin on atherosclerosis has not been clarified sufficiently. Methods: This was a cross sectional study. Subjects were fifty patients who fulfill Eular Criteria/ACR 2010 for RA from the Rheumatology clinic of Cipto Mangunkusumo Hospital / Faculty of Medicine University of Indonesia Jakarta. Patients with RA underwent serum adiponectin assessment and hand/feet x-rays, scored using the Sharp-van der Heijde Score (SHS). Carotid intima media thickness represent of atherosclerosis was measured by using Ultrasound (USG Bmode). Results: Of the 50 patients studied, 28 (56%) showed an increased in adiponectin levels. Atherosclerosis was diagnosed in 13 (26%) of this subject. Spearman test showed there was no correlation between adiponectin serum level with adiponectin in RA patients (p =0.706 and r=0,055). Adiponectin level did not correlate with SHS, but after adjusting for disease characteristics, adiponectin level correlate with SHS in negative anti CCP group (p=0,036 and r=0,38) Conclusion : From this study, we conclude that adiponectin serum level was increase in rheumatoid arthritis patients, but the increasing of the adiponectin serum level was not correlated with atherosclerosis event. Adiponectin level correlate with radiographic joint destruction in negative anti CCP group.
Key Words : Adiponectin, Radiographic Joint Destruction, Atherosclerosis.
x Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL……………………………………………………… i HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS…………………………. ii HALAMAN PENGESAHAN……………………………………………. iii KATA PENGANTAR…………………………………………………….. v HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI…………… viii ABSTRAK………………………………………………………………….ix ABSTRACT………………………………………………………………...x DAFTAR ISI………………………………………………………………..xi DAFTAR GAMBAR……………………………………………………….xiii DAFTAR TABEL…………………………………………………………. xiv DAFTAR LAMPIRAN……………………………………………………. xv DAFTAR SINGKATAN…………………………………………………. xvi 1. PENDAHULUAN……………………………………………………… 1 1.1. 1.2. 1.3. 1.4.
Latar Belakang………………………………………………………1 Rumusan Masalah………………………………………………… 3 Hipotesis ……………………………………………………………3 Tujuan Penelitian……………………………………………………4 1.4.1. Tujuan Umum………………………………………………..4 1.4.2. Tujuan Khusus……………………………………….……. 4 1.5 Manfaat penelitian………………………………………………… 4 2. TINJAUAN PUSTAKA……..………………………………………… 5 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6.
Diagnosis Artritis Reumatoid……………………..……………… 5 Adiponektin…………………….………………………………… 6 Peran Adiponektin pada Penyakit Metabolik…………………….. 11 Adiponektin pada Artritis Reumatoid ……..………..……………. 13 Potensi Adiponektin Menimbulkan Artritis ……………………… 17. Hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi …………………..24 2.6.1. Penilaian Kerusakan Sendi Radiografik dengan Metode Skor Sharp …………….……………………………………27 2.7.. Risiko Aterosklerosis pada Artritis Reumatoid..……..…………… 28 2.8. Kerangka Teori ………………………………………..………….. 33 3. KERANGKA KONSEP DAN DIFINISI OPERASIONAL…….……34 3.1. Kerangka Konsep Penelitian……………………………………… 34 3.2. Definisi Operasional……………………………………………… 34 4. METODE PENELITIAN………………………………………….… 4.1. Disain Penelitian ………………………………………………… 4.2. Tempat dan Waktu Penelitian …………………………………… 4.3. Populasi dan Sampel Penelitian …………………………………
37 37 37 37
xi Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
4.3.1.
Populasi dan Sampel……….……………………………………… 37 4.3.2. Perkiraan Besar Sampel ….………………………………. 37 4.3.3. Tehnik Pemilihan Sampel ………………………………… 38 4.4. Kriteria Penerimaan dan Penolakan……………………………… 38 4.5. Alur Penelitian……………………………………………………. 39 4.6. Identifikasi Variabel……………………………………………… 39 4.7 Cara Kerja………………………………………………………… 40 4.8 Pengolahan dan Analisa Data…………………………………… 40 4.9. Etika Penelitian…………………………………………………… 41 4.10. Penulisan dan Pelaporan Hasil Penelitian………………………….41
5. HASIL PENELITIAN………………………………………………… 42 5.1. KarakteristikSubyek……………………………………………….. 42 5.2. Hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi radiografik.……… 44 5.2. Hubungan adiponektin dengan aterosklerosis…...………………….45 6. PEMBAHASAN……………………………………………………….. 46 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5.
Karakteristik subyek penelitian……………………………………. 46 Kadar adiponektin serum……….……………………………….… 46 Hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi radiografik……… 47 Hubungan adiponektin dengan aterosklerosis…………………….. 49 Keterbatasan Penelitian………………………………………….… 50
7. SIMPULAN DAN SARAN 7.1. Simpulan…………………………………………………………… 52 7.2. Saran……………………………………………………………….. 52 DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………….. 53 LAMPIRAN-LAMPIRAN……………………………………………….. 58
xii Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1. : Isoform Adiponektin……………………………….…….. 10 Gambar 2.2. : Adiponektin pada patogenesis artritis rheumatoid.……… 14 Gambar 2.3
: Efek adiponektin pada RASF…………………………….18
Gambar 2.4
: Efek adiponektin pada kondrosit pasien AR……………. 21
Gambar 5.1
: Perbedaan rerata adiponektin serum dengan Skor Sharp pada kelompok pasien AR dengan anti-CCP negatif..................... 44
Gambar 5.3
: Hubungan antara kadar adiponektin dengan aterosklerosis pada pasien arthritis reumatoid………………………………… 45
xiii Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
DAFTAR TABEL
Tabel 1.1 : Kriteria EULAR 2010 untuk diagnosis AR.................................6 Tabel 2.2 : Bahan bioaktif yang dihasilkan oleh jaringan adiposa................ 7 Tabel 5.1.: Karakteristik Subyek Penelitian………………………………...43
xiv Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Lembar Penjelasan Calon Subyek Penelitian……………….. 58 Lampiran 2. Surat persetujuan Mengikuti Penelitian……………………..60 Lampiran 3. Formulir Penelitian…………………………………………. 61 Lampiran 4. Tehnik Pemeriksaan Adiponektin…………………………. 63 Lampiran 5. Tehnik Pemeriksaan Skor Sharp ……………………………65 Lampiran 6. Tehnik Pemeriksaan USG Karotis………………………….. 67 Lampiran 7. Surat Persetujuan Komite Etik FKUI………………………. 68
xv Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
DAFTAR SINGKATAN A
: Arteri
ACR
: American Collage of Rheumatology
Anti-CCP
: Anti-Cyclic Citrullinated Peptide
AR
: Artritsi Rheumatoid
COX2
: Cyclooxy-genase 2
CRP
: C Reactive Protein
CVD
: Cardiovaskuler Disease
DAS 28
: Disease Activity Score 28
DM
: Diabetes Melitus
DMARDs
: Disease Modifying Anti-rheumatoid Drugs
ELISA
: Enzyme Linked Immunosorbent Assay
EULAR
: The European League Against Rheumatism
FKUI
: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
HLA
: Humman Leucocyte Antigen
HMW
: High Molecular Weight
IFN
: Interferon
IL
: Interleukin-1
ICAM
: Intercellular Adhesion Molecule
IMT
: Indeks Massa Tubuh
LED
: Laju Endap Darah
LMW
: Low Molecular Weight
MCP
: Monocyte Chemotactic Protein
MMPs
: Matrix Metalloproteinase
MMW
: Medium Moleculare Weight
MTX
: Methotrexate
MAPK
: Mitogen Activate Protei Kinase
NF-κB
: Nuclear Factor-κ Beta
NO
: Nitric Okside
OPG
: Osteoprotegrin
OPGL
: Osteoprotegrin Ligand
xvi Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
mPGES-1
: Membrane associated Prostaglandin E synthase 1
PGE2
: Prostaglandin E2
PMN
: Polymorphonuclear Cell
RANK
: Receptor Activator of Nuclear Factor κ B
RANKL
: Receptor Activator of Nuclear Factor κ B Ligant
RASF
: Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts
RANTES
: normal T-cell expressed and secreted
RF
: Rheumatoid Faktor
RSCM
: Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
TIM
: Tunika Intima Media
TNF-α
: Tumor Necrosis Factor Alpha
USG
: Ultrasonografi
VAS
: Visual Analog Scale
VCAM
: Vascular Cell Adhesion Molecule
VEGF
: Vascular Endothelial Growth Factor
WAT
: White Adipose Tissue
xvii Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Artritis reumatoid (AR) merupakan salah satu jenis artritis yang sering dijumpai. Angka kejadian AR di Asia rata-rata antara 2,8 dan 3,5 kasus per 10.000 populasi pertahun.1 Prevalensinya meningkat 1% saat mendekati usia 30 – 50 tahun. Penyakit AR dapat diderita semua orang. Dibandingkan dengan laki-laki wanita 3 kali lebih sering menderita AR. Tetapi pada usia tua, populasi penderita AR tidak dapat dibedakan menurut jenis kelamin.2 Hal itu menunjukkan faktor hormonal ikut berperan.3 Artritis reumatoid merupakan salah satu penyakit autoimun kronik sistemik yang ditandai oleh poliartritis, sinovitis dan kerusakan progresif kartilago sendi dan tulang subkondral pada sebagian besar penderita. Kualitas hidup pasien AR menurun akibat terjadinya deformitas yang menyebabkan disfungsi dan ketidakmampuan.1,4 Beberapa variabel yang berhubungan dengan prediksi kecepatan progresifitas terjadinya erosi sendi antara lain : erosi dini, inflamasi sinovial yang sedang berlangsung, inflamasi sistemik, adanya faktor reumatoid, anti CCP dan shared epitope alel HLA-DRB. Faktor itu merupakan variabel yang penting bagi preogresifitas kerusakan radiografik.5,6,7 Dalam kenyataannya progresifitas kerusakan sendi tetap terjadi walaupun tidak ditemukan adanya faktor tersebut. Diduga ada faktor lain yang tidak dapat dijelaskan yang berperan terhadap kerusakan sendi.5,6 Penelitian terbaru menunjukkan bahwa adiponektin berperan sebagai mediator antara degenerasi sendi dan AR. Adiponektin merupakan protein yang memiliki fungsi hormon yang dihasilkan terutama oleh sel adiposit.8-11 Saat ini adiponektin dianggap berperan penting dalam proses inflamasi dan imunitas dan juga berperan pada etiopatogenesis sejumlah penyakit metabolik dan inflamasi termasuk AR.8-10 Sudah ada empat penelitian yang membuktikan adanya hubungan antara kadar adiponektin serum dengan kerusakan sendi radiografik. Namun penelitian tersebut dilakukan pada penderita AR yang sudah mendapat 1 Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
2
terapi agen biologik dan menggunakan sistim skor penilaian kerusakan sendi yang berbeda-beda. Oleh sebab itu diperlukan data lebih lanjut untuk memperkuat hubungan antara adiponektin dengan kerusakan radiografik. Beberapa penelitian juga memperlihatkan bahwa terjadi peningkatan kadar adiponektin serum pada pasien AR.12-17 Disamping itu, adiponektin dapat memodulasi pola produksi sitokin kearah proinflamasi. Sejumlah penelitian juga telah menunjukkan bahwa adiponektin berperan dalam progresifitas AR7,18-21 Namun pada penyakit metabolik, adiponektin berperan sebaliknya yaitu sebagai sensitisasi insulin yang kuat, anti aterogenik dan anti inflamasi.8-10,22,23 Perkembangan terbaru membuktikan bahwa pasien AR mengalami percepatan aterosklerosis yang semata-mata tidak dapat dijelaskan oleh peningkatan prevalensi faktor risiko kardiovaskular tradisional. Kejadian aterosklerosis yang mendasari proses penyakit kardiovaskuler meningkat pada AR. Sedangkan penyebab terjadinya percepatan aterosklerosis pada AR tidak jelas.24-26 Ketebalan Tunika Intima Media (TIM) arteri karotis merupakan penanda penting untuk aterosklerosis dini subklinis dan prediktor kuat untuk kejadian kardiovaskuler masa depan.25,26 Pada individu non AR, kadar adiponektin yang tinggi merupakan faktor yang menguntungkan karena akan menurunkan progresifitas aterosklerosis.8-10,22,23 Temuan di atas sangat berlawanan dengan penderita AR, mengingat kadar adiponektin pada AR meningkat sedangkan kejadian aterosklerosis pada AR juga meningkat. Perbedaan tersebut dapat dijelaskan dengan fakta bahwa adiponektin memiliki beberapa isoform, yaitu low molecular weight (LMW) hexamer dan high molecular weight (HMW) multimer yang menginduksi respon isoform spesifik. Hanya adiponektin LMW yang memperlihatkan sifat anti inflamasi.19 Dengan berperannya adiponektin pada patofisiologi AR, maka adiponektin diusulkan sebagai target potensial terapi baru pada AR.19,20 Pemberian adiponektin inhibitor melalui jalur sistemik dikawatirkan akan memberikan konsekuensi kardiovaskuler yang tidak diinginkan, karena adiponektin memiliki efek anti inflamasi pada pembuluh darah.5 Oleh sebab itu perlu diketahui apakah adiponektin ini masih merupakan faktor pelindung kardiovaskuler pada penderita
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
3
AR. Apabila adiponektin tidak mempengaruhi risiko kardiovaskuler pada penderita AR, maka pemberian adiponektin inhibitor secara sitemik dapat dipertimbangkan. Untuk memperoleh hasil penelitian yang lebih bermakna, maka pengukuran kadar isoform adiponektin yang spesifik akan lebih signifikan, namun bagi peneliti hal tersebut tidak mampu laksana.
1.2. Rumusan masalah Pada beberapa penderita AR, kerusakan sendi tetap terjadi walaupun faktor faktor yang mempengaruhi progresifitas erosi sendi tidak ditemukan. Hal ini menunjukkan adanya faktor lain yang berperan terhadap kerusakan sendi. Adiponektin terlibat dalam patofisiologi AR dan karena itu akan menjadi target terapi baru yang potensial. Penghambatan adiponektin melalui jalur sistemik diperkirakan akan meningkatkan risiko metabolik kardiovaskular. Namun, tidak diketahui apakah AR akan mengubah pengaruh adiponektin pada risiko metabolik kardiovaskular. Sejauh ini, baru satu peneliti yang sudah mengkaitkan tingginya kadar adiponektin dengan ketebalan TIM karotis pada penderita AR.
Dari rumusan masalah di atas, pertanyaan penelitian yang ditetapkan yaitu:
Bagaimana hubungan kadar adiponektin serum dengan kerusakan sendi pada penderita AR ?
Bagaimana hubungan kadar adiponektin serum dengan aterosklerosis pada penderita AR ?.
1.3. Hipotesis Penelitian
Terdapat hubungan positif antara kadar adiponektin serum dengan kerusakan sendi pada penderita AR.
Terdapat hubungan positif antara kadar adiponektin serum dengan aterosklerosis pada penderita AR.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
4
1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum Membuktikan adanya peranan adiponektin pada progresifitas AR. 1.4.2. Tujuan khusus
Diketahuinya korelasi antara kadar adiponektin serum dengan tingkat kerusakan sendi pada penderita AR.
Diketahuinya
korelasi
antara
kadar
adiponektin
serum
dengan
aterosklerosis pada penderita AR. 1.5. Manfaat Penelitian Manfaat penelitian ini adalah untuk mengetahui lebih jauh adanya peran adiponektin pada kerusakan sendi dan kejadian aterosklerosis pada penderita AR. Hasil penelitian ini dapat dipakai sebagai dasar untuk pengembangan penelitian tentang peran adiponektin pada patogenesis AR. Apabila adiponektin terbukti memiliki peran penting pada kerusakan sendi dan kejadian aterosklerosis, maka akan membuka kemungkinan terapi pengontrolan kadar adiponektin dalam upaya mengatasi kerusakan sendi dan kejadian aterosklerosis.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Diagnosis Artritis Reumatoid Artritis Reumatoid (AR) merupakan suatu penyakit dengan diagnosis klinis yang berdasarkan pada gejala dan tanda yang khas untuk AR. Diagnosis juga ditegakkan dengan menyingkirkan kemungkinan penyakit lain. Untuk tujuan penelitian klinis, telah dikembangkan kriteria klasifikasi ACR 1987 (American College of Rheumatology) untuk diagnosis AR. Seseorang ditetapkan menderita AR bila ditemukan 4 dari 7 gejala berikut1 : a.
Kaku pagi hari
:
berlangsung
≥
1
jam
sebelum
perbaikan
maksimal b.
Artritis pada ≥ 3 sendi : pembengkakan jaringan lunak atau efusi secara simultan
c.
Artritis sendi tangan
:
mengenai pergelangan tangan, MCP, PIP
d.
Artritis simetris
:
simultan mengenai area yang sama bilateral
e.
Nodul reumatoid
:
nodul subkutan
f.
Faktor reumatoid
:
serum faktor reumatoid positif
g.
Perubahan radiologis
:
gambaran khas untuk AR
Pemakaian
kriteria
tersebut
dalam
praktek
sehari-hari
memiliki
keterbatasan terutama untuk diagnosis dini. Baru baru ini kriteria ACR 1987 ini direvisi. Diharapkan kriteria klasifikasi EULAR/ACR 2010 untuk diagnosis AR yang baru ini, dapat membantu dokter dalam merawat pasien dengan artritis dini dan menyesuaikan pengobatannya. Dalam klasifikasi EULAR/ACR 2010, terdapat pedoman skoring. Total skor berjumlah 10, dan apabila skor ≥ 6, menunjukkan diagnosis AR. Pedoman skoring yang menunjukkan diagnosis AR tercantum dalam tabel 2.1 berikut ini.1
5 Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
6
Tabel 1 : Kriteria EULAR 2010 untuk diagnosis AR1 Parameter A. Keterlibatan sendi
B. Serologi
C. Protein Fase Akut
D. Durasi penyakit
Skor
1 Sendi besar
0
2 – 10 sendi besar
1
1 – 3 sendi kecil
2
4 - 10 sendi kecil
3
≥ 10 sendi ( ≥kecil )
5
RF atau anti CCP negatif
0
RF atau anti CCP positif rendah
2
RF atau anti CCP positif tinggi
3
CRP dan LED normal
0
CRP dan LED abnormal
1
< 6 minggu
0
≥ 6 minggu
1
2.2. Adiponektin Adiponektin diproduksi oleh jaringan adipose.8-11 Jaringan adiposa terdapat di seluruh bagian tubuh manusia dan merupakan komponen struktural dari beberapa organ tubuh termasuk kulit, saluran pencernaan, dan sendi.10 Dari segi biologis, fungsi jaringan adiposa sejak dahulu umumnya dianggap sebagai jaringan ikat khusus yang hanya berperan dalam metabolisme energi dengan menyimpan energi sebagai trigliserida atau melepaskan energi sebagai asam lemak.18,21,27 Selain itu jaringan adiposa juga berfungsi sebagai penutup celah antara jaringan,28 pertahanan mekanik terhadap cedera dan termoregulator.18 Secara khusus, jaringan adiposa sendi diarthrodial belum dianggap memiliki suatu fungsi biologis selain dari bantalan untuk celah antara tulang-tulang sendi. Fungsi lokal dari jaringan adiposa artikuler sebagian besar tidak diketahui.21 Jaringan lemak terdiri dari 2 jenis, yaitu jaringan lemak coklat dan jaringan lemak putih.9,10 Jaringan lemak putih atau white adipose tissue ( WAT ) sekarang dianggap sebagai suatu organ endokrin dan organ sekretorik penting.10,11,13,27,29
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
7
White adipose tissue terlibat dalam spektrum yang luas dari beberapa penyakit, tidak hanya pada penyakit jantung dan metabolisme, (seperti aterosklerosis dan diabetes melitus tipe 2), tetapi juga terkait dengan penyakit inflamasi dan autoimun, (seperti artritis rheumatoid).27 Sejak
ditemukannya leptin pada tahun 1994, dan setahun kemudian
adiponektin, secara nyata telah memperluas pengetahuan kita tentang kontribusi jaringan adiposa untuk homeostasis seluruh tubuh. Peningkatan yang pesat mengenai biologi dan fungsi adipokin, telah mengungkapkan bahwa protein ini berperan aktif dalam regulasi fisiologis dan proses patologis, seperti peradangan, metabolisme, imunitas, dan sebagainya.18,27,30 Jenis sel yang dominan pada WAT adalah adiposit yang menghasilkan sejumlah besar molekul yang sangat bioaktif.28 Fungsi dan strukturnya menyerupai sitokin sehingga disebut adipositokin atau adipokin.13 Sekresi adipokin tergantung pada berbagai faktor, seperti distribusi anatomi jaringan adiposa yang berbeda, ukuran adiposit, dan regulasi hormonal.18 Beberapa molekul yang dihasilkan oleh adiposit adalah:
leptin, adiponektin, resistin,
visvatin dan lain-lain. Zat-zat ini dapat berfungsi sebagai molekul sinyal yang akan mempengaruhi sensitivitas insulin di jaringan perifer. Selain itu adiposit juga memiliki kemampuan untuk mensintesis dan melepaskan molekul proinflamasi, faktor komplemen, faktor pertumbuhan dan molekul adhesi dan lain-lain seperti terlihat pada table 1.1.12-14,28 Hal ini menunjukkan suatu fungsi yang terintegrasi dari adiposit pada jaringan inflamasi dan juga menunjukkan fungsi baru jaringan adiposa sebagai suatu organ imunologi, endokrin, dan organ parakrin.10,14,21,29 Tabel 1.1. Bahan bioaktif yang dihasilkan oleh jaringan adiposa28 Kelompok Molekul
Contoh Utama
Sitokin
TNF-α, Interleukin-6
Kemokin dan growth factors
Plasminogen Activator Inhibitor 1, Macrophage Migration Inhibitory Factor, Macrophage Colony-Stimulating Factor
Adipokin
Leptin, adiponectin, resistin, visvatin / pre-B cell colony-enhancing factor, omentin
Komplemen
C1 inhibitor, C3, factor B, factor D
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
8
Adipokin merupakan protein yang memiliki fungsi hormon yang berperan pada homeostasis energi dan metabolism. Baru-baru ini adipokin sudah memperlihatkan peranannya pada inflamasi dan pengaturan imun, dimana adipokin juga aktif memodulasi inflamasi dan sistem kekebalan tubuh bawaan.5,31 Adiponektin juga disebut dengan Acrp30, GBP-28, apM1, atau adipoQ adalah suatu asam amino yang terdiri dari 244 protein spesifik-jaringan adiposa yang memiliki struktur homolog dengan kolagen VIII dan X, dengan faktor komplemen C1q dan TNF-α. Dengan demikian adiponektin adalah bagian dari superfamili C1q-TNF.8,9,14,27,30 Anggota-anggotanya dianggap berasal dari suatu molekul progenitor yang sama dengan fungsi proinflamasi.21 Adiponektin memiliki banyak fungsi biologis yang menguntungkan dari kepala sampai kaki dan terlibat dalam obesitas, sindrom metabolik, aterosklerosis, diabetes melitus tipe 2, kanker, sindrom ovarium polikistik, dan sebagainya.32 Insulin, angiotensin II, sitokin inflamasi seperti TNF-a, IL-6, dan IL-1b, dan interferon-g (IFN-g), dapat mengatur ekspresi dan sekresi adiponektin.27 Studi terbaru telah mengungkapkan sejumlah hubungan antara jaringan adiposa, adipositokin, dan penyakit sendi inflamasi. Misalnya, Ushiyama dkk menggambarkan adanya sintesis sitokin proinflamasi dan faktor pertumbuhan dalam bantalan lemak infrapatellar pasien OA. Yamasaki dkk menunjukkan bahwa fibroblas memiliki potensi untuk berubah bentuk ke dalam adiposit dibawah pengaruh sitokin.21 Adiponektin pada awalnya ditemukan secara eksklusif dalam sel adiposit, tetapi
penelitian
terakhir
menunjukkan
bahwa
adiponektin
juga
dapat
diekspresikan dalam sel sel tipe lain seperti osteoblas, fibroblas sinovial dan selsel otot rangka.14,21 Karena adiponektin juga disekresikan oleh osteoblas, maka Berner dkk menduga adanya peran adiponektin dalam homeostasis tulang.21 Selain itu, penelitian ex vivo terbaru memperlihatkan bahwa adiponektin mungkin berasal dari semua jaringan sendi, sinovium, bantalan lemak intrapatela, meniskus, osteofit, kartilago dan tulang. Rangsangan yang paling penting untuk ekspresi adiponektin dalam sel sel otot rangka adalah paparan terhadap sitokin inflamasi atau induksi oleh stress oksidatif.14 Dan juga, hepatosit, yang biasanya tidak mengekspresikan adiponektin, dapat mensintesis adiponektin sebagai respon
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
9
terhadap rangsangan IL-6 atau cedera jaringan. Demikian pula sel otot rangka juga mampu mengekspresikan adiponektin saat dirangsang dengan sitokin proinflamasi. Temuan ini menunjukkan bahwa ekspresi adiponektin dapat diinduksi dalam sel selain adiposit dalam kondisi proses inflamasi.21 Secara keseluruhan dapat diduga bahwa peningkatan kadar adiponektin cairan sinovial pada AR mungkin tidak hanya berasal dari sirkulasi, tetapi juga dari jaringan sendi sebagai akibat dari keadaan inflamasi. Dalam hal ini, tidak hanya fibroblas sinovial tetapi juga adiposit sendi bertanggung jawab untuk memproduksi adiponektin ke dalam kavum sendi.14,20,21 Selain adiponektin, kadar adipokin yang lain, seperti resistin, leptin dan visvatin juga meningkat pada serum dan cairan sinovial pasien AR5,13 dan menginduksi arthritis.5 Otero menyebutkan adannya peranan terkoordinasi dari adiponektin, leptin, dan visfatin dalam memodulasi lingkungan inflamasi pada pasien AR.13 Pada individu non AR, adiponektin mempunyai aktifitas anti inflamasi poten dan memperlihatkan efek perlindungan terhadap aterosklerosis. Tetapi pada AR adiponektin menunjukkan aktifitas proinflamasi pada sendi.32 Dan saat ini telah terbukti
bahwa
adiponektin
memiliki
kedua
efek
anti-dan
pro-
inflamasi.27Adiponektin dianggap sebagai penemuan baru yang menghubungkan antara keseimbangan energi dan metabolisme dengan fungsi imun dan pertahanan tubuh.12 Adiponektin bersirkulasi dalam darah dalam jumlah besar yaitu 0,01% dari total protein plasma11,27,33 dan disekresikan oleh adiposit sebagai bentuk molekul yang berbeda.27 Dibandingkan dengan adipokin lainnya, konsentrasi adiponektin sirkulasi pada individu sehat, normal sangat tinggi.18,27 Kadar adiponektin dalam sirkulasi berada pada range microgram per milliliter, sekitar 2 sampai 5 kali lipat lebih besar dari adipokin lain, sitokin dan growth factor.33 Adiponektin memiliki beberapa isoform yaitu : full length adiponectin-low molecular weight (LMW) trimer, medium molecular weight (MMW) hexamer, high molecular weight (HMW) multimer dan globular adiponektin.19,31 Beberapa konfigurasi adiponektin (isoform) telah diidentifikasi dengan globular adiponektin dan full-length adiponektin sebagai konfigurasi utama.27
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
10
Bentuk monomer adiponektin (30 kDa) hanya terjadi dalam adiposit, sedangkan oligomer kompleks beredar dalam plasma sebagai trimer LMW), hexamers (MMW), dan multimer (HMW). Bentuk globular adiponektin, muncul dari pembelahan full-length adiponektin (LMW) oleh leukosit elastase.18 Adiponektin LMW terdapat lebih banyak pada cairan sinovial dibandingkan serum pasien AR. Temuan ini menunjukkan bahwa inflamasi sendi pada AR berhubungan dengan ketidakseimbangan antara isoform adiponektin yang berbeda.18 Setiap Isoform adiponektin memiliki fungsi yang berbeda dan kadangkadang berlawanan, menghambat dan menginduksi sinyal kaskade spesifik intraselular melalui ikatan reseptor selektif, dimana hanya isoform LMW yang memperlihatkan sifat antiinflamasi dan sifat anti apoptosis.33,34 Konfigurasi isoform adiponektin dapat dilihat pada gambar berikut ini.28
Gambar 2.1. Isoform adiponektin.28 Adiponektin memiliki dua efek yaitu anti dan pro-inflamasi.18,27,29 Hal tersebut mungkin disebabkan oleh perubahan relatif proporsi berbagai isoform, dengan kata lain rasio isoform dapat menentukan kerja dari adiponektin.18 Isoform adiponektin yang berbeda akan menginduksi ekspresi gen yang berbeda pula yang terlibat pada patogenesis AR.19 Telah terbukti bahwa LMW memiliki sifat anti inflamasi dengan cara menghambat sekresi endotoksin yang diinduksi IL-6 dan juga LMW menginduksi produksi IL-10.18 Sedangkan HMW mungkin bertanggung jawab untuk efek proinflamasi,14 karena MMW dan HMW dapat
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
11
merangsang sintesis monosit chemoattractant protein - 1 ( MCP - 1 ) dan IL – 8. Harus diingat bahwa produksi adiponektin dan sekresinya juga tergantung pada jenis penyakit dan gangguan inflamasi yang diderita pasien.18 Adiponektin memiliki dua reseptor (AdipoR1, AdipoR2), dan bioaktivitas adiponektin sebenarnya ditentukan oleh oligomerisasi dan tingkat ekspresi reseptor.28,29,31 AdipoR1 terdapat banyak pada otot rangka73 dan memiliki afinitas tinggi terhadap globular adiponektin dan afinitas yang rendah terhadap LMW, sedangkan AdipoR2 terutama di hati30 dan memperlihatkan afinitas sedang untuk globular adiponektin dan LMW adiponektin.27,31 2.3. Peran adiponektin pada penyakit metabolik Pada individu non AR, adiponektin memiliki sifat anti inflamasi, anti aterogenik, dan anti diabetes.9,11,22,23,30,33 Dengan kata lain peningkatan konsentrasi adiponektin berbanding terbalik dengan obesitas, resistensi insulin, dan risiko kardiovaskular,8,9,13,14 dislipidemia dan hipertensi.18 Adiponektin mempunyai aktifitas anti inflamasi poten pada endotel vaskular, dan memperlihatkan efek perlindungan terhadap aterosklerosis.22,23,30 Adiponektin berhubungan dengan metabolisme glukosa dan lipid.11 Kadar adiponektin serum yang rendah berhubungan dengan dislipidemia dan tingginya gula darah.34 Menurut Yamauchi dkk hal tersebut menunjukkan bahwa adiponektin sirkulasi
merangsang oksidasi asam lemak dalam hati dan otot
rangka, meningkatkan penyerapan glukosa dalam miosit dan mengurangi glukoneogenesis dalam hepatosit.30,34 Adiponektin memberikan efek anti-inflamasi. Efek itu disebabkan oleh kemampuan adiponektin menekan sekresi dan aktivitas TNF-α dan IL-6, serta kemampuannya menginduksi IL-10 dan IL-1 reseptor antagonis (IL-1Ra).10 Penelitian invitro memperlihatkan bahwa faktor pro-inflamasi (seperti TNF-α dan IL-6) menekan produksi adiponektin oleh adiposit.18,33,34 sedangkan adiponektin menghambat produksi TNF-α dan IL-6. Hal tersebut menunjukkan adanya umpan balik negatif antara adiponektin dan sitokin pro-inflamasi.11,18 Adiponektin dapat memodulasi respon inflamasi. Yaitu dengan cara melemahkan
respon
inflamasi5
melalui
pengurangan
pelepasan
sitokin
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
12
proinflamasi dan mengarah ke peningkatan produksi sitokin anti inflamasi dari sel imun yang aktif. Selain itu adiponektin juga mencegah transformasi makrofag menjadi sel busa10,14 dengan cara menghambat lipoprotein lipase dan reseptor scavenger kelas A, sehingga mengurangi kadar kolesterol intra seluler. Adiponektin menghambat adhesi monosit pada endotel, menghambat aktivitas fagositosis makrofag dan TNFα dan juga menghambat proliferasi sel myelomonositik yang diinduksi oleh apoptosis. Dengan demikian adiponektin dianggap sebagai faktor anti atherosklerotik yang penting. Secara keseluruhan temuan ini menunjukkan bahwa adiponektin memiliki fungsi antiinflamasi pada individu non AR .10,13,14,22,23 Hipotesis terbaru menyatakan bahwa inflamasi kronik dikaitkan dengan obesitas dan penyakit kardiovaskuler. Peningkatan jumlah dan ukuran jaringan lemak menyebabkan disfungsi metabolik dari sel lemak yang membesar. Hal tersebut berhubungan dengan inflamasi kronik derajat rendah dan produksi sitokin pro-inflamasi (IL-6 dan TNF-α) yang berlebihan oleh adiposit dan makrofag yang mengelilinginya. Faktor proinflamasi (TNF-α dan IL-6) menghambat adiposit untuk memproduksi adiponektin, sehingga inflamasi semakin menetap.18,33,34 Jadi, adiponektin dapat menjelaskan hubungan antara obesitas dan inflamasi sistemik.34 Ditemukan suatu hubungan terbalik antara adiponektin dan petanda inflamasi klasik seperti C-reaktif protein (CRP) dan IL-6 pada penderita obesitas dan resistensi insulin (terutama adanya lemak viseral).33 Kadar adiponektin yang rendah dikaitkan dengan mediator inflamasi yang tinggi seperti CRP dan IL-6.14,33 Pada keadaan tersebut ditemukan inflamasi kronik derajat ringan dari jaringan lemak, dengan infiltrasi makrofag. Adiponektin memiliki aktifitas anti inflamasi yang bervariasi, mulai dari penghambatan produksi sitokin proinflamasi, menginduksi faktor anti inflamasi dan mengurangi ekspresi molekul adhesi dan lain lain.33 Adiponekti HMW telah terbukti dapat digunakan sebagai prediktor kejadian kardiovaskuler di masa depan pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan juga sebagai penanda beratnya penyakit arteri koroner. Temuan ini menyiratkan bahwa pengukuran multimers adiponektin lebih bermakna untuk menilai risiko kardiovaskular dibandingkan dengan total adiponektin saja.18
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
13
Tetapi pada penyakit pada penyakit inflamasi / autoimun, seperti AR, SLE, IBD, DM tipe 1 dan kistik fibrosis, kadar adiponektin berhubungan positif dengan petanda inflamasi. Efek pro-inflamatori adiponektin juga dilaporkan pada jaringan sinovium dan epitel kolon. Dengan demikian adiponektin diatur dengan pengaturan yang berlawanan dan mungkin dengan fungsi yang berbeda terhadap obesitas yang berhubungan dengan inflamasi.33 Disamping perannya pada fungsi metabolik, adiponektin juga terlibat pada beberapa jalur immunomodulator. Adiponektin menghambat fungsi dan pertumbuhan sel (seperti pertumbuhan sel progenitor mielomonositik dan fungsi makrofag). TNF-α juga menginduksi adhesi monosit dan ekspresi molekul adhesi dikurangi oleh adiponektin. 28 Adanya suatu paradigma bahwa inflamasi menyebabkan penurunan kadar adiponektin yang selanjutnya akan meningkatkan proses inflamasi. Paradigma tersebut diterima dalam kontek obesitas, sindroma metabolik, DM tipe 2 dan kardiovaskuler tetapi tidak bisa diterapkan pada kondisi inflamasi kronik klasik (seperti pada penyakit autoimun). Pada kondisi inflamasi kronik klasik, peningkatan masa jaringan lemak mungkin tidak berperan pada patogenesisnya. Kenyataannya peningkatan kadar adiponektin muncul pada penyakit autoimun atau inflamasi kronik. Pada keadaan tersebut mediator proinflamasi secara teoritis seharusnya menyebabkan berkurangnya produksi adiponektin.33 Secara keseluruhan bukti bukti ini menunjukkan bahwa adiponektin meningkatkan sensitifitas insulin, anti aterogenik dan anti inflamasi sehingga dapat berfungsi sebagai target terapi yang menjanjikan pada penyakit metabolik.14,33 2.4. Adiponektin pada artritis reumatoid Schaffler dkk pada tahun 2003 adalah yang pertama sekali melaporkan adanya hubungan antara adiponektin dengan AR.12,18 Setelah itu sejumlah peneliti juga membuktikan peranan adiponektin pada AR. Namun beberapa hasil penelitian tentang peranan adiponektin pada AR menggambarkan perbedaan dan kadang saling bertentangan.11 Perbedaan hasil tersebut disebabkan oleh perbedaan
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
14
ras dan genetik dari subyek penelitian yang dipakai. Dan mungkin juga disebabkan oleh perbedaan metode yang digunakan dalam penelitian tersebut.35 Beberapa penelitian secara konsisten memperlihatkan bahwa adiponektin meningkat pada serum5,13-18 dan cairan sinovial pasien AR.5,11-14,18,21 Temuan ini agaknya membingungkan karena pada penyakit metabolik, ekspresi adiponektin oleh adiposit seharusnya dilawan oleh sitokin inflamasi (TNF-α dan IL-6) yang biasanya meningkat pada pasien AR. Disamping itu adiposit juga meningkat pada AR. Pada keadaan tersebut, adiponektin diharapkan berkurang pada pasien AR, bukan meningkat.5 Sehingga pada kondisi tersebut terdapat paradok yang nyata yang ditandai dengan tingginya kadar adiponektin pada keadaaan inflamasi.33 Adiponektin berperan penting pada patogenesis AR, walaupun aktifitasnya sebagai pro-inflamasi dan anti-inflamasi masih kontroversi.13,37 Tetapi penelitian yang berkembang menunjukkan bahwa adiponektin dapat merupakan proinflamasi
yang
kuat
dibandingkan
dengan
aktifitas
anti-inflamasinya.33
Keterlibatan adiponektin dalam patogenesis AR dapat kita lihat pada gambar berikut ini.
Gambar 2.2. Adiponektin pada patogenesis AR.38
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
15
Berbeda dengan peran anti-inflamasinya pada sindrom metabolik, pada AR adiponektin menginduksi ekspresi gen dan sintesis protein di beberapa sel efektor yang terlibat dalam patofisiologi AR yang menghasilkan produksi berbagai pilihan molekul proinflamasi dan molekul prodestruktif18-21 Sejumlah penelitian
juga
telah
menunjukkan
bahwa
adiponektin
terlibat
dalam
perkembangan AR 7,18-21 Temuan terbaru menunjukkan bahwa adiponektin merupakan modulator potensial pada jaringan dan sel yang terlibat dalam AR, termasuk tulang rawan, sinovium, tulang, dan berbagai sel imun.27,39 Beberapa peneliti melaporkan adanya peningkatan kadar adiponektin bersamaan dengan suatu respon inflamasi.33 Dengan kata lain kadar adiponektin serum pasien AR berhubungan positif dengan CRP.13,33 Tan W dkk juga melaporkan bahwa adiponektin dan adiponektin reseptor-1 ekspresinya lebih tinggi dalam cairan sinovial dan jaringan sinovial pasien AR dibandingkan dengan kontrol. Hal tersebut mengkonfirmasi adanya korelasi kadar adiponektin serum dengan beratnya AR.36 Peneliti lain juga membuktikan bahwa kadar adiponektin serum meningkat pada pasien AR dan kadar adiponektin tersebut berhubungan dengan beratnya (severity) AR.13,40 Bahkan penelitian terbaru memperlihatkan bahwa adiponektin berhubungan positif dengan sitokin pro-inflamasi IL-6.15,41 Namun Senolt dkk mendapatkan hasil berbeda, yaitu konsentrtrasi adiponektin cairan sinovial berhubungan negatif dengan akumulasi sel sel inflamasi lokal pada pasien AR14, begitu juga dengan adiponektin serum berhubungan negatif dengan CRP. sama dengan yang ditemukan pada penyakit metabolik.14,34 Jadi beberapa peneliti menemukan hasil yang berbeda dalam hubungan antara inflamasi sistemik dan konsentrasi adiponektin sirkulasi pada AR, ada yang mengatakan tidak berhubungan,12 berhubungan positif,13,33 dan berhubungan negatif.14,34 Walaupun sejumlah penelitian telah membuktikan peranan adiponektin sebagai pro-inflamasi pada AR, namun beberapa peneliti melaporkan hasil yang berbeda. Targonska-Stepniak11 pada penelitiannya membuktikan bahwa kadar adiponektin serum tetap normal pada penderita AR. Dia juga membuktikan bahwa adiponektin berhubungan negatif dengan aktifitas penyakit (DAS 28) dan
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
16
berhubungan positif dengan kolesterol HDL.11 Penelitian tersebut sama dengan yang diperoleh oleh El-Hini dkk.35 Lee dkk42 juga melaporkan bahwa adiponektin secara signifikan meringankan keparahan artritis pada tikus yang mengalami artritis terinduksi kolagen, dengan penurunan ekspresi TNF-α, IL- 1β, MMP-3 fibroblas
sinovial
AR.42
Berdasarkan
hasil
penelitian
tersebut
mereka
menyimpulkan bahwa adiponektin berperan sebagai anti-inflamasi pada patofisiologi AR.11,42 Meskipun Targonska-Stepniak11 berpendapat bahwa adiponektin berperan sebagai anti-inflamasi tetapi dia mendukung gagasan bahwa adiponektin mempengaruhi aktifitas proses inflammasi dalam perjalanan AR. Hal tersebut berdasarkan temuan bahwa, kadar adiponektin berubah dalam perjalanan penyakit dan signifikan lebih tinggi pada kelompok pasien dengan AR lama (durasi penyakit >10 tahun).11 Dalam konsekuensi ini, telah dipelihatkan adanya peningkatan produksi molekul proinflamasi seperti IL-6, IL-8, monocyte chemotactic protein (MCP-1) dan matrik metalloproteinase (MMP)-1 setelah rangsangan adiponektin. Para peneliti menyebutkan bahwa adiponektin dapat secara aktif berpartisipasi dalam proses respon imun, inflamasi dan degradasi matrik. Perbedaan ini dapat dijelaskan dengan fakta bahwa adiponektin bersirkulasi terutama sebagai molekul dengan berat molekul rendah (LMW) hexamer dan berat molekul tinggi ( HMW) multimer yang menginduksi respon isoform spesifik. Adiponektin LMW memperlihatkan sifat anti inflamasi dan adiponektin HMW mungkin bertanggung jawab untuk efek proinflamasi. Dengan demikian analisis isoform adiponektin spesifik mungkin penting dalam menentukan beragam efek itu.14,34 Senolt dkk pada penelitiannya juga membuktikan bahwa kadar adiponektin tidak berhubungan dengan umur.14 Namun Gonzalez-gay34, Rho43 dan TargonskaStepniak11 memperlihatkan adanya korelasi positif antara adiponektin serum dengan umur. Pada penelitian lebih lanjut, Gonzalez-gay menunjukkan bahwa adiponektin serum tidak berkorelasi dengan durasi penyakit, LED (laju endap darah), VAS (visual analog scale), DAS 28 (disease activity score), manifestasi ekstra artikuler dan penggunaan kloroquin.34 Ada suatu kecendrungan adiponektin lebih tinggi pada wanita,14,34 tetapi Targonska-Stepniak membuktikan bahwa kadar adiponektin serum tidak berbeda antara pria dan wanita.11
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
17
Penggunaan prednison dikaitkan dengan konsentrasi adiponektin yang lebih rendah pada AR. Tetapi pada penelitian Gonzalez-gay, akumulasi dosis glukokortikoid tidak berkorelasi dengan kadar adiponektin. Obat lain yang dapat mempengaruhi kadar adiponektin serum adalah ACE-inhibitor, yang dapat meningkatkan produksi adiponektin.34 Berbeda dengan penelitian Giles, Senolt dkk membuktikan bahwa tidak ada hubungan antara konsentrasi adiponektin cairan sinovial dengan IMT (indek masa tubuh). Hal tersebut mendukung konsep bahwa adiponektin diproduksi oleh sel sinovial lokal.14 Peneliti lain juga memperlihatkan bahwa kadar adiponektin tidak berhubungan dengan IMT 11,14,17,34,43 dan aktifitas penyakit.14,34 Adiposit terdapat banyak di sendi dan mungkin mengekspresikan adiponektin yang bekerja lokal pada sendi seperti kelenjar parakrin. Kemungkinan lain adiponektin sirkulasi dihasilkan oleh adiposit yang jauh dari sendi sebagai suatu hormon endokrin.5 Penelitian sebelumnya pada pasien AR memperlihatkan bahwa konsentrasi adiponektin serum lebih tinggi dibandingkan konsentrasi cairan sinovial. Temuan ini mengusulkan bahwa sumber adiponektin sendi mungkin lebih banyak berasal dari jaringan lemak perifer dibandingkan sumber lokal. Cadangan lemak perifer jumlahnya lebih besar, yang akan mensekresikan adipenektin ke dalam aliran darah.5,14 Jadi penghambatan adiponektin dapat menunjukkan suatu target terapi yang potensial pada AR dengan menentukan sumbernya yang mungkin berhubungan dengan terapi. Dengan efek antiinflamasi pada pembuluh darah dan pada jalur metabolik, penghambatan adiponektin sistemik mungkin memberikan konsekuensi kardiovaskuler yang berlawanan yang tidak diinginkan, sehingga pemberian adiponektin inhibitor intra artikuler secara teori dapat membatasi efek proinflamasi pada sendi.5
2.5. Potensi adiponektin menimbulkan artritis Adiponektin memperlihatkan efek anti inflamasi yang kuat, anti aterogenesis dan memperbaiki sensitivitas insulin, tetapi aktifitasnya pada sendi menjadi pro-inflamasi. Seperti yang ditemukan pada beberapa penelitian in vitro.5 Ehling dkk21 (2006) adalah yang pertama kali membuktikan bahwa fibroblas sinovial yang teraktifasi merupakan produsen utama adiponektin. Hal
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
18
tersebut dapat dikonfirmasi dengan adanya ekspresi mRNA adiponektin yang kuat dalam sampel jaringan sinovium inflamasi serta dalam kultur fibroblas sinovial. Penelitian tersebut membuktikan bahwa adiponektin merangsang produksi IL-6 dan pro-MMP-1 oleh fibroblas synovial, tetapi tidak merangsang produksi TNF-α dan IL-1. Pada penelitiannya Ehling dkk mengidentifikasi p38 MAPK (mitogen activate protein kinase) sebagai perantara hubungan antara rangsangan adiponektin dengan produksi IL-6 / pro-MMP-1.
p38 MAPK adalah kunci
pengatur respon seluler terhadap induksi stress dan penyakit sendi inflamasi, dan juga berperan dalam produksi sitokin pro-inflamasi penting yaitu IL-1 dan TNFα. Adiponektin berperan pada jalur utama inflamasi dan degradasi matriks pada sendi manusia. Sehingga keterlibatan p38 MAPK bisa menjelaskan efek proinflamasi adiponektin, dan bisa mendukung konsep peran patogenik adiponektin pada AR.21 Peranan adiponektin pada fibroblas sinovial penderita dapat dilihat pada gambar berikut ini.
Gambar 2.3. Efek adiponektin pada Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblast (RASF) 27
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
19
Pada penelitian lain,
Luo dkk44 (2006) memperlihatkan bahwa
perangsangan dengan adiponektin pada kultur osteoblas manusia, menghasilkan RANKL
dan
menghambat
osteoprotegerin.
Hal
tersebut
menyebabkan
peningkatan pembentukan osteoklas.44 Pada tahun 2004, Berner dkk membuktikan bahwa adiponektin juga disekresikan oleh osteoblas. Temuan itu menguatkan pendapat tentang peran adiponektin pada homeostasis tulang.45 Tang dkk (2007) memperlihatkan adanya peningkatan produksi IL-6 pada kultur fibroblas sinovial pasien AR dan OA ketika dirangsang dengan peningkatan konsentrasi adiponektin. Produksi IL-6 yang dirangsang oleh sinyal adiponektin adalah melalui jalur NF-κβ (nuclear factor κ beta).32 Adiponektin meningkatkan produksi IL-6 dengan mengikat reseptor AdipoR1.32,39 Choi dkk46 (2009) juga membuktikan bahwa adiponektin berkontribusi terhadap kerusakan sendi dan sinovitis pada AR dengan merangsang ekspresi vascular endothelial growth factor (VEGF), MMP-1 dan MMP-13 dalam fibroblas sinovial ke tingkat yang lebih besar dari pada mediator proinflamasi konvensional (seperti IL-1β).46 Kitahara dkk47 (2009) juga membuktikan bahwa adiponektin, tapi tidak pada leptin dan resistin, dapat menginduksi produksi IL-8 oleh fibroblas sinovial dimana fibroblas sinovial juga mengekspresikan reseptor spesifik untuk adiponektin.47 Adiponektin menginduksi IL-8 melalui jalur NF-κB dan MAPK. AR ditandai dengan proliferasi sinovitis pada beberapa sendi. Infiltrasi dan aktivasi dari leukosit yang mengakibatkan progresifitas kerusakan sendi. Pada AR, Kemokin
adalah bagian yang penting dalam rekruitmen leukosit dan
angiogenesis. IL-8 merupakan kemokin yang penting, dan kadar yang tinggi dari IL-8 telah terdeteksi pada pasien AR. Hasil penelitian Kitahara ini menggambarkan bahwa adiponektin memperbesar kemotaktik pada sendi.47 Pada kultur jaringan fibroblas sinovial yang diberi adiponektin, terlihat bahwa adiponektin menginduksi kemotaksis sel PMN (poly morpho nuclear) signifikan pada manusia secara in vitro. Hasil ini mendukung hipotesis bahwa adiponektin memiliki peran proinflamasi lokal pada AR.47 Temuan Kusunoki dkk48 (2010) menunjukkan bahwa adiponektin menginduksi ekspresi COX-2 (cyclooxy-genase 2) dan mPGES-1 (membrane-
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
20
associated Prostaglandin E synthase 1), sehingga meningkatkan produksi PGE2 (Prostaglandin E2) oleh fibroblas sinovial. Jadi, adiponektin mungkin memainkan peran dalam patogenesis sinovitis pada pasien AR.48 Frommer dkk20 (2010) sebelumnya memperlihatkan bahwa adiponektin terdapat pada sinovium yang mengalami inflamasi, di lokasi invasi tulang rawan, dalam infiltrat limfosit, dan daerah perivaskular. Temuan ini menunjukkan bahwa adiponektin menginduksi ekspresi gen dan sintesis protein pada fibroblas sinovial AR manusia, limfosit, sel endotel , dan kondrosit. Hal ini mendukung konsep bahwa adiponektin terlibat dalam patofisiologi AR dengan modulasi sel efektor AR. Adiponektin meningkatkan inflamasi melalui sintesis sitokin, menarik sel-sel inflamasi ke sinovium, dan perekrutan sel sel pro-destruktif melalui kemokin, sehingga mempromosikan penghancuran matriks di tempat invasi tulang rawan.20 Penelitian Gomez R dkk49 (2011) memperlihatkan bahwa pemberian adiponektin 10 μg/ml pada kultur kondrosit manusia, dapat menginduksi ekspresi IL-8. Adiponektin mampu menginduksi sekresi IL-8 lebih kuat dari pada IL-1β. Hal
ini
sesuai
dengan
bukti
sebelumnya
bahwa
kondrosit
manusia
mengekspresikan reseptor IL-8.49 Pada tingkat kondrosit, adiponektin menyebabkan efek pro–inflamasi dengan menginduksi ekspresi nitric okside (NO synthase) dan dengan merangsang pelepasan IL-6, MMP-3, MMP-9, dan MCP-1.49,50 Hal tersebut akan menyebabkan kerusakan kartilago secara bermakna.49 Penelitian Gomez49 dkk sejalan dengan penelitian Kitahara dkk47 yang memperlihatkan bahwa adiponektin dapat meningkatkan ekspresi IL-8 pada fibroblas sinovial47 dan kondrosit.49. Sehingga kedua penelitian tersebut menggambarkan bahwa , adiponektin
berperan sebagai pro-inflamasi dengan
meningkatkan IL-8 yang akan meningkatkan gradient kemotaksis secara bermakna dan menimbulkan inflamasi sendi.49 Efek adiponektin pada kondrosit dapat dilihat pada gambar berikut ini.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
21
Gambar 2.4. Efek adiponektin pada kondrosit pasien AR27 Suzuki dkk31 (2012) pada investigasinya dalam menentukan bagaimana adiponektin bekerja pada inflamasi menyimpulkan, bahwa infiltrasi makrofag dan netrofil di lokasi inflamasi seperti jaringan sinovial pasien AR, akan diaktifkan oleh sitokin inflamasi (misalnya IL-6) dan makrofag tersebut akan mensekresikan elastase yang akan merubah LMW menjadi globular adiponektin. Globular adiponektin selanjutnya memperbesar respon inflamasi.31 Beberapa peneliti memperlihatkan adanya reseptor adiponektin yaitu AdipoR1 dan AdipoR2 pada fibroblas sinovial pasien AR21,47,48 yang diperlukan untuk mentransfer sinyal adiponektin.21 Efek adiponektin pada fibroblas sinovial tampaknya sangat selektif karena menginduksi hanya 2 dari mediator utama yang terlibat pada patofisiologi arthritis yaitu IL-6 dan MMP-1 melalui jalur p38MAPK. Sedangkan sitokin proinflamasi lainnya, seperti IL-1, TNF-α, vaskular endothelial growth factor (VEGF), dan TGF-β, serta sitokin protektif, seperti IL-4 dan IL-10, tidak terpengaruh. Secara in vivo, adiposit mungkin menjadi tempat interaksi utama bagi fibroblas sinovial, Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
22
yang secara khusus aktif pada bagian penghancuran. Jadi efek dari adiponektin pada fibroblas sinovial sangat selektif dan tampaknya diatur oleh sejumlah mekanisme yang terbatas.21 Menariknya, kemampuan untuk merespon adiponektin tidak terbatas pada fibroblas sinovial saja. Fibroblas dari kulit normal juga menunjukkan potensi untuk mensekresikan IL-6 dan pro-MMP-1 pada stimulasi dengan adiponektin in vitro. Hal ini diketahui bahwa fibroblas, adiposit, dan sel-sel osteogenik adalah sel mesenchymal, yang semuanya berasal dari sel induk multipotential yang umum. Selain itu, adiposit dapat berdeferensiasi ke sel-sel yang menyerupai fibroblas dan proses ini adalah reversibel. Demikian pula, fibroblas sinovial dapat berdiferensiasi menjadi adiposit. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kemampuan untuk menjawab respon proinflamasi jika dirangsang oleh adiponektin bisa menjadi ciri umum dari sel mesenchymal. Dengan demikian, dapat dibuat hipotesis bahwa, secara in vivo, sel mesenchymal berpotensi untuk mengekspresikan sitokin pro-inflamasi dalam konteks kondisi patologis, seperti radang sendi, dimana pada kulit normal, ini tidak mungkin terjadi.21 Jadi pada AR, fibroblas sinovial manusia menghasilkan adiponektin yang meningkatkan peradangan dan matriks degenerasi.21,34 Karena adiponektin adalah anggota dari superfamili C1q/TNF yang memiliki strukur yang homolog kuat dengan TNF-α, sehingga Ehling berhipotesis bahwa adiponektin analog dengan TNF, yang juga bisa mengikat TNF inhibitor, sehingga menekan efek IL-6 dan pro-MMP-1. Konsisten dengan hipotesis ini, pemberian etanercept dan adalimumab menghasilkan pengurangan IL-6 dan proMMP-1 tingkat in vitro. Penelitian Ehling dkk menunjukkan bahwa TNF-α inhibitor mengurangi efek adiponektin meskipun ikatan spesifik antara TNF-α inhibitor (etanercep dan adalimumab) dengan adiponektin tidak terbukti.9,32 Efek pro-inflamasi adiponektin pada sinovium, setidaknya sebagian dimediasi oleh TNF-α.18,21 TNF-α inhibitor jelas memberi efek penghambatan pada adiponektin, namun demikian tidak dapat dikesampingkan bahwa efek perbaikan pada pemberian
TNF-α inhibitor, sebagian didasarkan pada efek anti-adipositokin
(walaupun belum terdefinisi).21
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
23
Beberapa penelitian yang meneliti efek pemberian TNF-α inhibitor terhadap kadar adiponektin, memberikan hasil yang berbeda-beda.34 Gonzalez – Gay34 (2008) dan Harle (2006) tidak menemukan perbedaan kadar adiponektin setelah pengobatan dengan TNF-α inhibitor.34 Sedangkan Serelis (2008),51 Nishida (2008),52 Nagashima (2008)53 menemukan peningkatan kadar adiponektin setelah pengobatan dengan TNF-α inhibitor pada pasien artritis reumatoid. Pada penelitian Serelis (2008) peningkatan kadar adiponektin tersebut tidak terkait dengan perubahan massa lemak dan respon terhadap pengobatan TNF-α inhibitor.51 Nishida (2008) pada penelitiannya menyimpulkan bahwa TNF-α inhibitor dapat memperbaiki mortalitas dan morbiditas kardiovaskuler pada AR. Kesimpulan Nishida berdasarkan pada tingginya kadar adiponektin setelah pemberian TNF-α inhibitor (infliximab). Sebagaiman yang sudah dijelaskan, adiponektin memiliki sifat anti-aterogenik.52 Peningkatan kadar adiponektin setelah pemberian TNF-α inhibitor disebabkan karena TNF-α dan adiponektin saling menghambat produksi satu sama lain.53 Alasan terjadinya perbedaan hasil ini belum sepenuhnya dijelaskan, dan mungkin disebabkan oleh perbedaan dalam demografi atau etnis dari pasien.39 Secara keseluruhan beberapa studi mendukung adanya peran katabolik untuk adiponektin. Adiponektin telah dilaporkan mampu untuk merangsang produksi PGE2, IL-6, IL-8, VEGF, dan MMP-1, MMP-13 pada sinovial fibroblas penderita AR.21,47,48,54 Selain itu, dalam kultur kondrosit manusia dan fibroblas sinovial, adiponektin juga menginduksi produksi NO, IL-6, MMP-3, MMP-9, monosit chemotactic protein 1 (MCP-1), dan IL-8.31,49 Adiponektin memiliki sifat yang serupa dengan jenis sel lainnya yang juga terlibat dalam AR, seperti limfosit dan sel endotel makrovaskuler manusia. Adiponektin ini meningkatkan inflamasi melalui peningkatan TNF-α, IL-6, IL- 8, dan sekresi RANTES oleh limfosit primer manusia. Selain itu, adiponektin juga menginduksi IL-6, IL-8, MCP-1, dan sekresi RANTES oleh sel endotel makrovaskuler manusia.19,20 Beberapa penelitian yang telah diuraikan di atas mungkin menunjukkan bahwa adiponektin yang diproduksi secara lokal di jaringan sendi menyebabkan inflamasi. Aktifitas pro–inflamasi adiponektin mungkin terbatas pada jaringan tertentu, walaupun perubahan kadar adiponektin sendi, kadar adiponektin serum
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
24
dan reseptor adiponektin 1 tidak berbeda antara penderita AR, OA, atau individu sehat. Hal ini memunculkan dugaan bahwa kadar adiponektin serum mungkin tidak mencerminkan aktivitas adiponektin yang sebenarnya dalam jaringan tertentu. Atau, peningkatan produksi adiponektin pada penyakit autoimun / pada kondisi inflamasi kronis mungkin sekunder terhadap peradangan - akibat respon katabolik yang terjadi pada AR. Keadaan tersebut tidak ditemukan pada kondisi inflamasi yang terkait dengan obesitas.18,33,55 Secara bersama-sama, penelitian-penelitian tersebut di atas memberikan bukti secara tidak langsung bahwa adiponektin memiliki aktifitas proinflamasi yang kuat pada sendi, menghasilkan mekanisme akhir yang menyebabkan kerusakan sendi erosif. Sehingga penghambatan produksi atau efek biologis adiponektin layak untuk diinvestigasi sebagai strategi terapi yang potensial dalam penyakit sendi inflamasi.21,34 2.6. Hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi Penelitian oleh Ebina dkk40 (2009) membuktikan bahwa kadar adiponektin serum menunjukkan tingkat keparahan/beratnya AR. Kadar adiponektin serum lebih tinggi pada pasien dengan AR berat, dibandingkan dengan AR ringan dan kelompok kontrol, (beratnya AR dinilai dengan tingkat kerusakan sendi). Perlu digarisbawahi bahwa ada perbedaan tingkat kadar adiponektin antara AR berat dan AR ringan.40 Demikian juga halnya, ada korelasi positif kuat antara kadar adiponektin serum dan perkembangan kerusakan sendi radiografik, termasuk peningkatan erosi radiografik, dan penyempitan ruang sendi.5,6 Penelitian oleh Klein-Wieringa dkk menunjukkan bahwa kadar adiponektin serum awal dapat memprediksi perkembangan radiografi yang independen dari keberadaan antibody anti-cyclic citrullinated peptida (anti-CCP) dan IMT7. Temuan ini menunjukkan bahwa adiponektin serum dan/atau adiponektin sinovial, mungkin berperan dalam proses degradasi komponen matriks ekstraseluler. Adiponektin menimbulkan efek erosif dan pro-inflamasi lokal, mungkin melalui stimulasi jalur NF–κB32 dan/atau osteoklastogenesis.44 Di sisi lain, seperti yang disarankan oleh Fantuzzi,33 keadaan katabolik yang menyertai kerusakan sendi, terutama di sendi-
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
25
sendi
besar,
mungkin
hyperadiponektinemia.
menjadi
penentu
yang
signifikan
dari
17
Beberapa penelitian sudah menyebutkan bahwa kadar adiponektin pada pasien AR berhubungan positif dengan kerusakan sendi radiografi pada penelitian crosssectiona.l5,7,17,40
Dan
adiponektin
bisa
menjadi
prediktor
untuk
perkembangan radiografi pada pasien AR.7 Pada penelitian oleh Giles dkk 2009 terlihat bahwa adiponektin memperlihatkan hubungan yang kuat dengan kerusakan sendi radiografik.5 Ada hubungan terbalik antara lemak viseral dan kerusakan sendi radiografik. Kadar serum adiponektin menurun dengan meningkatnya lemak viseral (lemak yang berlokasi dalam rongga abdomen viseral), Dan kadar yang paling tinggi tercatat pada individu dengan masa jaringan lemak yang paling rendah, sehingga individu ini juga memperlihatkan kerusakan sendi radiografik yang lebih tinggi.5 Hal ini menunjukkan bahwa adiponektin berfungsi sebagai perantara antara lemak viseral dan kerusakan sendi radiografik. Adiponektin dapat menjelaskan hubungan antara peningkatan IMT dan perlindungan dari progresi kerusakan sendi radiografik. Adiponektin cendrung untuk lebih kuat hubungannnya dengan lemak viseral dibandingkan dengan IMT.5,39 Hubungan adiponektin dengan kerusakan radiografik lebih kuat pada pasien yang menderita penyakit lebih lama (> 2 tahun).5 Sedangkan peneliti lain memperlihatkan bahwa kadar adiponektin tidak berhubungan dengan lamanya sakit.14,34 Hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi radiografik tidak bermakna setelah disesuaikan menurut jenis kelamin, umur, DM, FR shared epitop alel, anti CCP antibody, steroid atau DMARDs yang dikonsumsi terakhir.5 Berat badan normal atau kurus berhubungan dengan penyakit yang lebih aktif. Sedangkan obesitas secara konsisten berhubungan dengan berkurangnya kerusakan sendi radiografik baik sebelum dan selama pengobatan. Dengan kata lain obesitas merupakan faktor protektif kerusakan sendi.17,56 Dalam hal ini adiponektin dapat menjelaskan hubungan antara peningkatan IMT atau obesitas dan perlindungan dari progresi kerusakan sendi radiografik.5 Tiga penelitian sebelumnya menemukan hubungan antara peningkatan IMT (yang mewakili jaringan lemak) dan rendahnya progresi kerusakan
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
26
radiografik pada pasien RA. Dan dua penelitian mengidentifikasi suatu efek protektif dari obesitas hanya pada pasien dengan RF seropositif atau anti-CCP, namun hal ini tidak terdeteksi pada penelitian Giles dkk.5 Hubungan ini tampaknya berlawanan, karena jaringan lemak merupakan sumber potensial sitokin dan berhubungan dengan meningkatnya inflamasi sitemik pada pasien AR. Dengan demikian ada suatu hipotesa bahwa meningkatnya jaringan lemak akan meninggikan progresi kerusakan sendi radiografik. Oleh karena itu hubungan obesitas dan berkurangnya kerusakan sendi radiografik tampaknya paradok.5,17 Dalam hal ini, menyadari bahwa adiponektin memiliki efek merusak, maka adiponektin menjadi kandidat yang paling baik sebagai perantara hubungan antara jumlah jaringan lemak dan kerusakan sendi radiografik pada AR.5 Gilles dkk menemukan bahwa adiponektin hubungannya lebih kuat dengan kerusakan sendi pada pasien yang sudah terbukti AR (lama) dibandingkan dengan penyakit stadium awal, yang mungkin menunjukkan bahwa ada suatu perbedaan fisiologik pada aktifitas patologi pada stadium AR yang berbeda. Atau mungkin kurang sensitifnya radiograp pada stadium awal. Peneliti juga tidak menemukan perbedaan secara statistik hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi radiografik antara laki-laki dan perempuan.5 Walaupun demikian ada suatu kecendrungan adiponektin lebih tinggi pada wanita,14,34 yang membuat wanita lebih besar risikonya mengalami kerusakan radiografik bila dihubungkan dengan adiponektin. Hal ini setidaknya sebagian bisa dijelaskan, bahwa penghambatan sekresi adiponektin berat molekul tinggi (HMW) oleh testosterone, dikaitkan dengan kadar adiponektin yang rendah, yang akan bertanggung jawab untuk tingginya risiko aterosklerosis dan berkembangnya resistensi insulin pada laki laki relatif terhadap perempuan14. Tetapi Rho dkk mendapatkan konsentrasi adiponektin tidak berbeda signifikan antara perempuan dan laki-laki.43 Apakah jenis kelamin yang dihubungkan dengan perbedaan kadar adiponektin secara langsung berhubungan dengan pathogenesis AR atau menunjukkan keterlibatan epiphenomonona belum sepenuhnya jelas. 14 Giles tidak melihat perbedaan dalam hubungan adiponektin dengan kerusakan radiografi menurut autoantibodi atau status shared epitop. Adiponektin berhubungan kuat dengan kerusakan radiografik pada pasien yang mendapat
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
27
biologik DMARDs dibandingkan dengan yang tidak mendapat agent biologi, hal ini menunjukkan bahwa penghambatan sitokin mungkin tidak berhasil karena dibatasi oleh efek potensial adiponektin pada sendi.5 Pemberian adiponektin inhibitor intra artikuler secara selektif, tidak mengubah efek biologis adiponektin sirkulasi, sehingga hal ini perlu dipertimbangkan.34 Dengan demikian perlu penelitian lebih lanjut untuk menilai peran pengobatan dalam hubungan dengan adiponektin dengan kerusakan sendi.5 2.6.1. Penilaian kerusakan sendi radiografik dengan metode Skor Sharp van der Heijde. Teknologi modern, termasuk resonansi magnetik imaging (MRI) dan USG yang mahal, lebih sensitif dari radiografi dalam mendeteksi perubahan struktural awal pada persendian. Namun, ketersediaan dan biaya dapat membatasi penggunaan teknologi ini dalam praktek sehari hari. Metode Sharp dan Larsen scorr diperkenalkan pada tahun 1970-an. Modifikasi dari metode ini dari waktu ke waktu telah menghasilkan sistem penilaian kontemporer. Akhirnya
van der
Heijde memodifikasi metode Sharp untuk skor erosi. 57,58 Metode Sharp memberikan suatu skala kuantitatif dan melibatkan nilai terpisah untuk erosi dan penyempitan ruang sendi. Meskipun radiografi memberikan dokumentasi optimal dari kerusakan sendi, tetapi lemah dalam memprediksi tingkat keparahan penyaki, seperti cacat kerja, biaya, dan kematian dini.57,58 Metode Sharp dikembangkan tahun 1971 dan tahun 1985 dimodifikasi dan kemudian dianggap sebagai standar dari metode Sharp. Modifikasi oleh van der Heijde memperbaiki kekurangan metode Sharp yang tidak menilai kaki. Modifikasi Sharp van der Heijde menilai erosi pada 16 sendi untuk masing masing tangan dan pergelangan tangan yaitu pada 5 sendi metacapophalangeal (MCP), 4 sendi proximal interphalangeal (PIP), sendi interphalangeal (IP) ibu jari, 1 proximal metacarpal (PMC), radius dan ulna, multangular, scaphoid , lunatum. Sedangkan pada kaki, erosi dinilai pada 6 sendi kaki kanan dan kiri yaitu 5 sendi metatarsophalangeal (MTP), 1 sendi interphalangeal (IP). Penilaian erosi
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
28
menggunakan sistim skor, skor 0 untuk sendi normal dan 5 untuk erosi yang luas.59,60 Penyempitan celah sendi dinilai pada 15 lokasi tangan dan pergelangan tangan kiri kanan yaitu 5 sendi MCP, 4 PIP, 3 sendi carpometacarpal, 1 sendi capitatum-scaphoid, 1 sendi radius-scaphoid, 1 sendi scaphoid- trapezium.Pada kaki penyempitan celah sendi dinilai pada 6 lokasi kaki kanan dan kiri yaitu 5 sendi metatasophalangeal dan 1 IP. Penyempitan celah sendi diberi skor 0 untuk yang normal dan 4 untuk celah sendi yang Sudah mengalami ankilosing atau subluksasi komplit. Metode penilaian kerusakan sendi ini memiliki skor total antara 0 – 448. Skor tersebut terdiri dari : skor maksimal untuk erosi tangan dan pergelangan tangan 160, untuk erosi kaki, penyempitan celah sendi tangan dan pergelangan tangan 120 dan penyempitan celah sendi kaki 48.59,60 2.7. Risiko aterosklerosis pada Artritis Reumatoid Adiponektin mungkin terlibat dalam patofisiologi AR dan karena itu akan menjadi target terapi baru yang potensial. Penghambatan adiponektin diperkirakan bisa meningkatkan risiko metabolik kardiovaskular karena efek protektifnya. Namun, tidak diketahui apakah AR mengubah pengaruh adiponektin pada risiko metabolik kardiovaskular.61 Pada penderita AR, cardiovascular disease (CVD) atau penyakit kardiovaskular adalah penyebab mortalitas dan morbiditas yang paling penting dan paling sering.24-26,62, Cardiovascular disease bertanggung jawab untuk hampir 50% lebih kematian pada pasien AR.62 Aterosklerosis yang mendasari proses CVD, meningkat pada AR dan terjadi lebih awal (prematur).24-26 Namun penyebab dipercepatnya aterosklerosis pada AR tidak jelas. Meningkatnya risiko CVD tidak dapat sepenuhnya dijelaskan oleh faktor-faktor risiko tradisional seperti usia, jenis kelamin, merokok,hipertensi atau DM tipe-2. Di luar faktor risiko tradisional kardiovaskular,
peradangan sistemik kronis telah terbukti
menjadi faktor yang penting dalam progresifitas berkembangnya aterosklerosis yang diawali dari disfungsi endotel, pecahnya plak dan trombosis. Masih belum jelas bagaimana faktor risiko tradisional berinteraksi dengan faktor risiko nontradisional untuk meningkatkan CVD. Namun, beberapa faktor risiko tradisional,
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
29
seperti jenis kelamin, merokok dan kejadian kardiovaskular sebelumnya, tampaknya memiliki hubungan dengan CVD pada pasien dengan AR, tetapi kontribusi mereka pada angka CVD tampaknya lemah. Secara keseluruhan, pasien dengan AR memiliki setidaknya dua kali lipat peningkatan risiko kardiovaskular dibandingkan dengan populasi umum. Temuan ini bahwa
AR
adalah
penting
dan
merupakan
selanjutnya menunjukkan faktor
risiko
independen
kardiovaskular.24-26,63 Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa aterosklerosis bukanlah proses pasif seperti akumulasi lipid dalam dinding pembuluh darah, namun sebaliknya,
aterosklerosis
merupakan
peradangan
aktif
dari
pembuluh.
Aterosklerosi diakui sebagai suatu proses inflamasi yang dinamis dimulai dengan aktivasi endotel vaskular, migrasi leukosit, oksidasi lipid, dan berakhir dengan distabilisasi plak dan trombosis. Dalam pandangan ini, AR adalah prototipe dari penyakit peradangan kronis sistemik dan menariknya, ada kesamaan antara jalur inflamasi dalam aterosklerosis dan jalur inflamasi pada AR.26,63,64 Plak aterosklerosis dan inflamasi sinovium menunjukkan tanda yang sama dalam akumulasi makrofag inflamasi, monosit dan sel T. AR dan aterosklerosis memiliki profil yang sama dari aktivasi imun lokal dan sistemik yaitu : aktivasi sel Mast dan
sel T, produksi
TNF-α dan interleukin-6 (IL-6), peningkatan
matriks ekstraseluler metaloproteinase dan ekspresi leukosit molekul adhesi. Selanjutnya, baik AR dan aterosklerosis terkait dengan upregulasi dari Th1 yang terkait dengan respon imun.26 Pada AR peradangan terjadi pada sinovium, namun sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α dan IL-6 dilepaskan tidak saja ke dalam sinovium namun juga ke dalam sirkulasi sistemik dan memiliki banyak efek pada organ lain yang jauh, termasuk hati, jaringan adiposa, otot rangka, sistem imun dan endotelium. Akibat dari meningkat nya peradangan sistemik di seluruh tubuh akan mengarah ke proses pro-aterogenik yaitu stres, oksidatif, kelainan lipid aterogenik, insulin resistensi, kekakuan arteri meningkat, disfungsi endotel dan upregulation sel T aterogenik.24,26,63,64 Pasien dengan AR memiliki peningkatan prevalensi aterosklerosis dini dan resistensi insulin yang berhubungan dengan dipercepatnya aterosklerosis koroner.13 Prevalensi CVD pada AR mungkin lebih tinggi dari DM tipe 2. Namun
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
30
beberapa peneliti menemukan bahwa adiponektin tidak berkorelasi dengan beberapa faktor risiko aterosklerosis seperti skor kalsium koroner43, HOMA IR 34,43
, total kolesterol , LDL kolesterol, tekanan darah sistolik dan diastolik34.
Tetapi adiponektin berkorelasi negatif dengan inflamasi tingkat tinggi dan glukosa plasma. 34 Berbeda dengan populasi umum, pada AR, risiko CVD terutama meningkat pada pasien yang lebih muda dan perempuan. Indeks massa tubuh yang rendah (<20 kg/m2) juga terkait dengan mortalitas kardiovaskular yang tinggi.26 Obesitas memiliki efek menguntungkan pada AR, dalam hal tidak hanya mengurangi mortalitas kardiovaskular tetapi juga melindungi dari kerusakan tulang.43 Tetapi akumulasi lemak viseral terkait dengan disregulasi adipokin yang mempengaruhi perkembangan plak aterosklerosis dan plak disruption.62 Sudah diketahui bahwa adipokin memainkan peran dalam patofisiologi penyakit rematik dan CVD.62 Akumulasi lemak viseral terkait dengan disregulasi adipokin yang mempengaruhi perkembangan plak aterosklerosis dan plak disruption. Obesitas dan perubahan patologis massa lemak dan disfungsi lemak, karena perubahan pola sekresi adipokin proinflamasi, bisa menjadi salah satu penghubung antara penyakit jantung dan penyaki rematik. Memang, kejadian CVD ini bertambah pada individu obesitas dengan gangguan rematik. 62 Obesitas dan perubahan patologis massa lemak dan disfungsi lemak, karena perubahan pola sekresi adipokin proinflamasi, bisa menjadi salah satu penghubung antara penyakit jantung dan penyakit reumatik. Akumulasi lemak viseral terkait dengan disregulasi adipokin yang mempengaruhi perkembangan plak aterosklerosis dan plak disruption. Dan memang, kejadian CVD ini bertambah pada individu obesitas dengan gangguan rematik. Penyebab utama penumpukan massa lemak yang abnormal dan disfungsi adiponektin adalah, kebiasaan gaya hidup, seperti makan berlebihan dan kurangnya aktivitas fisik. Oleh karena itu, pendekatan terapi pertama gangguan kardiovaskular pada penyakit rematik adalah modifikasi gaya hidup, serta intervensi terapi lainnya yang mengarah untuk mengurangi massa lemak dan disfungsi untuk memperbaiki mortalitas kardiovaskular pada pasien AR. dengan penyakit rematik.62
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
31
Pada AR mortalitas kardiovaskular dikaitkan dengan kadar CRP dan LED . Namun, tidak jelas apakah tingkat CRP yang sama pada AR dan non-pasien AR menunjukkan risiko yang sama untuk CVD26. TNF-α dan IL-6 adalah sitokin proinflamasi yang telah menunjukkan peran prediktif independen untuk kejadian kardiovaskuler di masa depan.26 Dalam penelitiannya Gonzalez mendapatkan bahwa inflamasi tingkat tinggi berhubungan negatif dengan adiponektin sirkulasi, dan konsentrasi adiponektin rendah lebih berkorelasi secara independen dengan gambaran sindroma metabolik (dislipidemia dan kadar glukosa plasma tinggi). Temuan ini mirip dengan yang dilaporkan pada subjek non AR, dan hal ini meningkatkan
kemungkinan
bahwa
adiponektin
berkontribusi
dengan
aterogenesis pada AR dan selanjutnya terlibat dalam penyakit kardiovaskuler pada penderita AR. Dalam hal ini peneliti menemukan bahwa korelasi konsentrasi adiponektin sirkulasi dengan aterogenik, dislipidemia dan kadar glukosa plasma tinggi tidak dijelaskan oleh penentu potensial penting dari penurunan produksi adiponektin, yaitu obesitas dan inflamasi
34
Selain itu, durasi dan aktivitas penyakit, jumlah sendi yang terlibat, adanya faktor reumatoid (FR) dan nodul reumatoid, manifestasi ekstra-artikular juga merupakan penentu terjadinya CVD
pada individu AR. Kerentanan genetik
terhadap aterosklerosis mungkin juga memainkan peran. Semua ini menunjukkan bahwa inflamasi sistemik yang tidak diobati dapat menimbulkan kerusakan pembuluh darah sebelum dia mempengaruhi sendi dan bahwa paparan jangka panjang untuk inflamasi sistemik meningkatkan risiko CVD.26 Ketebalan Tunika Intima Media (TIM) arteri karotis dan plak merupakan penanda penting untuk
aterosklerosis dini yang subklinis dan prediktor kuat
untuk kejadian kardiovaskuler masa depan pada subyek AR dan non AR.25,26,61 Pada individu non RA, kadar adiponektin berhubungan terbalik dengan TIM karotis, dimana kadar adiponektin yang rendah akan meningkatkan progresivitas kardiovaskuler.
atherosklerosis 25,64,65
sehingga
meningkatkan
risiko
penyakit
Pada penelitiannya, Rho dkk menemukan konsentrasi
adiponektin yang tinggi pada pasien RA, namun adiponektin tidak berhubungan dengan kalsifikasi koroner dan resistensi insulin.43
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
32
Shargorodsky dkk
menemukan
bahwa
kadar
serum
adiponektin
berhubungan dengan atherosklerosis dini yang dinilai dengan ketebalan TIM karotis pada pasien obes non AR. Jadi adiponektin merupakan marker predictor independen dari aterosklerosis dini subklinik pada individu obes non AR. Tehnik pengukuran ketebalan TIM karotis dapat dianggap sebagai petanda valid dari atherosklerosis dini pada pasien yang asiptomatis dan merupakan prediktor dari mortalitas dan morbiditas penyakit kardiovaskuler.65
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
33
2.8. Kerangka Teori
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL 3.1. Kerangka Konsep
Kerusakan sendi Adiponektin Aterosklerosis
3.2. Definisi operasional
Variabel
Definisi
Cara Pengukuran
Pasien yang didiagnosis menderita AR sesuai dengan kriteria ACR 1987 (revisi) Kerusakan Diukur dengan metode skor radiografik Sharp yang diperoleh dari perhitungan total skor erosi tulang pada 16 area hasil radiografi manus kanan dan kiri . Skor 0 – 44859 Kadar Konsentrasi adiponektin total Adiponektin dalam plasma darah Serum Nilai normal : Pasien AR
Wawancara dan sesuai data dalam rekam medis Berdasarkan pemeriksaan radiografi manus menggunakan alat Toshiba KXO-15 E Diukur dengan menggunakan tehnik ELISA
Skala
Numerik
Numerik
Perempuan : 3,58 – 9,66 μg/ml Laki-laki : 2,54 – 6,06 μg/ml
Ketebalan Ketebalan TIM arteri karotis, Menggunakan Tunika Intima standar nilai normal tebal USG B-mode merk Media (TIM) TIM karotis adalah ≤ 1,0 Philips Sonos 5500 mm.66
Numerik
34 Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
35
Hipertensi
Bila tekanan darah ≥ 140/90 mmHg, atau menggunakan obat-obatan anti hipertensi, dikelompokkan menjadi:67 Ya : ≥ 140/90 mmHg Tidak :< 140/90 mmHg
Diabetes Bila hasil pemeriksaan kadar Melitus (DM) gula darah:68 Sewaktu ≥ 200 mg/ dL dengan gejala klasik atau Puasa ≥ 126 mg/ dL atau HbA1C ≥ 6,5 atau Sedang menggunakan terapi insulin atau obat antidiabetik Lama Sakit Lamanya pasien sejak dinyatakan terdiagnosis AR hingga saat penelitian ini, Dikelompokkan menjadi: > 1 tahun ≤ 1 tahun
Pemeriksaan tekanan darah menggunakan manometer air raksa
Numerik
Wawancara dan Numerik pemeriksaan kadar gula darah puasa atau sewaktu
Wawancara
Ordinal 1= >1 tahun 2= ≤ 1 tahun
Indeks Massa Pengukuran berat badan dan Perhitungan Tubuh (IMT) tinggi badan dengan dengan rumus menggunakan rumus IMT = BB/ TB2 (satuan kg/m2) diklasifikasikan69: IMT 25 – 29,9 kg/ m2 : Berat badan lebih IMT 18,5 – 24,9 kg/ m2 : Berat badan normal69
Kategorik 1 = Berat badan lebih 2 = Berat badan normal
Aktivitas Hasil pengukuran aktivitas Metode DAS-28 Penyakit AR penyakit AR dengan menilai DAS28 nyeri dan bengkak pada 28 sendi, LED dan general health indeks dan dihitung dengan menggunakan rumus: 0,56√JSN + 0,28√JSB + 0,7lnLED + 0,014GH. Penilaian skor dikelompokkan menjadi aktivitas:1 Remisi: DAS28 < 2,6 Rendah: DAS28 ≤ 3,2 Sedang: 3,2< DAS28≤ 5,1 Berat: DAS28 > 5,1
Ordinal 1= Berat 2= Sedang 3= Rendah 4= Remisi
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
36
Faktor Reumatoid (FR)
C-reactive protein (CRP)
Antibodi anti-CCP
Dislipidemia
Merupakan suatu autoantibodi yang terdapat dalam serum pasien AR, dinyatakan berdasarkan cutoff reference 15 IU/ml, dikelompokkan menjadi:70 Positif ≥ 15 IU/ml Negatif < 15 IU/ml Penanda inflamasi sistemik yang terdapat dalam serum, dinyatakan berdasarkan cutoff reference 5,0 mg/ L, dikelompokkan menjadi:71 Positif > 5,0 mg/ L Negatif ≤ 5,0 mg/ L Suatu antibodi pada AR yang bereaksi dengan asam amino sitrulin dalam serum pasien AR, dinyatakan berdasarkan cut-off reference 25U/ml, diklasifikasikan:72 Positif, bila > 25 U/ml Negatif, bila ≤ 25 U/ml Bila hasil pemeriksaan profil lipid:73 Kolesterol total ≥ 200 mg/ dL dan atau LDL ≥ 100 mg/ dL dan atau HDL < 40 mg/ dL (pria), < 50 mg/ dL (wanita) dan atau Trigliserida ≥ 150 mg/dL Sedang menggunakan terapi obat-obatan anti dislipidemia
Metode Nominal imunoturbidimetri 1= positif (Cobas C311) 2 = negatif
Metode Nominal imunoturbidimetri 1= positif 2 = negatif
Metode tes ELISA Nominal (IMTEC-CCP- 1= positif Antibodies, 2 = negative Germany)
Pemeriksaan Nominal biokimiawi profil 1= ya lipid serum darah 2 = tidak
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
37
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
BAB 4 METODE PENELITIAN 4.1 Disain Penelitian Disain penelitian yang digunakan ialah rancangan studi potong lintang dengan menggunakan data primer yang didapatkan dari anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang.
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian Penelitian dilakukan antara bulan Januari 2013 sampai bulan April 2013, bertempat di Poliklinik Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSCM Jakarta.
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian
4.3.1. Populasi dan Sampel Populasi target adalah semua pasien AR.. Populasi terjangkau adalah pasien baru dan lama yang telah didiagnosis AR berdasarkan kriteria ACR 1987/EULAR 2010 yang menjalani rawat jalan di RSCM Jakarta selama bulan Januari 2013-April 2013. Sampel pada penelitian ini adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penerimaan.
4.3.2. Perkiraan Besar Sampel Perhitungan prevalensi menggunakan perhitungan sampel secara crosssectional, yaitu dengan rumus sebagai berikut:
Zα + Zβ n=
2
+3 0,5In[ (1 + r)/(1-r)]
37 Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
38
Keterangan: N
= besar sampel minimal
Zα
= kesalahan tipe I (α) = 5%, maka Zα = 1,96
Zβ
= kesalahan tipe II sebesar 10%, maka Zβ = 1,28
r
= koefisien korelasi antara kadar adiponektin dengan kerusakan radiografik diperkirakan 0,5
Berdasarkan perhitungan sampel untuk mencari prevalensi tersebut, maka jumlah sampel minimal yang diperlukan adalah 37 dan dibulatkan menjadi 50
4.3.3. Tehnik pemilihan sampel Pengambilan sampel dilakukan dengan menggunakan cara consecutive sampling
4.4 Kriteria penerimaan dan Penolakan sampel Kriteria penerimaan :
Pasien AR yang memenuhi kriteria ACR 1987/EULAR 2010
Usia > 16 tahun sewaktu terdiagnosis..
Bersedia mengikuti penelitian
Kriteria penolakan :
DM tipe 2
Hipertensi
Memiliki riwayat infark miokard, stroke atau penyakit arteri perifer
Mengkonsumsi penghambat ACE
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
39
4.5 Alur Penelitian
Penderita AR yang berobat ke Poliklinik Rematologi RSCM
Memenuhi Kriteria Penerimaan
Disertakan dalam Penelitian
Responden diberikan informasi dan persetujuan untuk mengikuti penelitian
Dilakukan pengumpulan data dengan wawancara, pemeriksaan fisik dan laboratorium serta pemeriksaan kadar adiponektin serum, foto rontgen manus/pedis dan USG arteri karotis
Analisis Data
Laporan
4.6 Identifikasi Variabel -
Sebagai variabel bebas
:
-
Sebagai variabel tergantung :
-kadar adiponektin serum -kerusakan sendi radiografik -ketebalan tunika intima media
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
40
4.7 Cara Kerja 4.7.1 Pengumpulan data : 1. Karakteristik subyek penelitian : usia, lama menderita AR, Indeks Massa Tubuh (IMT), profil lipid, kadar FR, kadar anti-CCP, kadar CRP, dan LED, tekanan darah, gula darah puasa dan 2 jam post prandial, EKG.. 2. Pemeriksaan kadar adiponektin serum 3. Pemeriksaan Rontgen manus/pedis kiri kanan 4. Pemeriksaan USG karotis 4.7.2. Instrumen yang digunakan : 1. Formulir penelitian 2. Dokumen rekam medik 4.7.3. Pengumpulan data 1. Subyek
penelitian
consecutive
yaitu
diambil penderita
dengan AR
menggunakan
yang
memenuhi
metode kriteria
penerimaan, diberikan penjelasan lisan dan tertulis mengenai penelitian dan diminta menandatangani formulir informed consent. 2. Dilakukan wawancara langsung pada pasien untuk mendapatkan data karakteristik responden 3. Dilakukan pengambilan darah untuk pengukuran: darah perifer lengkap, dan kadar adiponektin serum 4. Dilakukan pemeriksaan rontgen manus/pedis kiri kanan 5. Dilakukan USG karotis 6. Hasil yang didapat kemudian dicatat dan selanjutnya dilakukan analisis.
4.8 Pengolahan dan Analisis Data Data yang telah terkumpul selanjutnya diolah menggunakan komputer memakai program SPSS versi 15.0. Data deskriptif maupun analitik akan disajikan dalam bentuk teks, tabel, maupun gambar sesuai dengan keperluan.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
41
4.9 Etika penelitian Penelitian ini akan dimintakan ethical clearance dari Panitia Tetap Etik Penelitian Kedokteran FKUI Jakarta. Semua data yang digunakan akan dijaga kerahasiaannya.
4.10 Penulisan dan Pelaporan Hasil Penelitian Hasil Penelitian ini akan dipublikasikan di dalam jurnal kedokteran atau kesehatan nasional dan secara keseluruhan hasil akhir penelitian dibuat dalam bentuk tesis sebagai salah satu syarat untuk mencapai sebutan Konsultan Reumatologi di Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
BAB 5 HASIL PENELITIAN
5.1. Karakteristik Subyek Pengambilan sampel penelitian dilaksanakan sejak Januari 2013 sampai dengan Maret 2013. Selama penelitian telah dikumpulkan data sebanyak 50 pasien yang bersedia dan memenuhi kriteria sebagai subyek penelitian. Seluruh subyek penelitian terdiri dari 48 orang wanita dan 2 orang laki-laki. Rentang usia subyek dari usia termuda 21 tahun dan yang tertua 58 tahun dengan distribusi subyek paling banyak pada kelompok umur 31-40 tahun (40 %) dan kelompok umur 41 – 50 tahun (30%). Karakteristik klinis subyek penelitian ini terdiri dari 36% seropositif pada pemeriksaan faktor rheumatoid, dan sisanya termasuk seronegatif. Penilaian klinis terhadap aktifitas penyakit pada keseluruhan subyek dengan menggunakan scoring DAS28-LED menunjukkan hasil yaitu kelompok remisi sebanyak 8% dan kelompok penyakit aktif sebanyak 92%, dengan sebagian besar termasuk aktifitas penyakit sedang (64%). Lama sakit subyek sebagian besar lebih dari 24 bulan yaitu sebesar 66%. Rata rata LED pada subyek penelitian adalah 45,5 mm sedangakan CRP positif didapatkan pada 44% subyek penelitian. Sebanyak 54% pasien tergolong obesitas dan yang mengalami dislipidemia sebanyak 64%. Pada pemeriksaan kadar adiponektin didapatkan kadar rerata 9,46 μg/ml. Kadar adiponektin yang tinggi didapatkan pada 56% subyek penelitian dan seluruh subyek laki laki ( 2 orang ) memiliki kadar adiponektin yang tinggi.
Karakteristik (data diskriptif) demografi, klinis dan laboratoris selengkapnya dapat dilihat di tabel 5.1.
42 Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
43
Tabel 5.1. Karakteristik Subyek Penelitian Variabel Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan Umur (Mean± SD) 20-30 tahun 31-40 tahun 41-50 tahun 51-60 tahun Lama Sakit <1 tahun ≥1 tahun LED (Median,Min-Mak) FR Positif Negatif Anti CCP Positif Negatif DAS 28 Remisi Rendah Sedang Berat CRP Positif Negatif IMT Obese Non Obese Dislipid Ya Tidak Adiponektin Total Positif Negatif Skor Sharp Aterosklerosis Ya Tidak
n (%)
Median (Min-Mak)
2 (4.0) 48 (96.0) 40.26 ± 9.67 6 (12.0) 20 (40.0) 16 (32.0) 8(16.0) 17 (34.0) 33 (66.0) 45.50 (5-135) 18 (36.0) 32 (64.0) 19 (38.0) 31 (62.0) 4 (8.0) 9 (18.0) 32 (64.0) 5 (10.0) 22 (44.0) 28 (56.0) 27 (54.0) 23 (46.0) 32 (64.0) 18 (36.0) 9.46 (4-24) 28 (56.0) 22 (44.0) 26.50 (0-355) 0,64 ( 0,39-1,87) 13(26.0) 37(74.0)
Seluruh data numerik mempunyai distribusi yang tidak normal berdasarkan hasil uji normalitas Kolmogorov-Smirnov.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
44
5.2. Hubungan Adiponektin dengan Kerusakan Sendi Selanjutnya dilakukan analisis bivariat untuk melihat korelasi variabel bebas yaitu kadar adiponektin dengan variabel tergantung yaitu kerusakan sendi yang dinilai dengan scor Sharp. Mengingat distribusi yang tidak normal, maka digunakan uji statistik korelasi Spearman. Hasil uji pada variabel tergantung menunjukkan korelasi yang sangat lemah dan tidak bermakna secara statistik. Kemudian hubungan adiponektin dengan scorr Sharp dianalisis berdasarkan umur, lama sakit, LED, faktor Reumatoid, IMT dan dislipidemia, namun tidak ada yang menunjukkan korelasi yang bermakna. Tetapi terdapat hubungan yang bermakna antara kadar adiponektin dengan kerusakan sendi pada kelompok penderita AR dengan anti CCP negatif dengan p= 0,036 walaupun hubungan tersebut agak lemah dengan r=0,38
Gambar 5.2. Perbedaan rerata adiponektin serum dengan Sharp Score pada kelompok pasien AR dengan anti-CCP negatif
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
45
5.3. Hubungan Adiponektin dengan Aterosklerosis Analisis bivariat yang dilakukan adalah untuk melihat korelasi variabel bebas yaitu kadar adiponektin dengan variabel tergantung yaitu aterosklerosis. Semua variabel yang dianalisis memiliki distribusi yang tidak normal, sehingga digunakan uji statistik korelasi Spearman. Hasil uji korelasi antara kadar adiponektin dengan aterosklerosis menunjukkan korelasi yang sangat lemah dengan nilai p=0.706 dan r=0,055. Selanjutnya hubungan adiponektin dengan aterosklerosis dianalisis berdasarkan umur, lama sakit, LED, faktor reumatoid, DAS 28, CRP, IMT, dislipidemia, tetapi tidak satupun yang meperlihatkan hasil yang bermakna.
Gambar 5.3. Korelasi antara kadar adiponektin dengan aterosklerosis pada pasien AR.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
BAB 6 PEMBAHASAN
6.1. Karakteristik Subyek Penelitian Prevalensi terbanyak AR didapatkan pada wanita, meningkat seiring dengan peningkatan umur. Pada penelitian ini didapatkan 50 subyek dengan populasi terbanyak pada wanita yaitu 48 orang dan kelompok umur 31 – 40 tahun sebanyak 20%. Data hasil penelitian ini berbeda dengan data epidemiologi pada berbagai studi diluar negeri yang mendapatkan prevalensi pasien AR jauh lebih tinggi pada kelompok umur yang lebih tua ( > 45 tahun ). Hal tersebut disebabkan karena populasi penelitian ini tidak melibatkan pasien AR yang memiliki kelainan kardiovaskuler dan DM . Data
karakteristik
klinis
dan
laboratorium
pada
penelitian
ini
memperlihatkan bahwa dari 50 subyek penelitian, sebagian besar subyek tergolong seronegatif, sedangkan aktifitas penyakit didominasi oleh kelompok dengan aktifitas penyakit sedang. Kedua faktor tersebut yaitu seronegatif dan aktifitas sedang akan mempengaruhi hasil penilaian kerusakan sendi, begitu juga dengan durasi penyakit, IMT serta dislipidemia yang akan mempengaruhi kadar adiponektin dan aterosklerosis. 6.2. Kadar Adiponektin Serum Dari hasil pemeriksaan kadar adiponektin serum pada 50 subyek, didapatkan 56% (28 orang) subyek yang memiliki kadar adiponektin tinggi. Nilai mediannya adalah 9,46 μg/ml dengan kadar terendah 4 μg/ml dan kadar tertinggi 24μg/ml. Seluruh subyek laki – laki (2 orang) memiliki kadar adiponektin yang tinggi. Proporsi kadar adiponektin pada penelitian ini sedikit berbeda dengan data dari beberapa studi yang lain. Tetapi dengan proporsi yang cukup tinggi ini (56%) menunjukkan bahwa adiponektin memegang peranan penting pada proses patogenesis AR.
46 Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
47
6.3. Hubungan Adiponektin dengan Kerusakan Sendi. Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa adoponektin berhubungan dengan kerusakan sendi erosif.5,6,40 Adiponektin mampu mengaktifkan jalur proinflamasi pada sinoviosit,21,32 menimbulkan aktivasi protease20,74 dan osteoklas 44
yang dapat memediasi kerusakan tulang rawan dan tulang.6 Adiponektin
terbukti meningkatkan ekspresi IL-6 dalam kultur fibroblas sinovial pasien dengan AR.21,32 Fungsi potensial adiponektin terhadap kerusakan sendi adalah stimulasi diferensiasi
osteoklas
melalui
peningkatan
RANKL
osteoprotegerin,44 up regulation VEGF dan MMP
46
dan
penurunan
serta peningkatan produksi
kemokin dan reseptor kemokin20 pada sinoviosit, kondrosit, limfosit dan sel endotel. Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan peran sentral adiponektin pada seluruh proses yang menyebabkan kerusakan sendi erosif pada AR. Pada penelitian ini, korelasi kadar adiponektin dengan kerusakan sendi radiografik menunjukkan hubungan yang tidak bermakna. Hubungan bermakna hanya terdapat pada kelompok penderita AR dengan anti CCP negatif. Hasil ini sedikit berbeda dengan yang diperoleh Giles dkk. Pada penelitiannya, Giles dkk membuktikan adanya hubungan yang bermakna antara kadar adiponektin serum dengan kerusakan sendi, tetapi tidak ditemukan adanya perbedaan terhadap hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi radiografik menurut autoantibodi atau status shared epitop.5 Penelitian ini juga memperlihatkan bahwa kelompok umur, lama sakit, LED, CRP, DAS 28, faktor reumatoid, IMT dan dislipidemia tidak mempengaruhi hubungan antara adiponektin dengan kerusakan sendi radiografik. Menurut perkembangan
Westhoff radiografi
IMT pada
terbukti 7,56,75
AR.
berbanding
terbalik
Meskipun
mekanisme
dengan yang
mendasarinya tidak jelas, kemungkinan mediator larut yang disekresikan jaringan adiposa (adiponektin) berperan dalam proses ini.7 Temuan Westhoff tersebut, barangkali bisa menjelaskan hasil penelitian ini. Karena 54% subyek pada penelitian ini tergolong obes dan obesitas berhubungan dengan kerusakan sendi yang lebih ringan. Meskipun proporsi subyek dengan kadar adiponektin tinggi lebih banyak, namun karena jumlah subyek obes juga banyak (54%), maka hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi menjadi tidak bermakna.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
48
Perkembangan lebih cepat dari penyakit AR dikaitkan dengan petanda peradangan, seperti tingkat sedimentasi eritrosit (LED), serta kehadiran anticyclic peptida citrullinated (anti- CCP) antibodi.7,76,77 Pada penelitian ini tidak terbukti bahwa faktor tersebut mempengaruhi hubungan adiponektin dengan kerusakan sendi. Penelitian ini menunjukkan bahwa apabila terjadi kerusakan sendi sedangkan anti CCP negatif, maka hal ini mungkin disebabkan oleh adiponektin. Perkembangan kerusakan sendi erosif bervariasi di antara pasien AR, dan sudah ditetapkan faktor risiko untuk terjadinya perkembangan yang lebih cepat seperti autoantibodi, faktor risiko genetik (yaitu, HLA DRB1 shared epitop), peningkatan inflamasi sinovial kronis dan inflamasi sistemik. Tetapi faktor tersebut tidak sepenuhnya bisa memperkirakan terjadinya kerusakan sendi radiografi pada pasien AR. Kenyataannya kerusakan sendi tetap terjadi walaupun faktor tersebut tidak ditemukan. Hal tersebut menunjukkan adanya faktor lain yang berperan terhadap kerusakan sendi.6 Hasil penelitian ini setidaknya bisa menjawab bahwa adiponektin merupakan salah satu faktor yang memperberat kerusakan sendi. Hubungan tidak bermakna antara adiponektin dengan kerusakan sendi pada penelitian ini juga dapat disebakan oleh beberapa hal. Diantaranya yaitu efek hormonal pada sinyal adiponektin dan atau kerentanan tulang terhadap kerusakan mungkin mempengaruhi terjadinya destruksi sendi pad AR.6 Selain itu adiponektin memiliki sejumlah isoform yang mungkin memiliki efek berbeda pada perkembangan radiografi. Sehingga pengukuran kadar serum adiponektin total (seperti yang dilakukan pada penelitian ini) mungkin tidak menggambarkan efek adiponektin yang sebenarnya pada kerusakan sendi. Kadar adiponektin serum. mungkin tidak sama dengan kadar adiponektin sendi.6 Jadi, meskipun adiponektin serum tidak berhubungan bermakna dengan kerusakan sendi, ada kemungkinan adiponektin sendi memiliki hubungan bermakna. Perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian lain juga juga bisa disebabkan karena efek adiponektin pada kerusakan sendi mungkin berbeda antara sub kelompok pasien dengan AR berdasarkan gender, obesitas dan farmakoterapi.6
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
49
6.4. Hubungan Adiponektin dengan Aterosklerosis. Pada individu non AR adiponektin berhubungan terbalik dengan aterosklerosis. Adiponektin telah terbukti memegang peran kunci pada obesitas, inflamasi, resistensi insulin dan aterosklerosis, namun sedikit yang diketahui tentang kontribusinya pada individu AR. Seperti terlihat pada penelitian ini, kadar adiponektin pada pasien AR memperlihatkan tidak ada korelasi yang signifikan dengan ketebalan TIM arteri karotis. Ketebalan TIM arteri karotis adalah penanda pengganti kejadian kardiovaskuler. Hasil penelitian ini sama dengan yang diperoleh oleh Gonzalez dkk yaitu tidak ada hubungan antara adiponektin dan ketebalan tunika intima media dinding arteri karotis
25,62,78,
Pada penelian tersebut Gonzalez meneliti pasien AR yang
berat dan aktif ( DAS-28 > 5,1).78 Dessein (2013) juga melaporkan bahwa konsentrasi adiponektin serum tidak terkait dengan aterosklerosis dan angka kejadian kardiovaskular pada AR.43,61,62,78 . Penting dalam konteks ini, bahwa kehadiran autoimunitas dapat mengubah dampak adiponektin pada risiko metabolisme dan penyakit kardiovaskular.61 Pada penelitiannya, Dessein dkk mendapatkan konsentrasi adiponektin sirkulasi rendah pada AR. Hal tersebut berbeda dengan beberapa penelitian sebelumnya. Ukkola dkk baru baru ini melaporkan adanya perbedaan dalam komposisi tubuh, respon insulin terhadap konsentrasi glukosa dan lipid plasma sesuai dengan alel yang berbeda dari gen yang mengkode adiponektin pada subyek kulit hitam dan kulit putih.61 Berdasrkan penelitian Ukkola tersebut, Dessein menyarankan bahwa produksi adiponektin serum pada AR dan pengaruh adiponektin sirkulasi pada faktor risiko kardiovaskular metabolik adalah tergantung pada populasi spesifik. Sehingga Dessein membantah ekstrapolasi temuan metabolisme adiponektin dari satu populasi ke populasi lain dalam manajemen risiko kardiovaskular.61 Adiponektin sudah dikaitkan sebagai faktor protektif aterosklerosis pada individu non AR. Namun pada penelitian ini tidak ditemukan hubungan antara adiponektin dengan aterosklerosis. Hal ini mungkin disebabkan karena pada pasien AR, efek adiponektin pada aterosklerosis bisa saja dikaburkan oleh
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
50
mediator inflamasi lain yang memiliki efek proaterogenik yang kadarnya meningkat pada AR. Adiponektin memang memainkan peran penting pada patogenesis AR, tapi tampaknya dalam patogenesis aterosklerosis subklinis pada AR, adiponektin memainkan sedikit peran. Studi ini menunjukkan bahwa penghambatan adiponektin sitemik tidak akan mengubah risiko kardiovaskular secara keseluruhan pada penyakit di AR.61 Adiponektin tidak berhubungan dengan aterosklerosis pada AR. Dalam kontek adiponektin sebagai target terapi AR, hal ini memberikan peluang baru untuk pemberian adiponektin inhibitor melalui jalur sistemik. Dengan efek protektif adiponektin pada pembuluh darah dan jalur metabolik, maka dikawatirkan pemberian adiponektin inhibitor sistemik akan memberikan konsekuensi kardiovaskuler yang tidak diinginkan. Sehingga disarankan pemberian adiponektin inhibitor intra artikuler. Secara teori pemberian adiponektin inhibitor intra-artikular akan membatasi efek proinflamasi pada sendi tetapi tidak mengganggu efek protektifnya pada kardiovaskuler. Namun dengan hasil penelitian ini, yang menyatakan bahwa adiponektin tidak berhubungan atau tidak mengubah risiko kardiovaskuler secara keseluruhan, maka pemberian adiponektin inhibitor melalui jalur sistemik dapat dilakukan. Konsekuensi lain dari hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa kadar adiponektin belum bisa menggantikan penggunaan ultrasonografi dari TIM sebagai prediktor kejadian aterosklerosis secara khusus dan kejadian penyakit kardiovaskuler secara umum pada pasien AR yang belum memperlihatkan gejala klinis penyakit kardiovaskuler.
6.5. Keterbatasan Penelitian Ada keterbatasan penting pada penelitian ini, yaitu adiponektin yang diukur pada penelitian ini adalah adiponektin total. Sedangkan adiponektin memiliki sejumlah isoform yang mungkin memiliki fungsi biologis yang berbedabeda dan ada yang berlawanan. Meskipun banyak penelitian yang menunjukkan fungsi pro-iflamasi dari adiponektin pada pasien AR, namun hubungan antara
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
51
adiponektin dengan AR belum sepenuhnya dimengerti. Sehingga masih diperlukan penelitian selanjutnya yang mengacu pada peran isoform adiponektin. Kadar adiponektin serum mungkin tidak sama dengan kadar adiponektin sendi6. Adiponektin yang diproduksi secara lokal oleh adiposit intra-artikular, mungkin berperan dalam proses degradasi komponen matriks ekstraseluler.18 Hal ini memunculkan dugaan bahwa kadar adiponektin serum mungkin tidak mencerminkan aktivitas adiponektin yang sebenarnya dalam jaringan tertentu. Atau, peningkatan produksi adiponektin pada penyakit autoimun / pada kondisi inflamasi kronis mungkin sekunder terhadap peradangan - akibat respon katabolik yang terjadi pada AR.18,33,55
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
BAB 7 SIMPULAN DAN SARAN 7.1.
SIMPULAN 1. Pada studi ini tidak didapatkan korelasi yang bermakna secara statistik antara kadar adiponektin dengan kerusakan sendi, namun analisis pada kelompok anti CCP negatif, didapatkan korelasi yang bermakna. 2. Pada studi ini tidak didapatkan korelasi yang bermakna secara statistik antara kadar adiponektin dengan aterosklerosis.
7.2.
SARAN Perlu
penelitian
lebih
lanjut
dengan
menggunakan
isoform
adiponektin yang lebih spesifik yang hanya memilki sifat pro inflamasi saja.
52 Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
53
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
3.
4. 5.
6.
7.
8.
9. 10.
11.
12. 13.
14.
15.
Burmester GR, Pratt AG,Scherer HU, van Laar JM. Rheumatoid Arthritis : Pathogenesis and Clinical Features. In: Bijlsma JWJ, editors. Eular Textbook on Rheumatic Diseases. Italy: BMJ Group; 2012. P. 206-31. Katherine T. Rheumatoid Arthritis. In: Herbert S Diamnond ed. Med scape Reference. 2012 available at www.emedicine.medscape.com/article/331715overview%23a0156.mht del Rinco´n I, Battafarano DF, Arroyo RA, Murphy FT, Escalante A. Heterogeneity Between Men and Women in the Influence of the HLA–DRB1 Shared Epitope on the Clinical Expression of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:1480-8. McInnes LB, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2011:365;2205-19. Giles JT, Allison M, Bingham CO,3rd, et al. Adiponectin is a mediator of the inverse association of adiposity with radiographic damage in rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2009;61:1248-56 Giles JT, van der Heijde DM, Bathon JM. Association of circulating adiponectin levels with progression of radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1562-8. Klein-Wieringa IR, van der Linden MPM, Knevel R,Kwekkeboom JC, van Beelen E, Huizinga TWJ et all. Baseline Serum Adipokine Levels Predict Radiographic Progression in Early Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2011:63;2567-74. Lago F, Dieguez C, Gómez-Reino J, Gualillo. Adipokines as emerging mediators of immune response and inflammation. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:716-24 Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006,6:772-83 Toussirot E, Streit G, Wendling D. The contribution of adipose Tissue and Adipokines to Inflammation in Joint Disease. Curr Med Chem 2007;14:1095100 Stepniak BT, Dryglewska M, Majdan M. Adiponectin and leptin serum concentration in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2010;30:731-7. Schaffler A, Ehling A, Neumann E, Herfarth H, Tarner I, Scholmerich J, et al. Adipocytokines in synovial fluid JAMA 2003;290:1709-10. OteroM, Lago R, Gomez R, Lago F, Dieguez C, Gomez-Reino JJ, et al. Changes in plasma level of fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin and visfatin in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1198-201 Senolt L, Pavelka K, Housa D, Huluzik M. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis Cytokine 2006;35:247-52. Ozgen M, Koca SS, Dagli N, Balin M, Ustundag B, Isik A. Serum Adiponectin and Vaspin Levels in Rheumatoid Arthritis. Arch Med Res, 2010;41:457 -63.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
54
16. Yoshino T, Kusunoki N, Tanaka N, Kaneko K, Kusunoki Y, Endo H et al. Elevated Serum Levels of Resistin, Leptin, and Adiponectin are Associated with C-reactive Protein and also Other Clinical Conditions in Rheumatoid Arthritis. Internal Medicine 2011;50:269 – 75. 17. Rho YH, Solus J, Sokka T,Oeser A, Chung CP, Gebretsadik T et all. Adipocytokines Are Associated With Radiographiic Joint Damage in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60:1906-13 18. Krysiak R, Handzlik-Orlik G, Okopien B. The role of adipokines in connective tissue diseases. Eur J Nutr 2012;51:513-28. 19. Frommer KW, Schäffler A, Büchler C, Steinmeyer J, Rickert M, Rehat Steffen et al. Adiponectin isoforms: a potential therapeutic target in rheumatoid arthritis ? Ann Rheum Dis 20012;71:1724-32 20. Frommer KW, Zimmermann B, Meier FMP, Schroder D, Heil M, Schäffler A et all. Adiponectin-Meddiated Changes in Effector Cells Involved in the Pathophysiology of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2010:62;2886-99. 21. Ehling A, Scäffler A, Herfarth H et al. The potential of adiponectin in driving arthritis J Immunol 2006;176:4468-78 22. Vaiopoulos AG, Marinou K, Christodoulides C, Koutsilieris. The role of adiponectin in human vascular physiology.Int J Cardiol 2012;155:188-93. 23. Ohashi K, Ouchi N, Matsuzawa Y. Anti-inflammatory and anti-atherogenic properties of adiponectin. Biochimie 2012;94:2137-42. 24. Rho YH, Chung CP, Oeser A, Solus J, Asanuma Y, Sokka T etal. Inflammatory Mediators and Premature Coronary Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum.2009;61:1580-5. 25. Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Martin J, Gonzalez-Gay M. Carotid IntimaMedia Thickness Predicts the Development of Cardiovascular Events in Patients with Rheumatoid Arthritis. Semin Arthritis Rheum 2009;38:366-71. 26. Ozbalkan Z, Efe C, Cesur M, Ertek S, Nasiroglu N, Berneis K et all. An update on the relationships between rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;212:377-82 27. Chen X, Lu J, Bao J, Guo J, Shi J, Wang Y. Adiponectin: A biomarker for rheumatoid arthritis ? Cytokine & Growth Factor Reviews 2013:24: 83 – 9. 28. Neumann E, Frommer KW, Vasile M, Müller-Ladner U. Adipocytokines as driving force in rheumatoid arthritis and related inflammatory disease. Arthritis Rheum 2011;63:1159-69. 29. Gimeno RE, Klaman LD. Adipose tissue as an active endocrine organ: recent advances. Curr Opin Pharmac 2005;5:122-8 30. Scotece M, Conde J, Lopez V, Lago F, Pino J, Gomez-Reino JJ et al. Adiponectin and leptin : New Targets in inflammation. Basic Clin Pharm Toxic. Doi:10.1111/bcpt.12109. Page 1 – 6. 31. Suzuki M, Mihara M. Possible roles of adiponectin in inflammatory process of rheumatoid arthritis. Inflam Regeneration 2012;32:193-201. 32. Tang CH, Chiu YC, Tan TW, Yang RS, Fu Wm, Adiponectin Enhances IL-6 in human fibroblast via AdipoR1 receptor, AMPK, p38 and NF-κB pathway. Journ Immun 2007;179:5483-92. 33. Fantuzzi G, Adiponectin and inflammation : Consessus and controversy. J Allergy Clin Immunol 2008;121:326-30.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
55
34. Gonzalez-Gay MA, Llorca J, Garcia-Unzueta MT, Gonzalez-Juanatey, De Matias JM, Martin J et all. High-grade inflammation, circulating adiponectin concentrations and cardiovascular risk factor in severe rheumatoid arthritis. Clin Ex Rheum 2008;26:596-603. 35. El-Hini SH, Mohammed FI, Hassan AA, Ali F, Mahmoud A, Ibraheem HM. Visfatin and adiponectin as novel markers for evaluation of metabolic disturbance in recently diagnosed rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Int 2013;DOI 10.1007/s00296-013-2714-3 36. Tan W, Wang F, Zhang M, Guo D, Zhang Q, He S. High Adiponectin and Adiponectin Reseptor 1 Expression in Synovial Fluids and Synovial Tissues of Patients with Rheumatoid. Arthritis Semin Arthritis Rheum 2009;38:420-7. 37. Bruun JM, Lihn AS, Verdich C, Pedersen SB, Toubro S, Astrup A et all. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans. An J Physiol Endocrinol Metab 2003;285:E527-33 38. Mclnnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2007;7:429-42. 39. Gomez R, Conde J, Scotece M, Gomez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O. What’s new in our understanding of the role of adipokines in rheumatic diseases? Nat Rev Rheumatol 2011;7:528–36. 40. Ebina K, Fukuhara A, Ando W, Hirao M, Koga T, Oshima K et all. Serum adiponectin concentrations correlate with severity of rheumatoid arthritis evaluated by extent of joint destruction. Clin Rheumatol 2009;28:445-51. 41. Oranskiy SP, Yeliseyeva LN, Tsanaeva AV, Zaytseva NV. Body composition and serum levels of adiponectin, vascular endothelial growth factor, and interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis. Croat Med J.2012;53:3506 42. Lee SW, Kim JH, Park MC, Park YB, Lee SK. Adiponectin mitigates the severity of arthritis in mice with collagen-induced arthritis. Scand J Rheumatol 2008;37:260-8. 43. Rho YH, Chung CP, Solus JF, Raggi P, Oeser A, Gebretsadik T et all. Adipocytokines, Insulin Resistance, and Coronary Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1259 – 64. 44. Luo XH, Guo LJ, Xie H, Yuan LQ, Wu XP, Zhou HD et all. Adiponectin Stimulates RANKL and Inhibits OPG Expression in Human Osteoblasts Through the MAPK Signaling Pathway. J Bone Miner Res 2002;17:1648-56. 45. Berner HS, Lyngstadaas SP, Spahr A, Monjo M, Thommesen L, Drevon CA et al Adiponectin and its receptors are expressed in bone-forming cells. Bone 2004;35:842–849. 46. Choi HM, Lee YA, Lee SH, et al. Adiponectin may contribute to synovitis and joint destruction in rheumatoid arthritis by stimulating vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-13 expression in fibroblast-like synoviocytes more than proinflammatory mediators. Arthritis Res Ther 2009;11:R161. 47. Kitahara K, Kusunoki N, Kakiuchi T, et al. Adiponectin stimulates IL-8 production by rheumatoid synovial fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 2009;378:218-23
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
56
48. Kusunoki N, Kitahara K, Kojima F, Tanaka N, Kaneko K, Endo H, et al. Adiponectin stimulates prostaglandin E(2) production in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Arthritis Rheum 2010;62:1641-9. 49. Gomez R, Scotece M, Conde J, Gomez-Reino J, Lago F, Gualilo O. Adiponectin and leptin increase IL-8 production in human chondrocytes Ann Rheum Dis 2011;70:2052-4. 50. Lago R, Gomez R, Otero M, Lago F, Gallego R, Dieguez C et al. A new player in cartilage homeostasis: adiponectin induces nitric oxide synthase type II and pro-inflammatory cytokines in chondrocytes. Osteoarthr Cartil 2008; 16:1101–1109. 51. Serelis J, Kontogiani MD, Katsiougiannis S, Bletsa M, Tektonidou MG, Skopouli FN. Effect of anti-TNF treatment on body composition and serum adiponectin levels of women with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2008;27:795-7. 52. Nishida K, Okada Y, Nawata M, Saito K, Tanaka Y. Induction of hyperadiponectinemia following long-term treatment of patients with rheumatoid arthritis eith infliximab (IFX), an anti-TNF-alpha antibody. Endocrinol Journal 2008;55(1):213-6. 53. Nagashima T, Okubo-Fornbacher H, Aoki Y, Kamata Y, Kimura H, Kamimura T et al Increase in plasma levels of adiponectin after administration of anti-tumor necrosis factor agents in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:936–938. 54. Neumeier, M. et al. Different effects of adiponectin isoforms in human monocytic cells. J. Leukoc. Biol 2006; 79: 803–8 55. Behre CJ. Adiponectin: a defense protein in catabolism. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1236. 56. Westhoff G, Rau R, Zink A. Radiographic Joint Damage in Early Rheumatoid Arthritis Is Highly Dependent on Body Mass Index. Arthritis Rheum 2007:36;3575-82. 57. Sokka T. Radiographic Scoring in Rheumatoid Arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis.2008;66(2):166-8. 58. Boini S, Guillemin F. Radiographic scoring methods as outcome measures in rheumatoid arthritis : properties and advantages. Ann Rheum Dis 2001;60:817-27. 59. Peterfy CG, Wu C, Szechinski J. Comparison of the Genat-modified Sharp and van der Heijde-modified Sharp scoring methods for radiographic assessment in rheumatoid arthritis. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011;6:15-24. 60. Van der Heijde D.M.F.M.Plain X-rays in rheumatoid arthritis: overview of scoring methods, their reliability and applicability. Bailliere’s Clinical Rheumatology. 1996;10:435-53. 61. Dessein PH, Norton GR, Badenhorst M, Woodiwiss AJ, and Solomon A. Rheumatoid Arthritis Impacts on the Independent Relationships between Circulating Adiponectin Concentrations and Cardiovascular Metabolic Risk. Mediators of Inflammation 2013, Article ID 461849, 9 pages. 62. Scotece M, Conde J, Gomez R, et al. Role of Adipokines in Atherosclerosis: Interferences with Cardiovascular Complications in Rheumatic Disease. Mediators of Inflammation 2012; Article ID 125458, 1-14.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
57
63. Kramer HR, Giles JT. Cardiovascular Disease Risk in Rheumatoid Arthritis: Progress, Debate, and Opportunity. Arthritis Care Research 2011:63;484-90. 64. Van Sijl AM, Peters MJ, Knol DK, de Yet HC, Gay MAG, Smulders YM et all. Carotid Intima Media Thickness in Rheumatoid Arthritis as Compared to Control Subjects: A Meta-Analysis. Semin Arthritis Rheum 2011;40:389-97. 65. Shargorodsky M, Boaz M, Goldberg Y, Matas Z, Gavish D, Fux A et all. Adiponectin and vascular properties in obeses patients: is it a novel biomarker of early atherosclerosis ? Int Journ Obes 2009;33:553-8. 66. Tahmasebpour HR, Buckley AR, Cooperberg PL, Fix CH. Sonographic examination of the carotid arteries. Radiographics. 2005;25:1561-75. 67. World Health Organization. International Society of Hypertension Writing Group. World Health Organization – International Society of Hypertension Statement of Management of Hypertension. J Hypertens. 2003;21:1983-92. 68. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Di Indonesia, PB PERKENI Jakarta 2011. 69. World Health Organization. Obesity:preventing and managing the global epidemic. WHO Obesity Technical Report Series 894. Geneva (Switzerland):World Health Organization;2000. 70. Borretzen M, Mellbye OJ, Thompson KM, Natvig JB. Rheumatoid factors. In: Peter JB, Shoenfeld Y, editors. Autoantibodies. New York: Elsevier Science BV;1996.p.706-12. 71. van-Zanten JJCSV, Kitas GD. Inflammation, carotid intima-media thickness and atherosclerosis in rheumatoid artritis. Artritis Res Ther. 2008;10(1):102-3. 72. van-Gaalen F, Visser H, Huizinga TWJ. A comparison of the diagnostic accuracy and prognostic value of the first and second anti-cyclic citrullinated peptides (CCP1 and CCP2) autoantibodi tests for rheumatoid artritis. Ann Rheum Dis. 2005;64:1510–12. 73. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus Pengelolaan Dislipidemia Di Indonesia, PB PERKENI Jakarta 2012. 74. Kontny E, Plebanczyk M, Lisowska B, Olszewska M, Maldyk P, Maslinski W. Comparison of rheumatoid articular adipose and synovial tissue reactivity to proinflammatory stimuli : contribution to adipocytokine network. Ann Rheum Dis 2012;71:262-7. 75. Van der Helm-van Mil AH, van der Kooij SM, Allaart CF, Toes RE, Huizinga TW. A high body mass index has a protective effect on the amount of joint destruction in small joints in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:769–74. 76. Combe B, Dougados M, Goupille P, Cantagrel A, Eliaou JF, Sibilia J, et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum 2001;44:1736–43. 77. Van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, Toes RE, Huizinga TW. Antibodies to citrullinated proteins and differences in clinical progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2005;7:R949–58. 78. Gonzalez Gay MA, Gonzalez Juanatey C, Rodriguez-Rodriguez L, MirandaFilloy J.A, Martin J, Llorca J. Lack of association abetween adipokines and ghrelin and carotid intima-media thickness in patients with severe rheumatoid arthritis. Clinical and Experimental Rheumatology 2011;29:358-9.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
58
Lampiran 1. Lembar Penjelasan Kepada Calon Subyek Penelitian
PENELITIAN
HUBUNGAN ADIPONEKTIN DENGAN KERUSAKAN SENDI DAN ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN ARTRITIS REUMATOID Bapak/Ibu/Saudara/Saudari diharapkan kesediaannya untuk berpartisipasi dalam penelitian ini, karena Bapak/Ibu/Saudara/Saudari saat ini sudah diketahui menderita Artritis Reumatoid, yaitu suatu penyakit pada sendi karena adanya gangguan sistim kekebalan tubuh atau autoimunitas. Penyebabnya sulit untuk diketahui, sehingga pengobatannyapun belum memuaskan. Salah satu akibat dari penyakit ini adalah terjadinya kerusakan sendi dan terjadinya penebalan pembuluh darah ( arterosklerosis ). Apabila Bapak/Ibu/Saudara/Saudari berpartisipasi pada penelitian maka, Bapak/Ibu/ Saudara/Saudari akan diwawancarai dan dilakukan pemeriksaan fisik ± 30 menit. Selanjutnya akan dilakukan pengambilan darah ± 4 cc di daerah pelipatan siku menggunakan jarum suntik steril sekali pakai yang sudah disediakan. Selanjutnya Bapak/Ibu/Saudara/Saudari akan dilakukan foto rontgen kedua tangan dan kaki serta pemeriksaan USG di daerah leher. Keikutsertaan Bapak/Ibu/Saudara/Saudari dalam penelitian ini akan bermanfaat untuk mengetahui kerusakan sendi yang telah terjadi dan apakah sudah ada komplikasi pada pembuluh darah akibat penyakit ini dan selanjutnya juga bermanfaat untuk penanganan penyakit artritis reumatoid saat ini maupun di masa yang akan datang. Partisipasi Bapak/Ibu/Saudara/Saudari pada penelitian ini tidak dikenai biaya dan semua informasi yang didapat dari penelitian ini dijaga kerahasiaannya. Keikutsertaan Bapak/Ibu/Saudara/Saudari dalam penelitian ini bersifat sukarela dan tidak ada sangsi apapun bila Bapak/Ibu/Saudara/ Saudari tidak
bersedia
ikut
karena
suatu
alasan,
bebas
untuk
membatalkan
keikutsertaannya pada penelitian ini kapan saja.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
59
Apabila ada hal hal yang kurang jelas sehubungan dengan keikutsertaan Bapak/Ibu/ Saudara/Saudari pada penelitian ini, dapat menghubungi peneliti yaitu; Dr. TANGGO MERIZA, SpPD Divisi Reumatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jl. Diponegoro no. 71 Jakarta Pusat Telp ( 021 ) 31930166/ Hp 08126632624
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
60
Lampiran 2. Surat Persetujuan Mengikuti Penelitian
PENELITIAN HUBUNGAN ADIPONEKTIN DENGAN KERUSAKAN SENDI DAN ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN ARTRITIS REUMATOID
Dengan ini saya menyatakan bahwa saya telah membaca lembar informasi penelitian. 1. Saya telah cukup mendapat informasi mengenai penelitian ini yang meliputi tujuan, prosedur dan risiko penelitian ini. 2. Saya setuju ikut berpartisipasi dalam penelitian ini. 3. Saya menerima dan mengetahui bahwa data penelitian ini akan dirahasiakan oleh peneliti. 4. Saya berhak untuk mengundurkan diri dari penelitian ini kapan saja tanpa risiko apapun. 5. Saya bersedia semua data yang dikumpulkan diproses sesuai prosedur penelitian dan saya berhak untuk mengetahui serta mendapat arsip saya sendiri setiap waktu kepada peneliti.
Jakarta, ………………….2013
Nama jelas dan tanda tangan SAKSI
Peserta Penelitian
(………………………………)
(…………………………….)
PENELITI
dr. Tanggo Meriza SpPD
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
61
Lampiran 3. Formulir Penelitian
FORMULIR PENELITIAN
I. IDENTITAS PENDERITA Nama
:
Tgl pemeriksaan :
Jenis Kelamin
: L/P
No Med Rec :
Tempat, tanggal lahir : Pekerjaan
:
Pendidikan
:
Alamat
:
No telp rumah/ HP
:
O. Tidak tamat SD
O. SMP
O. S1
O. SD
O. SMA
O. S2- S3
II RIWAYAT PENYAKIT 1..Lama menderita artrits rheumatoid…………tahun……bulan 2..Terapi saat ini :
III. PEMERIKSAAN FISIK 1.. Tinggi badan
:…………cm
Tekanan Darah :
2.. Berat badan
:…………kg
Nadi
:
3. IMT
:…………
Nafas
:
3. DAS 28
:…………
Suhu
:
IV. LABORATORIUM 1. LED
:
2. CRP
:
3. Faktor Reumatoid : 4. Anti-CCP
:
5. Adiponektin serum :
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
62
6. Gula darah puasa
:
Gula darah 2 jam pp :
7. Total kolesterol
:
HDL
:
8. LDL
:
Trigliserida
;
V. EKG
:
VI. RADIOGRAFI MANUS DAN PEDIS
No
Penyempitan Celah
Erosi
Sendi 1
Tangan Kanan
2
Tangan Kiri
3
Kaki Kanan
4
Kaki Kiri
VII. PEMERIKSAAN USG KAROTIS
No
Tebal TIM (mm)
1
Kanan
2
Kiri
3
Rata-rata
A.Karotis Komunis
Bulbus
A.Karotis Interna
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
63
Lampiran 4. Tehnik Pemeriksaan Adiponektin TEHNIK PEMERIKSAAN ADIPONEKTIN Kit ini bekerja berdasarkan prinsip dasar sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) yang menggunakan dua jenis antibodi monoklonal anti-adiponektin manusia (MoAbs). Prosedur Pengujian 1. Spesimen Pre-treatment 10 μL serum atau plasma tambahkan 100 μL buffer protease dan 400 mL sample pre-treatment buffer dan aduk secara menyeluruh (1 : 51 dilusi). 2. Pengenceran specimen pre-treated. Untuk 1,0 mL dilution buffer tambahkan 10 μL specimen pre-treated yang diperoleh dari langkah 1. (pengenceran 1 : 101, akhir pengenceran 1 : 5151 ) Setelah presipitat (endapan) terbentuk sementara, disebabkan ketika specimen
pretreated
ditambahkan ke dilution
buffer, aduk secara
menyeluruh. 3. Metode Pengujian (i) Ambil sejumlah strip yang diperlukan dari kantong laminasi, tambahkan masing-masing 50 μL Working Calibrator dan sampel diencerkan untuk setiap sumur uji, dan inkubasi pelat tertutup selama 60 menit pada suhu 20-30 ° C. (ii) Setelah sumur benar-benar bersih dari larutan, tambahkan 350-400 μL Wash buffer untuk masing-masing sumur, yakinkan sumur benar-benar bersih dari tetesan. Ulangi siklus ini dua kali. (iii) Tambahkan 50 μL Biotin berlabel-MoAb ke masing-masing sumur cuci dan inkubasi pelat tertutup selama 60 menit pada suhu 20-30 ° C. (iv) Ulangi langkah (ii). (v) Tambahkan 50 μL Enzim berlabel streptavidin ke masing-masing sumur cuci dan inkubasi pelat tertutup selama 30 menit pada suhu 20-30 ° C. (vi) Ulangi langkah (ii).
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
64
(vii)Tambahkan 50 μL larutan Substrat untuk masing-masing sumur cuci dan inkubasi pelat tertutup selama 10 menit pada suhu 20-30 ° C. Kemudian tambahkan 50 μL Stop reagen untuk setiap sumur tes. (viii) Tentukan absorbansi masing-masing sumur pada panjang gelombang 492 nm dengan plate reader. (Atur sub panjang gelombang pada 600-700 jika perlu). 4. Perhitungan konsentrasi multimers adiponektin Hitung absorbansi dengan mengurangi absorbansi dari 0ng/mL kalibrator dari kalibrator lain dan diluted sample. Plot absorbansi kalibrator terhadap konsentrasi kalibrator pada log-log atau semi-log kertas grafik. Gambar kurva melalui titik-titik ini untuk membuat
kurva kalibrasi. Baca
konsentrasi untuk diluted sampel dari kurva kalibrasi. Hitung konsentrasi untuk diluted sample dengan mengalikan dengan faktor pengenceran (1:5151).
Sumber : Human Adiponectin ELISA kit for Total and Multimer – Daiichi Pure Chemicals CO.LTD
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
65
Lampiran 5. Tehnik Radiografi dan Perhitungan Skor Sharp
TEHNIK PENILAIAN SKOR SHARP Pemeriksaan radiografi manus kanan kiri dan pedis kanan kiri dilakukan pada posisi postero anterior menggunakan sinar X yang diproduksi dalam tabung sinar X .59,60 Prosedur pemeriksaan : 1.
Persiapan pasien, prasarana sesuai prosedur.
2.
Pelaksanaan pemeriksaan X ray sebagai berikut: telapak tangan atau kaki pasien diletakkan di atas kaset, pastikan sudah diposisi yang benar, atur batas penyinaran sesuai kebutuhan
3.
Film yang diekspose diproses secara automatic processor dan computed radiografi.
4.
Hasil radiografi selanjutnya dilakukan perhitungan skor Sharp oleh dokter spesialis radiologi konsultan.
5.
Penilaian erosi tulang pada 16 lokasi sendi tangan dan 6 lokasi sendi kaki, rentang nilai 0 sampai 5
6.
0
= bila tidak ada erosi
1
= bila terdapat erosi tulang > 0 – 20 %
2
= bila erosi terjadi pada 20-40% tulang
3
= bila erosi terjadi pada 40-60% tulang
4
= bila terjadi erosi pada 60-80% tulang
5
= bila terjadi erosi luas
Penilaian penyempitan sendi : 0
= bila tidak ada penyempitan sendi sama sekali
1
= terjadi penyempitan minimal
2
= terjadi penyempitan 25-60%
3
= terjadi penyempitan 60-99%
4
= tidak tampak lagi celah sendi atau telah terjadi ankilosis.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
66
Skor penilaian erosi tulang antara 0 – 280 Skor penilaian penyempitan celah sendi antara 0 – 1659,60
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
67
Lampiran 6. Tehnik Pemeriksaan USG Karotis
TEHNIK PEMERIKSAAN USG KAROTIS
1. Pengukuran menggunakan alat USG B-mode merk Philips Sonos 5500 di kamar 10 Departemen Radiologi RSCM. 2. Pasien tidur dengan posisi telentang, leher ekstensi ringan. 3. Dilakukukan pemeriksaan menggunakan probe linier 7,5 MHz. 4. Lokasi pengukuran ketebalan TIM dan keberadaan plak : CCA, bulbus karotis dan ICA kanan dan kiri. 5. Hasil pengukuran tebal TIM dilaporkan dalam satuan milimeter, diambil dari hasil tebal TIM rata-rata seluruh lokasi kanan dan kiri. 6. Hasil keberadaan plak aterosklerosis dilaporkan sebagai ada atau tidaknya plak aterosklerosis sesuai definisi operasional. 7. Aterosklerosis dilaporkan bila didapatkan penebalan TIM > 1,0 mm pada CCA, bulbus karotis maupun ICA kanan atau kiri dan atau ditemukannya plak aterosklerosis di satu atau lebih lokasi tersebut.
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013
68
Universitas Indonesia Hubungan adiponektin…, Tanggo Meriza, FIK UI, 2013