Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls28570/2012
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
SYSTEN CONTI 2.
KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
SYSTEN CONTI je transdermální léčebný systém osmi transdermálních náplastí, z nichž každá obsahuje: estradiolum hemihydricum 3,2 mg, povrch náplasti: 16 cm2, uvolňování 50 μg estradiolu za 24 hodin, norethisteroni acetas 11,2 mg, uvolňování 170 μg norethisteron-acetátu za 24 hodin. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Transdermální náplast Transdermální jemná vícevrstevná měkká náplast složená z bezbarvé krycí fólie s potiskem „CEN 1“ na vnější straně, na vnitřní straně lepicí bezbarvá neprůhledná vrstva obsahující léčivou látku, snímatelná čtvercová ochranná vrstva. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Hormonální substituční léčba pro úlevu od menopauzálních příznaků. 4.2
Dávkování a způsob podání
4.2.1 Dávkování 4.2.1.1 Dospělí Léčebné transdermální náplasti SYSTEN CONTI se aplikují bez přerušení. Náplasti se nalepují 2x týdně na spodní část trupu a vyměňují se po 3 - 4 dnech. Dosud není k dispozici dostatek údajů pro dávkování u pacientek s těžkým poškozením jaterních nebo ledvinových funkcí. K zahájení i pro udržovací léčbu postmenopauzálních příznaků by měla být používána nejnižší účinná dávka. V aplikaci HRT by se mělo pokračovat pouze, pokud přínos z úlevy od těžkých příznaků převažuje nad rizikem z použití HRT.
1/14
V případě, že se náplast odlepí, je zapotřebí neprodleně aplikovat odpovídající novou náplast při zachování obvyklého dne výměny. 4.2.1.2 Děti SYSTEN CONTI není určen k léčbě dětí. 4.2.1.3 Starší ženy Dosud není k dispozici dostatek údajů týkajících se použití náplastí SYSTEN CONTI ženami nad 65 let. 4.2.2 Způsob podání Náplast SYSTEN CONTI se přikládá na čistou, suchou, zdravou, neporušenou kůži trupu od pasu dolů. Krémy, tělová mléka nebo zásypy mohou narušovat adhezivní vlastnosti náplasti. Náplast se nesmí nalepovat na prsy nebo do jejich blízkosti. Místo aplikace je zapotřebí pravidelně střídat tak, aby mezi nalepením na stejné místo byl zachován alespoň týdenní interval. Zvolená oblast kůže nesmí být poškozená nebo podrážděná, je nutné se vyhýbat rovněž oblasti pasu, kde by mohla být náplast poškozována silným třením. Náplast je zapotřebí přiložit bezprostředně po vyjmutí ze sáčku, nejprve odstranit jednu část ochranné fólie a od okrajů ke středu přilepit obnaženou část adhezivní plochy na vybrané místo tak, aby se náplast nesvraštila. Pak odstranit druhou část ochranné fólie a náplast nalepit čerstvě odkrytou adhezivní plochou, opět s ohledem na vyloučení zkrabacení náplasti. Lehkým přitlačením dlaní se náplast zahřeje na teplotu kůže a pevně přilne. Pacientka se nesmí adhezivní části náplasti dotýkat prsty. Pokud by se náplast odlepila, měla by být neprodleně nalepena nová, avšak nadále je zapotřebí zachovat původně plánovaný den výměny. Při koupání nebo sprchování není nutné náplast odstraňovat. Doporučuje se však náplast odstranit před použitím sauny a poté nalepit náplast novou. Pokud zapomene pacientka vyměnit náplast, měla by tak učinit co nejdříve, jakmile si vzpomene. Následující náplast se vymění v plánovaném dni pro výměnu. Zapomenutí výměny náplasti může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění. Při odstraňování náplastí se uvolní okraj a náplast se z kůže jemně strhne (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním). Zbytky lepivé hmoty náplasti SYSTEN CONTI, které mohou ulpět na kůži, lze odstranit mýdlem a vodou nebo třením prsty. 4.3
Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; Známý nebo v anamnéze uváděný karcinom prsu; Známé nebo suspektní estrogen-dependentní maligní nádory (např. nádor endometria) nebo jiné maligní nádory (např. atypická neléčená hyperplazie endometria). Diagnosticky neobjasněné krvácení z pohlavních orgánů; Těhotenství a kojení; Akutní jaterní onemocnění nebo nebo jaterní onemocnění v anamnéze před tím, pokud se jaterní testy nevrátily k normálu. Aktivní nebo nedávno proběhlé žilní tromboembolické onemocnění (hluboká žilní trombóza, plicní embolie).
2/14
Známé příznaky tromboflebititdy. Akutní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. mozková příhoda, infarkt myokardu). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se doporučuje provést důkladné všeobecné a gynekologické vyšetření. Je nutné zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Při výskytu opakovaného krvácení z průniku, nevysvětleného vaginálního krvácení a změn na prsou je nutné provést další vyhodnocení. Před zahájením dlouhodobé léčby je nutno pečlivě zhodnotit poměr prospěchu vzhledem k riziku. Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky. Důkazy týkající se rizik spojených s používáním HRT v postmenopauze jsou limitované. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však bilance přínosů a rizik pro tyto ženy může být příznivější, než u starších žen. Stavy vyžadující dohled: Pokud se objeví kterýkoli z následujících stavů, nebo byl zaznamenán v minulosti, a/nebo byl přítomen během těhotenství či předchozí hormonální terapii, musí být pacientka pečlivě sledována. Je zapotřebí vzít na vědomí, že tyto stavy se mohou znovu objevit nebo se mohou zhoršit během léčby přípravkem SYSTEN CONTI. Jedná se o následující stavy: Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza; Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz dále); Rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně Hypertenze Jaterní poruchy (např. adenom jater) Diabetes mellitus Cholelitiáza Migréna nebo těžké bolesti hlavy Systémový lupus erythematodes V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále) Epilepsie Mastopatie Stavy, které vyžadují monitorování během léčby estrogeny: Estrogeny mohou způsobovat retenci tekutin. Srdeční nebo renální nedostatečnost by měla být důkladně sledována. Jaterní poruchy nebo mírné zhoršení funkce jater Žloutenka v anamnnéze Preexistující hypertriglyceridemie. Během léčby estrogeny byly hlášeny vzácné případy výrazného vzestupu hladin triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě. Důvody okamžitého vysazení léčby: Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
3/14
Žloutenka nebo zhoršení funkce jater Výrazné zvýšení krevního tlaku Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy Těhotenství Karcinom prsu Souhrnné důkazy naznačují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen, které užívaly kombinaci estrogenu s progesteronem a možné riziko také u čistě estrogenové HRT, které je závislé na délce užívání HRT. Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (Women´s Health Initiative study WHI) a epidemiologické studie shodně objevily zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících estrogeny v kombinaci s progesterony, které bylo zřejmé v průběhu 3let. Samostatná léčba estrogeny: Klinická studie WHI nenalezla zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly čistě estrogenovou HRT. V pozorovacích studiích bylo mnohem častěji hlášeno nepatrně vyšší riziko karcinomu prsu, než jaké bylo zjištěno u žen při používání kombinace estrogenu s progesteronem. Mimořádné riziko bylo zřejmé během několika let používání a vrátilo se k normálu během několika (nejčastěji pěti) let po ukončení léčby. HRT, zvláště pak kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem zvyšovala hustotu na mamografických snímcích, což může negativně ovlivnit radiologickou diagnostiku nádorů prsů. Karcinom ovaria Karcinom ovaria je mnohem vzácnější, než karcinom prsu. Dlouhodobé používání (alespoň 5 až 10 let) čistě estrogenové HRT u žen po hysterektomii, bylo v některých epidemiologických studiích spojováno se zvýšeným rizikem karcinomu ovaria. Některé studie, včetně studie WHI naznačovaly, že dlouhodobé používání kombinované HRT může znamenat stejné nebo nepatrně nižší riziko. Žilní tromboembolie HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vývoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. V jedné randomizované kontrolované studii a epidemiologických studiích se ukázalo, že riziko je 2 - 3x vyšší u pacientek v porovnání s ženami, které HRT neužívají. U žen neužívajících HRT je stanoveno, že počet případů VTE, které se objeví během 5 let, je cca 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 lety a 8 z 1 000 žen mezi 60 - 69 lety. Odhaduje se, že počet případů VTE u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se zvýší o 2 až 6 (průměrně 4) na 1 000 žen mezi 50 59 roky a o 5 až 15 případů (průměrně 9) na 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Výskyt těchto příhod je pravděpodobnější během 1. roku užívání. Obecně uznávané rizikové faktory pro VTE zahrnují výskyt VTE v osobní nebo rodinné anamnéze, těžkou obezitu (BMI 30 kg/m2) a systémový lupus erythematodes (SLE). U výskytu varikózních žil nepanuje shoda o jejich možném vlivu na VTE. U pacientek s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilickými stavy je zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Je nutné prověřit výskyt osobního nebo rodinného tromboembolismu v anamnéze nebo opakujících se spontánních potratů, aby byla vyloučena trombofilická predispozice. Dokud nejsou trombofilické faktory důkladně vyšetřeny nebo není zahájena antikoagulační léčba, je HRT kontraindikována. U žen s antikoagulační léčbou je nutné důsledně posoudit přínos HRT oproti jejímu riziku.
4/14
Riziko VTE může být dočasně zvýšeno delší nepohyblivostí, závažným úrazem nebo rozsáhlým chirurgickým výkonem. Za účelem prevence pooperační VTE je nutno, jako u všech pacientů po operaci, věnovat důslednou pozornost profylaktickým opatřením. Předpokládá-li se dlouhodobější nepohyblivost, např. při nitrobřišních výkonech nebo operacích dolních končetin, je nutno posoudit případné vysazení HRT 4 - 6 týdnů před výkonem. Léčba by neměla být znovu zahájena, pokud žena není kompletně pohyblivá. Vyvine-li se VTE po zahájení léčby, je nutno léčbu ukončit. Pacientku je zapotřebí upozornit, že výskyt jakýchkoli potenciálních příznaků tromboembolie musí hlásit lékaři (např. bolestivé otoky nohou, náhlou bolest v hrudi, dyspnoe). Kardiovaskulární onemocnění (CAD) Estrogen Z výsledků randomizovaných kontrolovaných údajů nebylo zjištěno zvýšené riziko CAD u žen po hysterektomii, které používaly čistě estrogenovou léčbu. Je nově vzniklá evidence, že zahájení léčby samostatným estrogenem v časné menopauze může zredukovat riziko CAD. Kombinace estrogenu s progesteronem Relativní riziko CAD při užívání estrogenové HRT v kombinaci s progesteronem je nepatrně zvýšené. Absolutní riziko CAD je výrazně podmíněno věkem. Počet zvláštních případů CAD u zdravých žen blízko menopauzy díky používání estrogenu v kombinaci s progesteronem je velmi nízké, ale zvyšuje se s přibývajícím věkem. Cévní mozková příhoda Jako druhotný výstup z rozsáhlé randomizované klinické studie (Woman’s Health Initiative Trial = WHI) bylo zjištěno zvýšené riziko výskytu ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron - acetátem (MPA). Pro ženy neužívající HRT je stanovený počet případů cévní mozkové příhody během 5 let 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 roky a 11 z 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Pro ženy užívající konjugované estrogeny a MPA 5 let je počet případů zvýšen o 0 - 3 z 1 000 žen (průměr je 1) mezi 50 - 59 roky a o 1 - 9 z 1 000 žen (průměr je 4) mezi 60 - 69 roky. Není známo, zda lze zvýšené riziko aplikovat i na ostatní HRT přípravky. Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem a čistě estrogenová léčba je spojována s 1,5krát vyšším rizikem ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko není ovlivněno věkem nebo dobou do menopauzy. Ačkoli základní riziko mozkové příhody je výrazně podmíněno věkem, všeobecné riziko u žen používajících HRT se zvyšuje s věkem. Demence HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují údaje o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začaly používat kombinovanou nebo čistě estrogenovou HRT po dosažení věku 65 let. Endometriální hyperplazie Při podání samotného estrogenu pacientkám s dělohou bylo hlášeno zvýšení rizika vzniku endometriální hyperplazie a karcinomu endometria. Proto se u žen s dělohou doporučuje podávání kombinace estrogenu s gestagenem, která je obsažena v SYSTEN CONTI, aby se snížilo riziko hyperplazie nebo karcinomu endometria. SYSTEN CONTI není určen k použití jako antikoncepce.
5/14
SYSTEN CONTI je nutno uchovávat mimo dosah dětí a domácích zvířat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky, které indukují aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů mohou ovlivňovat metabolismus estrogenu a progestinu. Jedná se např. o barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamat, rifampicin, rifabutin, bosentan a některé nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin a efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory izoenzymů P450, naopak vykazují indukující vlastnosti, pokud se užívají současně se steroidními hormony. Metabolismus přípravku může být ovlivněn i rostlinnými přípravky, které obsahují nať třezalky (Hypericum perforatum); ta indukuje některé izoenzymy cytochromu P450 v játrech (např. CYP 3) i glykoprotein P. Indukcí izoenzymů P450 může dojít ke snížení plazmatických hladin estrogenové složky přípravku SYSTEN CONTI, což pravděpodobně vyústí v pokles jeho léčebného účinku a neplánovanému krvácení. Po transdermálním podání nedochází k first -pass efektu v játrech, a tak transdermálně aplikovaný estrogen by mohl být induktory enzymů méně ovlivňován, než hormony podané perorálně. Je možné, že indukce těchto izoenzymů povede ke snížení ochranného účinku proti estrogenem vyvolané hyperplazii endometria. Při současném užívání perorálních kontraceptiv obsahujících estrogen spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů. Ačkoli možné interakce mezi HRT s obsahem estrogenu spolu s lamotriginem nebyly studovány, lze u žen užívajících kombinaci těchto přípravků předpokládat, že se podobné interakce vyskytují a mohou vést ke snížené kontrole záchvatů. Z toho důvodu může být nezbytná úprava dávkování lamotriginu. 4.6
Těhotenství a kojení
SYSTEN CONTI je během těhotenství a kojení kontraindikován. Pokud se během léčby přípravkem SYSTEN CONTI potvrdí těhotenství, musí být léčba okamžitě přerušena. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Údaje o účincích náplastí SYSTEN CONTI na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy. 4.8
Nežádoucí účinky
4.8.1 Klinické studie Bezpečnost přípravku SYSTEN CONTI byla hodnocena u 196 žen ve 3 klinických studiích (včetně 2 aktivně kontrolovaných a 1 samostatné klinické studie). Nežádoucí účinky hlášené s incidencí ≥1% u žen léčených přípravkem SYSTEN CONTI jsou uvedeny v Tabulce 1.
6/14
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené ve 3 klinických studiích s incidencí ≥1% u žen léčených přípravkem SYSTEN CONTI SYSTEN® CONTI Třída orgánových systémů % Nežádoucí účinek (N=196) Poruchy imunitního systému Hypersenzititiva 1,0 Psychiatrické poruchy Deprese 2,6 Nervozita 2,6 Úzkost 1,0 Nespavost 1,0 Poruchy nervového systému Bolest hlavy 8,2 Parestezie 1,0 Srdeční poruchy Palpitace 2,6 Cévní poruchy Hypertenze 3,6 Vasodilitace 2,6 Křečové žíly 1,0 Gastrointestinální poruchy Abdominální bolest 4,1 Nauzea 2,6 Poruchy kůže a podkožní tkáně Erytematozní vyrážka 1,0 Poruchy svalové a kosterní soustvy a pojivové tkáně Artralgie 3,1 Bolest zad 2,6 Poruchy reprodukčního systému a prsu Menstruační potíže 7,1 Bolest prsů 5,1 Metroragie 3,6 Výtok z genitálií 1,5 Cervikální polyp 1,0 Dysmenorea 1,0 Endometriální hyperplazie 1,0 Menoragie 1,0 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Reakce v místě aplikace 11,7 Edém 4,1 Únava 3,1 Bolest 1,0 Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti 2,0
Nežádoucí účinky hlášené ve výše uvedených klinických studiích s incidencí <1% u žen léčených přípravkem SYSTEN CONTI (N=196) jsou uvedeny v Tabulce 2.
7/14
Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené ve 3 klinických studiích s incidencí <1% u žen léčených přípravkem SYSTEN CONTI (N=196) Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Psychiatrické poruchy Snížení libida Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Generalizovaný edém
Další nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem SYSTEN (samostatný estradiol) u žen v postmenopauze jsou uvedeny v Tabulce 3. Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v 15 klinických studiích (N=2584) u žen léčených přípravkem SYSTEN Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Infekce a infestace Genitální kandidóza Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Karcinom prsu Poruchy nervového systému Závrať Epilepsie Cévní poruchy Trombóza Gastrointestinální poruchy Průjem Nadýmání Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustvy a pojivové tkáně Myalgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyrážka v místě aplikace* Pruritus v místě aplikace* Erytém v místě aplikace* Periferní edém *Známky/příznaky (uvedené ano/ne) získané z 8 klinických studií s přípravek SYSTEN (N=1739)
Riziko karcinomu prsu se zvyšuje s počtem let užívání HRT. Podle dat z epidemiologických studií – 51 epidemiologických studií provedených od roku 1970 do začátku 90. let a shrnutých v reanalýze a další novější studie – je nejlepší odhad rizika diagnózy karcinomu prsu pro ženy nepoužívající HRT ve věku 50 – 70 let asi 45 žen z každého 1 000. Je prokázáno, že mezi uživatelkami HRT je celkové navýšení v tomtéž věkovém rozmezí mezi 1 a 3 případy (průměr je 2) na 1 000 u žen, které užívaly HRT 5 let; mezi 3 a 9 případy (průměr je 6) na 1 000 u žen, které užívaly HRT 10 let a mezi 5 a 20 případy (průměr je 12) na 1 000 u žen, které užívaly HRT 15 let (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Počet další případů karcinomu prsu je obdobný u všech žen, které začnou užívat HRT bez ohledu na věk v době začátku jejího užívání (mezi 45 a 65 lety). Vzácné nežádoucí účinky (výskyt 1/1 000) hlášené z těchto studií byly tromboembolismus, kontaktní dermatitida, reverzibilní pozánětlivá pigmentace a vyrážka. Žilní tromboembolismus, tj. 8/14
hluboká žilní trombóza v noze nebo pánvi a plicní embolie, je častější mezi uživatelkami HRT než u žen neužívajích HRT. Další informace viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. 4.8.2 Postmarketing V Tabulce 4 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh při používání estradiolu, za použití následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 a < 1/10) Méně časté (≥ 1/1000 a <1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 a <1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000), včetně izolovaných hlášení není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené v postmarketingu s estradiolem a norethisteronem s frekvencí stanovenou na základě spontánních hlášení Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence Infekce a infestace Velmi vzácné Kandidóza Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Velmi vzácné Karcinom prsu Karcinom endometria Psychiatrické poruchy Velmi vzácné Změny nálady Poruchy nervového systému Velmi vzácné Cerebrovaskulární příhoda Závrať Migréna Cévní poruchy Velmi vzácné Hluboká žilní trombóza Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné Plicní embolie Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Abdominální distenze Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Cholelitiáza Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Steven-Johnsonův syndrom Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné Zvětšení prsů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné Erytém v místě aplikace Pruritus v místě aplikace Vyrážka v místě aplikace
4.9
Předávkování
K příznakům předávkování patří nauzea, intermenstruální krvácení, napětí v prsou, křeče v břiše a/nebo nadýmání. Tyto projevy odeznívají po odstranění náplasti.
9/14
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Gestageny a estrogeny, fixní kombinace, norethisteron a estrogen, ATC kód: G03FA01 Aktivním hormonem transdermálních náplastí SYSTEN CONTI je 17β-estradiol, biologicky nejúčinnější estrogen produkovaný vaječníky. Jeho syntéza v ovariálních folikulech je regulována hormony hypofýzy. Jako všechny steroidní hormony estradiol volně proniká do cílových buněk, kde se váže na specifické makromolekuly (receptory). Komplex estradiol-receptor poté interaguje s DNA genomu a dochází ke změně transkripční aktivity. To ústí buď v nárůst, nebo pokles syntézy bílkovin a ve změnu buněčných funkcí. Estradiol se během menstruačního cyklu vylučuje v různých množstvích. Děložní sliznice je k estradiolu velmi citlivá, což reguluje proliferaci sliznice během folikulární fáze cyklu a společně s progesteronem indukuje sekretorické změny během luteální fáze. V období menopauzy je sekrece estradiolu nepravidelná a někdy mizí úplně. Nedostatek estradiolu je spojen s příznaky menopauzy jako je vazomotorická nestabilita, poruchy spánku, depresivní stavy, známky vulvovaginální a urogenitální atrofie a s poklesem kostní hmoty. Dále rostou důkazy o zvýšeném výskytu kardiovaskulárních onemocnění spojených s nepřítomností estrogenu. V kontrastu s perorálně podávaným estrogenem, je u transdermální formy estrogenu stimulace syntézy jaterních bílkovin převážně odstraněna. Proto tedy je nedostatek efektu na cirkulaci reninového substrátu, globulinu vázajícího tyroxin, sexuální hormony vázající globulin a globulin vázající kortisol. Podobné koagulační faktory nejsou ovlivněny. Náhradní estrogenová léčba byla shledána účinnou u většiny žen po menopauze v odstranění nedostatku endogenního estrogenu. Bylo prokázáno, že transdermální podání 50 g denně je účinné v léčbě příznaků menopauzy a úbytku kostní hmoty po menopauze. U žen po menopauze SYSTEN CONTI zvyšuje hladinu estradiolu na časné folikulární hladiny a zároveň významně snižuje výskyt návalů horka, zlepšuje Kuppermanův index a příznivě přispívá ke změnám v cytologii pochvy. Existuje však důkaz, že náhradní estrogenová léčba je spojena se zvýšeným výskytem karcinomu endometria. Existuje však také důkaz, že přidání gestagenu chrání proti estrogenem indukovanému karcinomu endometria. Proto by ženy s intaktní dělohou měly dostávat kombinovanou estrogen/gestagenovou hormonální léčbu. Norethisteron-acetát obsažený v náplastech SYSTEN CONTI se rychle hydrolyzuje na norethisteron, syntetický derivát 19-nortestosteronu na 13-methyl gonanové skupině, má vysokou gestagenní účinnost. Transdermální podání norethisteron-acetátu brání estrogenem vyvolané endometriální proliferaci. Léčba kombinací 17 -estradiolem a neorethisteron-acetátem je účinnou terapií nedostatků spojených s menopauzou. Údaje z klinických studií Symptomy estrogenového deficitu U zdravých žen v postmenopauze ve věku 40 až 60 let byly vazomotorické příznaky po 3 měsících léčby o 80% lepší a o 90% lepší po 1 roce léčby. Krvácivé symptomy
10/14
Na počátku léčby přípravkem SYSTEN CONTI se krvácivé epizody objevovaly častěji v prvních měsících léčby s rychlým profilem zlepšením krvácivých projevů. Nové uživatelky HRT, nebo ženy, které byly bez hormonální léčby minimálně 2 týdny, pozorovaly absenci krvácení u 33% žen v prvních třech měsících léčby a u 54% bylo bez krvácení během měsíce 2 a 3. Pokud byl SYSTEN CONTI používán ihned po cyklu nebo následně po HRT, pouze 7,5% žen bylo bez krvácení v prvních třech měsících léčby, hlášeno 47% bez krvácení pro měsíc 2 a 3. V průběhu času krvácení ustalo u většiny žen, takže 63% žen z každé skupiny bylo v prvních třech měsících bez krvácení v průběhu 12měsíční léčby přípravkem SYSTEN CONTI. U žen s dobře zvládnutou menopauzou (myšleno 7 let po poslední menstruační periodě) bylo 56% žen bez krvácení v průběhu prvních tří měsíců léčby a 92% bylo bez krvácení během měsíce 10 -12. U >95% žen trvalo krvácení pět dnů nebo méně, a ne více než 2 epizody za čtvrt roku. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Estradiol se po perorálním podání z trávicího ústrojí rychle vstřebává, je však extenzivně metabolizován střevní sliznicí i během prvního průchodu játry. Transdermální podání estradiolu postačuje k zajištění systémového účinku. Estradiol je extenzivně distribuován do tělesných tkání, v oběhu se výrazně váže na albumin (přibližně 60 - 65 %) a na vazebný globulin pro pohlavní hormony (přibližně 35 - 45 %). Sérové frakce vázané na protein zůstávají při transdermálním podání estradiolu nezměněny. Estradiol je v zásadě metabolizován na farmakologicky méně aktivní estron a jeho konjugáty. Estradiol, estron a estron-sulfát se mohou navzájem přeměňovat a vylučují se do moči ve formě sulfátů a glukuronidů. Kůže metabolizuje estradiol jen v malém rozsahu. Estradiol je ze systémového oběhu rychle eliminován. Biologický poločas po nitrožilním podání činí přibližně jednu hodinu. Ve studii s jednorázovou i opakovanou aplikací náplastí SYSTEN CONTI byl prokázán velmi rychlý nárůst sérové koncentrace estradiolu u postmenopauzálních žen v porovnání s bazální hladinou před započetím léčby (přibližně 5 pg/ml). Za 4 hodiny po aplikaci dosahovala střední sérová koncentrace estradiolu přibližně 19 pg/ml. Střední vrcholová koncentrace estradiolu v séru přesahující hladinu před léčbou přibližně o 41 pg/ml se ustálila přibližně za 23 hodin po aplikaci. Sérové koncentrace estradiolu zůstaly zvýšeny po 3,5denní aplikační období. Střední sérové koncentrace se navrátily k výchozím hodnotám do 24 hodin po odstranění náplasti. Sérový poločas po odstranění náplasti činil cca 6,6 hodin, což svědčí o depotním účinku kůže. Opakovaná aplikace náplastí SYSTEN CONTI vede jen k malé nebo nulové akumulaci estradiolu v systémovém oběhu. Průměrný poměr sérových koncentrací estradiolu a estronu (E2/E1) byl u studovaných postmenopauzálních žen před léčbou nižší než 0,3. V průběhu používání náplastí SYSTEN CONTI se poměr E2/E1 rychle zvýšil a dále se držel na fyziologických hladinách blížících se jedné. Po odstranění náplasti se poměr E2/E1 do 24 hodin vrátil k hodnotám před léčbou. Norethisteron-acetát je rychle hydrolyzován na účinný gestagen, norethisteron. Po perorálním podání je norethisteron během prvního průchodu játry extenzivně metabolizován, což snižuje jeho biologickou dostupnost. Transdermální podání norethisteron-acetátu vytváří v systémovém oběhu trvalou a účinnou hladinu norethisteronu. Norethisteron je extenzivně distribuován v tělesných tkáních a vázán v séru na albumin (přibližně z 61 %) a na vazebný globulin pro pohlavní hormony (přibližně z 36 %). Biologický poločas po perorálním podání činí přibližně 6 až 12 hodin a při dlouhodobé léčbě se nemění. Norethisteron je primárně metabolizován v játrech redukcí , -nenasycených ketonových struktur v kruhu A molekuly. Hlavním metabolitem mezi čtyřmi možnými stereoizomerickými tetrahydrosteroidy je patrně 5 -, 3 -hydroxyderivát. Tyto látky se ve formě sulfátových a glukuronidových konjugátů vylučují primárně močí a stolicí.
11/14
Ve studii s jednorázovou i opakovanou aplikací náplastí SYSTEN CONTI se zvýšily střední sérové koncentrace u postmenopauzálních žen v průběhu jednoho dne na střední hladinu rovnovážného stavu přibližně 199 pg/ml. Střední sérové koncentrace norethisteronu v rovnovážném stavu pohybující se od přibližně 141 do 224 pg/ml se při opakované aplikaci udržovaly po celé 3,5denní aplikační období. Střední sérové koncentrace se navrátily k výchozím hodnotám do 24 hodin po odstranění náplasti. Sérový poločas estradiolu po odstranění náplasti činil přibližně 15 hodin, což svědčí o depotním účinku kůže. Jak bylo možno očekávat i dle údajů transdermální aplikace většiny léčiv, bylo zvýšení koncentrací norethisteronu v séru po opakované aplikaci náplastí pouze přechodné a omezené. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Estradiol a norethisteron-acetát, které se v klinické praxi široce používají po mnoho let, jsou předmětem monografií ve většině lékopisů, mají dobře zavedené léčebné použití, uznanou účinnost a přijatelnou hladinu bezpečnosti. Estradiol je přirozeně se vyskytující estrogen u lidí i zvířat. Ethinylestradiol (EE) je široce používaný syntetický estrogen, velice podobný estradiolu co do estrogenní účinnosti, ale se silnějším účinkem, a proto potenciálně vyšší toxicitou než estradiol. Akutní toxicita byla sledována u myší, laboratorních potkanů a psů. U potkanů byly hodnoty LD50 stanoveny na 5,3 g/kg u samců a 3,2 g/kg u samic. U psů po jednorázové dávce až do 5,0 g/kg nebyla pozorována úmrtnost. Tyto dávky představují přibližně 50 000 až 78 000násobek navržené klinické dávky. V dlouhodobých studiích a studiích karcinogenity estrogenů u hlodavců bylo pozorováno zvyšování farmakologického účinku. V dlouhodobých studiích toxicity jsou důležité rozdíly hormonální regulace a metabolismu mezi jednotlivými druhy. Proto je při extrapolaci studií na zvířatech pro lidi nutno vzít v úvahu mezidruhové rozdíly. Estradiol neindukuje chromozomové aberace v buňkách kostní dřeně myší léčených in vivo. U léčených křečků byly v DNA ledvin nalezeny neobvyklé nukleotidy. V lidských buňkách in vitro dochází k indukci mikronukleů ale nikoli aneuploidů, chromozomálních aberací nebo výměně sesterských chromatid. V buňkách hlodavců dochází k indukci aneuploidů a neplánované syntéze DNA, ale nebyla pozorována mutagenita a nedošlo k indukci štěpení řetězců DNA nebo výměně sesterských chromatid. Estradiol nebyl mutagenní pro bakterie. Existuje několik studií prezentujících embryotoxické účinky estronu u laboratorních potkanů a myší a na dávce závislé snížení fertility u laboratorních potkanů. Tyto účinky evidentně souvisí s hormonálním působením. Norethisteron-acetát (NET) je rychle hydrolyzován na aktivní gestagen, norethisteron. Studie akutní toxicity neprokázaly zjevnou toxicitu. Po opakovaném podání ve střednědobých a dlouhodobých studiích u myší (1,5 roku), psů (7 roků) a opic (10 roků) vykazují výsledky typické hormonální účinky. Ve studiích zaměřených na perinatální a postnatální období u laboratorních potkanů bylo shledáno zpomalení růstu F1 generace. Embryotoxicita, avšak nikoli teratogenita, se projevila u králíků nebo laboratorních potkanů v dávkách 1,4 - 3,5 mg/kg. Studie krátkodobé a střednědobé toxicity při různých poměrech NET : EE byly provedeny u myší, potkanů a psů. Vypočítané hodnoty LD50 byly velmi vysoké (g/kg), což naznačuje velmi nízkou toxicitu. Ve studii střednědobé (14denní) toxicity u potkanů nebyla po dávkách 250krát přesahujících navrhovanou humánní dávku pozorována žádná poškození, která by bylo možno přisoudit testovaným látkám s výjimkou velmi slabé hyperplazie endometria u nejvyšších testovaných dávek. V dalších studiích střednědobé toxicity u potkanů (30denní) a psů (8denní) se neprojevily žádné příznaky látkou vyvolané toxicity. Dlouhodobé studie u různých druhů (2leté u potkanů, 1,5roční u myší, 7leté u samic psů, 10leté u samic opic) ukázaly typické zvýšení farmakologických účinků hormonálních steroidů. U potkanů byla pozorována vyšší incidence na dávce závislých hepatomů; u myší nárůst nádorů hypofýzy; u psů vyšší výskyt neoplazií prsu, aleopecie, změněná fyziologie genitálu a změna některých krevních parametrů; u opic nebyly žádné známky látkou vyvolané toxicity nebo mortality. Karcinom přechodných buněk močového měchýře při vysoké dávce u myši a nemetastazující karcinom močového měchýře u dvou psů léčených vysokými dávkami NET : EE se považuje za druhově specifický, protože z dlouhodobého použití u lidí neexistují žádné náznaky podobného chování.
12/14
Další toxikologické studie systému SYSTEN CONTI zahrnují testování lokální kožní snášenlivosti na králících a kožní senzibilizace na morčatech. Studie prokázaly, že SYSTEN CONTI způsobuje mírné lokální podráždění kůže. Je známo, že při testování na králících dochází v porovnání s člověkem k nadměrné iritaci. SYSTEN CONTI se projevuje jako slabý senzibilizátor u morčat. Zkušenosti klinické studie, kdy byly náplasti používány déle než rok, neprokázaly klinicky relevantní schopnost senzibilizace u člověka. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktomanan, pegoterát. 6.2
Inkompatibility
Na kůži v místě aplikace náplasti se nesmějí nanášet žádné krémy, tělová mléka nebo zásypy vzhledem k možné interferenci s adhezivními vlastnostmi náplastí. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Každý transdermální systém v zataveném sáčku (Surlyn/Al/PE/papír), krabička. Velikost balení: 8 náplastí v jednom balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání. Nepoužité náplasti je zapotřebí vrátit do lékárny k bezpečné likvidaci. Použité náplasti lze likvidovat s komunálním odpadem mimo dosah dětí. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/585/99-C
13/14
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
8. 9. 1999 / 14.1.2009 10.
DATUM REVIZE TEXTU
20.6.2012
14/14
