HOOFDSTUK 13 SAMENVATTING EN DISCUSSIE
146
13.1
Hoofdstuk 13
SAMENVATTING
Het wordt steeds duidelijker dat veneuze trombo-embolie vaak optreedt insamenhang met erfelijke en/of exogene risicofactoren. Het aantal bekende erfelijke trombofiele afwijkingen is in de afgelopen jaren toegenomen. Daartoe behoren erfelijke resistentie tegen geactiveerd proteïne C (APC), die berust op een mutatie van het factor V gen (factor V Leiden), en de protrombine (factor II) G20210A gen mutatie. Factor V Leiden wordt gevonden bij circa 20% van opeenvolgende patiënten en 50% van geselecteerde patiënten met veneuze tromboembolie, de factor II mutatie bij respectievelijk 3% en 18% van deze patiëntencategorieën. In dit proefschrift wordt een aantal studies beschreven, waarin de klinische expressie van factor V Leiden en de factor II mutatie is onderzocht, alsmede de invloed van bijkomende erfelijke of exogene risicofactoren voor veneuze trombo-embolie hierop. Daarnaast werd onderzoek gedaan naar het vóórkomen van verworven APC resistentie in situaties, waarin sprake is van een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. In het bijzonder betreft dit het gebruik van orale anticonceptiva, zwangerschap en omvangrijke operaties. Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de epidemiologie en het trombose risico van de momenteel bekende trombofiele afwijkingen. De mogelijke klinische implicaties, die het testen op de aanwezigheid van trombofiele afwijkingen heeft voor patiënten met veneuze trombo-embolie en, als een erfelijke afwijking wordt gevonden, voor hun familieleden, worden besproken. Om de incidentie van veneuze trombo-embolie te bepalen werd een prospectieve studie uitgevoerd bij asymptomatische dragers van factor V Leiden (hoofdstuk 2). Het betrof eerstegraads familieleden ouder dan 15 jaar van patiënten met veneuze trombo-embolie en factor V Leiden. De studie omvatte 470 asymptomatische dragers (234 mannen), waarvan de gemiddelde leeftijd 43 jaar (spreiding 15-88) bedroeg. Twaalf van hen waren homozygoot voor factor V Leiden. Het totaal aantal observatiejaren was 1564. Veneuze trombo-embolie trad op bij 9 personen, allen heterozygoot, overeenkomend met een jaarlijkse incidentie van 0.58% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0.26-1.1). De incidentie van spontane veneuze trombo-embolie bedroeg 0.26% (0.07-0.65) per jaar. De incidentie van secundaire veneuze trombo-embolie was 3.5% (0.1-17.8) na een operatie, trauma of immobilisatie, 0.0% (0.019.5) tijdens een zwangerschap, 1.8% (0.4-5.2) per jaar tijdens het gebruik van orale anticonceptiva, en 2.9% (0.8-15.3) per jaar tijdens het gebruik van hormoon vervangende behandeling. Op grond van de lage absolute jaarlijkse incidentie van spontane veneuze tromboembolie bij asymptomatische dragers is er geen reden om familieleden van symptomatische dragers van factor V Leiden routinematig te testen op de aanwezigheid van deze mutatie. Momenteel is het nog onduidelijk in hoeverre familieonderzoek voordelen biedt als mogelijkheid om bij asymptomatische dragers het risico op secundaire veneuze trombo-embolie te reduceren door aanpassing van de gangbare tromboseprofylaxe in situaties met een reeds
Samenvatting en discussie
147
verhoogd risico of door het gebruik van oestrogenen te ontraden. Verder onderzoek is nodig om te beoordelen of een andere benadering aan te bevelen is voor families met een grote trombosebelasting. Daarbij dient ook aandacht te worden besteed aan de potentiële nadelen van dergelijk familieonderzoek. Hoofdstuk 3 beschrijft een interim-analyse van een lopend retrospectief onderzoek van een cohort eerstegraads familieleden van patiënten met veneuze trombo-embolie en de factor II mutatie. Deze analyse werd uitgevoerd bij 155 familieleden van 42 heterozygote propositi. De jaarlijkse incidentie van veneuze trombo-embolie bij familieleden bedroeg 0.40% (95% BI 0.18-0.75) voor dragers van de mutatie en 0.28% (0.10-0.60) voor niet-dragers; het relatief risico was 1.4 (0.5-4.0). De absolute incidentie van veneuze trombo-embolie bij dragers van de factor II mutatie lijkt overeen te komen met die bij dragers van factor V Leiden. De waarde van deze analyse wordt uiteraard beperkt door het geringe aantal observatiejaren en de weinige exposities aan exogene risicofactoren. Het aantal families zal worden uitgebreid. Prospectieve cohort-studies zijn nodig om de resultaten te bevestigen. In hoofdstuk 4 wordt een unieke patiënt beschreven, die op 34-jarige leeftijd een eerste episode doormaakte van spontaan opgetreden veneuze trombo-embolie. Hij bleek een homozygote drager te zijn van zowel factor V Leiden als de factor II mutatie. Bij geen van de familieleden, van wie het merendeel heterozygote drager was van één of beide mutaties, was ooit veneuze trombo-embolie opgetreden, alhoewel zij waren blootgesteld aan vele exogene trombose risicofactoren. De bevindingen in deze familie maken duidelijk dat het veronderstelde hoge risico op trombose als gevolg van gen-gen interactie en expositie aan exogene risicofactoren niet vanzelfsprekend is. Het zal verder onderzoek vergen om de klinische implicaties van deze veel voorkomende mutaties bij dragers van beide mutaties vast te stellen. In hoofdstuk 5 worden de resultaten gepresenteerd van een retrospectief onderzoek dat werd uitgevoerd bij 226 patiënten met factor V Leiden en gedocumenteerde veneuze tromboembolie (propositi) en 400 eerstegraads familieleden met deze mutatie. Dit onderzoek had als doel vast te stellen in welke mate het risico op veneuze trombo-embolie bij dragers van factor V Leiden wordt beïnvloed door bijkomende erfelijke afwijkingen. Bij symptomatische dragers van factor V Leiden (propositi en familieleden) werd de factor II mutatie gevonden in 8.3%, homozygotie voor factor V Leiden in 7.2% en erfelijke deficiëntie van antitrombine, proteïne C of proteïne S in 4.7% van de gevallen. Bij asymptomatische dragers was dit respectievelijk 6.0%, 3.4% en 0.9%. De jaarlijkse incidentie van veneuze trombo-embolie bij familieleden was respectievelijk 0.57%, 1.41% en 4.76%, terwijl deze 0.39% was bij familieleden die heterozygoot waren voor factor V Leiden zonder bijkomende erfelijke afwijkingen. Uit de multivariate analyse bleek dat de factor II mutatie een gering en nietsignificant additioneel effect had op het risico op veneuze trombo-embolie bij dragers van
148
Hoofdstuk 13
factor V Leiden (gecorrigeerde hazard ratio 1.3, 95% BI 0.5-3.8). Er was een meer uitgesproken toename van het risico bij homozygotie voor factor V Leiden (3.9, 1.7-9.0) en voor een erfelijke deficiëntie van proteïne C of proteïne S in combinatie met heterozygotie voor factor V Leiden (17.5, 3.8-81.2). Deze gegevens geven aan dat er inderdaad sprake is van clustering van de genoemde afwijkingen bij symptomatische dragers van factor V Leiden. Zij ondersteunen de veronderstelling dat de klinische expressie van factor V Leiden bij een deel van de dragers van deze mutatie wordt beïnvloed door clustering van erfelijke afwijkingen. Hoofdstuk 6 beschrijft een retrospectief onderzoek bij 329 factor V Leiden dragers (262 propositi, 67 familieleden) met gedocumenteerde veneuze trombo-embolie. Dit onderzoek werd uitgevoerd om het risico op een recidief van veneuze trombo-embolie vast te stellen alsmede de invloed hierop van bijkomende trombofiele afwijkingen. De jaarlijkse incidentie van een eerste recidief werd geschat bij familieleden. De invloed van gelijktijdig aanwezige trombofiele afwijkingen op het recidief risico werd beoordeeld met een ‘nested casecontrol’ analyse van 105 gematchte paren van dragers (propositi en familieleden) met en zonder een recidief. De jaarlijkse incidentie van een recidief was 2.3 per 100 patiëntenjaren. Het risico op een recidief, gecorrigeerd voor gelijktijdig aanwezige andere trombofiele afwijkingen was 9.1 (95% BI 1.3-62.8) voor de factor II mutatie, 1.0 (0.2-4.9) voor homozygotie voor factor V Leiden, 1.5 (0.2-9.5) voor een erfelijke deficiëntie van proteïne C of proteïne S, 1.8 (0.7-4.9) voor factor VIII:C spiegels >122%, 5.4 (1.6-18.6) voor nuchtere homocysteïne spiegels >15.2 :mol/L en 4.4 (1.0-18.7) voor homocysteïne spiegels >45.8 :mol/L na methionine belasting. De geschatte incidentie van een recidief varieerde van 0.45 per 100 patiëntenjaren na een eerste ‘secundaire’ trombotische episode zonder bijkomende trombofiele afwijkingen tot 4.8 per 100 patiëntenjaren na een eerste ‘spontane’ episode in combinatie met andere trombofiele afwijkingen. Uit dit onderzoek blijkt dat de incidentie van een recidief veneuze trombo-embolie bij heterozygote dragers van factor V Leiden afhankelijk is van bijkomende trombofiele afwijkingen en van het spontaan of secundair optreden van de eerste trombotische episode. Een mogelijke klinische implicatie van deze bevinding is risicostratificatie bij heterozygote dragers van factor V Leiden na een eerste episode van veneuze trombo-embolie. In het bijzonder na een eerste episode van spontane veneuze trombo-embolie is het te overwegen om hen te testen op alle bekende trombofiele afwijkingen. Hoofdstuk 7 geeft een retrospectief onderzoek weer waarin bij vrouwen met factor V Leiden het risico van verlies van de foetus werd geanalyseerd. Een groep van 228 vrouwen met factor V Leiden (77 propositi, 151 familieleden) en 121 vrouwelijke familieleden zonder deze mutatie werd onderzocht. Allen waren minstens éénmaal zwanger geweest. Verlies van de foetus trad op bij 31.6% van de draagsters en bij 22.3% van de niet-draagsters, een miskraam (gedefinieerd als verlies van de foetus binnen de eerste 20 weken van de zwangerschap) bij 29.4% van de draagsters en bij 17.4% van de niet-draagsters, en intra-uteriene vruchtdood
Samenvatting en discussie
149
(zwangerschapsverlies na de eerste 20 weken van de zwangerschap) bij 5.7% van de draagsters en 5.0% van de niet-draagsters. Recidiverend verlies van de foetus trad op bij 10.1% van de draagsters en 4.1% van de niet-draagsters (odds ratio 2.60, 95% BI 0.96-7.03). Bij vergelijking van zwangerschappen van draagsters en niet-draagsters, was de gecorrigeerde odds ratio voor het optreden van verlies van de foetus 2.12 (1.35-3.33), voor een miskraam 2.08 (1.33-3.25) en voor intra-uteriene vruchtdood 1.60 (0.58-4.43). Homozygote draagsters hadden een hoger risico op verlies van de foetus (gecorrigeerde odds ratio 2.01, 0.94-4.32) en intra-uteriene vruchtdood (4.85, 0.82-25.58) dan heterozygote draagsters. Uit deze gegevens blijkt dat draagsters van de factor V Leiden mutatie een hoger risico op verlies van de foetus hebben dan vrouwen zonder deze mutatie. Verder suggereren onze bevindingen een hoger risico op recidiverend verlies van de foetus bij draagsters dan bij niet-draagsters en een hoger risico op verlies van de foetus en intra-uteriene vruchtdood bij homozygote draagsters dan bij heterozygote draagsters. Als de veronderstelling juist is dat verlies van de foetus het gevolg is van trombose van de placenta, dan zouden draagsters met recidiverend verlies van de foetus baat kunnen hebben bij behandeling met anticoagulantia, mits vroeg gestart tijdens de zwangerschap. De effectiviteit en veiligheid van een dergelijke behandeling dienen te worden aangetoond in adequaat opgezette klinische studies. Hoofdstuk 8 beschrijft de resultaten van een case-control onderzoek dat werd uitgevoerd om te beoordelen welk risico factor V Leiden, de factor II mutatie, en erfelijke deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S hebben op het optreden van het syndroom van BuddChiari of vena porta trombose. Hierbij werden 43 patiënten met het syndroom van BuddChiari en 92 patiënten met vena porta trombose vergeleken met een groep van 474 controlepersonen. In geval van leverfalen en het gebruik van anticoagulantia werden deficiënties van antitrombine, proteïne C of proteïne S bij patiënten met het syndroom van BuddChiari en vena porta trombose vastgesteld op grond van aangepaste criteria ten opzichte van controlepersonen. Het relatieve risico van het syndroom van Budd-Chiari was 11.3 (95% BI 4.8-26.5) voor factor V Leiden dragers, 2.1( 0.4-9.6) voor dragers van de factor II mutatie en 6.8 (1.924.4) voor personen met een proteïne C deficiëntie. Het relatieve risico ten aanzien van vena porta trombose was 2.7 (1.1-6.9) voor factor V Leiden dragers, 1.4 (0.4-5.2) voor dragers van de factor II mutatie en 4.6 (1.5-14.1) voor personen met een proteïne C deficiëntie. Een deficiëntie van antitrombine of proteïne S resulteerde niet in een toename van het syndroom van Budd-Chiari of vena porta trombose. Erfelijke trombofiele factoren waren vaker aanwezig bij patiënten met het syndroom van Budd-Chiari (33%) dan bij patiënten met vena porta trombose (19%). Een combinatie van verworven of erfelijke risicofactoren voor trombose werd bij respectievelijk 26% en 37% van deze patiënten gevonden. Zowel factor V Leiden als een erfelijke proteïne C deficiëntie lijken belangrijke risicofactoren te zijn voor het syndroom van Budd-Chiari en vena porta trombose. Het gelijktijdig voorkomen van meerdere risicofactoren voor trombose bij een aanzienlijk deel
150
Hoofdstuk 13
van de patiënten doet vermoeden dat het syndroom van Budd-Chiari en vena porta trombose ontstaan door een combinatie van verschillende pathogenetische mechanismen. In hoofdstuk 9 komt verworven APC resistentie aan de orde, in relatie met hormonale invloeden. De genormaliseerde APC sensitiviteitsratio (n-APC-SR) werd gemeten bij 42 vrouwen die geen orale anticonceptiva gebruikten (mediane leeftijd 36 jaar, spreiding 24-53 jaar), 38 vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten (mediane leeftijd 27 jaar, spreiding 1947 jaar) en 38 vrouwen die 36 weken zwanger waren (mediane leeftijd 31 jaar, spreiding 1940 jaar), dit in vergelijking met 43 mannen (mediane leeftijd 35 jaar, spreiding 22-63 jaar). Bij de mannen en zwangere vrouwen werd de n-APC-SR gemeten met de standaard test en met een gemodificeerde test, waarbij het test plasma 1:5 werd verdund met factor V deficiënt plasma. Met de standaard test werden verlaagde n-APC-SR waarden gevonden bij 10% van de vrouwen die geen orale anticonceptiva gebruikten, bij 32% van de vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten en bij 82% van de zwangere vrouwen, in vergelijking met een verlaagde waarde bij 5% van de mannen. Met de gemodificeerde test waren er geen significante verschillen tussen mannen en zwangere vrouwen. De met deze test verlaagde waarden bij 5% in beide groepen komt overeen met de prevalentie van factor V Leiden in de bevolking. Er werd geen DNA analyse verricht om deze bevinding te bevestigen. Orale anticonceptie en met name zwangerschap gaan frequent gepaard met verworven APC resistentie, die waarschijnlijk hormonaal bepaald wordt. Deze vorm van verworven APC resistentie kan worden aangetoond met de standaard test, terwijl de gemodificeerde test meer geschikt lijkt om de aanwezigheid van factor V Leiden vast te stellen. In hoofdstuk 10 wordt de relatie tussen postoperatieve veneuze trombo-embolie en verworven APC resistentie beschreven in een retrospectief onderzoek bij 41 neurochirurgische patiënten. Deze patiënten waren geïncludeerd in een tromboseprofylaxe studie en toegewezen aan behandeling met placebo. De n-APC-SR, de stollingsactiviteit van de factoren V en VIII en plasma spiegels van proteïne C antigeen werden gemeten op de dag vóór de operatie en vervolgens op dag 3 en 7 na de operatie. Bij alle patiënten werd 8-10 dagen na de operatie bilaterale venografie verricht om diep veneuze trombose aan te tonen. Een verlaagde n-APC-SR werd preoperatief gevonden bij 76% van de patiënten, op dag 3 bij 80% en op dag 7 bij 88%. De n-APC-SR was negatief gecorreleerd met de stollingsactiviteit van factor VIII (p=0.0003) en de proteïne C antigeen plasma spiegel (p=0.02). Diep veneuze trombose werd vastgesteld bij 30% van de patiënten met een normale waarde en bij 23% van de patiënten met een verlaagde waarde van n-APC-SR. Bij geen van de patiënten trad een longembolie op. In een multivariate analyse bleek een verlaagde waarde van de n-APC-SR geen onafhankelijke risicofactor voor diep veneuze trombose te zijn, in tegenstelling met het vrouwelijke geslacht (p=0.02) en de Quetelet index (>25 kg/m2, p=0.006). Deze bevindingen maken het niet aannemelijk dat verworven APC resistentie, die frequent voorkomt bij neurochirurgische patiënten, bijdraagt aan hun hoge risico op postoperatieve diep veneuze trombose.
Samenvatting en discussie
151
Hoofdstuk 11 beschrijft de evaluatie van een nieuwe oriënterende test om stoornissen in de “protein C anticoagulant pathway” (PCP) aan te tonen. Deze PCP™ test is gebaseerd op activatie van de common pathway via factor X met “phospholipid rich Russell viper venom” (PRVV). Door de PRVV-geïnitieerde stollingstijd te meten, respectievelijk na en zonder toevoeging van een proteïne C activator aan het test plasma, kan de PCP ratio worden berekend. Wij bepaalden de genormaliseerde PCP sensitiviteitsratio (n-PCP-SR) bij 91 patiënten met uiteenlopende, bekende erfelijke trombofiele afwijkingen. Hiervan waren 31 drager van factor V Leiden (20 heterozygoten, 11 homozygoten) en 12 drager van de factor II mutatie (10 heterozygoten, 2 homozygoten), 41 patiënten hadden een erfelijke deficiëntie van proteïne C (n=20), proteïne S (n=17) of antitrombine (n=4), terwijl bij 7 patiënten een gecombineerd defect was aangetoond. De PCP™ test werd daarnaast uitgevoerd bij 37 vrouwen, die orale anticonceptiva gebruikten en bij 21 vrouwen, die 36 weken zwanger waren. In beide laatstgenoemde categorieën was eerder verworven APC resistentie gevonden (zie hoofdstuk 9). De sensitiviteit van de PCP™ test (het percentage n-PCP-SR waarden beneden de ondergrens van de normale waarden) voor het aantonen van factor V Leiden, een proteïne C deficiëntie, een proteïne S deficiëntie, de factor II mutatie, en van gecombineerde defecten was respectievelijk 100%, 95%, 65%, 50% en 100%. Bij 62% van de vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten en bij alle zwangere vrouwen werd een verlaagde n-PCP-SR gevonden. De PCP test had een hoge sensitiviteit voor factor V Leiden, proteïne C deficiëntie en voor gecombineerde erfelijke defecten, maar deze was geringer voor proteïne S deficiëntie en de factor II mutatie. Het feit dat verlaagde n-PCP-SR waarden vaak werden gevonden tijdens het gebruik van orale anticonceptiva en tijdens de zwangerschap, maant tot een voorzichtige interpretatie van de resultaten van de test.
152
13.2
Hoofdstuk 13
DISCUSSIE
Uit onze studies blijkt niet alleen dat factor V Leiden en de factor II mutatie risicofactoren zijn voor veneuze trombo-embolie, maar ook dat de klinische expressie van deze mutaties in belangrijke mate afhankelijk is van de gelijktijdige aanwezigheid van andere erfelijke trombofiele afwijkingen en van exogene risicofactoren. Door de hoge prevalentie van deze mutaties en andere trombofiele afwijkingen, die weliswaar elk gepaard gaan met een licht verhoogd risico op veneuze trombo-embolie, is de kans op het vinden van gecombineerde defecten in de bevolking groot. Het kan dan ook zinvol zijn om patiënten met een veneuze trombo-embolie te testen om het recidief risico te kunnen beoordelen, mits een dergelijk onderzoek alle bekende trombofiele afwijkingen omvat. Onderzoek van familieleden kan achterwege blijven, tenzij naast factor V Leiden of de factor II mutatie andere trombofiele afwijkingen binnen één familie aanwezig zijn. Het familiair voorkomen van gecombineerde defecten is evident wanneer dit is geconstateerd bij de propostitus. Er moet ook aan worden gedacht bij patiënten met trombose op een ongebruikelijke lokalisatie, zoals het geval is bij het syndroom van Budd-Chiari of vena porta trombose. De mogelijkheid van gecombineerde defecten dient te worden overwogen wanneer het percentage familieleden met veneuze trombo-embolie hoger is dan verwacht mag worden op grond van de aanwezigheid van uitsluitend factor V leiden of de factor II mutatie. In families met factor V Leiden zal minder dan 15% van de familieleden symptomatisch zijn, omdat de helft van de familieleden drager is van factor V Leiden en het risico op trombose gedurende het leven bij dragers minder dan 30% is. Een hogere frequentie van veneuze trombo-embolie is derhalve suggestief voor de aanwezigheid van (een) bijkomende trombofiele afwijking(en), ook als deze niet werd(en) aangetoond bij de propositus. Risicostratificatie is zinvol indien hieraan praktische implicaties worden verbonden. Langdurige of zelfs levenslange anticoagulante behandeling kan worden overwogen voor patiënten met een veneuze trombo-embolie en een blijvend verhoogd risico op een recidief. Onze gegevens laten zien dat tromboseprofylaxe, die beperkt blijft tot periodes met expositie aan exogene risicofactoren niet afdoende is, omdat het merendeel van recidieven spontaan optrad. Hoewel het risico op een ernstige bloeding het belangrijkste nadeel is van anticoagulante tromboseprofylaxe, dient te worden opgemerkt dat het bloedingrisico bij patiënten met een symptomatische trombofiele afwijking niet a-priori vergelijkbaar hoeft te zijn met dat bij patiënten, die om andere redenen worden behandeld met anticoagulantia. De optimale duur en de optimale intensiteit van secundaire anticoagulante tromboseprofylaxe bij symptomatische dragers van erfelijke trombofiele afwijkingen staan momenteel niet vast. In feite berust het huidige beleid voornamelijk op empirie en is dit onafhankelijk van aangetoonde trombofiele afwijkingen. Verworven trombofiele afwijkingen, afzonderlijk of in combinaties, kunnen eveneens bijdragen aan het optreden van veneuze trombo-embolie. Wij toonden aan dat verworven APC resistentie vaak wordt gevonden in situaties, die bekend zijn als exogene risicofactor voor veneuze trombo-embolie, zoals het gebruik van orale anticonceptiva, zwangerschap en
Samenvatting en discussie
153
neurochirurgie. Er zijn inmiddels aanwijzingen dat verworven APC resistentie een onafhankelijke risicofactor is voor veneuze trombo-embolie. Verder onderzoek is evenwel nodig om het aandeel van deze en andere verworven afwijkingen in het risico op veneuze trombo-embolie zo mogelijk te bevestigen en de klinische implicaties hiervan te beoordelen. Het is voorbarig om bij alle patiënten met veneuze trombo-embolie, bij wie één of meerdere afwijkingen zijn geconstateerd, uitgebreid onderzoek te verrichten naar erfelijke (en verworven) trombofiele afwijkingen. Vooralsnog verdient het de voorkeur dit te beperken tot gespecialiseerde centra om langs die weg selectiecriteria voor de klinische praktijk te kunnen ontwikkelen. Daarbij kunnen eveneens de klinische implicaties van afzonderlijke trombofiele afwijkingen en diverse combinaties worden beoordeeld.
