Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba Keserű György Miklós, PhD, DSc Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpont
A gyógyszerkutatás folyamata Megalapozó kutatások Kutatási koncepció kidolgozása Felkészülés (tesztek, kiindulópontok) Sok szempontú optimálás Gyógyszerjelölt molekula kiválasztása Preklinikai vizsgálatok
Klinikai vizsgálatok
Expl 0
Pre 1
GMP
2
B P1 P2
3
Ötlet Célpont és Koncepció indikáció igazolása állatban
4
5
6
P3 7
Koncepció igazolása emberben
8
R 9
10
évek
Törzskönyvezés, piacra lépés
(originális) K+F A kutatás folyamata Az és sikerrátája kockázata Legalább 10.000 vegyületet szűrünk
Alapismeretek megszerzése 2-10 év
• Iparjogi • Technológiai • Pénzügyi • Biológiai
1000 molekulát állítunk elő és vizsgálunk
Optimálás
F1
10 kísérleti gyógyszer kerül emberi kipróbálásra
20-80 egészséges önkéntes biztonságos dózis szintek
F2 1.500-5.000 beteg Fő és mellékhatások hosszútávú hatások
100-300 beteg hatékonyság, mellékhatások
F3 1 gyógyszer
Reg
Az eredeti kutatás továbbra is Piacralépés utáni vizsgálatok trial and error alapon működik
Évek 0
kerül törzskönyvezésre
2
4
6
8
10
12
14
16
Az eredeti kutatás költségei Egy termék kifejlesztése ~200 mUSD
Költség
Kiesés valószínűsége (%) Egy termék kifejlesztésének költsége az egyes klinikai fázisokban 85 75 800-1600 50 5 mUSD ! a kiesésekkel együtt
Expl
1
3 4 F1 F2
F3
R
M
A gyógyszerkutatás jellemzői • Időben hosszadalmas: 10-14 év • Kockázatos: minden 10. jelölt lesz gyógyszer • Drága: 800-1600 mUSD
Hogy találjunk új vegyületet? • Egy új gyógyszerhez kémiai kiindulópontra van szükség, amelynek tulajdonságait optimálni szükséges. • Ismert vegyületből kiindulva – In vivo (fenotípus) szűréssel – Szakirodalmi előzményekből – Saját korábbi vegyület átalakításával • Új vegyület keresésével – In vitro (biokémiai) szűrővizsgálatokkal – In silico (virtuális) szűrővizsgálatokkal
1. Kiindulás in vivo szűrésből • A vegyület előállítása után azonnal in vivo tesztelés • Előnyök: – Komplex farmakológiai jellemzés – Kinetikai információk
• Hátrányok – Ismeretlen hatásmechanizmus – Optimálási nehézségek – Kis szűrési kapacitás
• Példa: Cavinton
Kiindulás in vivo szűrésből
A mechanizmus alapú kutatás alapjai
Paul Ehrlich
2. Kiindulás irodalmi előzményekből • A célponton aktív vegyületek elemzése irodalmi és szabadalmi adatok alapján • Előnyök: – A program gyors indítása – A korábbi kémiai és biológiai tapasztalatok alkalmazása
• Hátrányok: – Menekülés a szabadalmilag védett kémiai térből a kedvező sajátságok fenntartásával – Szabadalmaztathatóság
• Példa: NR2B antagonista
Kiindulás irodalmi előzményekből H N N
HO O
IC50: 130 nM
O
O O
N
N H
O
IC50: 3.2 nM
Radiprodil Cukorbetegség miatt fellépő neuropátia
F
3. Kiindulás saját vegyületből • A korábban előállított vegyületeket in vitro tesztben vizsgáljuk • Előnyök: – Mechanizmus alapú megközelítés – Gyors optimálás – Szerkezet-hatás összefüggés
• Hátrányok: – Többdimenziós optimálás nehézségei – Több célponton ható vegyületek korlátai
• Példa: D2/D3 antagonista
A gyógyszerjelölt N N
O CH3
N
Cl Cl
N
CH3 H
Cariprazine törzskönyvi kérelem az Egyesült Államokban
A pszichózis
Louis Wain 1860-1939
Skizofréniás képek
4. In vitro szűrés: HTS • Napi 10.000 – 100.000 vegyület gyors vizsgálatára alkalmas • Nagy áteresztőképességű tesztelés (HTS) • Főként elsődleges tesztelésre • 96, 384, 1536 vegyület párhuzamos mérése egyetlen tesztlemezen • Automatizált adagolások (biol. minta, vegyület, reagens, puffer) • Automatizált inkubálás és mérés • Automatizált lemezmozgatás
In vivo HTS zebrahalakon
Zebrahal, (Danio rerio )
• • • •
Korábban főleg fejlődésbiológiai és toxikológiai faj Teljes genomja ismert, könnyen klónozható Lárvája áttetsző Feledékeny: kognitív modell lehet?
In vivo HTS zebrahalakon
Egy lehetséges antipszichotikus modell MK801
Kontroll
MK801+ chlorpromazine
5. In silico szűrővizsgálatok • A szervezetben lévő természetes vegyületek alapján
• A célfehérje szerkezete alapján
Az optimálás • • • •
Több lehetséges kiindulópontból párhuzamosan Sokdimenziós optimálás Hierarchikus farmakológiai vizsgálatok Farmakológiai szűrőrendszer
A farmakológiai szűrőrendszer Fejlesztési döntés
fejlesztés
Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
AGYKÉRGI PIRAMIS SEJT
A farmakológiai szűrőrendszer
Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
A bsorption - felszívódás D istribution - eloszlás M etabolism - lebomlás E limination - kiürülés
In vitro modellrendszerek
A farmakológiai szűrőrendszer
Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
In vivo modellrendszerek
A farmakológiai szűrőrendszer fejlesztés
Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
Az optimálás folyamata
Nemzeti Agykutatási Program Semmelweis Egyetem Pázmány Péter Katolikus Egyetem ITK Debreceni Egyetem Szegedi Egyete, Felsőoktatás Pécsi Egyetem
Richter Gedeon
Ipar
Kutatás MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet MTA Természettudományi Kutatóközpont
Köszönöm a figyelmet!
www.ttk.mta.hu
Várjuk Önöket a Kutatók Éjszakája rendezvényein!
